ROZTROUŠENÁ
SKLERÓZA
Epidemiologie, Etiopatogeneze, Genetika, Patofyziologie,
Klinický obraz
MUDr. Yvonne Benešová, Ph.D.
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Neurologická klinika Fakultní nemocnice Brno
Vytvořeno ve spolupráci se Servisním střediskem pro e-learning na MU,
Fakulta informatiky Masarykovy Univerzity, Brno 2013
Tiskový výstup publikace vydané na Elportále MU (http://elportal.cz/)
http://is.muni.cz/elportal/?id=1113493
© 2013 Masarykova univerzita
Stránka | 2
1. Úvod................................................................................................................................... 3
2. Epidemiologie roztroušené sklerózy .................................................................................. 4
3. Etiopatogeneze roztroušené sklerózy................................................................................. 6
Environmentální faktory ........................................................................................................ 6
Virové infekce.................................................................................................................... 6
Sluneční záření a nedostatek vitaminu D3.......................................................................... 8
Biologické a imunomodulační účinky vitaminu D3 ........................................................ 11
Stres.................................................................................................................................. 13
Sociální a kulturní faktory................................................................................................ 13
Genetické faktory ................................................................................................................. 13
Patofyziologie roztroušené sklerózy .................................................................................... 16
4. Klinická manifestace roztroušené sklerózy...................................................................... 22
Klinická diagnóza................................................................................................................. 24
5. Faktory přispívající k vyšší predispozici RS u žen .......................................................... 27
Pohlavní hormony a imunitní systém................................................................................... 27
Estrogeny.......................................................................................................................... 27
Progesteron....................................................................................................................... 28
Testosteron ....................................................................................................................... 28
Prolaktin a růstový hormon.............................................................................................. 28
Leptin ............................................................................................................................... 28
6. Roztroušená skleróza a gravidita...................................................................................... 29
Vliv RS na graviditu............................................................................................................. 29
Vliv těhotenství na RS.......................................................................................................... 29
Porod a anestezie.................................................................................................................. 30
Užívání kontraceptiv ........................................................................................................ 30
Genetické poradenství...................................................................................................... 30
Souhrn .................................................................................................................................. 30
7. Literatura.......................................................................................................................... 32
Stránka | 3
1. Úvod
Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je zdravotnicky i společensky velmi závažné
onemocnění. Odhaduje se, že postihuje celosvětově více než 2,5 miliónu lidí a je hlavní
příčinou neurologické invalidity mladých dospělých osob. Navíc jeho incidence a prevalence
v posledních letech stále mírně stoupá.
Byla popsána pod názvem sclérose en plagues již v roce 1868 Jean-Martin Charcotem,
který dospěl k závěru, že nemoc je neléčitelná. V posledních desetiletích však došlo na
základě intenzivního výzkumu k výraznému posunu v diagnostice a léčbě tohoto
invalidizujícího onemocnění.
Otázkou zůstává, proč RS postihuje pouze některé jedince a stejně jako u ostatních
autoimunitních onemocnění, častěji ženy. Bylo zjištěno, že důležitou roli ve vnímavosti k RS
hraje genetická predispozice, environmentální faktory a náhodné jevy. Rozvoj a progresi
nemoci ovlivňuje několik patofyziologických procesů, zahrnujících zánět, demyelinizaci,
axonální poškození a reparační mechanismy, které však nejsou rovnoměrně zastoupeny
u jednotlivých pacientů a podmiňují různý klinický průběh, prognózu a efekt léčby.
Cílem této práce, která vychází z nejnovějších vědeckých poznatků, je shrnutí
současných vědomostí, které se týkají epidemiologie, etiopatogeneze a patofyziologie této
choroby. Mohou přispět k pochopení příčinných vztahů, které se podílí na zvýšené vnímavosti
k rozvoji nemoci. Jejich objasnění může významně napomoci k vývoji nové, ještě účinnější,
specifické farmakoterapie a podstatně zlepšit prognózu tohoto závažného onemocnění.
Stránka | 4
2. Epidemiologie roztroušené sklerózy
Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS), je chronické zánětlivé, progresivní,
autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS), vedoucí ke ztrátě myelinu
v zánětlivých ložiscích bílé hmoty CNS a k postižení axonů (Zoukos, 2004; Hartung et al.,
2004).
Patří mezi nejčastější příčiny chronické invalidity mladých lidí ve věku od 20 do 40
let, zřídka se onemocnění manifestuje již v dětství nebo po 60. roce věku. Jedná se
o onemocnění společensky a zdravotnicky zvlášť závažné, odhaduje se, že postihuje
celosvětově více než 2,5 milionu lidí a jeho incidence a prevalence v posledních letech stále
mírně stoupá.
Postihuje častěji ženy, ve srovnání s muži v rozmezí od 1.5–2.5 x a tento nepoměr se
v posledních letech dále zvyšuje. Jeví se, že nevyvážená distribuce může časem ještě stoupat,
pravděpodobně vlivem zevních faktorů (Orton et al., 2006). Častější postižení žen je
prokázáno také u jiných autoimunitních chorob, např. u systémového lupus erythematodes se
vyskytuje dokonce až v 90 % v porovnání s muži.
Jedná se o onemocnění, jehož frekvence výskytu se liší u jednotlivých etnik, největší
vnímavost k onemocnění má indoevropská rasa, černá rasa poloviční a orientální nejnižší.
Výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku, proto hovoříme
o geografickém gradientu (Obr. 1). Prevalence v České republice je vysoká, činí přibližně
100–150/100 000 obyvatel (Havrdová, 2002). Na severu Spojených států amerických (USA),
v Kanadě a severní Evropě činí až 224/100 000 obyvatel, na jihu USA, jihu Evropy
a v Austrálii 5–29/100 000 obyvatel. Mezi oblasti nejnižšího rizika s prevalencí 5/100 000
obyvatel řadíme Asii, Afriku, Latinskou Ameriku a oblast Středního východu. Pravidlo
o stoupající prevalenci se zvyšující se zeměpisnou šířkou však neplatí absolutně, prevalence
na Sicílii činí 53/100 000 obyvatel.
Byl studován také vliv migrace osob na prevalenci RS u přistěhovalců a hodnocen
podíl geografického gradientu a případných environmentálních faktorů na riziko rozvoje RS.
Migrační studie prokazují, že důležitou roli hraje věk, ve kterém se jedinec vystěhuje. Pokud
se člověk vystěhuje po 15 roce věku, přináší si s sebou riziko země, kde vyrostl (Obr. 2).
Stránka | 5
Obr. 1 – Francouzská studie potvrzuje, že prevalence RS stoupá se vzdáleností od
rovníku u homogenní populace
(Vukusic S et al. J Neurol Neurosurg Psychiat 2007; 78: 707–709)
Obr. 2 – Prevalence RS ve French West Indies v populaci West Indian ve vztahu
k migraci
(Cabre P et al., Brain 2005; 128: 2899–910)
Stránka | 6
3. Etiopatogeneze roztroušené sklerózy
Etiopatogeneze RS není dosud zcela uspokojivě objasněna, předpokládá se vliv
genetických a environmentálních faktorů (Ebers, 1995). V současné době je plausibilní teorie
genetického nastavení organismu a onemocnění je spuštěno vlivem určitých vnějších faktorů
(Ebers, 2007), nelze opomenout také vlivy epigenetické a stochastické (Sadovnic et al., 2012).
Environmentální faktory
Virové infekce
Za nejdůležitější jsou považovány virové infekce, které často předchází začátek nebo
další atace nemoci. Infekce virem spalniček nebo virem Epsteina-Barrové (EBV) může
vyvolat akutní diseminovanou encefalomyelitidu, způsobit demyelinizaci a poškození nervů
(Ebers, 1998). Tato teorie je podporována též pozitivitou tzv. MRZ (M-morbilli, R-rubella, Zvaricella
zoster) reakce v nálezech mozkomíšního moku. Jedná se o syntézu specifických
antivirových protilátek proti neurotropním virům spalniček, zarděnek a neštovic.
Tyto viry se však v populaci vyskytují běžně, jejich přímý vztah k RS je tedy
zpochybňován.
Infekční etiologie RS: Možné kandidátní mikroorganismy
 Chlamydia pneumoniae
 Herpetické viry
o Human herpesvirus type 6 (HHV-6)
o Herpes simplex virus (HSV)
o Cytomegalovirus (CMV)
o Epstein-Barr virus (EBV), HHV-4
o Varicela zoster virus (VZV)
 Canine distemper virus
 Measles virus
 Mumps virus
 Rubella virus
 Human T-cell leukaemia virus type 1 (HTLV-1)
 Human endogenous retrovirus (HERV)
 Corona virus
 Bordetella pertussis
 Papovaviruses
Stránka | 7
V aktivaci choroby virovými infekcemi se pravděpodobně uplatňuje několik
mechanismů (Ebers, 1998):
a) aktivace superantigenem, kterým virové a bakteriální produkty mohou navodit aktivaci
T-lymfocytů.
b) zkřížená reaktivita mezi infekčním antigenem a vlastní tkání – tzv. molekulární
mimikry. Byla nalezena zkřížená reaktivita mezi fragmenty viru hepatitis B,
chřipkových antigenů a myelinovým bazickým proteinem (MBP), dále antigenů EBV
a proteolipoproteinem (PLP).
c) aktivace T-lymfocytů vlastními antigeny, vzniklými zánětlivým procesem nebo
štěpením, které nejsou za normálních okolností vystaveny imunitní kontrole – tzv.
bystander aktivací. Bylo prokázáno, že alfa B-crystallin, který vzniká štěpením
myelinu a není za normálních okolností dostupný rozpoznání imunitnímu systému,
navozuje výraznou aktivaci T-lymfocytů.
Epstein-Barrové virus a riziko rozvoje RS
Jedná se o neurotropní virus, který se reaktivuje se stresem. Vyskytuje se s vysokou
prevalencí v běžné populaci.
Byla provedena řada studií prokazující možný vliv EBV v etiologii RS (Ascherio et
al., 2000; Lang et al., 2002; Levin et al., 2003; Levin et al., 2005; Levin et al., 2010;
Sundstrom et al., 2004). Ascherio prokázal seropozitivitu EBV u více než 99 % RS pacientů
ve srovnání s kontrolním souborem, kde byla nalezena pouze v 90 % (Ascherio et al., 2000).
Dále byly prokázány protilátky proti antigenu EBV v mozkomíšním moku nemocných s RS
(Bray et al., 1992; Cepok et al., 2005) a vyšší počet autoimunitních T-buňek u nemocných RS
schopných rozpoznat EBV ve srovnání s kontrolními jedinci (Ascherio et al., 2001; Lang et
al., 2002). Bylo také zjištěno nízké riziko rozvoje RS u lidí, kteří nikdy neprodělali infekci
EBV (Thacker et al., 2006), naopak zvýšené riziko rozvoje RS, přetrvávající až 3 desetiletí
bylo nalezeno po infekci mononukleózou (symptomatickou infekci EBV) (Nielsen et al.,
2007).
Možný mechanismus ovlivnění rozvoje RS virem EBV není dosud objasněn.
Předpokládá se mechanismus molekulárních mimiker, tj. zkřížená reaktivita mezi antigeny
EBV a PLP (Lang et al., 2002; van Sechel et al., 1999) a bystander aktivace (Pender et al.,
2003).
Stránka | 8
Stát RS pacienti Non-RS
Kanada1
83 %
(n=30)
42 %
(n=143)
<0,001
Mnohonárodnostní unie2
~80 %
(n=72)
40 %
(n=69)
P<0,05
Německo3
98,6 %
(n=147)
72,1 %
(n=147)
P<0,001
Tab. 1 – Studie v pediatrii: Epstein-Barrové seropozitivita je zvýšena u nemocných s RS
(Alotaibi S et al. JAMA 2004; 291: 1875 - 79; Banwell B et al. ECTRIMS 2004, Vienna,
P280; 3 Pohl D et al. Neurology 2006; 67: 2063-65.)
Herpetické viry - Human herpesvirus type 6 (HHV 6) a riziko rozvoje RS
Jedná se o ubikvitární virus, který se vyskytuje až s 90% prevalencí v populaci. Jako
ostatní neurotropní viry může vyvolat akutní encefalomyelitidu, navodit demyelinizaci
a poškození axonů. Integruje se do hostitelského genomu a reaktivuje za určitých okolností,
např. stresem.
Byl prokázán v oligodendrocytech v plakách RS ale též v CNS lézích jiné etiologie,
např. ischemických. Jeho úloha v etiopatogeneze RS není dosud objasněna, byly prokázány
zvýšené titry HHV-6 protilátek u RS, výsledky asociačních studií jsou však nejednoznačné
(Ablaschi et al., 2000; Sanders et al., 1996; Soldan et al., 1997). Pozitivní asociace byla
nalezena u 50 % RS studií a u 78 % studií, pokud byl testován zvlášť aktivní a latentní virus
(Ablaschi et al., 2000).
Sluneční záření a nedostatek vitaminu D3
Dalším důležitým zevním rizikovým faktorem je nedostatek vitaminu D3, který se
spolupodílí v imunitních regulacích (Munger et al., 2006). Ve studii experimentální alergické
encefalomyelitidy (EAE) na myších bylo zjištěno, že aktivní metabolit vitaminu D3, calcitrol
je silným inhibitorem EAE. Jeho podání těžce postiženým myším vedlo ke zlepšení tíže
1
Alotaibi S et al. JAMA 2004; 291: 1875–79
2
Banwell B et al. ECTRIMS 2004, Vienna, P280
3
Pohl D et al. Neurology 2006; 67: 2063– 65
Stránka | 9
postižení (Cantorna et al., 1996). Hypotéza o souvislosti nedostatku vitaminu D3 s rizikem
rozvoje RS v určité geografické oblasti je podložena narůstající prevalencí onemocnění se
zvyšující se vzdáleností od rovníku.
Dochází k nedostatečné produkci vitaminu D3 vzhledem k nízké intenzitě slunečního
záření, zejména v zimních měsících (Jablonski and Chaplin, 2000) (Obr. 3). V přímořských
oblastech, kde je zajištěn vyšší příjem vitaminu D3 potravou se prevalence onemocnění
snižuje (Presthus, 1960) (Obr. 4).
Nedostatek vit. D > 6 měsíců/rok
Nedostatek vit. D 1–6 měsíců/rok
Dostatek vit. D celý rok
Nedostatek vit. D 1–6 měsíců/rok
Nedostatek vit. D > 6 měsíců/rok
Obr. 3 – Počet měsíců v roce, během kterých není produkován dostatek vitaminu D3
vzhledem k nízké intenzitě slunečního záření.
Stránka | 10
A – Finnmark (2003) >83
B – Troms (2003) >104
C – Nordland (1999) 106
D – Nord Trøndelag
(1999)
164
E – Oppland (2002) 190
F – Hordaland
(2003)
151
G – Oslo (2005) 154
Prevalence RS v Norsku nevzrůstá se zvyšující se zeměpisnou šířkou jako v ostatních zemích
Evropy a USA.
Obr. 4 – Prevalence RS onemocnění v jednotlivých oblastech Norska (/105
)
(Kampman MT et al. J Neurol 2007; 254: 471–477)
Stránka | 11
Biologické a imunomodulační účinky vitaminu D3
Vitamin D3 je významný imunomodulátor
1. Podporuje immunosupresi, zvyšuje apoptózu dendritických buněk a fagocytózu
makrofágů, zvyšuje aktivitu natural killer buněk, indukuje expresi IL-10 a
antimikrobialních peptidů.
2. Inhibuje maturaci dendritických buněk, funkci IL-1 (prozánětlivý), inhibuje produkci
Th1 indukovaných cytokinů, produkci interleukinu-2 , transkripci IFNγ vazebných
genů a genů kódujících neutrofilní chemotaktický faktor IL-8.
3. Má neuroprotektivní efekt, indukuje expresi nervového růstového faktoru a chrání
proti oxidačním radikálům
4. Má anti-tumorózní aktivitu.
5. Reguluje homeostáza kalcia, hladiny kalcia a fosforu, jejich absorpci z potravy a
reabsorpce kalcia v ledvinách, podporuje mineralizaci kostí.
Chronický nedostatek vitaminu D3 v potravě a slunečního záření, zejména v zimních
měsících může zvýšit riziko rozvoje některých chronických onemocnění, zejména
autoimmunitních onemocnění, jako RS, revmatoidní arthritis, diabetes mellitus typu I, dále
rakoviny a afektivních onemocnění (Holick, 2004).
Proto je velmi důležité věnovat dostatečnou pozornost optimální suplementaci
vitaminem D3. V současné době probíhá řada studií k objasnění této problematiky. Bylo
zjištěno, že současná doporučená denní dávka 400 IU vitaminu D3 pro dospělé je velmi nízká
a nedostatečná pro zachování cirkulujících hladin 25(OH)D3 v krvi a biologických funkcí
vitaminu D. Bylo prokázáno, že v zimních měsících při nedostatečné expozici slunečního
záření je potřeba suplementovat dávkou vitaminu D3 až 1000 IU/den, aby byla hladina v krvi
zachována (Heaney et al., 2003) (Obr. 5).
Stránka | 12
Obr. 5 – Cirkulující hladiny 25(OH)D3 ve vztahu k perorálnímu příjmu vitaminu D3
(Heaney RP et al. Am J Clin Nutr 2003; 77: 204–210)
Prekursor vitaminu D(7-dehydrocholesterol)
je vlivem slunečního
záření aktivován na aktivní metabolit
1,25-dihydroxycholecalciferol
(1,25-dihydroxy vitamin D3).
Obr. 6 – Metabolizmus vitaminu D3
Stránka | 13
Stres
Stres, zejména chronický, hraje významnou roli v aktivaci imunitního systému a je
dalším rizikovým faktorem rozvoje a progrese RS. Je prokázáno, že nervový, imunitní
a endokrinní systém se navzájem ovlivňují (Ebers, 1998).
Sociální a kulturní faktory
Byla vyslovena řada teorií o souvislosti výskytu RS s různým typem výživy,
především změnou skladby potravy v poměru omega-3 a omega-6 nenasycených mastných
kyselin, přítomností chemikálií, vlivu hygienických podmínkek a urbanizace. Žádná z těchto
teorií však nebyla potvrzena.
Genetické faktory
První genetické výzkumy vycházely z epidemiologických poznatků o familiárním
výskytu RS (Tab. 2). Nejčastěji jsou postiženi sourozenci nemocných. Jednovaječná dvojčata
mají až 30% pravděpodobnost onemocnění, dvouvaječná 5% (Cree, 2008) (Tab. 3). Identická
dvojčata mají nejvyšší riziko, dvouvaječná dvojčata mají vyšší riziko než sourozenci, neboť
se uplatňují společné gestační a zevní vlivy.
Příbuzenský vztah Riziko onemocnění RS
Výchozí pravděpodobnost výskytu v populaci 1/1000
Bratranec s RS 7/1000
Vlastní sourozenec 35/1000
HLA-identický sourozenec 80/1000
Jednovaječná dvojčata 170/1000
Tab. 2 – Zvýšení rizika onemocnění RS u příbuzných z důvodu sdílení společných genů.
(Ebers G, MS Forum 2007; Modern Management Workshop, Wiesbaden)
Stránka | 14
Země Pravděpodobnost onemocnění RS
Kanada, Dánsko, Finsko, VB, USA4
MZ = 25–30 % DZ = 3–5%
Francie5
MZ = 5.9 % DZ = 3%
Itálie6
MZ = 14.5 % DZ = 4%
Tab. 3 – Pravděpodobnost onemocnění u jednovaječných a dvouvaječných dvojčat.
(Willer CJ et al. PNAS 2003; 100: 12877-82;
Ristori G et al. Ann Neurol 2006; 59: 27-34.)
Nejedná se o klasickou monogenní, ale multifaktoriální dědičnost. Na spuštění
autoimunitního procesu se pravděpodobně podílí velké množství tzv. malých genů,
pravděpodobně okolo 80 a jejich kombinace, které podmiňují vysokou interindividuální
variabilitu choroby (Ebers, 1995). Primární roli v patogeneze RS hraje pravděpodobně
geneticky determinovaná imunitní odpověď. Nejvíce studií se zaměřilo na asociaci této
choroby s geny pro lidské leukocytární antigeny (HLA). Geny HLA I. a II. třídy jsou
umístěny na krátkém raménku 6. chromosomu. Kódují buněčné povrchové proteiny, které
hrají zásadní roli v iniciaci imunitní odpovědi a zejména v prezentaci antigenů CD4+ a CD8+
T-lymfocytům. Geny I třídy-(HLA-A, HLA-B, HLA-C) kódují antigeny, které jsou integrální
součástí plasmatické membrány jaderných buněk a prezentují peptidové antigeny
cytotoxickým CD8+ buňkám. Geny II třídy (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) jsou primárně
exprimovány zejména na B-lymfocytech, makrofázích, aktivovaných T-lymfocytech
a dendritických buňkách.
Alely DRB1*1501, DRB5*0101 a DQB1*0602 přispívají k rozvoji RS zvýšením
prezentace peptidů myelinu T lymfocytům. Bylo prokázáno, že T-cell receptor (TCR)
pacientů s RS rozpozná rezidua 85–99 myelinového bazického proteinu kódovaného
DRB1*1501 a peptidu viru Epstein-Barre (EBV) kódovaného DRB5*0101, což podporuje
teorii molekulárních mimiker (Lang et al., 2002).
V rozsáhlých, tzv. genome-wide asociačních studiích (GWAS), provedených
v evropské populaci byla prokázána asociace RS s HLA- DRB5*0101- DRB1*1501-
4
Willer CJ et al. PNAS 2003; 100: 12877–82
5
Willer CJ et al. PNAS 2003; 100: 12877–82
6
Ristori G et al. Ann Neurol 2006; 59: 27–34
Stránka | 15
DQA1*0102- DQB1*0602 haplotypem, zejména s alelou HLA- DRB1*1501 (Lincoln et al.,
2005; Prat et al., 2005; Sadovnic 2012; Schmidt et al., 2007; Jersild et al., 1972). Nosiči
tohoto haplotypu mají trojnásobně zvýšené riziko rozvoje onemocnění, u homozygotů
dokonce šestinásobné.
Metaanalýzou asociačních studií (GWAS) v souboru 9 772 nemocných a 17 376
kontrolních jedinců v evropské populaci, ve které bylo vyšetřeno 465 434 polymorfizmů, byla
potvrzena asociace RS s alelou HLA-DRB1*1501 se shodnou frekvencí v různých populacích
(p=1x10–320
, OR=3.1) (Sawcer et al., 2011). Například Masterman popsal ve švédské populaci
její přítomnost v 61 % u RS ve srovnání s 31 % v kontrolním souboru (p = 0.0001, OR = 3.5).
Shodné nálezy byly popsány také ve studiích u jiných etnických skupin, např. v Japonsku
nebo v populaci středního východu (Schmidt et al., 2007). Současně byl prokázán protektivní
efekt alely HLA-A*02 ve třídě HLA I. Bylo zjištěno také 29 dalších suspektních genetických
polymorfismů.
U neevropské populace byla nalezana také asociace s odlišnými alelami HLA- DRB1,
například ve studii na Sardinii byla zjištěna asociace s alelami HLA- DRB1*1501, DRB1*
0301 a DRB1*0405 (Marrosu et al., 1997).
Geny mimo oblast HLA se také podílí na rozvoji a progresi onemocnění. Mezi
kandidátní geny řadíme geny kódující cytokiny – CXCR5, IL2RA, iL7R, IL7, IL12RB1,
L22RA2, IL12A, L12B, IRF8, TNFR, kostimulační molekuly – CD37, CD40, CD58, CD80,
CD86, CLECL1, signální molekuly – CBLB, GPR65, MALT1, TYK2.
V současné době jsou známy výsledky několika mezinárodních asociačních studií.
Vyšetřením celého genomu u 931 rodin byla prokázána asociace s polymorfizmy genů CD25
a CD127 kódujících IL-2R alfa a IL-7R alfa (Hafler et al., 2007), kódujících cytokiny a jejich
receptory, které mohou ovlivnit zánětlivý proces v RS plakách. Ovlivňují regulaci a přežívání
T lymfocytů a významnou měrou se podílí v patogenezi onemocnění (Gregory et al., 2007).
Gen CCR5 pro chemokinový receptor je umístěn na chromosomu 3p21-24. Jeho
mutace 32CCR5 je přítomna asi u 7 % bělochů. Může zpomalit progresi a tíži onemocnění.
Gen pro APOE4 je umístěn na chromosomu 3p21-24. Navodí agresivnější destrukci tkáně
a rychlou progresi postižení. Gen pro osteopontin je umístěn na chromosomu 4q21-q25, je
spojen s vyšším rizikem přechodu do sekundární progrese, má funkci chemotaktickou
a prozánětlivou. Gen pro IFNγ je umístěn na chromosomu 12q14, zvyšuje riziko rozvoje RS
u mužů.
Bylo nalezeno několik kandidátních genetických polymorfismů v oblasti HLA II –
rs3135388, rs2395182, rs2239802, rs2227139, rs2213584 (Sombekke et al., 2009). Genetický
Stránka | 16
polymorfismus rs 3135388 je markerem alely HLA-DRB1*1501, senzitivita činí 96.4 %,
specifita 99 % 2 (de Bakker et. al., 2006).
Důležitou roli hraje také interakce mezi HLA- DRB1*1501 a zevními faktory,
například virem EBV nebo herpetickými viry (De Jager et al., 2008; Sadovnic et al., 2012).
HLA geny ovlivňují prezentaci antigenů zmíněných virů a jeví se, že vzájemná interakce
může ovlivnit vnímavost jedince k RS. Zvýšená virová zátěž nebo změna prezentace EBV,
které zkříženě reagují s buněčnými antigeny, mohou spustit patogenní proces prostřednictvím
molekulárních mimiker (Niller et al., 2011; Sundström et al., 2009).
Patofyziologie roztroušené sklerózy
RS je komplexní onemocnění, v jehož patofyziologii se podílí několik procesů. Jedná se
o zánětlivé postižení CNS s mnohočetnými zánětlivými infiltráty, demyelinizaci, postižení
šedé hmoty s následnou atrofií, astrogliózu a axonální degeneraci (Hartung et al., 2004). Tyto
procesy však nejsou univerzálně zastoupeny u jednotlivých pacientů, proto je klinický obraz
a prognóza onemocnění rozdílná. Zánětlivé postižení CNS je považováno za klíčové pro
aktivitu onemocnění a formaci akutních lézí. V těchto aktivních lézích nacházíme aktivované
T-lymfocyty, především cytotoxické, aktivovanou mikroglii, makrofágy a plazmatické buňky.
Nositelem imunologické specifity jsou lymfocyty, které jsou schopné svými antigenspecifickými
receptory rozpoznat příslušný antigen a zahájit specifickou imunitní reakci. Za
normálních okolností je cizí antigen nejdříve zpracován antigen-prezentující buňkou
monocyto-makrofágové řady, zkompletován s molekulou hlavního histokompatibilního
systému (MHC) a následně prezentován specifickým T-lymfocytům. Pokud T-lymfocyt
antigen rozpozná, dojde k jeho aktivaci, další diferenciaci s následnou klonální proliferací.
Aktivované lymfocyty produkují cytokiny. Jedná se o solubilní proteiny nebo glykoproteiny,
které slouží jako chemické nástroje komunikace mezi buňkami. Koordinují interakce buněčné
a protilátkové imunity a násobí imunitní reaktivitu. Mezi cytokiny řadíme interferony (IFN),
interleukiny (IL) a tumor nekrotizující faktory (TNF). Za nejdůležitější je považován IL-2,
který je nezbytný pro proliferaci imunokompetentní buňky. Aktivované T-lymfocyty
produkují dále IFN. Jedná se o imunoregulační proteiny tvořené jako odpověď na virovou
stimulaci, které jsou schopny navodit rezistenci vůči virům v okolní tkáni. Velmi důležitou
roli hraje IFN, který navozuje zvýšenou prezentaci antigenu a produkci TNF v makrofázích.
TNF byl poprvé popsán jako cytokin monocyto/makrofágové řady, který je schopný prostým
kontaktem poškozovat myelin.
Stránka | 17
Podle povrchového znaku se T-lymfocyty dělí na CD4+ a CD8+T lymfocyty. Lymfocyty
nesoucí povrchový znak CD4+ rozdělujeme podle spektra cytokinů, které produkují na
subpopulaci Th-1, Th-2 a Th-17. Cytokiny, které jsou produkovány subpopulacemi Th-1 (IL-
2, IL-12, IFN, TNF a Th17 (IL-17, IL-6, IL-21, IL-22, IL-23, TNF jsou prozánětlivé
a jsou považovány za rozhodující v iniciaci a udržování imunopatologické zánětlivé buněčné
reakce, naopak Th-2 cytokiny (IL-4, IL-10, IL-13, TGFL-5, IL-35) jsou protizánětlivé
a tlumí zánětlivou reakci. T-lymfocyty svou aktivací zahájí spolupráci také s B-lymfocyty,
které se transformují v plazmatické buňky, produkující protilátky. Tyto se také významně
podílí na destrukci myelinu.
K aktivaci a klonální proliferaci autoagresivních CD4+ T-lymfocytů a cytotoxických
CD8+ T-lymfocytů dochází na periferii. Jedná se o autoimunitní odpověď přímo proti CNS
antigenům, zejména MBP, myelinovému asociovanému glykoproteinu (MAG), myelinovému
oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOG), PLP a sekundárním autoantigenům, u kterých
nacházíme podobnou sekvenci aminokyselin jako u některých virů, např. herpetických (Obr.
8, 9).
Obr. 8 – Molekulární mimikry u RS
Stránka | 18
Obr. 9 – Autoimunitní odpověď proti CNS antigenům (MBP, MAG, MOG, PLP)
Aktivované T-lymfocyty a B-lymfocyty migrují přes hematoencefalickou
bariéru (HEB) do CNS, zde dochází k jejich další klonální proliferaci, atrahují makrofágy,
dochází k aktivaci mikroglie, B-lymfocytů, produkci protilátek, zánětlivých mediátorů,
chemokinů a cytokinů (Martin et al., 2000). Bylo zjištěno, že patologie RS lézí je značně
heterogenní u jednotlivých pacientů a mění se v závislosti na průběhu onemocnění (Lee et al.,
1999; Lucchinetti et al., 2000). Liší se velikostí, lokalizací, stupněm poškození myelinu,
oligodendrocytů a charakterem zánětlivého infiltrátu. Histopatologicky lze RS léze rozdělit do
čtyř vzorců. I. a II. vzorec je charakterizován infiltrací T-lymfocytů a T-lymfocytů
a protilátek, zatímco III. a IV. vzorec apoptózou a primárním postižením oligodendrocytů
(Lucchinetti et al., 2000) (Obr. 10).
Stránka | 19
Vzorec
I
T-lymfocyty
navozená
encefalomyelitis
Vzorec
II
T-lymfocyty
a protilátkově
navozená
encefalomyelitis
Vzorec
III
distální
oligodendrogliopatie
a apoptóza
Vzorec
IV
primární degenerace
oligodendrocytů
Obr. 10 – Heterogenita RS lézí
V ložisku zánětu dochází k rozpadu myelinu a postižení axonů (Obr. 11, 12). K axonálnímu
postižení, tzv. transsekci axonů dochází již v akutní fázi onemocnění a to v různé míře
u jednotlivých pacientů. Toto potvrzují nálezy z biopsií a na MRI spektroskopii. Ničení
nervových vláken vede k trvalému neurologickému postižení a probíhá několika mechanismy.
Je prokázáno, že stupeň axonálního postižení koreluje s mírou zánětu, který převažuje
v počátečních stadiích nemoci. Demyelinizované vlákno ztrácí schopnost vedení elektrického
vzruchu, exprimuje na svém povrchu molekuly MHC I třídy a dochází k jeho přerušení CD8+
T-lymfocyty. Dalším mechanismem je proces přesouvání iontových kanálů a tvorba kanálů
nových u chronicky demyelinizovaných axonů. Tento energeticky náročný proces vlákno
vyčerpává a vede k jeho zániku. V pozdní fázi onemocnění dochází k pomalému, pozvolnému
Stránka | 20
postižení axonů, i když nejsou přítomny známky zánětu (Bruck, 2005; Bruck, 2007). Dochází
však také k primární axonální degeneraci nezávisle na stupni zánětlivého postižení, jejíž
etiopatogeneza není dosud uspokojivě objasněna (Bruck, 2005; Bruck, 2007).
Pokud dojde ke snížení zánětlivé aktivity, může dojít k reparaci myelinu díky přítomnosti
prekurzorů a aktivitě zbylých oligodendrocytů, které obnoví tvorbu myelinu, který je však
méně kvalitní. Při opakovaném vzplanutí zánětu ve stejné lokalizaci schopnost remyelinizace
klesá.
Obr. 11 – Schematické znázornění normálně myelinizovaného axonu
Obr. 12 – Axonální poškození v průběhu demyelinizace
Migrace autoagresivních zánětlivých buněk do CNS přes HEB, která není za
normálních okolností propustná pro lymfocyty a další buňky imunitního systému, má zásadní
význam pro formování zánětlivých RS lézí (Hartung et al., 2004). Důležitou roli v tomto
procesu mají adhezivní molekuly, chemokiny a matrix metalloproteinázy (MMPs) (Bar-Or et.
Stránka | 21
al., 2003). Chemokiny napomáhají migraci T-lymfocytů do CNS tvorbou chemického
gradientu, pro který jsou T-lymfocyty vnímavé. Je prokázáno, že u pacientů v relapsu dochází
ke zvýšení hladin některých chemokinů. Je zvýšen například interferon-gama inducible
protein-10, který je exprimován mozkovými mikrovaskulárními endoteliálními buňkami
(Salmaggi et al., 2002). Adhezivní molekuly jsou důležité pro vazbu T-lymfocytů na
endoteliální buňky HEB. Jsou exprimovány oběma typy buněk. V patologii RS jsou důležité
tři páry adhezivních molekul: E selectin a sialyl Lewis (SLe); vaskulární buněčná adhezivní
molekula (VCAM)-1 a pozdní antigen (VLA)-4; a intracelulární adhezivní molekula (ICAM)-
1 a funkční lymfocytární asociovaný antigen (LFA)-1 (Cannella and Raine, 1995). Ve
studiích s EAE bylo prokázáno zvýšení hladiny ICAM-1 před prvními klinickými projevy
nemoci (Matsuda et al., 1994).
Stránka | 22
4. Klinická manifestace roztroušené sklerózy
Podle průběhu lze onemocnění rozdělit na několik forem. Onemocnění se nejčastěji
klinicky manifestuje akutně vzniklým neurologickým příznakem, který trvá nejméně 24 hodin
a je způsoben vzplanutím zánětu v CNS. Jedná se o tzv. ataku, která je následována různě
dlouhým obdobím remise bez nových klinických příznaků (McDonald et al., 2001). Toto
období může trvat několik let, přičemž první ataka nemusí zanechat žádný neurologický
deficit. Hovoříme o relaps-remitentní formě RS (RRRS), která se vyskytuje asi v 85 %
(Achiron, 2004). Optická neuritida je velmi častým prvním příznakem onemocnění. Jedná se
většinou o monokulární postižení vizu. Pacient udává mlhavé vidění nebo i ztrátu zraku,
bolest za očním bulbem a při pohybech bulbu a výpadky zorného pole. Dochází také
k častému postižení ostatních hlavových nervů. Při postižení okohybných nervů si nemocný
stěžuje na diplopii, setkáváme se také s neuralgií trigeminu. Mezi další časté symptomy
řadíme brnění, pálení a poruchu citlivosti, mohou být přítomny různé stupně centrálních
paréz. Při postižení mozečku vázne koordinace pohybů, objevuje se intenční tremor, což brání
pacientovi vykonávat jemnější pohyby. Poškození vývojově starších částí mozečku vede
k pocitu nejistoty v prostoru a vrávorání při chůzi, což v některých případech neumožňuje
chůzi ani s oporou holí i při nepřítomnosti paréz. Pokud se plaka vyskytne v podkorové
oblasti, může dojít i k epileptickému paroxysmu. Velmi obtěžující jsou také poruchy
sfinkterových funkcí. Setkáváme se zejména s poruchou močení - imperativní mikcí, retencí
nebo inkontinencí a jejich kombinacemi. Asi 60 % mužů trpí v průběhu RS erektilní
dysfunkcí. Dalším příznakem, který velmi limituje práceschopnost a později i schopnost
sebeobsluhy nemocných je patologická únava, která je přítomna asi u 85 % pacientů. Může
být přechodná, provázející ataku onemocnění, vyskytuje se však i dlouhodobá únava, která se
objevuje i v klidu. Hovoříme o tzv. únavovém syndromu. K těmto projevům se přidávají
psychické problémy (deprese, rozmrzelost, výkyvy nálad, celková emoční labilita, méně často
euforie), poruchy soustředění a paměti (Hartung et al., 2004).
V ložisku zánětu dochází k postižení myelinu a v různé míře i k postižení nervových
vláken – axonů. Ve chvíli, kdy dojde k vyčerpání axonálních rezerv CNS, dochází
k nevratnému neurologickému postižení. Choroba během 10–15 let přechází do sekundárně
chronicko-progresivní formy (SPRS), s inkompletní úzdravou po každém relapsu
a pozvolna narůstá tíže klinického postižení a invalidita (Obr. 7). Zhruba u 10 % pacientů
dochází od počátku choroby k pozvolnému, kumulativnímu zhoršování stavu bez atak, jedná
Stránka | 23
se o primárně progresivní typ RS (PPRS) (Achiron, 2004). Asi u 3 % pacientů může mít
choroba velmi agresivní průběh s těžkými atakami neurologické symptomatologie
s nedostatečnou úpravou a rychlým rozvojem neurologického deficitu.
Stránka | 24
Obr. 7 – Přirozený průběh onemocnění
Hlavním objektivním měřítkem progrese postižení a závažnosti příznaků je Kurtzkeho
stupnice postižení (Expanded Disability Status Scale), známá též jako EDSS či Kurtzkeho
škála (Kurtzke, 1983) (Tab. 4). Kvantifikuje zdravotní postižení sedmi funkčních systémů.
Jedná se o zrak, motoriku, kmenové, mozečkové funkce, sfinktery (svěrače), senzitivní obtíže
a orientační hodnocení kognitivního postižení a únavy. Novější škálou funkčního hodnocení
je Multiple Sclerosis Funstional Compozite (MSFC). Tato stupnice je vícerozměrná, hodnotí
kvantitativně funkci horních a dolních končetin a neuropsychologické funkce s možností
přesného porovnání výsledků. Tato metoda hodnotí senzitivněji kognitivní funkce než EDSS
(Fisher). Dále lze hodnotit stupeň postižení parametrem Multiple Sclerosis Severity Score
(MSSS), který koreluje invaliditu pacienta vyjádřenou pomocí EDSS s délkou onemocnění.
Zohledňuje tedy i časový aspekt (Roxhburg et al., 2005).
Klinická diagnóza
V diagnostice RS jsou v současné době používána McDonaldova kritéria (Polman et
al., 2011). Byla vytvořena v roce 2001 na základě doporučení mezinárodního konsenzu ve
spolupráci s americkou National Multiple Sclerosis Society (NMSS). Nahradila Poserova
a pozdější Schumacherova kritéria. Využívají pokroku v technikách magnetické rezonance
(MRI) a ulehčují diagnostiku RS. McDonaldova kritéria byla revidována v roce 2005
a následně v roce 2010 (Polman et al., 2011) (Tab. 5), (Tab. 6).
Stránka | 25
0 normální nález (všechny FS = 0)
1,0 bez disability (jeden FS = 1, ostatní = 0)
1,5 bez disability (dva FS = 1, ostatní = 0)
2,0 minimální disabilita v jednom FS (jeden FS = 2, ostatní FS = 0 nebo 1)
2,5 minimální disabilita ve dvou FS (dva FS= 2, ostatní FS = 0 nebo 1)
3 střední disabilita v jednom FS (jeden FS = 3, ostatní FS = 0 nebo 1)
3,5
střední disabilita v jednom FS (jeden FS = 3), lehká disabilita v jednom nebo dvou
(FS = 2), ostatní FS = 0–1
4
chůze bez opory a bez zastavení ≥ 500 m, obvykle jeden FS = 4, ostatní 0–1, nebo
kombinace nižších stupňů, přesahující ale definici pro skóre 3,5
4,5
chůze bez opory a bez zastavení ≥ 300 m, obvykle jeden FS = 4 a kombinace
nižších, přesahující definici pro skóre 4,0
5
chůze bez opory a bez zastavení ≥ 200 m, obvykle nejméně jeden FS = 5 nebo
kombinace nižších, přesahující definici pro skóre 4,5
5,5 chůze bez opory a bez zastavení ≥ 100 m
6 jednostranná opora v chůzi, schopen ujít ≥ 100 m s nebo bez zastávky
6,5 oboustranná opora v chůzi, schopen ujit ≥ 20 m s nebo bez zastávky
7
neschopen ujít 5 m ani s pomoci, odkázaný na invalidní křeslo, s nímž je schopen se
pohybovat sám a stejně jako zvládá transfer na něj a z něj
7,5
odkázaný na invalidní křeslo, potřebuje pomoc s transferem na křeslo a/nebo
s ovládáním křesla
8
odkázaný na lůžko nebo invalidní křeslo, většinu dne mimo lůžko, zvládá některé
úkony sebeobsluhy a efektivně používá horní končetiny
8,5
odkázaný na lůžko po většinu dne, některé úkony sebeobsluhy zvládá stejně, jako
efektivně používá horní končetiny
9 bezmocný pacient, schopen polykat i komunikovat
9,5 zcela bezmocný pacient, neschopen polykat ani komunikovat
10 smrt v důsledku RS
Tab. 4 – Expanded Disability Status Scale – Kurtzkeho škála
Stránka | 26
Klinická
kritéria
(Ataky)
Objektivní (Léze) Další údaje potřebné ke stanovení DG
2 nebo více
Objektivní klinický průkaz ≥ 2 lézí
nebo objektivní klinický průkaz 1
léze s přijatelným anamnestickým
průkazem předchozí ataky
Žádné. Klinická symptomatika stačí;
další doklady jsou žádoucí, musí být
v souladu s RS
2 nebo více Objektivní klinický průkaz 1 léze
DIS (diseminace v prostoru); nebo další
klinická ataka z jiné lokalizace v CNS
1 Objektivní klinický průkaz ≥ 2 lézí
DIT (diseminace v čase); nebo druhá
klinická ataka
1 Objektivní klinický průkaz 1 léze
DIS (diseminace v prostoru); nebo další
klinická ataka z jiné lokalizace v CNS
a zároveň DIT (diseminace v čase);
nebo druhá klinická ataka
0 (progrese
od počátku)
Rok progrese nemoci (retrospektivně
nebo prospektivně) a nejméně dvě
následující kritéria: DIS (diseminace
v prostoru) v mozku prokázaná pomocí
≥ 1 T2 léze v periventrikulární,
juxtakortikální nebo infratenoriální
oblasti; DIS v míše prokázaná pomocí
≥ 2 T2 lézí; nebo pozitivní CSF (likvor)
Tab. 5 – Diagnostická kritéria roztroušené sklerózy: revidovaná McDonaldova
diagnostická kritéria z roku 2010
Průkaz diseminace lézí v prostoru (DIS)
≥ 1 T2 léze nejméně ve dvou ze čtyř oblastí
CNS; periventrikulární, juxtakortikální,
infratenoriální nebo míšní. Pro demonstraci
diseminace v prostoru není nutné, aby některá
z lézí vychytávala gadolinium. Jestliže má
pacient klinicky kmenový nebo míšní
syndrom, symptomatické léze se
nezapočítávají do počtu lézí.
Průkaz diseminace lézí v čase (DIT)
Nová T2 a/nebo gadolinium vychytávající
léze na další MRI oproti prvnímu MRI skenu
bez ohledu na načasování prvního skenu nebo
současná přítomnost asymptomatických
gadolinium vychytávajících lézí a
nevychytávajících lézí v jakoukoli dobu
Tab. 6 – Výsledky pomocných vyšetření pro diagnózu RS
Stránka | 27
5. Faktory přispívající k vyšší predispozici RS
u žen
Faktory, které přispívají ke zvýšené predispozici žen k rozvoji RS a ostatním
autoimunitním onemocněním ve srovnání s muži nejsou jednoznačně objasněny. Vzhledem
k tomu, že nejčastěji dochází k rozvoji autoimunitních onemocnění v období časné dospělosti,
která souvisí s hormonálními změnami, předpokládá se vliv pohlavních chromozomů
a hormonální. Pohlavní hormony ovlivňují imunitní systém, HEB a parenchymální buňky
CNS, modulují také expresi mnoha genů, včetně genů kódujících cytokiny (Nicot, 2009).
Estrogeny prostřednictvím intranukleárních estrogenních receptorů ovlivňují tzv. E2
senzitivní geny. V experimentální studii EAE bylo prokázáno ovlivnění exprese TNFα
cytotoxického T lymfocytárního antigenu-4, TGFβ, IL-18, IFNγ chemokinů, adhezivních
molekul a metalloproteináz estradiolem (Matejuk et al., 2002). Estrogeny zvyšují také expresi
genů, které ovlivňují aktivitu T-regulačních buněk (Offner, 2004).
Je pravděpodobné, že u mužů se na spuštění autoimunitního procesu podílí větší počet
účinnějších rizikových genů a mají pravděpodobně vyšší riziko přenosu onemocnění na své
potomky. Tento fenomén je známý jako tzv. Carterův efekt (Kantarci et al., 2006).
Pohlavní hormony a imunitní systém
Na základě provedených studií byly zjištěny rozdíly v imunitních reakcích mezi muži
a ženami (Whitacre et al., 1999). Ženy mají tendenci k Th-l typu imunitní odpovědi, pouze
v těhotenství dochází k posunu ve prospěch Th-2. U mužů převažuje Th-2 typ imunitní
odpovědi. Důležitou roli v tomto procesu hrají pravděpodobně pohlavní hormony, které mají
pleiotropní efekt (Ebers, 1998). Závisí na jejich koncentraci, zejména u estrogenů, konverzi
na jiné metabolity a interakcích s vnitřním prostředím na mnoha úrovních. Ovlivňují vývoj,
proliferaci, apoptózu a aktivaci lymfohematopoetických buněk, produkci cytokinů
a protilátek. Vlivem komplexních interakcí mezi pohlavními hormony a imunitním systémem
dochází ke zvýšení nebo útlumu autoimunitní patologické reakce (Nicot, 2009).
Estrogeny
Bylo prokázáno, že nízké hladiny navozují Th-1 typ imunitní odpovědi. Stimulují
expresi IFN-γ in vitro (Fox et al., 1991), který stimuluje makrofágy k sekreci prozánětlivých
cytokinů IL-12, IL-18 a HLA II, vedoucí ke zvýšené prezentaci antigenu T- buňkám a další
následné produkci INF-γ a TNF-α (Cenci et al., 2003).
Stránka | 28
Naopak vysoké hladiny estrogenů, například v těhotenství navozují Th-2 typ imunitní
odpovědi. Dochází ke zvýšení sekrece IL-4, IL-10, aktivaci B-lymfocytů, jejich proliferaci,
produkci imunoglobulinů a snížení sekrece TNF-α (van den Broek et al., 2005).
Progesteron
Navozuje Th-2 typ imunitní odpovědi, podporuje vývoj Th-2 buněk a switchuje
Thl/Th17 na Th-2 typ imunitní odpovědi.
Testosteron
Byl prokázán protizánětlivý a imunosupresivní efekt, ovlivňuje T i B-lymfocyty.
Prolaktin a růstový hormon
Jejich hladiny jsou vyšší u žen, stimulují imunitní odpověď (Ebers 1998).
Leptin
Jedná se o pleiotropní hormon primárně produkovaný adipocyty, T-lymfocyty a také
neurony (Saad et al., 1997). Bylo prokázáno, že ovlivňuje patogenezu EAE/MS a tíži
postižení. Působí prozánětlivě, neboť snižuje aktivitu T-regulačních lymfocytů, čímž
navozuje zvýšení produkce Th-1 a snížení Th-2 cytokinů (DeRosa et al., 2007). Vzhledem
k tomu, že plazmatická koncentrace leptinu je proporciální k množství tukové tkáně,
produkují obézní lidé větší množství leptinu. Otázkou zůstává, zda se na narůstající prevalenci
RS u žen ve srovnání s muži nepodílí trend zvyšování obezity u žen.
Stránka | 29
6. Roztroušená skleróza a gravidita
Vliv RS na graviditu
Je prokázáno, že RS těhotenství neovlivňuje. Onemocnění neovlivní fertilitu,
životaschopnost plodu ani porod. Nedochází ke zvýšení frekvence mimoděložních
těhotenství, spontánních potratů, narození mrtvého plodu nebo rozvoji kongenitálních
malformací (Sadovnick et al., 1985). Je velmi důležité, aby byly mladé nemocné ženy v tomto
smyslu dostatečně informovány.
Vliv těhotenství na RS
Do roku 1950 převládal názor, že těhotenství má negativní vliv na průběh RS, proto
nebylo ženám doporučováno (McAlpine et Compston, 1995). V následujících letech však bylo
provedeno několik studií, které tento předpoklad nepotvrdily. Těhotenství je imunosupresivní
období, které výrazně ovlivňuje aktivitu onemocnění. Je prokázáno významné snížení
frekvence atak u žen s RRRS, zejména ve třetím trimestru, kdy dochází ke zvýšení hladin
estrogenů a progesteronu až dvacetinásobně (Confavreux et al., 1998; Elenkov et al., 2001).
V evropské studii – Pregnancy-Related Relapses in MS (PRIMS), do které bylo zahrnuto 246
gravidních žen s RRRS, bylo v průběhu posledního trimestru prokázáno snížení relaps rate
(RR) o 70 % ve srovnání s obdobím před graviditou (Confavreux et al., 2006). Po porodu
však dochází k exacerbaci onemocnění a částečnému rebound fenoménu, neboť hladina
hormonů opět klesá. Ve výše uvedené studii došlo v prvních třech měsících opět k nárůstu RR
zhruba o 70 %, poté se aktivita onemocnění vrátila na původní úroveň (Vukusic et al., 2004).
V průběhu těhotenství může dojít také ke zpomalení progrese onemocnění, z dlouhodobého
hlediska však těhotenství progresi disability neovlivňuje (Vukusic et al., 2004).
Imunitní odpověď ovlivňují nejen vysoké hladiny estrogenů a progesteronu, ale také
hormony secernované placentou a plodem. Placentární hormony navozují posun od Th-1
k Th-2 imunitní odpovědi, zvýšení supresorických T-regulačních lymfocytů a snížení
cirkulujících CD16+ natural killer (NK). Předpokládá se, že Th-2 cytokiny chrání plod před
odloučením (Cua et al., 1995). Na počátku těhotenství v průběhu implantace a těsně před
porodem dochází také ke zvýšení časného těhotenského faktoru a relaxinu (Dschietzig et al.,
2005, Noonan et al., 1979), které ovlivňují lokální imunitní odpověď a zabraňují rejekci
plodu. Mezi ostatní faktory s imunoregulační aktivitou řadíme specifické těhotenské
Stránka | 30
glykoproteiny, alfa-fetoprotein a estradiol vážící protein, které mají také protizánětlivé
vlastnosti.
Hladiny ostatních hormonů s protizánětlivou aktivitou, např. 1,25-dihydroxyvitamin
D3, norepinephrin a kortisol, které se v průběhu těhotenství zvyšují 2–4x se též podílejí na
snížení aktivity onemocnění.
Vysoká koncentrace cirkulujícího estrogenu v období pozdní gestace ovlivňuje sekreci
prolaktinu, který je produkován nejen adenohypofýzou, ale také endometriem. Prolaktin
zvyšuje expresi kostimulačních molekul a sekreci cytokinů T lymfocyty, B lymfocyty, NK
a dendritickými buňkami (Yang et al., 2006). Po porodu jeho hladiny klesají. Nehraje
pravděpodobně významnou roli ve snížení aktivity RRRS, ale snižuje progresi a tíži
onemocnění reparací myelinu (Gregg et al., 2007).
Porod a anestezie
Způsob vedení porodu nemá vliv na další průběh onemocnění (Flachenecker
et Hartung, 1995). Některé studie však prokazují, že spinální anestezie zvyšuje frekenci
relapsů po porodu (Bamford et al., 1978; Stenuit et al., 1968), naopak ve studii PRIMS vliv
epidurální anestezie na RR potvrzen nebyl (Confavreux et al., 2006).
Užívání kontraceptiv
Užívání kontraceptiv nezvyšuje riziko rozvoje RS, neovlivní ani průběh onemocnění.
Může být spojeno s lehčími symptomy a disabilitou.
Genetické poradenství
Z genetického hlediska je u potomků nemocných prokázána zvýšená predispozice
k rozvoji onemocnění, i když riziko je nízké. Pokud má jeden z rodičů RS, predispozice
k rozvoji nemoci u dítěte činí 3–5 % ve srovnání s 0,1 % v populaci, pokud jsou postiženi oba
rodiče, riziko stoupne až na 31 %.
Souhrn
Vzhledem k tomu, že RS postihuje zejména mladé ženy ve fertilním období, je otázka
těhotenství a porodu velmi důležitá. Je prokázáno, že RS signifikantně neovlivní fertilitu,
životaschopnost plodu ani nebo porod. Naopak těhotenství ovlivňuje RS významně. Dochází
ke snížení frekvence relapsů v průběhu těhotenství, v poporodním období naopak k jejich
zvýšení. Tento významný efekt těhotenství na aktivitu onemocnění je vysvětlován
Stránka | 31
imunosupresivními vlivy, které se po porodu vrací do původního stavu. Současné studie se
snaží objasnit, které faktory se v tomto procesu uplatňují nejvýznamněji.
Mladé pacientky s RS, které plánují graviditu, by měly být poučeny, že těhotenství
neovlivní průběh onemocnění z dlouhodobého hlediska. Důležitým aspektem v posouzení
rizikovosti těhotenství by měla být zejména tíže klinického postižení, případně aktivita
nemoci a všechny nemocné by měly být upozorněny na zvýšené riziko rozvoje relapsu
v poporodním období. Pokud se ataka vyvine, měla by být co nejdříve zahájena adekvátní
terapie.
Ačkoli se jeví, že imunomudulační terapie nemá signifikantní nežádoucí účinky
na průběh těhotenství a porod, v těhotenství se tato léčba nedoporučuje. Mohou být podávány
pouze kortikoidy v léčbě relapsů ve druhém a třetím trimestru. Těhotenství by mělo být
probráno s nemocnými ze všech aspektů, zahrnujících jednak ovlivnění aktivity onemocnění,
genetické riziko, jeho vliv na terapii a optimální management ve vysoce
rizikovém poporodním období.
Stránka | 32
7. Literatura
 Zoukos Y. Disease-modifying treatments: mode of action. J Neurol 2004; 251: V/19-
V/24.
 Hartung HP, Bar-Or A, Zoukos Y. What do we know about the mechanism of action of
disease-modifying treatments in MS? J Neurol 2004; 251: 12–19.
 Orton SM, Herrera BM, Yee IM, Valdar W, Ramagopalan SV, Sadovnick AD, Ebers
GC; Canadian Collaborative Study Group. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada:
a longitudinal study. Lancet Neurol 2006; 5: 932–36.
 Havrdová E. Roztroušená skleróza. Triton, 2002.
 Vukusic S, Van Bockstael V, Gosselin S, Confavreux C. Regional variations in the
prevalence of multiple sclerosis in French farmers. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2007; 78: 707–9.
 Cabre P, Signate A, Olindo S, Merle H, Caparros-Lefebvre D, Béra O, Smadja D. Role
of return migration in the emergence of multiple sclerosis in the French West Indies.
Brain 2005; 128: 2899–910.
 Ebers, G. Genetic factors in multiple sclerosis. MS Forum 1995; Modern Management
Workshop, Boston.
 Ebers, G. Multiple sclerosis: Epidemiology, Genetics and Environmental factors. MS
Forum 2007; Modern Management Workshop, Wiesbaden.
 Sadovnick AD. Genetic background of multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2012; 11:
163–66.
 Ebers, G. Environmental factors in multiple sclerosis. MS Forum 1998; Modern
Management Workshop, Montréal.
 Ascherio A, Munch M. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Epidemiol 2000; 11:
220–24.
 Lang HL, Jacobsen H, Ikemizu S, Andersson C, Harlos K, Madsen L, Hjorth,
Sondergaard L, Svejgaard A, Wucherpfennig K, Stuart DI, Bell JI, Jones EY, Fugger
L. A functional and structural basis for TCR cross-reactivity in multiple sclerosis. Nat
Immunol 2002, 3: 940–43.
 Levin LI, Munger KL, Rubertone MV, Peck CA, Lennette ET, Spiegelman D,
Ascherio A. Multiple sclerosis and Epstein-Barr virus. JAMA 2003; 289: 1533–36.
Stránka | 33
 Levin LI, Munger KL, Rubertone MV, Peck CA, Lennette ET, Spiegelman D,
Ascherio A. Temporal relationship between elevation of epstein-barr virus antibody
titers and initial onset of neurological symptoms in multiple sclerosis. JAMA 2005;
293: 2496–500.
 Levin LI, Munger KL, O'Reilly EJ, Falk KI, Ascherio A. Primary infection with the
Epstein-Barr virus and risk of multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 67: 824–30.
 Sundström P, Juto P, Wadell G, Hallmans G, Svenningsson A, Nyström L, Dillner J,
Forsgren L. An altered immune response to Epstein-Barr virus in multiple sclerosis:
a prospective study. Neurology 2004; 62: 2277–82.
 Bray PF, Luka J, Bray PF, Culp KW, Schlight JP. Antibodies against Epstein-Barr
nuclear antigen (EBNA) in multiple sclerosis CSF, and two pentapeptide sequence
identities between EBNA and myelin basic protein. Neurology 1992; 42: 1798–804.
 Cepok S, Zhou D, Srivastava R, Nessler S, Stei S, Büssow K, Sommer N, Hemmer B.
Identification of Epstein-Barr virus proteins as putative targets of the immune
response in multiple sclerosis. J Clin Invest 2005; 115: 1352–60.
 Ascherio A, Munger KL, Lennette ET, Spiegelman D, Hernán MA, Olek MJ,
Hankinson SE, Hunter DJ. Epstein-Barr virus antibodies and risk of multiple
sclerosis: a prospective study. JAMA 2001 26; 286: 3083–88.
 Thacker EL, Mirzaei F, Ascherio A. Infectious mononucleosis and risk for multiple
sclerosis: a meta-analysis. Ann Neurol 2006; 59: 499–503.
 Nielsen TR, Rostgaard K, Nielsen NM, Koch-Henriksen N, Haahr S, Sørensen PS,
Hjalgrim H. Multiple sclerosis after infectious mononucleosis. Arch Neurol 2007; 64:
72–5.
 Nielsen TR, Pedersen M, Rostgaard K, Frisch M, Hjalgrim H. Correlations between
Epstein-Barr virus antibody levels and risk factors for multiple sclerosis in healthy
individuals. Mult Scler 2007; 13: 420–23. van Sechel AC, Bajramovic JJ, van
Stipdonk MJ, Persoon-Deen C, Geutskens SB, van Noort JM. EBV-induced expression
and HLA-DR-restricted presentation by human B cells of alpha B-crystallin,
a candidate autoantigen in multiple sclerosis. J Immunol 1999 Jan 1;162(1):129–35.
 Pender MP. Infection of autoreactive B lymphocytes with EBV, causing chronic
autoimmune diseases. Trends Immunol 2003; 24: 584–88.
 Alotaibi S, Kennedy J, Tellier R, Stephens D, Banwell B. Epstein-Barr virus in
pediatric multiple sclerosis. JAMA 2004; 291: 1875–79.
Stránka | 34
 Banwell BL. Pediatric multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2004; 4: 245–52.
Review.
 Pohl D, Krone B, Rostasy K, Kahler E, Brunner E, Lehnert M, Wagner HJ, Gärtner J,
Hanefeld F. High seroprevalence of Epstein-Barr virus in children with multiple
sclerosis. Neurology 2006; 67: 2063–65.
 Sanders VJ, Felisan S, Waddell A, Tourtellotte WW. Detection of herpesviridae in
postmortem multiple sclerosis brain tissue and controls by polymerase chain reaction.
J Neurovirol 1996; 2: 249–58.
 Soldan SS, Berti R, Salem N, Secchiero P, Flamand L, Calabresi PA, Brennan MB,
Maloni HW, McFarland HF, Lin HC, Patnaik M, Jacobson S. Association of human
herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6
early antigen and detection of serum HHV-6 DNA. Nat Med 1997; 3 : 1394–97.
 Ablashi DV, Eastman HB, Owen CB, Roman MM, Friedman J, Zabriskie JB, Peterson
DL, Pearson GR, Whitman JE. Frequent HHV-6 reactivation in multiple sclerosis
(MS) and chronic fatigue syndrome (CFS) patients. J Clin Virol 2000; 16: 179–91.
 Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin
D levels and risk of multiple sclerosis. Jama 2006; 296: 2832–8.
 Cantorna MT, Hayes CE, DeLuca HF. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks
the progression of relapsing encephalomyelitis, a model of multiple sclerosis. Proc
Natl Acad Sci USA 1996; 93: 7861–4.
 Jablonski NG, Chaplin G. The evolution of human skin coloration. J Hum Evol 2000;
39: 57–106.
 Presthus J. Report on the multiple sclerosis investigations in West-Norway. Acta
Psychiatr Scand Suppl. 1960; 35: 88–92.
 Kampman MT, Wilsgaard T, Mellgren SI. Outdoor activities and diet in childhood
and adolescence relate to MS risk above the Arctic Circle. J Neurol. 2007; 254: 471–
7.
 Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart
disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr. 2004; 79: 362–71.
 Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune
diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2004; 80(6
Suppl):1678S–88S.
Stránka | 35
 Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Human serum 25hydroxycholecalciferol
response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J
Clin Nutr. 2003 Jan;77: 204–10.
 Cree B. The genetics of MS susceptibility and disease course. The changing face of
MS: understanging populations, treating individuals. 23–24 February 2008, Abstract
book: 8
 Willer CJ, Dyment DA, Risch NJ, Sadovnick AD, Ebers GC; Canadian Collaborative
Study Group. Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 12877–82.
 Ristori G, Cannoni S, Stazi MA, Vanacore N, Cotichini R, Alfò M, Pugliatti M,
Sotgiu S, Solaro C, Bomprezzi R, Di Giovanni S, Figà Talamanca L, Nisticò L,
Fagnani C, Neale MC, Cascino I, Giorgi G, Battaglia MA, Buttinelli C, Tosi R,
Salvetti M. Multiple sclerosis in twins from continental Italy and Sardinia:
a nationwide study. Ann Neurol 2006; 59: 27–34.
 Lincoln MR, Montpetit A, Cader MZ, Saarela J, Dyment DA, Tiislar M, Ferretti V,
Tienari PJ, Sadovnick AD, Peltonen L, Ebers GC, Hudson TJ. A predominant role for
the HLA class II region in the association of the MHC region with multiple sclerosis.
Nat Genet. 2005; 37:1108–12.
 Prat E, Tomaru U, Sabater L, Park DM, Granger R, Kruse N, Ohayon JM, Bettinotti
MP, Martin R. HLA-DRB5*0101 and -DRB1*1501 expression in the multiple
sclerosis-associated HLA-DR15 haplotype. J Neuroimmunol. 2005;167: 108–19.
 Schmidt H, Williamson D, Ashley-Koch A. HLA-DR15 haplotype and multiple
sclerosis: a HuGE review. Am J Epidemiol 2007; 165: 1097–109.
 Jersild C, Svejgaard A, Fog T. HL-A antigens and multiple sclerosis. Lancet 1972;
1:1240–41.
 Masterman T, Ligers A, Olsson T, Andersson M, Olerup O, Hillert J. HLA-DR15 is
associated with lower age at onset in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000; 48: 211–
19.
 International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control
Consortium 2, Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, Spencer CC, Patsopoulos NA,
Moutsianas L, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune
mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011; 476: 214–19.
Stránka | 36
 Marrosu MG, Murru MR, Costa G, Cucca F, Sotgiu S, Rosati G. Multiple sclerosis in
Sardinia is associated and in linkage disequilibrium with HLA-DR3 and -DR4 alleles.
Am J Hum Genet. 1997; 61: 454–57
 International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Hafler DA, Compston A,
Sawcer S, Lander ES, Daly MJ, De Jager PL, de Bakker PI, et al. Risk alleles for
multiple sclerosis identified by a genomewide study. N Engl J Med 2007; 357: 851–62.
 Sombekke MH, Lukas C, Crusius JB, Tejedor D, Killestein J, Arteta D, Martínez A,
Uitdehaag BM, Knol DL, Peña AS, Geurts JJ, De Jager PL, Barkhof F, Vrenken H,
Polman CH. HLA-DRB1*1501 and spinal cord magnetic resonance imaging lesions in
multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009; 66: 1531–36.
 de Bakker PI, McVean G, Sabeti PC, Miretti MM, Green T, Marchini J, Ke X,
Monsuur AJ, Whittaker P, Delgado M, Morrison J, Richardson A, Walsh EC, Gao X,
Galver L, Hart J, Hafler DA, Pericak-Vance M, Todd JA, Daly MJ, Trowsdale J,
Wijmenga C, Vyse TJ, Beck S, Murray SS, Carrington M, Gregory S, Deloukas P,
Rioux JD. A high-resolution HLA and SNP haplotype map for disease association
studies in the extended human MHC. Nat Genet 2006; 38: 1166–72.
 De Jager PL, Simon KC, Munger KL, Rioux JD, Hafler DA, Ascherio A. Integrating
risk factors: HLA-DRB1*1501 and Epstein-Barr virus in multiple sclerosis.
Neurology 2008; 70: 1113–18.
 Niller HH, Wolf H, Ay E, Minarovits J. Epigenetic dysregulation of epstein-barr virus
latency and development of autoimmune disease. Adv Exp Med Biol 2011; 711: 82–
102.
 Gregory SG, Schmidt S, Seth P, Oksenberg JR, Hart J, Prokop A, Caillier SJ, Ban M,
Goris A, Barcellos LF, Lincoln R, McCauley JL, Sawcer SJ, Compston DA, Dubois
B, Hauser SL, Garcia-Blanco MA, Pericak-Vance MA, Haines JL; Multiple Sclerosis
Genetics Group. Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and
functional association with multiple sclerosis. Nat Genet. 2007; 39: 1083–91.
 Sundström P, Nyström M, Ruuth K, Lundgren E. Antibodies to specific EBNA-1
domains and HLA DRB1*1501 interact as risk factors for multiple sclerosis. J
Neuroimmunol. 2009 30; 215: 102–7.
 Achiron A. Predicting the course of relapsing-remitting MS using longitudinal
disability curves. J Neurol 2004; 251: 65–68.
Stránka | 37
 McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD et al.
Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from International
Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann. Neurol 2001; 50: 121–27.
 Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an Expanded
Disability Status Scale (EDSS). Neurology 1983; 33: 1444–52.
 Fisher SJ. Administration and scoring measure (MSFC) Manual for the multiple
sclerosis functional composit.
 Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, Hensiek AE, Sawcer SJ, Vukusic S, Achiti
I, Confavreux C, Coustans M, le Page E, Edan G, McDonnell GV, Hawkins S,
Trojano M, Liguori M, Cocco E, Marrosu MG, Tesser F, Leone MA, Weber A, Zipp
F, Miterski B, Epplen JT, Oturai A, SØrensen PS, Celius EG, Lara NT, Montalban X,
Villoslada P, Silva AM, Marta M, Leite I, Dubois B, Rubio J, Butzkueven H,
Kilpatrick T, Mycko MP, Selmaj KW, Rio ME, Sá M, Salemi G, Savettieri G, Hillert
J, Compston DA. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease
duration to rate disease severity. Neurology 2005; 64: 1144–51.
 Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K,
Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O'Connor P,
Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS.
Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria.
Ann Neurol. 2011; 69: 292–302.
 Martin R, Bielekova B, Gran B, McFarland HF. Lessons from studies of antigenspecific
T cell responses in Multiple Sclerosis. J Neural Transm Suppl. 2000; 60: 361–
73.
 Lee MA, Smith S, Palace J, Narayanan S, Silver N, Minicucci L et al. Spatial mapping
of T2 and gadolinium-enhancing T1 lesion volumes in multiple sclerosis: evidence for
distinct mechanisms of lesion genesis? Brain 1999; 122: 1261–70.
 Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann.
Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of
demyelination. Ann Neurol. 2000; 47: 707–17.
 Bruck W. Inflammatory demyelination is not central to the pathogenesis of multiple
sclerosis. J Neurol 2005; 252: 10–15.
 Bruck W. New insights into the pathology of multiple sclerosis: towards a unified
concept? J Neurol 2007; 254: 3–9.
Stránka | 38
 Bar-Or A, Nuttall RK, Duddy M, Alter A, Kim HJ, Ifergan I et al. Analyses of all
matrix metalloproteinase members in leukocytes emphasize monocytes as a major
inflammatory mediators in multiple sclerosis. Brain 2003; 126: 2738–49.
 Salmaggi A, Gelati M, Dufour A, Corsini E, Pagano S, Baccalini R. Expression and
modulation of IFN-gamma-inducible chemokines (IP-10, Mig, and I-TAC) in human
brain endothelium and astrocytes: possible relevance for the immune invasion of the
central nervous system and the pathogenesis of multiple sclerosis. J Interferon
Cytokine Res. 2002; 22: 631–40.
 Cannella B, Raine CS. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple
sclerosis lesions. Ann Neurol. 1995; 37: 424–35.
 Matsuda M, Tsukada N, Koh CS, Iwahashi T, Shimada K, Yanagisawa N. Expression
of intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function-associated antigen-1 in
the spinal cord of rats during acute experimental allergic encephalomyelitis.
Autoimmunity 1994; 19: 15–22.
 Nicot A. Gender and sex hormones in multiple sclerosis pathology and therapy. Front.
Biosci. 2009, 14: 4477–515.
 Matejuk A, Dwver J, Zamora A, Vandenbark AA, Offner H. Evaluation of the effects
of 17beta-estradiol (17beta-e2) on gene expression in experimental autoimmune
encephalomyelitis using DNA microarray. Endokrinology 2002, 143: 313–19.
 Offner H. Neuroimmunoprotective effects of estrogen and derivatives in experimental
autoimmune encephalomyelitis: therapeutic implications for multiple sclerosis. J.
Neurosci. Res. 2004, 78: 603–24.
 Kantarci OH, Barcellos LF, Atkinson EJ, Ramsay PP, Lincoln R, Achenbach SJ, De
Andrade M, Hauser SL, Weinshenker BG. Men transmit MS more often to their
children vs women: the Carter effect. Neurology 2006; 67: 305–10.
 Whitacre CC, Reingold SC, O'Looney PA. A gender gap in autoimmunity. Science
1999; 283: 1277–8.
 Nicot A. Gender and sex hormones in multiple sclerosis pathology and therapy. Front.
Biosci. 2009, 14: 4477–515.
 Fox HS, Bond BL, Parslow TG. Estrogen regulates the IFN-gamma promoter. J
Immunol. 199115; 146: 4362–7.
 Cenci S, Toraldo G, Weitzmann MN, Roggia C, Gao Y, Qian WP, Sierra O, Pacifici
R. Estrogen deficiency induces bone loss by increasing T cell proliferation and
Stránka | 39
lifespan through IFN-gamma-induced class II transactivator. Proc Nati Acad Sei USA
2003; 100: 10405–10.
 van den Broek HH, Damoiseaux JG, De Baets MH, Hupperts, R.M. The influence of
sex hormones on cytokines in multiple sclerosis and experimental autoimmune
encephalomyelitis: a review. Mult Scler 2005, 11: 349–59.
 Saad MF, Damani S, Gingerich RL, Riad-Gabriel MG, Khan A, Boyadjian R,
Jinagouda SD, el-Tawil K, Rude RK, Kamdar V. Sexual dimorphism in plasma leptin
concentration. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 579–84.
 DeRosa V, Procaccini C, Cali G, Pirozzi G, Fontana S, Zappacosta S, La Cava A,
Matarese G. A key role of leptin in the control of regulatory T cell proliferation.
Immunity 2007, 26: 241–55.
 Sadovnick AD, Baird PA. Reproductive counseling for multiple sclertosis patients.
Am J Med Genet 1985, 20: 349–54.
 McAlpine D, Compston N. Some aspects of the natural history of disseminated
sclerosis. QJ Med. 1995, 61: 135–67.
 Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. Rate of
pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis
Group. N Engl J Med. 1998, 339: 285–91.
 Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS
study): two-year results. Neurology 2006, 56: A 197.
 Vukusic S, Hutchinson M, Hours M, Moreau T, Cortinovis-Tourniaire P, Adeleine P,
Confavreux C. The Pregnancy In Multiple Sclerosis Group: Pregnancy and multiple
sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain 2004;
127: 1353–60.
 Elenkov IJ, Wilder RL, Bakalov VK, Link AA, Dimitrov MA, Fisher S, Crane M,
Kanik KS, Chrousos GP. IL-12, TNF-alpha, and hormonal changes during late
pregnancy and early postpartum: implications for autoimmune disease activity during
these times. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86, 4933–38.
 Cua DJ, Hinton DR, Stohlman SA. Selfantigen-induced Th2 responses in experimental
allergic encephalomyelitis (EAE)-resistant mice. Th2-mediated suppression of
autoimmune disease. J Immunol 1995; 155, 4052–59.
 Noonan FP, Halliday WJ, Morton H, Clunie GJ. Early pregnancy factor is
immunosuppressive. Nature 1979; 278: 649–51.
Stránka | 40
 Dschietzig T, Bartsch C, Greinwald M, Baumann G, Stangl K. The pregnancy
hormone relaxin binds to and activates the human glucocorticoid receptor. Ann N Y
Acad Sei 2005; 1041: 256–71
 Yang L, Hu Y, Li X, Zhao J, Hou Y. Prolactin modulates the functions of murine
spleen CDllc-positive dendritic cells. Int Immunopharmacol 2006; 6: 1478–86.
 Gregg C, Shikar V, Larsen P, Mak G, Chojnacki A, Yong VW, Weiss S. White matter
plasticity and enhanced remyelination in the maternal CNS. J Neurosci 2007; 27:
1812–23.
 NMSS Expert Opinion Paper. Disease management consensus paper, National
Multiple Sclerosis Society, 2002, http://www.nationalmssociety.org/pdf/forpros/Exp-
Consensus.pdf
 Sandberg-Wollheim M for the Rebif Investigators. Outcome of Pregnancy during
treatment with interferon-beta-1A (Rebif) in patients with multiple sclerosis.
Neurology 2002, 58: A455
 Coyle PK, Johnson K, Pardo I, Stark Y. Pregnancy outcomes in patients with multiple
sclerosis treated with glatiramer acetate (Copaxone). Neurology 2003, 60 (Supp 1) l1:
P01.11
 Flachenecker P, Hartung HP. Multiple sclerosis and pregnancy. Overview and status
of European multicenter PRIMS study. Nervenartz 1995, 66: 97–104
 Stenuit J, Marchand P. Suquelae of spinal anesthesia. Acta Neurol Psychiatry Belg
1968, 68: 626–35
 Bamford C, Sibley W, Laguna J. Anesthesa in Multiple sclerosis. Can J Neurol Sci
1978, 5: 41–4
 Bader AM, Hunt CO, Datta S, et al. Anesthesia for the obstetric patient with multiple
sclerosis. J Clin Anesth 1988, 1: 21–4
 Achiron A, Rotstein Z, Noy S, Maschiasch S, Dulitzky M, Achiron R. Intravenous
immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth associated acute
exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol 1996, 243: 25–8
 Haas J. High dose IVIG in postpartum period for prevention of exacerbations in MS.
Mult Scler 2000, 6 (Suppl 2): S 18–20, discussion 33
 Pisacane A, Impagliazzo N, Russo M, Valiani R, et al. Breast feeding and multiple
sclerosis. Br Med J 1994, 308: 1411–12
 Kumar AR, Hale TW, Mock RE. Transfer of interferon a into human breast milk. J
Hum Lact 2000, 16: 226–28
Stránka | 41