Tiráž

Roztroušená skleróza

MUDr. Yvonne Benešová, Ph.D.

Neurologická klinika, Společná pracoviště s Fakultní nemocnicí Brno – pracoviště medicíny dospělého věku
Lékařská fakulta Masarykovy univerzityy

2., aktualizované vydání
První vydání v roce 2013

Vydala Masarykova univerzita, Brno 2013

Vytvořilo Servisní středisko pro e-learning na MU,
Fakulta informatiky Masarykovy univerzity, Brno 2012–2013

Publikováno na Elportále, ISSN 1802-128X

ISBN 978-80-210-6394-5

© 2013 Masarykova univerzita

Cover
Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza

Epidemiologie, Etiopatogeneze, Genetika, Patofyziologie, Klinický obraz

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je zdravotnicky i společensky velmi závažné onemocnění. Odhaduje se, že postihuje celosvětově více než 2,5 miliónu lidí a je hlavní příčinou neurologické invalidity mladých dospělých osob. Navíc jeho incidence a prevalence v posledních letech stále mírně stoupá.

Byla popsána pod názvem sclérose en plagues již v roce 1868 Jean-Martin Charcotem, který dospěl k závěru, že nemoc je neléčitelná. V posledních desetiletích však došlo na základě intenzivního výzkumu k výraznému posunu v diagnostice a léčbě tohoto invalidizujícího onemocnění.

Otázkou zůstává, proč RS postihuje pouze některé jedince a stejně jako u ostatních autoimunitních onemocnění, častěji ženy. Bylo zjištěno, že důležitou roli ve vnímavosti k RS hraje genetická predispozice, environmentální faktory a náhodné jevy. Rozvoj a progresi nemoci ovlivňuje několik patofyziologických procesů, zahrnujících zánět, demyelinizaci, axonální poškození a reparační mechanismy, které však nejsou rovnoměrně zastoupeny u jednotlivých pacientů a podmiňují různý klinický průběh, prognózu a efekt léčby.

Cílem této práce, která vychází z nejnovějších vědeckých poznatků, je shrnutí současných vědomostí, které se týkají epidemiologie, etiopatogeneze a patofyziologie této choroby. Mohou přispět k pochopení příčinných vztahů, které se podílí na zvýšené vnímavosti k rozvoji nemoci. Jejich objasnění může významně na­po­moci k vývoji nové, ještě účinnější, specifické farmakoterapie a podstatně zlepšit prognózu tohoto závažného onemocnění.

Stáhnout publikaci (Adobe Acrobat PDF) Přejít na publikaci online

Autorka publikace

MUDr. Yvonne Benešová, Ph.D.
Neurologická klinika, Společná pracoviště s Fakultní nemocnicí Brno – pracoviště medicíny dospělého věku, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity

Osobní stránka v IS MU
Roztroušená skleróza

Seznam literatury

Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza a gravidita

Vliv RS na graviditu

Je prokázáno, že RS těhotenství neovlivňuje. Onemocnění neovlivní fertilitu, životaschopnost plodu ani porod. Nedochází ke zvýšení frekvence mimoděložních těhotenství, spontánních potratů, narození mrtvého plodu nebo rozvoji kongenitálních malformací (Sadovnick et al., 1985). Je velmi důležité, aby byly mladé nemocné ženy v tomto smyslu dostatečně informovány.

Vliv těhotenství na RS

Do roku 1950 převládal názor, že těhotenství má negativní vliv na průběh RS, proto nebylo ženám doporučováno (McAlpine et Compston, 1995). V následujících letech však bylo provedeno několik studií, které tento předpoklad nepotvrdily. Těhotenství je imunosupresivní období, které výrazně ovlivňuje aktivitu onemocnění. Je prokázáno významné snížení frekvence atak u žen s RRRS, zejména ve třetím trimestru, kdy dochází ke zvýšení hladin estrogenů a progesteronu až dvacetinásobně (Confavreux et al., 1998; Elenkov et al., 2001). V evropské studii – Pregnancy-Related Relapses in MS (PRIMS), do které bylo zahrnuto 246 gravidních žen s RRRS, bylo v průběhu posledního trimestru prokázáno snížení relaps rate (RR) o 70 % ve srovnání s obdobím před graviditou (Confavreux et al., 2006). Po porodu však dochází k exacerbaci onemocnění a částečnému rebound fenoménu, neboť hladina hormonů opět klesá. Ve výše uvedené studii došlo v prvních třech měsících opět k nárůstu RR zhruba o 70%, poté se aktivita onemocnění vrátila na původní úroveň (Vukusic et al., 2004). V průběhu těhotenství může dojít také ke zpomalení progrese onemocnění, z dlouhodobého hlediska však těhotenství progresi disability neovlivňuje (Vukusic et al., 2004).

Imunitní odpověď ovlivňují nejen vysoké hladiny estrogenů a progesteronu, ale také hormony secernované placentou a plodem. Placentární hormony navozují posun od Th-1 k Th-2 imunitní odpovědi, zvýšení supresorických T-regulačních lymfocytů a snížení cirkulujících CD16+ natural killer (NK). Předpokládá se, že Th-2 cytokiny chrání plod před odloučením (Cua et al., 1995). Na počátku těhotenství v průběhu implantace a těsně před porodem dochází také ke zvýšení časného těhotenského faktoru a relaxinu (Dschietzig et al., 2005, Noonan et al., 1979), které ovlivňují lokální imunitní odpověď a zabraňují rejekci plodu. Mezi ostatní faktory s imunoregulační aktivitou řadíme specifické těhotenské glykoproteiny, alfa-fetoprotein a estradiol vážící protein, které mají také protizánětlivé vlastnosti.

Hladiny ostatních hormonů s protizánětlivou aktivitou, např. 1,25-dihydroxyvitamin D3, norepinephrin a kortisol, které se v průběhu těhotenství zvyšují 2–4x se též podílejí na snížení aktivity onemocnění.

Vysoká koncentrace cirkulujícího estrogenu v období pozdní gestace ovlivňuje sekreci prolaktinu, který je produkován nejen adenohypofýzou, ale také endometriem. Prolaktin zvyšuje expresi kostimulačních molekul a sekreci cytokinů T lymfocyty, B lymfocyty, NK a dendritickými buňkami (Yang et al., 2006). Po porodu jeho hladiny klesají. Nehraje pravděpodobně významnou roli ve snížení aktivity RRRS, ale snižuje progresi a tíži onemocnění reparací myelinu (Gregg et al., 2007).

Porod a anestezie

Způsob vedení porodu nemá vliv na další průběh onemocnění (Flachenecker et Hartung, 1995). Některé studie však prokazují, že spinální anestezie zvyšuje frekenci relapsů po porodu (Bamford et al., 1978; Stenuit et al., 1968), naopak ve studii PRIMS vliv epidurální anestezie na RR potvrzen nebyl (Confavreux et al., 2006).

Užívání kontraceptiv

Užívání kontraceptiv nezvyšuje riziko rozvoje RS, neovlivní ani průběh onemocnění. Může být spojeno s lehčími symptomy a disabilitou.

Genetické poradenství

Z genetického hlediska je u potomků nemocných prokázána zvýšená predispozice k rozvoji onemocnění, i když riziko je nízké. Pokud má jeden z rodičů RS, predispozice k rozvoji nemoci u dítěte činí 3–5 % ve srovnání s 0,1 % v populaci, pokud jsou postiženi oba rodiče, riziko stoupne až na 31 %.

Souhrn

Vzhledem k tomu, že RS postihuje zejména mladé ženy ve fertilním období, je otázka těhotenství a porodu velmi důležitá. Je prokázáno, že RS signifikantně neovlivní fertilitu, životaschopnost plodu ani porod. Naopak těhotenství ovlivňuje RS významně. Dochází ke snížení frekvence relapsů v průběhu těhotenství, v poporodním období naopak k jejich zvýšení. Tento významný efekt těhotenství na aktivitu onemocnění je vysvětlován imunosupresivními vlivy, které se po porodu vrací do původního stavu. Současné studie se snaží objasnit, které faktory se v tomto procesu uplatňují nejvýznamněji.

Mladé pacientky s RS, které plánují graviditu, by měly být poučeny, že těhotenství neovlivní průběh onemocnění z dlouhodobého hlediska. Důležitým aspektem v posouzení rizikovosti těhotenství by měla být zejména tíže klinického postižení, případně aktivita nemoci a všechny nemocné by měly být upozorněny na zvýšené riziko rozvoje relapsu v poporodním období. Pokud se ataka vyvine, měla by být co nejdříve zahájena adekvátní terapie.

Ačkoli se jeví, že imunomudulační terapie nemá signifikantní nežádoucí účinky na průběh těhotenství a porod, v těhotenství se tato léčba nedoporučuje. Mohou být podávány pouze kortikoidy v léčbě relapsů ve druhém a třetím trimestru. Těhotenství by mělo být probráno s nemocnými ze všech aspektů, zahrnujících jednak ovlivnění aktivity onemocnění, genetické riziko, jeho vliv na terapii a optimální management ve vysoce rizikovém poporodním období.

Roztroušená skleróza

Klinická manifestace roztroušené sklerózy

Podle průběhu lze onemocnění rozdělit na několik forem. Onemocnění se nejčastěji klinicky manifestuje akutně vzniklým neurologickým příznakem, který trvá nejméně 24 hodin a je způsoben vzplanutím zánětu v CNS. Jedná se o tzv. ataku, která je následována různě dlouhým obdobím remise bez nových klinických příznaků (McDonald et al., 2001). Toto období může trvat několik let, přičemž první ataka nemusí zanechat žádný neurologický deficit. Hovoříme o relaps-remitentní formě RS (RRRS), která se vyskytuje asi v 85% (Achiron, 2004). Optická neuritida je velmi častým prvním příznakem onemocnění. Jedná se většinou o monokulární postižení vizu. Pacient udává mlhavé vidění nebo i ztrátu zraku, bolest za očním bulbem a při pohybech bulbu a výpadky zorného pole. Dochází také k častému postižení ostatních hlavových nervů. Při postižení okohybných nervů si nemocný stěžuje na diplopii, setkáváme se také s neuralgií trigeminu. Mezi další časté symptomy řadíme brnění, pálení a poruchu citlivosti, mohou být přítomny různé stupně centrálních paréz. Při postižení mozečku vázne koordinace pohybů, objevuje se intenční tremor, což brání pacientovi vykonávat jemnější pohyby. Poškození vývojově starších částí mozečku vede k pocitu nejistoty v prostoru a vrávorání při chůzi, což v některých případech neumožňuje chůzi ani s oporou holí i při nepřítomnosti paréz. Pokud se plaka vyskytne v podkorové oblasti, může dojít i k epileptickému paroxysmu. Velmi obtěžující jsou také poruchy sfinkterových funkcí. Setkáváme se zejména s poruchou močení – imperativní mikcí, retencí nebo inkontinencí a jejich kombinacemi. Asi 60 % mužů trpí v průběhu RS erektilní dysfunkcí. Dalším příznakem, který velmi limituje práceschopnost a později i schopnost sebeobsluhy nemocných je patologická únava, která je přítomna asi u 85 % pacientů. Může být přechodná, provázející ataku onemocnění, vyskytuje se však i dlouhodobá únava, která se objevuje i v klidu. Hovoříme o tzv. únavovém syndromu. K těmto projevům se přidávají psychické problémy (deprese, rozmrzelost, výkyvy nálad, celková emoční labilita, méně často euforie), poruchy soustředění a paměti (Hartung et al., 2004).

V ložisku zánětu dochází k postižení myelinu a v různé míře i k postižení nervových vláken – axonů. Ve chvíli, kdy dojde k vyčerpání axonálních rezerv CNS, dochází k nevratnému neurologickému postižení. Choroba během 10–15 let přechází do sekundárně chronicko-progresivní formy (SPRS), s inkompletní úzdravou po každém relapsu a pozvolna narůstá tíže klinického postižení a invalidita (Obr. 7). Zhruba u 10 % pacientů dochází od počátku choroby k pozvolnému, kumulativnímu zhoršování stavu bez atak, jedná se o primárně progresivní typ RS (PPRS) (Achiron, 2004). Asi u 3 % pacientů může mít choroba velmi agresivní průběh s těžkými atakami neurologické symptomatologie s nedostatečnou úpravou a rychlým rozvojem neurologického deficitu.

Přirozený průběh onemocnění
Obr. 7 – Přirozený průběh onemocnění

Hlavním objektivním měřítkem progrese postižení a závažnosti příznaků je Kurtzkeho stupnice postižení (Expanded Disability Status Scale), známá též jako EDSS či Kurtzkeho škála (Kurtzke, 1983) (Tab. 4). Kvantifikuje zdravotní postižení sedmi funkčních systémů. Jedná se o zrak, motoriku, kmenové, mozečkové funkce, sfinktery (svěrače), senzitivní obtíže a orientační hodnocení kognitivního postižení a únavy. Novější škálou funkčního hodnocení je Multiple Sclerosis Funstional Compozite (MSFC). Tato stupnice je vícerozměrná, hodnotí kvantitativně funkci horních a dolních končetin a neuropsychologické funkce s možností přesného porovnání výsledků. Tato metoda hodnotí senzitivněji kognitivní funkce než EDSS (Fisher). Dále lze hodnotit stupeň postižení parametrem Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS), který koreluje invaliditu pacienta vyjádřenou pomocí EDSS s délkou onemocnění. Zohledňuje tedy i časový aspekt (Roxhburg et al., 2005).

0 normální nález (všechny FS = 0)
1,0 bez disability (jeden FS = 1, ostatní = 0)
1,5 bez disability (dva FS = 1, ostatní = 0)
2,0 minimální disabilita v jednom FS (jeden FS = 2, ostatní FS = 0 nebo 1)
2,5 minimální disabilita ve dvou FS (dva FS= 2, ostatní FS = 0 nebo 1)
3 střední disabilita v jednom FS (jeden FS = 3, ostatní FS = 0 nebo 1)
3,5 střední disabilita v jednom FS (jeden FS = 3), lehká disabilita v jednom nebo dvou (FS = 2), ostatní FS = 0–1
4 chůze bez opory a bez zastavení ≥ 500 m, obvykle jeden FS = 4, ostatní 0–1, nebo kombinace nižších stupňů, přesahující ale definici pro skóre 3,5
4,5 chůze bez opory a bez zastavení ≥ 300 m, obvykle jeden FS = 4 a kombinace nižších, přesahující definici pro skóre 4,0
5 chůze bez opory a bez zastavení ≥ 200 m, obvykle nejméně jeden FS = 5 nebo kombinace nižších, přesahující definici pro skóre 4,5
5,5 chůze bez opory a bez zastavení ≥ 100 m
6 jednostranná opora v chůzi, schopen ujít ≥ 100 m s nebo bez zastávky
6,5 oboustranná opora v chůzi, schopen ujit ≥ 20 m s nebo bez zastávky
7 neschopen ujít 5 m ani s pomoci, odkázaný na invalidní křeslo, s nímž je schopen se pohybovat sám a stejně jako zvládá transfer na něj a z něj
7,5 odkázaný na invalidní křeslo, potřebuje pomoc s transferem na křeslo a/nebo s ovládáním křesla
8 odkázaný na lůžko nebo invalidní křeslo, většinu dne mimo lůžko, zvládá některé úkony sebeobsluhy a efektivně používá horní končetiny
8,5 odkázaný na lůžko po většinu dne, některé úkony sebeobsluhy zvládá stejně, jako efektivně používá horní končetiny
9 bezmocný pacient, schopen polykat i komunikovat
9,5 zcela bezmocný pacient, neschopen polykat ani komunikovat
10 smrt v důsledku RS
Tab. 4 – Expanded Disability Status Scale – Kurtzkeho škála

Klinická diagnóza

V diagnostice RS jsou v současné době používána McDonaldova kritéria (Polman et al., 2011). Byla vytvořena v roce 2001 na základě doporučení mezinárodního konsenzu ve spolupráci s americkou National Multiple Sclerosis Society (NMSS). Nahradila Poserova a pozdější Schumacherova kritéria. Využívají pokroku v technikách magnetické rezonance (MRI) a ulehčují diagnostiku RS. McDonaldova kritéria byla revidována v roce 2005 a následně v roce 2010 (Polman et al., 2011) (Tab. 5 a 6).

Klinická kritéria (Ataky) Objektivní (Léze) Další údaje potřebné ke stanovení DG
2 nebo více Objektivní klinický průkaz ≥ 2 lézí nebo objektivní klinický průkaz 1 léze s přijatelným anamnestickým průkazem předchozí ataky Žádné. Klinická symptomatika stačí; další doklady jsou žádoucí, musí být v souladu s RS
2 nebo více Objektivní klinický průkaz 1 léze DIS (diseminace v prostoru); nebo další klinická ataka z jiné lokalizace v CNS
1 Objektivní klinický průkaz ≥ 2 lézí DIT (diseminace v čase); nebo druhá klinická ataka
1 Objektivní klinický průkaz 1 léze DIS (diseminace v prostoru); nebo další klinická ataka z jiné lokalizace v CNS a zároveň DIT (diseminace v čase); nebo druhá klinická ataka
0 Rok progrese nemoci (retrospektivně nebo prospektivně) a nejméně dvě následující kritéria: DIS (diseminace v prostoru) v mozku prokázaná pomocí ≥ 1 T2 léze v periventrikulární, juxtakortikální nebo infratenoriální oblasti; DIS v míše prokázaná pomocí ≥ 2 T2 lézí; nebo pozitivní CSF (likvor)
Tab. 5 – Diagnostická kritéria roztroušené sklerózy: revidovaná McDonaldova kritéria z roku 2010
Průkaz diseminace lézí v prostoru (DIS) ≥ 1 T2 léze nejméně ve dvou ze čtyř oblastí CNS; periventrikulární, juxtakortikální, infratenoriální nebo míšní. Pro demonstraci diseminace v prostoru není nutné, aby některá z lézí vychytávala gadolinium. Jestliže má pacient klinicky kmenový nebo míšní syndrom, symptomatické léze se nezapočítávají do počtu lézí.
Průkaz diseminace lézí v čase (DIT) Nová T2 a/nebo gadolinium vychytávající léze na další MRI oproti prvnímu MRI skenu bez ohledu na načasování prvního skenu nebo současná přítomnost asymptomatických gadolinium vychytávajících lézí a nevychytávajících lézí v jakoukoli dobu
Tab. 6 –Výsledky pomocných vyšetření pro diagnózu RS
Roztroušená skleróza

Faktory přispívající k vyšší predispozici roztroušené sklerózy u žen

Faktory, které přispívají ke zvýšené predispozici žen k rozvoji RS a ostatním autoimunitním onemocněním ve srovnání s muži nejsou jednoznačně objasněny. Vzhledem k tomu, že nejčastěji dochází k rozvoji autoimunitních onemocnění v období časné dospělosti, která souvisí s hormonálními změnami, předpokládá se vliv pohlavních chromozomů a hormonální. Pohlavní hormony ovlivňují imunitní systém, HEB a parenchymální buňky CNS, modulují také expresi mnoha genů, včetně genů kódujících cytokiny (Nicot, 2009). Estrogeny prostřednictvím intranukleárních estrogenních receptorů ovlivňují tzv. E2 senzitivní geny. V experimentální studii EAE bylo prokázáno ovlivnění exprese TNFα cytotoxického T lymfocytárního antigenu-4, TGFβ, IL-18, IFNγ chemokinů, adhezivních molekul a metalloproteináz estradiolem (Matejuk et al., 2002). Estrogeny zvyšují také expresi genů, které ovlivňují aktivitu T-regulačních buněk (Offner, 2004).

Je pravděpodobné, že u mužů se na spuštění autoimunitního procesu podílí větší počet účinnějších rizikových genů a mají pravděpodobně vyšší riziko přenosu onemocnění na své potomky. Tento fenomén je známý jako tzv. Carterův efekt (Kantarci et al., 2006).

Pohlavní hormony a imunitní systém

Na základě provedených studií byly zjištěny rozdíly v imunitních reakcích mezi muži a ženami (Whitacre et al., 1999). Ženy mají tendenci k Th-l typu imunitní odpovědi, pouze v těhotenství dochází k posunu ve prospěch Th-2. U mužů převažuje Th-2 typ imunitní odpovědi. Důležitou roli v tomto procesu hrají pravděpodobně pohlavní hormony, které mají pleiotropní efekt (Ebers, 1998). Závisí na jejich koncentraci, zejména u estrogenů, konverzi na jiné metabolity a interakcích s vnitřním prostředím na mnoha úrovních. Ovlivňují vývoj, proliferaci, apoptózu a aktivaci lymfohematopoetických buněk, produkci cytokinů a protilátek. Vlivem komplexních interakcí mezi pohlavními hormony a imunitním systémem dochází ke zvýšení nebo útlumu autoimunitní patologické reakce (Nicot, 2009).

Estrogeny

Bylo prokázáno, že nízké hladiny navozují Th-1 typ imunitní odpovědi. Stimulují expresi IFN-γ in vitro (Fox et al., 1991), který stimuluje makrofágy k sekreci prozánětlivých cytokinů IL-12, IL-18 a HLA II, vedoucí ke zvýšené prezentaci antigenu T- buňkám a další následné produkci INF-γ a TNF-α (Cenci et al., 2003)

Naopak vysoké hladiny estrogenů, například v těhotenství navozují Th-2 typ imunitní odpovědi. Dochází ke zvýšení sekrece IL-4, IL-10, aktivaci B-lymfocytů, jejich proliferaci, produkci imunoglobulinů a snížení sekrece TNF-α (van den Broek et al., 2005).

Progesteron

Navozuje Th-2 typ imunitní odpovědi, podporuje vývoj Th-2 buněk a switchuje Thl/Th17 na Th-2 typ imunitní odpovědi.

Testosteron

Byl prokázán protizánětlivý a imunosupresivní efekt, ovlivňuje T i B-lymfocyty.

Prolaktin a růstový hormon

Jejich hladiny jsou vyšší u žen, stimulují imunitní odpověď (Ebers 1998).

Leptin

Jedná se o pleiotropní hormon primárně produkovaný adipocyty, T-lymfocyty a také neurony (Saad et al., 1997). Bylo prokázáno, že ovlivňuje patogenezu EAE/MS a tíži postižení. Působí prozánětlivě, neboť snižuje aktivitu T-regulačních lymfocytů, čímž navozuje zvýšení produkce Th-1 a snížení Th-2 cytokinů (DeRosa et al., 2007). Vzhledem k tomu, že plazmatická koncentrace leptinu je proporciální k množství tukové tkáně, produkují obézní lidé větší množství leptinu. Otázkou zůstává, zda se na narůstající prevalenci RS u žen ve srovnání s muži nepodílí trend zvyšování obezity u žen.

Roztroušená skleróza

Epidemiologie roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS), je chronické zánětlivé, progresivní, autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS), vedoucí ke ztrátě myelinu v zánětlivých ložiscích bílé hmoty CNS a k postižení axonů (Zoukos, 2004; Hartung et al., 2004).

Patří mezi nejčastější příčiny chronické invalidity mladých lidí ve věku od 20 do 40 let, zřídka se onemocnění manifestuje již v dětství nebo po 60. roce věku. Jedná se o onemocnění společensky a zdravotnicky zvlášť závažné, odhaduje se, že postihuje celosvětově více než 2,5 milionu lidí a jeho incidence a prevalence v posledních letech stále mírně stoupá.

Postihuje častěji ženy, ve srovnání s muži v rozmezí od 1.5–2.5 x a tento nepoměr se v posledních letech dále zvyšuje. Jeví se, že nevyvážená distribuce může časem ještě stoupat, pravděpodobně vlivem zevních faktorů (Orton et al., 2006). Častější postižení žen je prokázáno také u jiných autoimunitních chorob, např. u systémového lupus erythematodes se vyskytuje dokonce až v 90 % v porovnání s muži.

Jedná se o onemocnění, jehož frekvence výskytu se liší u jednotlivých etnik, největší vnímavost k onemocnění má indoevropská rasa, černá rasa poloviční a orientální nejnižší.

Výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku, proto hovoříme o geografickém gradientu (Obr. 1). Prevalence v České republice je vysoká, činí přibližně 100–150/100 000 obyvatel (Havrdová, 2002). Na severu Spojených států amerických (USA), v Kanadě a severní Evropě činí až 224/100 000 obyvatel, na jihu USA, jihu Evropy a v Austrálii 5–29/100 000 obyvatel. Mezi oblasti nejnižšího rizika s prevalencí 5/100 000 obyvatel řadíme Asii, Afriku, Latinskou Ameriku a oblast Středního východu. Pravidlo o stoupající prevalenci se zvyšující se zeměpisnou šířkou však neplatí absolutně, prevalence na Sicílii činí 53/100 000 obyvatel.

Prevalence v závislosti na vzdálenosti od rovníku
Obr. 1 – Francouzská studie potvrzuje, že prevalence RS stoupá se vzdáleností od rovníku u homogenní populace
(Vukusic S et al. J Neurol Neurosurg Psychiat 2007; 78: 707–709)

Byl studován také vliv migrace osob na prevalenci RS u přistěhovalců a hodnocen podíl geografického gradientu a případných environmentálních faktorů na riziko rozvoje RS. Migrační studie prokazují, že důležitou roli hraje věk, ve kterém se jedinec vystěhuje. Pokud se člověk vystěhuje po 15. roce věku, přináší si s sebou riziko země, kde vyrostl (Obr. 2).

Prevalence RS French West Indies v populaci West Indian ve vztahu k migraci
Obr. 2 – Prevalence RS ve French West Indies v populaci West Indian ve vztahu k migraci
(Cabre P et al., Brain 2005; 128: 2899–910
Roztroušená skleróza

Etiopatogeneze a patofyziologie roztroušené sklerózy

Etiopatogeneze RS není dosud zcela uspokojivě objasněna, předpokládá se vliv genetických a environmentálních faktorů (Ebers, 1995). V současné době je plausibilní teorie genetického nastavení organismu a onemocnění je spuštěno vlivem určitých vnějších faktorů (Ebers, 2007), nelze opomenout také vlivy epigenetické a stochastické (Sadovnic et al., 2012).

Environmentální faktory

Mezi nejvýznamnější environmentální faktory řadíme

Virové infekce

Za nejdůležitější jsou považovány virové infekce, které často předchází začátek nebo další atace nemoci. Infekce virem spalniček nebo virem Epsteina-Barrové (EBV) může vyvolat akutní diseminovanou encefalomyelitidu, způsobit demyelinizaci a poškození nervů (Ebers, 1998). Tato teorie je podporována též pozitivitou tzv. MRZ (M-morbilli, R-rubella, Z-varicella zoster) reakce v nálezech mozkomíšního moku. Jedná se o syntézu specifických antivirových protilátek proti neurotropním virům spalniček, zarděnek a neštovic.

Tyto viry se však v populaci vyskytují běžně, jejich přímý vztah k RS je tedy zpochybňován.

Infekční etiologie RS: Možné kandidátní mikroorganismy
  • Chlamydia pneumoniae
  • Herpetické viry
    • Human herpesvirus type 6 (HHV-6)
    • Herpes simplex virus (HSV)
    • Cytomegalovirus (CMV)
    • Epstein-Barr virus (EBV), HHV-4
    • Varicela zoster virus (VZV)
  • Canine distemper virus
  • Measles virus
  • Mumps virus
  • Rubella virus
  • Human T-cell leukaemia virus type 1 (HTLV-1)
  • Human endogenous retrovirus (HERV)
  • Corona virus
  • Bordetella pertussis
  • Papovaviruses

V aktivaci choroby virovými infekcemi se pravděpodobně uplatňuje několik mechanismů (Ebers, 1998):

Epstein-Barrové virus a riziko rozvoje RS

Jedná se o neurotropní virus, který se reaktivuje se stresem. Vyskytuje se s vysokou prevalencí v běžné populaci.

Byla provedena řada studií prokazující možný vliv EBV v etiologii RS (Ascherio et al., 2000; Lang et al., 2002; Levin et al., 2003; Levin et al., 2005; Levin et al., 2010; Sundstrom et al., 2004). Ascherio prokázal seropozitivitu EBV u více než 99 % RS pacientů ve srovnání s kontrolním souborem, kde byla nalezena pouze v 90 % (Ascherio et al., 2000). Dále byly prokázány protilátky proti antigenu EBV v mozkomíšním moku nemocných s RS (Bray et al., 1992; Cepok et al., 2005) a vyšší počet autoimunitních T-buňek u nemocných RS schopných rozpoznat EBV ve srovnání s kontrolními jedinci (Ascherio et al., 2001; Lang et al., 2002). Bylo také zjištěno nízké riziko rozvoje RS u lidí, kteří nikdy neprodělali infekci EBV (Thacker et al., 2006), naopak zvýšené riziko rozvoje RS, přetrvávající až 3 desetiletí bylo nalezeno po infekci mononukleózou (symptomatickou infekci EBV) (Nielsen et al., 2007).

Možný mechanismus ovlivnění rozvoje RS virem EBV není dosud objasněn. Předpokládá se mechanismus molekulárních mimiker, tj. zkřížená reaktivita mezi antigeny EBV a PLP (Lang et al., 2002; van Sechel et al., 1999) a bystander aktivace (Pender et al., 2003).

Stát RS pacienti Non-RS
Kanada1 83 %
(n=30)		 42 %
(n=143)
<0,001
Mnohonárodnostní unie2 ~80 %
(n=72)		 40 %
(n=69)
P<0,05
Německo3 98,6 %
(n=147)		 72,1 %
(n=147)
P<0,001
Tab. 1 – Studie v pediatrii: Epstein-Barrové seropozitivita je zvýšena u nemocných s RS
(Zdroje: Alotaibi S et al. JAMA 2004; 291: 1875-79 | Banwell B et al. ECTRIMS 2004, Vienna, P280; 3 Pohl D et al. Neurology 2006; 67: 2063-65.)

Herpetické viry – Human herpesvirus type 6 (HHV 6) a riziko rozvoje RS

Jedná se o ubikvitární virus, který se vyskytuje až s 90% prevalencí v populaci. Jako ostatní neurotropní viry může vyvolat akutní encefalomyelitidu, navodit demyelinizaci a poškození axonů. Integruje se do hostitelského genomu a reaktivuje za určitých okolností, např. stresem.

Byl prokázán v oligodendrocytech v plakách RS ale též v CNS lézích jiné etiologie, např. ischemických. Jeho úloha v etiopatogeneze RS není dosud objasněna, byly prokázány zvýšené titry HHV-6 protilátek u RS, výsledky asociačních studií jsou však nejednoznačné (Ablaschi et al., 2000; Sanders et al., 1996; Soldan et al., 1997). Pozitivní asociace byla nalezena u 50 % RS studií a u 78 % studií, pokud byl testován zvlášť aktivní a latentní virus (Ablaschi et al., 2000).

Sluneční záření a nedostatek vitamínu D3

Dalším důležitým zevním rizikovým faktorem je nedostatek vitaminu D3, který se spolupodílí v imunitních regulacích (Munger et al., 2006). Ve studii experimentální alergické encefalomyelitidy (EAE) na myších bylo zjištěno, že aktivní metabolit vitaminu D3, calcitrol je silným inhibitorem EAE. Jeho podání těžce postiženým myším vedlo ke zlepšení tíže postižení (Cantorna et al., 1996). Hypotéza o souvislosti nedostatku vitaminu D3 s rizikem rozvoje RS v určité geografické oblasti je podložena narůstající prevalencí onemocnění se zvyšující se vzdáleností od rovníku.

Dochází k nedostatečné produkci vitaminu D3 vzhledem k nízké intenzitě slunečního záření, zejména v zimních měsících (Jablonski and Chaplin, 2000) (Obr. 3). V přímořských oblastech, kde je zajištěn vyšší příjem vitaminu D3 potravou se prevalence onemocnění snižuje (Presthus, 1960) (Obr. 4).

Nedostatek vit. D > 6 měsíců/rok
 
Nedostatek vit. D 1–6 měsíců/rok
 
Dostatek vit. D celý rok
 
Nedostatek vit. D 1–6 měsíců/rok
 
Nedostatek vit. D > 6 měsíců/rok
Počet měsíců v roce, během kterých není produkován dostatek vitaminu D<sub>3</sub> vzhledem k nízké intenzitě slunečního záření.
Obr. 3 – Počet měsíců v roce, během kterých není produkován dostatek vitaminu D3 vzhledem k nízké intenzitě slunečního záření.
A – Finnmark (2003) >83
Prevalence RS onemocnění v částech Norska
B – Troms (2003) >104
C – Nordland (1999) 106
D – Nord Trøndelag (1999) 164
E – Oppland (2002) 190
F – Hordaland (2003) 151
G – Oslo (2005) 154
Obr. 4 – Prevalence RS onemocnění v jednotlivých oblastech Norska (/105)
Prevalence RS v Norsku nevzrůstá se zvyšující se zeměpisnou šířkou jako v ostatních zemích Evropy a USA.
(Kampman MT et al. J Neurol 2007; 254: 471–477)
Biologické a imunomodulační účinky vitaminu D3
Vitamin D3 je významný imunomodulátor
  • Podporuje immunosupresi, zvyšuje apoptózu dendritických buněk a fagocytózu makrofágů, zvyšuje aktivitu natural killer buněk, indukuje expresi IL-10 a antimikrobialních peptidů.
  • Inhibuje maturaci dendritických buněk, funkci IL-1 (prozánětlivý), inhibuje produkci Th1 indukovaných cytokinů, produkci interleukinu-2, transkripci IFNγ vazebných genů a genů kódujících neutrofilní chemotaktický faktor IL-8.
  • Má neuroprotektivní efekt, indukuje expresi nervového růstového faktoru a chrání proti oxidačním radikálům.
  • Má anti-tumorózní aktivitu.
  • Reguluje homeostáza kalcia, hladiny kalcia a fosforu, jejich absorpci z potravy a reabsorpce kalcia v ledvinách, podporuje mineralizaci kostí.

Chronický nedostatek vitaminu D3 v potravě a slunečního záření, zejména v zimních měsících může zvýšit riziko rozvoje některých chronických onemocnění, zejména autoimmunitních onemocnění, jako RS, revmatoidní arthritis, diabetes mellitus typu I, dále rakoviny a afektivních onemocnění (Holick, 2004).

Proto je velmi důležité věnovat dostatečnou pozornost optimální suplementaci vitaminem D3. V současné době probíhá řada studií k objasnění této problematiky. Bylo zjištěno, že současná doporučená denní dávka 400 IU vitaminu D3 pro dospělé je velmi nízká a nedostatečná pro zachování cirkulujících hladin 25(OH)D3 v krvi a biologických funkcí vitaminu D. Bylo prokázáno, že v zimních měsících při nedostatečné expozici slunečního záření je potřeba suplementovat dávkou vitaminu D3 až 1000 IU/den, aby byla hladina v krvi zachována (Heaney et al., 2003) (Obr. 5).

Cirkulující hladiny 25(OH)D<sub>3</sub> ve vztahu k perorálnímu příjmu vitaminu D<sub>3</sub>
Obr. 5 – Cirkulující hladiny 25(OH)D3 ve vztahu k perorálnímu příjmu vitaminu D3
(Heaney RP et al. Am J Clin Nutr 2003; 77: 204–210)
Prekursor vitaminu D-(7-dehydrocholesterol) je vlivem slunečního záření aktivován na aktivní metabolit 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxy vitamin D3).
Metabolizmus vitaminu D<sub>3</sub>
Obr. 6 – Metabolizmus vitaminu D3

Stres

Stres, zejména chronický, hraje významnou roli v aktivaci imunitního systému a je dalším rizikovým faktorem rozvoje a progrese RS. Je prokázáno, že nervový, imunitní a endokrinní systém se navzájem ovlivňují (Ebers, 1998).

Sociální a kulturní faktory

Byla vyslovena řada teorií o souvislosti výskytu RS s různým typem výživy, především změnou skladby potravy v poměru omega-3 a omega-6 nenasycených mastných kyselin, přítomností chemikálií, vlivu hygienických podmínkek a urbanizace. Žádná z těchto teorií však nebyla potvrzena.

Genetické faktory

První genetické výzkumy vycházely z epidemiologických poznatků o familiárním výskytu RS (Tab.2). Nejčastěji jsou postiženi sourozenci nemocných. Jednovaječná dvojčata mají až 30% pravděpodobnost onemocnění, dvouvaječná 5% (Cree, 2008) (Tab.3). Identická dvojčata mají nejvyšší riziko, dvouvaječná dvojčata mají vyšší riziko než sourozenci, neboť se uplatňují společné gestační a zevní vlivy.

Příbuzenský vztah Riziko onemocnění RS
Výchozí pravděpodobnost výskytu v populaci 1/1000
Bratranec s RS 7/1000
Vlastní sourozenec 35/1000
HLA-identický sourozenec 80/1000
Jednovaječná dvojčata 170/1000
Tab. 2 – Zvýšení rizika onemocnění RS u příbuzných z důvodu sdílení společných genů.
(Ebers G, MS Forum 2007; Modern Management Workshop, Wiesbaden)
Země Pravděpodobnost onemocnění RS
Kanada, Dánsko, Finsko, VB, USA4 MZ = 25–30 % DZ = 3–5%
Francie4 MZ = 5.9 % DZ = 3%
Itálie5 MZ = 14.5 % DZ = 4%
Tab. 3 – Pravděpodobnost onemocnění u jednovaječných a dvouvaječných dvojčat.
(Zdroje: Willer CJ et al. PNAS 2003; 100: 12877-82 | Ristori G et al. Ann Neurol 2006; 59: 27-34.)

Nejedná se o klasickou monogenní, ale multifaktoriální dědičnost. Na spuštění autoimunitního procesu se pravděpodobně podílí velké množství tzv. malých genů, pravděpodobně okolo 80 a jejich kombinace, které podmiňují vysokou interindividuální variabilitu choroby (Ebers, 1995). Primární roli v patogeneze RS hraje pravděpodobně geneticky determinovaná imunitní odpověď. Nejvíce studií se zaměřilo na asociaci této choroby s geny pro lidské leukocytární antigeny (HLA). Geny HLA I. a II. třídy jsou umístěny na krátkém raménku 6. chromosomu. Kódují buněčné povrchové proteiny, které hrají zásadní roli v iniciaci imunitní odpovědi a zejména v prezentaci antigenů CD4+ a CD8+ T-lymfocytům. Geny I třídy-(HLA-A, HLA-B, HLA-C) kódují antigeny, které jsou integrální součástí plasmatické membrány jaderných buněk a prezentují peptidové antigeny cytotoxickým CD8+ buňkám. Geny II třídy (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) jsou primárně exprimovány zejména na B-lymfocytech, makrofázích, aktivovaných T-lymfocytech a dendritických buňkách.

Alely DRB1*1501, DRB5*0101 a DQB1*0602 přispívají k rozvoji RS zvýšením prezentace peptidů myelinu T lymfocytům. Bylo prokázáno, že T-cell receptor (TCR) pacientů s RS rozpozná rezidua 85–99 myelinového bazického proteinu kódovaného DRB1*1501 a peptidu viru Epstein-Barre (EBV) kódovaného DRB5*0101, což podporuje teorii molekulárních mimiker (Lang et al., 2002).

V rozsáhlých, tzv. genome-wide asociačních studiích (GWAS), provedených v evropské populaci byla prokázána asociace RS s HLA- DRB5*0101- DRB1*1501- DQA1*0102- DQB1*0602 haplotypem, zejména s alelou HLA- DRB1*1501 (Lincoln et al., 2005; Prat et al., 2005; Sadovnic 2012; Schmidt et al., 2007; Jersild et al., 1972). Nosiči tohoto haplotypu mají trojnásobně zvýšené riziko rozvoje onemocnění, u homozygotů dokonce šestinásobné.

Metaanalýzou asociačních studií (GWAS) v souboru 9 772 nemocných a 17 376 kontrolních jedinců v evropské populaci, ve které bylo vyšetřeno 465 434 polymorfizmů, byla potvrzena asociace RS s alelou HLA-DRB1*1501 se shodnou frekvencí v různých populacích (p=1x10–320, OR=3.1) (Sawcer et al., 2011). Například Masterman popsal ve švédské populaci její přítomnost v 61 % u RS ve srovnání s 31 % v kontrolním souboru (p = 0.0001, OR = 3.5). Shodné nálezy byly popsány také ve studiích u jiných etnických skupin, např. v Japonsku nebo v populaci středního východu (Schmidt et al., 2007). Současně byl prokázán protektivní efekt alely HLA-A*02 ve třídě HLA I. Bylo zjištěno také 29 dalších suspektních genetických polymorfismů.

U neevropské populace byla nalezana také asociace s odlišnými alelami HLA- DRB1, například ve studii na Sardinii byla zjištěna asociace s alelami HLA- DRB1*1501, DRB1* 0301 a DRB1*0405 (Marrosu et al., 1997).

Geny mimo oblast HLA se také podílí na rozvoji a progresi onemocnění. Mezi kandidátní geny řadíme geny kódující cytokiny – CXCR5, IL2RA, iL7R, IL7, IL12RB1, L22RA2, IL12A, L12B, IRF8, TNFR, kostimulační molekuly – CD37, CD40, CD58, CD80, CD86, CLECL1, signální molekuly – CBLB, GPR65, MALT1, TYK2.

V současné době jsou známy výsledky několika mezinárodních asociačních studií. Vyšetřením celého genomu u 931 rodin byla prokázána asociace s polymorfizmy genů CD25 a CD127 kódujících IL-2R alfa a IL-7R alfa (Hafler et al., 2007), kódujících cytokiny a jejich receptory, které mohou ovlivnit zánětlivý proces v RS plakách. Ovlivňují regulaci a přežívání T lymfocytů a významnou měrou se podílí v patogenezi onemocnění (Gregory et al., 2007).

Gen CCR5 pro chemokinový receptor je umístěn na chromosomu 3p21-24. Jeho mutace 32CCR5 je přítomna asi u 7 % bělochů. Může zpomalit progresi a tíži onemocnění. Gen pro APOE4 je umístěn na chromosomu 3p21-24. Navodí agresivnější destrukci tkáně a rychlou progresi postižení. Gen pro osteopontin je umístěn na chromosomu 4q21-q25, je spojen s vyšším rizikem přechodu do sekundární progrese, má funkci chemotaktickou a prozánětlivou. Gen pro IFNγ je umístěn na chromosomu 12q14, zvyšuje riziko rozvoje RS u mužů.

Bylo nalezeno několik kandidátních genetických polymorfismů v oblasti HLA II – rs3135388, rs2395182, rs2239802, rs2227139, rs2213584 (Sombekke et al., 2009). Genetický polymorfismus rs 3135388 je markerem alely HLA-DRB1*1501, senzitivita činí 96.4 %, specifita 99 % 2 (de Bakker et. al., 2006).

Důležitou roli hraje také interakce mezi HLA- DRB1*1501 a zevními faktory, například virem EBV nebo herpetickými viry (De Jager et al., 2008; Sadovnic et al., 2012). HLA geny ovlivňují prezentaci antigenů zmíněných virů a jeví se, že vzájemná interakce může ovlivnit vnímavost jedince k RS. Zvýšená virová zátěž nebo změna prezentace EBV, které zkříženě reagují s buněčnými antigeny, mohou spustit patogenní proces prostřednictvím molekulárních mimiker (Niller et al., 2011; Sundström et al., 2009).

Patofyziologie roztroušené sklerózy

RS je komplexní onemocnění, v jehož patofyziologii se podílí několik procesů. Jedná se o zánětlivé postižení CNS s mnohočetnými zánětlivými infiltráty, demyelinizaci, postižení šedé hmoty s následnou atrofií, astrogliózu a axonální degeneraci (Hartung et al., 2004). Tyto procesy však nejsou univerzálně zastoupeny u jednotlivých pacientů, proto je klinický obraz a prognóza onemocnění rozdílná. Zánětlivé postižení CNS je považováno za klíčové pro aktivitu onemocnění a formaci akutních lézí. V těchto aktivních lézích nacházíme aktivované T-lymfocyty, především cytotoxické, aktivovanou mikroglii, makrofágy a plazmatické buňky. Nositelem imunologické specifity jsou lymfocyty, které jsou schopné svými antigen-specifickými receptory rozpoznat příslušný antigen a zahájit specifickou imunitní reakci. Za normálních okolností je cizí antigen nejdříve zpracován antigen-prezentující buňkou monocyto-makrofágové řady, zkompletován s molekulou hlavního histokompatibilního systému (MHC) a následně prezentován specifickým T-lymfocytům. Pokud T-lymfocyt antigen rozpozná, dojde k jeho aktivaci, další diferenciaci s následnou klonální proliferací. Aktivované lymfocyty produkují cytokiny. Jedná se o solubilní proteiny nebo glykoproteiny, které slouží jako chemické nástroje komunikace mezi buňkami. Koordinují interakce buněčné a protilátkové imunity a násobí imunitní reaktivitu. Mezi cytokiny řadíme interferony (IFN), interleukiny (IL) a tumor nekrotizující faktory (TNF). Za nejdůležitější je považován IL-2, který je nezbytný pro proliferaci imunokompetentní buňky. Aktivované T-lymfocyty produkují dále IFN. Jedná se o imunoregulační proteiny tvořené jako odpověď na virovou stimulaci, které jsou schopny navodit rezistenci vůči virům v okolní tkáni. Velmi důležitou roli hraje IFNγ, který navozuje zvýšenou prezentaci antigenu a produkci TNF v makrofázích. TNF byl poprvé popsán jako cytokin monocyto/makrofágové řady, který je schopný prostým kontaktem poškozovat myelin.

Podle povrchového znaku se T-lymfocyty dělí na CD4+ a CD8+T lymfocyty. Lymfocyty nesoucí povrchový znak CD4+ rozdělujeme podle spektra cytokinů, které produkují na subpopulaci Th-1, Th-2 a Th-17. Cytokiny, které jsou produkovány subpopulacemi Th-1 (IL-2, IL-12, IFNγ, TNF>α) a Th17 (IL-17, IL-6, IL-21, IL-22, IL-23, TNFα) jsou prozánětlivé a jsou považovány za rozhodující v iniciaci a udržování imunopatologické zánětlivé buněčné reakce, naopak Th-2 cytokiny (IL-4, IL-10, IL-13, TGFβ, IL-5, IL-35) jsou protizánětlivé a tlumí zánětlivou reakci. T-lymfocyty svou aktivací zahájí spolupráci také s B-lymfocyty, které se transformují v plazmatické buňky, produkující protilátky. Tyto se také významně podílí na destrukci myelinu.

K aktivaci a klonální proliferaci autoagresivních CD4+ T-lymfocytů a cytotoxických CD8+ T-lymfocytů dochází na periferii. Jedná se o autoimunitní odpověď přímo proti CNS antigenům, zejména MBP, myelinovému asociovanému glykoproteinu (MAG), myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOG), PLP a sekundárním autoantigenům, u kterých nacházíme podobnou sekvenci aminokyselin jako u některých virů, např. herpetických (Obr. 8, 9).

Molekulární mimikry u RS
Obr. 8 – Molekulární mimikry u RS
Autoimunitní odpověď proti CNS antigenům (MBP, MAG, MOG, PLP)
Obr. 9 – Autoimunitní odpověď proti CNS antigenům (MBP, MAG, MOG, PLP)

Aktivované T-lymfocyty a B-lymfocyty migrují přes hematoencefalickou bariéru (HEB) do CNS, zde dochází k jejich další klonální proliferaci, atrahují makrofágy, dochází k aktivaci mikroglie, B-lymfocytů, produkci protilátek, zánětlivých mediátorů, chemokinů a cytokinů (Martin et al., 2000). Bylo zjištěno, že patologie RS lézí je značně heterogenní u jednotlivých pacientů a mění se v závislosti na průběhu onemocnění (Lee et al., 1999; Lucchinetti et al., 2000). Liší se velikostí, lokalizací, stupněm poškození myelinu, oligodendrocytů a charakterem zánětlivého infiltrátu. Histopatologicky lze RS léze rozdělit do čtyř vzorců. I. a II. vzorec je charakterizován infiltrací T-lymfocytů a T-lymfocytů a protilátek, zatímco III. a IV. vzorec apoptózou a primárním postižením oligodendrocytů (Lucchinetti et al., 2000) (Obr. 10).

Vzorec I T-lymfocyty navozená encefalomyelitis
Heterogenita RS lézí
Vzorec II T-lymfocyty a protilátkově navozená encefalomyelitis
Vzorec III distální oligodendrogliopatie a apoptóza
Vzorec IV primární degenerace oligodendrocytů
Obr. 10 – Heterogenita RS lézí

V ložisku zánětu dochází k rozpadu myelinu a postižení axonů (Obr. 11 a 12). K axonálnímu postižení, tzv. transsekci axonů dochází již v akutní fázi onemocnění a to v různé míře u jednotlivých pacientů. Toto potvrzují nálezy z biopsií a na MRI spektroskopii. Ničení nervových vláken vede k trvalému neurologickému postižení a probíhá několika mechanismy. Je prokázáno, že stupeň axonálního postižení koreluje s mírou zánětu, který převažuje v počátečních stadiích nemoci. Demyelinizované vlákno ztrácí schopnost vedení elektrického vzruchu, exprimuje na svém povrchu molekuly MHC I třídy a dochází k jeho přerušení CD8+ T-lymfocyty. Dalším mechanismem je proces přesouvání iontových kanálů a tvorba kanálů nových u chronicky demyelinizovaných axonů. Tento energeticky náročný proces vlákno vyčerpává a vede k jeho zániku. V pozdní fázi onemocnění dochází k pomalému, pozvolnému postižení axonů, i když nejsou přítomny známky zánětu (Brusk, 2005; Bruck, 2007). Dochází však také k primární axonální degeneraci nezávisle na stupni zánětlivého postižení, jejíž etiopatogeneza není dosud uspokojivě objasněna. (Bruck, 2005; Bruck, 2007).

Pokud dojde ke snížení zánětlivé aktivity, může dojít k reparaci myelinu díky přítomnosti prekurzorů a aktivitě zbylých oligodendrocytů, které obnoví tvorbu myelinu, který je však méně kvalitní. Při opakovaném vzplanutí zánětu ve stejné lokalizaci schopnost remyelinizace klesá.

Schematické znázornění normálně myelinizovaného axonu
Obr. 11 – Schematické znázornění normálně myelinizovaného axonu
Axonální poškození v průběhu demyelinizace
Obr. 12 – Axonální poškození v průběhu demyelinizace

Migrace autoagresivních zánětlivých buněk do CNS přes HEB, která není za normálních okolností propustná pro lymfocyty a další buňky imunitního systému, má zásadní význam pro formování zánětlivých RS lézí (Hartung et al., 2004). Důležitou roli v tomto procesu mají adhezivní molekuly, chemokiny a matrix metalloproteinázy (MMPs) (Bar-Or et. al., 2003). Chemokiny napomáhají migraci T-lymfocytů do CNS tvorbou chemického gradientu, pro který jsou T-lymfocyty vnímavé. Je prokázáno, že u pacientů v relapsu dochází ke zvýšení hladin některých chemokinů. Je zvýšen například interferon-gama inducible protein-10, který je exprimován mozkovými mikrovaskulárními endoteliálními buňkami (Salmaggi et al., 2002). Adhezivní molekuly jsou důležité pro vazbu T-lymfocytů na endoteliální buňky HEB. Jsou exprimovány oběma typy buněk. V patologii RS jsou důležité tři páry adhezivních molekul: E selectin a sialyl Lewis (SLe); vaskulární buněčná adhezivní molekula (VCAM)-1 a pozdní antigen (VLA)-4; a intracelulární adhezivní molekula (ICAM)-1 a funkční lymfocytární asociovaný antigen (LFA)-1 (Cannella and Raine, 1995). Ve studiích s EAE bylo prokázáno zvýšení hladiny ICAM-1 před prvními klinickými projevy nemoci (Matsuda et al., 1994).

1 Alotaibi S et al. JAMA 2004; 291: 1875–79

2 Banwell B et al. ECTRIMS 2004, Vienna, P280

3 Pohl D et al. Neurology 2006; 67: 2063–65

4 Willer CJ et al. PNAS 2003; 100: 12877–82

5 Ristori G et al. Ann Neurol 2006; 59: 27–34