Jakub Cvek 2017 Habilitační práce Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně Terapeutický poměr nádorů hlavy a krku (soubor uveřejněných vědeckých prací doplněný komentářem) Poděkování Chtěl bych poděkovat doc. MUDr. Davidovi Feltlovi, Ph.D., MBA za cenné podněty a zejména za vytvořený prostor k vědecko-výzkumné práci. Mimořádně si také vážím spolupráce z řad nejbližších kolegů, jmenovitě Ing. Lukáše Knybla. Rodinu jsem se snažil i přes jisté vytížení nezanedbávat, pokud se tak ale někdy stalo, velmi si cením trpělivosti a shovívavosti. 3 Úvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Radioterapie nádorů hlavy a krku začátkem 21. století . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Kubeš, J., & Cvek, J. (2008). Konformní radioterapie v léčbě nádorů hlavy a krku. Onkologie, 2(2), 79–81. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Halámka, M., Feltl, D., Cvek, J., & Dušek, L. (2012). Projekt HARDROCK: parametrický sběr a analýza dat pacientů s nádory hlavy a krku na Klinice onkologické FN Ostrava – důraz na význam frakcionace a definice cílového objemu v radioterapii. Klinická Onkologie, 25(4), 274–281. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Moderní frakcionační režimy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Feltl D., Cvek J., Klinická radiobiologie, Tobiáš 2008.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Kubes, J., Cvek, J., Vondracek, V., Pala, M., & Feltl, D. (2011). Accelerated radiotherapy with concomitant boost technique (69.5 Gy/5 weeks). Strahlentherapie und Onkologie, 187(10), 651–655. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 Cvek, J., Kubes, J., Skacelikova, E., Otahal, B., Kominek, P., Halamka, M., & Feltl, D. (2012). Hyperfractionated accelerated radiotherapy with concomitant integrated boost of 70–75 Gy in 5 weeks for advanced head and neck cancer. Strahlentherapie und Onkologie, 188(8), 666–670. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Lipina R., Matoušek P. et al. Transnasal Endoscopic Scull Base Surgery, Tobiáš 2015 . . . . . 82 Molenda L., Cvek J. Atlas cílových objemů v radioterapii, E-scripta LF OU 2014 . . . . . . . . 91 Kombinace radioterapie se systémovou léčbou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 Cvek, J., Kubeš, J., Otáhal, B., Komínek, P., Skácelíková, E., Halamka, M., & Feltl, D. (2011). Hyperfrakcionovaná radioterapie 70–75 Gy za 5 týdnů s konkomitantním podáním cetuximabu u pokročilých nádorů hlavy a krku–studie fáze I. Onkologie, 5(6), 359–362.. . 105 Halamka, M., Cvek, J., Kubes, J., Zavadova, E., Kominek, P., Horacek, J., ... & Feltl, D. (2011). Plasma levels of vascular endothelial growth factor during and after radiotherapy in combination with celecoxib in patients with advanced head and neck cancer. Oral oncology, 47(8), 763–767. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Obsah 4 Salvage terapie a vedlejší účinky léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Cvek, J., Knybel, L., Skacelikova, E., Stransky, J., Matousek, P., Zelenik, K., ... & Feltl, D. (2016). Hyperfractionated stereotactic reirradiation for recurrent head and neck cancer. Strahlentherapie und Onkologie, 192(1), 40–46. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Hodan, R., Mendreková, M., Gruna, J., & Cvek, J. (2009). Prevence osteonekrózy čelistí před onkologickou léčbou. Onkologie, 3(1), 62–65.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 Prevence, diagnostika a dispenzarizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Komínek, P., Vítek, P., Urban, O., Zeleník, K., Halamka, M., Feltl, D., ... & Matoušek, P. (2013). Chromoendoscopy to detect early synchronous second primary esophageal carcinoma in patients with squamous cell carcinomas of the head and neck?. Gastroenterology research and practice, 2013. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Zeleník K., Čáp P., Chlumský J., Vítek P. et al. Mimojícnové projevy refluxní choroby, Tobiáš 2013 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Smilek P., Plzák J., Klozar J. et al. Karcinomy dutiny ústní a hltanu. Tobiáš 2016 . . . . . . . 142 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 Další publikace autora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 5 Úvod Radioterapie zaujímá v léčbě nádorů hlavy a krku zásadní roli, ale i přes značný pokrok jsou léčebné výsledky pokročilých stádií stále neuspokojivé. Zlepšení celkového přežití o 8% je možno očekávat od přidání konkomitantní chemoterapie1 , kterou lze považovat za léčebný standard. Výrazné navýšení toxicity, ale způsobuje nízký terapeutický poměr a je tedy potřeba hledat další možnosti zlepšení2 . Perspektivně se jevila kombinace s cílenou biologickou léčbou3 , ale v současné době lze pozorovat jistý ústup entuziasmu4 . Nižší vedlejší účinky radioterapie lze očekávat na základě využití moderní ozařovací techniky a nové radiobiologické poznatky ukazují, že je výhodné při ozařování volit alterované frakcionační režimy, zejména hyperfrakcionaci a/nebo akceleraci5 . Tento komentář publikovaných prací popisuje různé aspekty péče o pacienty s nádorů hlavy a krku a shrnuje více než 10 let úsilí o lepší léčebné výsledky, tedy vyšší terapeutický poměr. 1 PIGNON, J. P., et al. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta -analyses of updated individual data. The Lancet, 2000, 355.9208: 949–955. 2 CORVO, Renzo. Evidence-based radiation oncology in head and neck squamous cell carcinoma. Radiotherapy and Oncology, 2007, 85.1: 156-170. 3 BONNER, James A., et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. The lancet oncology, 2010, 11.1: 21–28. 4 Huang, J., Baschnagel, A. M., Chen, P., Gustafson, G., Jaiyesmi, I., Folbe, M., ... & Krauss, D. (2014). A matched-pair comparison of intensity-modulated radiation therapy with cetuximab versus intensity-modulated radiation therapy with platinum-based chemotherapy for locally advanced head neck cancer. International journal of clinical oncology, 19(2), 240–246. 5 BOURHIS, Jean, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. The Lancet, 2006, 368.9538: 843–854. 6 Radioterapie nádorů hlavy a krku začátkem 21. století Přehledový článek „Konformní radioterapie v léčbě nádorů hlavy a krku“ se věnuje obecným aspektům léčby zářením. Radioterapie je léčebná metoda extrémně náchylná na kvalitu provedení, proto precizní provedení všech kroků (plánovací CT, zakreslení cílového objemu a kritických orgánů pro vhodné uspořádání tvarovaných polí vícelistovým kolimátorem, simulace ozařovací techniky, verifikace přímo v ozařovací místnosti) je nezbytným předpokladem k dosažení dobrých výsledků. Příspěvek správně předpokládá nahrazení 3D konformní radioterapie technikami založenými na modulované intenzitě svazku. Těžištěm příspěvku „Projekt HARDROCK: parametrický sběr a analýza dat pacientů s nádory hlavy a krku na Klinice onkologické FN Ostrava – důraz na význam frakcionace a definice cílového objemu v radioterapii“ je retrospektivní zhodnocení léčebných výsledků Kliniky onkologické FN Ostrava. Referenční skupinu tvoří pacienti léčených v období 2004–2005. Na začátku roku 2006 došlo k zásadní změně organizace našeho pracoviště, která umožnila zavedení moderních frakcionačních režimů a důslednou kontrolu kvality prováděné léčby. Druhou skupinu proto tvoří pacienti léčeni v letech 2006–2010. Z uvedené práce vyplývá, že dodržení principů kvalitně provedené radioterapie umožňuje lepší lokální kontrolu pokročilých stádií s trendem k lepšímu celkovému přežití. Intenzivnější frakcionační režimy navíc nezhoršují toleranci léčby a jen mírně, resp. klinicky nevýznamně, navyšují pozdní vedlejší účinky. 7 79ONKOLOGIE 2008: 2(2) / www.onkologiecs.cz Radioterapie v léčbě nádorů hlavy a krku zaujímá zásadní roli, ale i přes značný pokrok v přístrojové technice jsou léčebné výsledky stále neuspokojivé. Zlepšení celkového přežití o 8% je možno očekávat od přidání konkomitantní chemoterapie či biologické léčby (1), ale za cenu výrazné toxicity, která způsobuje nízký terapeutický index (2). Kurativní potenciál radioterapie lze zvýšit na základě nových znalostí z radiobiologie a s využitím moderní ozařovací techniky (2). Nové radiobiologické poznatky ukazují, že je výhodné při ozařování volit alterované frakcionační režimy, zejména hyperfrakcionaci a/nebo akceleraci (3). Tyto frakcionační režimy vykazovaly v éře 2D radioterapie výrazně vyšší akutní toxicitu, která je dnes dobře zvládnutelná, za předpokladu použití moderních technik radioterapie jako 3D-CRT nebo IMRT (3D konformní radioterapie nebo radioterapie s modulovanou intenzitou). IMRT je díky lepší dávkové distribuci na našich pracovištích technikou preferovanou, ale vzhledem ke své personální a časové náročnosti má své místo v léčbě nádorů hlavy a krku i 3D-CRT. Kurativní radioterapie Kurativní význam radioterapie je zřejmý z řady publikovaných prací. Pro T1 karcinomy glotis se uvádí pětileté přežití bez známek onemocnění mezi 80–90% (4). Pro nádory stadií III-IV se udává pětiletá lokálně-regionální kontrola (LRC) v rozmezí mezi 30–50% (3, 5). Technika IMRT zřejmě zlepší dřívější výsledky, s nižším podílem závažných pozdních nežádoucích účinků (6). Pro vyjádření kurativního potenciálu v klinické praxi je nezbytné dodržení kvality léčby ve všech krocích provádění radioterapie, zejména s ohledem na eliminaci dvou skupin rizik: a) poddávkování nádoru v důsledku obav z toxicity či nesprávně provedené radioterapie; b) nežádoucí účinky způsobené ozářením kritických orgánů. Podmínky pro kurativní radioterapii Základní podmínkou léčby je erudovaný tým, jehož členy jsou radiační onkolog (strategie a taktika léčby), fyzik (příprava plánu a jeho optimalizace), radiodiagnostik (konzultace nálezů zobrazovacích metod),otorhinolaryngolog(kontrolyvprůběhuradioterapie a folow-up). Za nezbytné technické vybavení se považuje lineární urychlovač s vícelamelovým kolimátorem (MLC). Kobaltové přístroje z pohledu čistě fyzikálního mohou v určitých případech splňovat podmínky kurativní radioterapie, obvykle však nejsou vybaveny vhodnými verifikačními systémy a rovněž použití olověných bloků se jeví jako méně praktické ve srovnání s MLC. Pracoviště by mělo mít k dispozici nejméně dva ekvivalentně zaměnitelné přístroje k eliminaci nežádoucího prodloužení celkové doby léčby vlivem technických výpadků. Fixace pacientů: Pro dobrou reprodukovatelnost polohy při těsné blízkosti cílového objemu a kritických struktur je použití fixačních pomůcek nutnou podmínku pro kurativní léčbu. Na našich pracovištích se preferuje použití pěti bodově fixačních termoplastových masek, případně kombinování tříbodových masek s retraktorem ramen (obrázek 1). Plánovací CT vyšetření a zakreslování cílových objemů: Provedení plánovacího CT vyšetření s i.v. kontrastem se doporučuje s řezy po 3–5mm. Způsob kreslení cílových objemů se na každém pracovišti při použití 3D CRT odvíjí od používaných technik. Pokud pracoviště používá jednoduché techniky dvou laterálních polí, případně s jedním přímým polem na nadklíčkovou oblast, pak má praktický význam konturování míchy jako jediného kritického orgánu. Při použití většího počtu polí však lze modifikovat dávkovou distribuci z hlediska šetření kritických orgánů a dávky v cílových objemech, proto se doporučuje konturování i dalších kritických orgánů. V ÚRO FNB pro 3D CRT se stanovuje klinický cílový objem (CTV) s bezpečnostním lemem 1cm na zakreslený nádorový objem (GTV) a uzlinové oblasti s významným rizikem postižení hodnocení rizikovosti postižení uzlinových oblastí postupujeme podle obecně uznávaných kritérií, plánovací cílový objem (PTV) je pak určen CTV + 0,5cm. Definice uzlinových oblastí je provedena podle RTOG doporučení (www.rtog.org). Z kritických orgánů vždy zakreslujeme míchu, mozkový kmen, u nádorů nazofaryngu oči, optické nervy, chiasma opticum. Ostatní kritické orgány zakreslujeme pro 3D CRT fakultativně. KONFORMNÍ RADIOTERAPIEKONFORMNÍ RADIOTERAPIE V LÉČBĚ NÁDORŮ HLAVY A KRKUV LÉČBĚ NÁDORŮ HLAVY A KRKU Jiří Kubeš1 , Jakub Cvek2 1 Ústav radiační onkologie FN Bulovka a 1. LF UK, Praha 2 Klinika radiační onkologie FN Ostrava 3D konformní radioterapie při léčbě zhoubných nádorů hlavy a krku je dnes standardním postupem. Lze očekávat, že bude čím dále více nahrazována technikou IMRT, ale z mnoha důvodů si pravděpodobně zachová svůj význam i v budoucnu. 3D konformní radioterapie je založena na komplexním postupu, který obsahuje plánovací CT, zakreslení cílového objemu a kritických orgánů pro vhodné uspořádání tvarovaných polí vícelistovým kolimátorem, následuje simulace ozařovací technikou, kterou doplňuje verifikace přímo v ozařovací místnosti. Radioterapie je léčebná metoda extrémně náchylná na kvalitu provedení, proto precizní provedení všech výše uvedených kroků je nezbytným předpokladem k dosažení dobrých výsledků. Precizně provedená radioterapie umožňuje aplikaci účinných hyperfrakcionovaných a akcelerovaných režimů. Použití 2D radioterapie lze považovat dnes za obsolentní. Klíčová slova: radioterapie, nádory hlavy a krku, akcelerace, hyperfrakcionace. CONFORMAL RADIOTHERAPY IN HEAD AND NECK CANCER THERAPY 3D conformal radiotherapy is the standart modality for the treatment head and neck cancer today. Next expansion of the IMRT is expectable, but in some cases the 3D confomal radiotherapy will have the importance in the future probablly. 3D confomalt radiotherapy is based on the comlex procedure including planinng CT, conturing of treatment planning volume and organs at risk for the optimal constituion of shaped field by multileaf colimator, after that follow the simulation of tratment technique and the verification in the treatment room. Radiotherpay is the treatment modality very sensitive to quality assurance. The effective use of accelerated and hyperfracionated radioherapy is possibleš, when preciouse quality assurance is performed. 2D radiotherapy is supposed to be very obsolent today. Key words: radiotherapy, head and neck cancer, acceleration, hyperfractionation. Onkologie 2008; 2(2): 79–81 HLAVNÍ TÉMA 8 80 www.onkologiecs.cz / ONKOLOGIE 2008: 2(2) Plán pro 3D-CRT Radioterapeutické techniky se liší podle tvaru a lokalizace cílových objemů. U časných nádorů hrtanu je zcela dostačující technika dvou protilehlých nebo konvergentních polí. V případě pokročilejších nádorů různých lokalizací, kdy je nutné elektivně ozařovat uzliny v reg. II, III, V, se však při použití dvou laterolaterálních polí dostáváme prakticky vždy do obtížné situace, ve které volíme mezi poddávkováním cílového objemu a dodržením tolerančních dávek na míchu (dávka pro PTV 1 tak obvykle nepřekračuje 44Gy). Jedním z řešení udávaných v literatuře je použití elektronových polí k dosycení zadních krčních uzlin. Toto řešení však v důsledku obtížného napojování polí a značné nejistotě týkající se dávky se považuje za nevhodné. V ÚRO FNB používáme proto technik umožňujících redukci dávky na míchu za dosažení dávky 50Gy v PTV 1. Tyto techniky redukují dávky na míchu na 45Gy (technika 5 polí) nebo 40Gy (technika 10 polí) (obrázek 2). Pro dosycení primárního tumoru a postižených uzlinových oblastí je obvykle nutné (vzhledem k dávce na míchu) použít dvě laterolaterální pole, která mohou být pod úhlem sklopena podle laterality postižení. Přípustná dávka na míchu je určena dávkou aplikovanou v první fázi radioterapie. Je třeba si uvědomit, že při 3D CRT se při použití těchto technik velmi často dochází k situacím, kdy je nutno poddávkovat část CTV (i GTV) (zejména v případech s bilaterálním uzlinovým postižením). V těchto případech lze jednoznačně doporučit použití IMRT. Normalizace a předpis dávky: V ÚRO FNB se provádí normalizace dávky do maxima a dávku pak stanovujeme do referenční isodózy (obvykle 93%). Ve FN Ostrava je dávka stanovena do ICRU a normalizace je provedena na střední dávku v PTV. V každém případě by se dávky v PTV měly pohybovat -5% do +7% od dávky předepsané. Verifikace: Správnost nastavení pacienta se zpravidla kontroluje 1× týdně pomocí EPID (ÚRO), resp. pomocí tzv. cone beam CT (FN Ostrava). V případě nesouladu referenčních a aktuálních zobrazení musí mít každé pracoviště vypracovaný protokol pro řešení těchto situací (v našem případě záznam odchylky a opakování verifikace následující frakci – řeší radiologický asistent; v případě opakovaného nesouhlasu – konzultace lékaře). Frakcionace a dávkování Otázka frakcionace je považována za jednu z nejzajímavějších v radiační onkologii. Problematiku ovlivňují faktory jako kinetika růstu nádorových buněk, akcelerovaná repopulace, reoxygenace a vlastní senzitivita buněk. Jak bylo zmíněno v úvodu, zdá se výhodné používat techniky radioterapie na bázi hyperfrakcionace a akcelerace. Hyperfrakcionovaná radioterapie Hyperfrakcionace využívá více denních frakcí (menších než 1,8–2,0Gy) a umožňuje aplikovat vyšší celkovou dávku záření, což zvyšuje pravděpodobnost kontroly nádoru. Děje se tak bez zvýšení pozdních nežádoucích účinků, protože je výsledná dávka složena z malých dílčích dávek během každé frakce. V metaanalýze MARCH bylo prokázáno zlepšení celkového přežití o 8% (3). Nejčastěji bývají citovány studie EORTC (5) a RTOG (7). RTOG 9003 (7) srovnávala několik alterovaných frakcionačních režimů, mimo jiné i techniku konkomitantního boostu 72Gy/6týdnů, která je zmíněna dále v textu. V rameni s hyperfrakcionací bylo zvoleno následující schéma: 81,6Gy/68 frakcí/7 týdnů, 1,2 Gy/frakci, 2× denně, 5 dnů v týdnu, technikou postupného zmenšování polí po dosažení dávky 45Gy, 60Gy a 70Gy. Akutní a pozdní toxicity st. 3 bylo dosaženo v 54,5% a 28% případů, lokální kontroly ve dvou letech bylo dosaženo u 62% případů. Autoři uzavírají, že hyperfrakcionace dosahuje statisticky signifikantně lepší lokální a regionální kontroly nádoru s trendem ke zlepšení intervalu bez známek nemoci. Signifikantně vyšší byl i výskyt akutní toxicity, která však byla reverzibilní a zvládnutelná, výskyt pozdní toxicity pak hyperfrakcionace nezvyšuje. Akcelerovaná radioterapie Tato frakcionace radioterapie brání (díky zkrácení celkové doby léčby) akcelerované repopulaci nádorových buněk, což je její radiobiologickou předností. K akcelerované repopulaci dochází podle dostupných znalostí mezi 21–28 dnem radioterapie a je jedním z důvodů selhání radioterapie. Předpokládá se, že každý den prodloužení doby radioterapie nad dobu nástupu akcelerované repopulace znamená ztrátu v dávce přibližně 0,6–0,9Gy/frakci. Benefit akcelerované radioterapie byl potvrzen např. po analýze studie fáze III – DAHANCA (radioterapie 6 týdnů/6 frakcí týdně vs. 7 týdnů/5 frakcí týdně) prokázala zlepšení v lokální kontrole (LCR) a diseasespecific survival (DSS) (8) a studie CAIR (radioterapie 5 týdnů/7 frakcí týdně vs. 7 týdnů/5 frakcí týdně) prokázala výrazné zlepšení v pětiletém celkovém přežití (OS) pacientů (75% vs. 33%) (9). Nejčastěji používaným způsobem akcelerace radioterapie je v současné době technika „concomitant boost“ (CB) dle protokolu RTOG (7). Tato technika kromě zkrácení celkové doby radioterapie (což omezuje vliv akcelerované repopulace) bere v úvahu také změny v kinetice růstu nádoru během radioterapie (zkracování Tpot – potenciálního zdvojovacího času nádorových buněk během radioterapie). Kombinuje tedy výhody akcelerované a hyperfrakcionované radioterapie. Nejčastějším frakcionačním schématem je 6týdenní CB s celkovou dávkou 72Gy. Tato technika v randomizované studii zlepšovala LRC a byl prokázán Obrázek 1. Termoplastová fixační maska pro radikální radioterapii nádorů v oblasti hlavy a krku Obrázek 2. Uspořádání polí a dávková distribuce při použití techniky 10 polí používané pro radioterapii lokálně pokročilých nádorů hlavy a krku HLAVNÍ TÉMA 9 81ONKOLOGIE 2008: 2(2) / www.onkologiecs.cz trend ke zlepšení intervalu bez známek nemoci (7). Tento režim je však z hlediska celkové doby stále vzdálen předpokládané době nástupu akcelerované repopulace. Technika 5týdenního CB (69,5Gy/5 týdnů/33 dnů) je technikou popsanou v literatuře a autoři popisují přijatelnou toleranci režimu a vynikající léčebné výsledky (10). Je tedy patrná tendence ke zkracování celkové doby léčby na 5 týdnů. Závěr Současným trendem v radioterapii nádorů hlavy a krku je použití technik IMRT v kombinaci se zobrazovacími metodami, jako je například CT/PET, perfuzní CT či MR vyšetření. Pacientů ozařovaných 3D CRT bude v budoucnu patrně ubývat, nicméně ve vybraných situacích bude technikou dále používanou. Radioterapie je obecně velmi účinný způsob léčby solidních nádorů, ale je také zároveň extrémně náchylná na kvalitu provedení. Vzhledem ke kurativnímu potenciálu léčby a komplexnosti celého postupu je tedy nutné, aby i 3D CRT byla prováděna za dodržení kvality všech základních kroků plánování a provádění léčby. Kurativní léčba by proto měla být vyhrazena pro pracoviště splňující personální i technické předpoklady pro její provádění. Používání 2D techniky radioterapie lze dnes považovat za obso- lentní. Literatura 1. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet. 2000 Mar 18; 355(9208): 949–955. 2. Corvo R. Evidence-based radiation oncology in head and neck squamous cell carcinoma. Radiother Oncol 2007; 85: 156–170. 3. Bourhis J, Overgaard J, Audry H et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a metaanalysis. The Lancet 2006; 368: 843–854. 4. Cellai E, Frata P, Magrini SM et al. Radical radiotherapy for early glottic cancer: Results in a series of 1087 patients from two Italian radiation oncology centers. I. The case of T1N0 disease Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Dec 1; 63(5): 1378–1386. 5. Horiot JC, Le Fur R, N‘Guyen T et al. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol. 1992 Dec; 25(4): 231–241. 6. Yao M, Dornfeld KJ, Buatti JM et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2005, 63(2): 410–421. 7. Fu KK, Pajak TF, Trotti A, Jones CU et al. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Aug 1; 48(1): 7–16. 8. Overgaard JHansen HS, Specht L, Overgaard M et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet. 2003 Sep 20; 362(9388): 933–940. 9. Skladowski K, Maciejewski B, Golen M, Tarnawski R et al. Continuous accelerated 7 days-aweek radiotherapy for head-and-neck cancer: long-term results of phase III clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Nov 1; 66(3): 706–713. 10. Terhaard CH, Kal HB, Hordijk GJ. Why to start the concomitant boost in accelerated radiotherapy for advanced laryngeal cancer in week 3. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 May 1; 62(1): 62–69. MUDr. Jiří Kubeš Ústav radiační onkologie FN Bulovka a 1. LF UK Budínova 2, 180 81 Praha 8 e-mail: jiri.kubes@fnb.cz HLAVNÍ TÉMA 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Moderní frakcionační režimy V monografii „Klinická radiobiologie“ jsou podrobně rozebrány principy, na kterých stojí návrhy frakcionačních schémat. Jedná se zejména o kapitoly 3–5 (Tkáňová a orgánová radiobiologie; Dávka, čas, frakcionace; Radiobiologické modely). Ve třetí kapitole je kladen důraz na optimalizaci terapeutického indexu. Kapitoly č. 4 a 5. nabízejí teoretický základ, na kterém staví modifikace frakcionace uvedená v dalších odstavcích. Původní práce „Accelerated radiotherapy with concomitant boost technique (69.5 Gy/5 weeks)“ je výsledkem zhodnocení společného léčebného protokolu fakultních nemocnic v Ostravě a Na Bulovce. Technika konkomitantního boostu trvajícího 6 týdnů je dlouhou dobu dobře známá, objevila se např. v jednom z ramen studie RTOG 9003. Z radiobiologického pohledu je ale vhodné zařadit konkomitantní boost dříve, aby byla akcelerovaná repopulace klonogenních nádorových buněk eliminována co nejvíce. V letech 2006–2009 bylo léčeno 65 pacientů technikou konkomitantního boostu za 5 týdnů (konkomitantní chemoterapie byla kontraindikovaná). S ohledem na dostupnou ozařovací techniku v tomto období, nebyli tímto protokolem léčení pacienti s nepříznivým rozsahem nádorové infiltrace (zejm. bilaterální uzlinové postižení). Compliance byla i přes suboptimální dávkovou distribuci velmi dobrá, léčbu dle plánu dokončilo 94% pacientů. Akutní toxicita stupně 3 a vyšší byla zaznamenána v případě sliznic hltanu/jícnu v 42% a dutiny ústní v 43%. Maximální manifestace vedlejších účinků probíhala 5–6 týdnů od zahájení radioterapie. Celkové přežití ve dvou letech bylo 69%. Dvouleté přežití bez známek nemoci pak činilo 60%. Závěr článku konstatuje, že akcelerovaná radioterapie by měla být nabízena v případech, kdy není schůdné použití konkomitantní chemoterapie. Studie „Hyperfractionated accelerated radiotherapy with concomitant integrated boost of 70–75 Gy in 5 weeks for advanced head and neck cancer“ vychází ze zkušeností i principů prezentovaných v předcházejícím odstavci. S lepší dostupností moderní ozařovací techniky mohla být technika akcelerované a hypefrakcionované radioterapie nabízena i pacientům s méně příznivou distribucí nádorové infiltrace (kontralaterální a bilaterální lymfadenopatie). V letech 2008–2010 bylo do studie zkoumající eskalaci dávky zařazeno 39 pacientů (10 pacientů 70 Gy, 13 pacientů 72,5 Gy a 16 pacientů 75 Gy). Elektivní lymfatická oblast byla vystavena dávce 55 Gy. Vlivem velmi dobré konformity ozařovacích plánů byla zaznamenána výrazně nižší toxicita léčby, než predikovalo radiobiologické modelování. Akutní toxicita stupně 3 byla v případě sliznic zaznamenána u 51% pacientů. Vyšší stupeň vedlejších účinků nalezen nebyl, maximálně tolerované dávky tedy nebylo dosaženo a je tedy předpoklad k další eskalaci dávky vysoce konformními a přesnými technikami radioterapie. Celkové přežití bylo s ohledem na prognosticky nepříznivou skupinu nemocných uspokojivé a činilo v jednom roce 55%. Jednoleté přežití bez známek nemoci pak bylo 50%. „Hyperfractionated Accelerated Radiation Therapy 70–75 Gy in 5 Weeks for Advanced Head and Neck Cancer: Single-Institution“ je zhodnocením rozšířeného souboru na 122 pacientů léčených výše uvedeným protokolem. Celkové přežití v jednom roce bylo 65%, ale zásadním přínosem je kvantifikace prognostických faktorů. Multifaktoriální analýzou byly nalezeny tři prediktory špatného cel- 19 kového přežití (Karnofsky performance status horší než 80%, jiný než orofaryngeální či laryngeální karcinom a rozsah nádorové infiltrace). „Feasibility of CyberKnife 5–10 Gy for Advanced Head and Neck Cancer“ testuje schůdnost navýšení celkové dávky záření pomocí stereotaktické radioterapie. U osmnácti pacientů (4 × karcinom nosohltanu, 5 × karcinom baze úst a 10 × bulky lymfadenopatie) u kterých nebyla očekávána dostatečná lokální kontrola po konvenční dávce frakcionované radioterapie, byla aplikována „extra“ dávka 1–2 × 5 Gy. Stereotaktické podmínky byly dodrženy precizním řízením obrazem a léčba proběhla nejpozději 2 týdny po ukončení frakcionované radioterapie, zpravidla však bezprostředně po ní. Splývající mukositida ustoupila u všech pacientů do 4 týdnů (medián 2,6 týdne). Kompletní remise bylo dosaženo v 66%, parciální léčebná odpověď byla zaznamenána v 22% a stabilizace nemoci v 11%. Kapitola č.22 v knize „Transnasal Endoscopic Scull Base Surgery“ popisuje podrobněji přínos a úskalí stereotaktického ozařování zmiňovaného v předešlém odstavci. Skripta „Atlas cílových objemů v radioterapii“ obsahují základy radiologické anatomie a na konkrétních případech ukazují přípravu ozařovacích plánů s moderní frakcionací. 20 1 David Feltl, Jakub Cvek KLINICKÁ RADIOBIOLOGIE TOBIÁŠ 2008 21 2 © David Feltl, Jakub Cvek, 2008 © Obálka: Vladimíra Bičíková, 2008 © Tobiáš, 2008 recenzovali: Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN a LF Hradec Králové; předseda Společnosti radiační onkologie a člen výboru České onkologické společnosti ČLS JEP MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D. Ústav radiační onkologie FN Bulovka a 1. LF UK KNIHA VYŠLA ZA LASKAVÉ PODPORY Merck Pharma k.s. Pfizer Czech Republic Roche s.r.o. 1. vydání, Tobiáš, Havlíčkův Brod, 2008, Česká republika ISBN 978-80-7311-103-8 22 19 V předchozí kapitole jsme probrali obecné principy poradiačních reakcí v buňkách a tkáních. Je ovšem nezbytné si uvědomit, že různé tkáně reagují na ionizující záření různým způsobem a podle toho se vyvíjí i druh a intenzita poradiačních změn. Tkáňově specifické reakce na ionizující záření jsou klíčem k pochopení orgánové radiobiologie, principu vzniku časné a pozdní radiační morbidity i tolerančních dávek v kritických orgánech. S velkou mírou zjednodušení lze v lidském organismu rozlišit dva radiobiologické druhy tkání. Prvním typem jsou tkáně rychle proliferující, kde je nezbytná permanentní a rychlá produkce dceřinných buněk vzhledem k jejich krátkému životnímu cyklu. Typickým příkladem jsou buňky sliznic v dutině ústní či tenkém střevě, krvetvorná tkáň (zejména lymfocyty) apod. Jedná se o tzv. hierarchický typ tkání (H-typ), charakterizovaný vysokou dělící aktivitou kmenových buněk. Radiobiologicky se jedná o tkáně velmi radiosenzitivní. Poškození hierarchických tkání ionizujícím zářením je rychlé, nastává prakticky bezprostředně po prvních ozářeních. Práh pro poškození ionizujícím zářením je nastaven velmi nízko a tak již malá dávka záření snižuje křivku přežití buněk těchto tkání (obr. 3.2). H-typ tkání je zodpovědný za takzvanou časnou radiační morbiditu (early efekt), která bude podrobně probrána dále v textu. Druhým typem jsou tkáně s nízkou proliferační aktivitou a pomalou obnovou. Poptávka po dceřinných buňkách je relativně malá, proto je proliferační aktivita kmenových buněk nízká. Tento typ tkáně nazýváme flexibilní (F-typ). Tkáně F-typu jsou nejčastěji pojivové či podpůrné tkáně, jejich radiosenzitivita je velmi nízká. 23 20 1 2 3 4 5 6 25 50 75 100Procentopřežití Dávka (Gy) H-typ F-typ Obr. 3.1 Modelový příklad srovnání křivek přežití radiosenzitivní tkáně (H-typ) a radiorezistentní tkáně (F-typ). Na ose X je dávka v Gy, na ose Y procento přežívajících buněk. Zatímco radiosenzitivní tkáně zaznamenávají prudký spád přežívající frakce buněk, na křivce přežití radiorezistentní tkáně se v oblasti nízké dávky objevuje tzv. „raménko“, tj. pozvolný až nulový spád křivky. Délka raménka na křivce přežití je mírou radiorezistence dané tkáně. V praxi to znamená, že nízké dávky záření tyto tkáně nepoškodí, nebo poškodí minimálně. Na křivce přežití se tak objevuje tzv. „raménko“, tedy plató v oblasti nízkých dávek (obr. 3.1). S jistou mírou zjednodušení se dá říci, že délka raménka je přímo úměrná radiorezistenci tkáně. Poškození tkání typu F je příčinou pozdní radiační morbidity (late efektu). Zatímco zdravé tkáně mají díky svým fyziologicky daným vlastnostem předvídatelné radiobiologické charakteristiky, u nádorů tomu tak není. Určitá chaotičnost a neorganizovanost nádorového růstu a rovněž i rozmanitost populace nádorových buněk jsou příčinou toho, že radiobiologie nádorů je podstatně komplikovanější než radiobiologie zdravých tkání. Základním pravidlem je, že radiosenzitivita nádorové tkáně vychází z radiosenzitivity tkáně, ze které nádor pochází. Z toho by logicky mělo vyplývat, že epitelové nádory (karcinomy) jsou citlivější na záření než nádory mezenchymové (sarkomy) a že nejcitlivějšími nádory jsou nádory z tkání lymfatických (lymfomy) a zárodečných (germinální tumory). To do určité míry platí, ale faktorů ovlivňujících a modifikujících uvedené pravidlo je více. Patří mezi ně: • velikost nádorové masy: větší počet buněk znamená nutnost většího počtu poškození k zajištění dobrého efektu a tedy vyšší dávku záření. Přestože kar- 24 21 cinomy jsou obecně méně rezistentní než sarkomy, lze říci, že sarkom o průměru 0,5 cm je radiosenzitivnější než karcinom o průměru 15 cm. • stupeň diferenciace nádoru (histopatologický grading): dobře diferencovaný epi dermoidní karcinom má charakteristickou senzitivitu k akcelerované radioterapii a je tedy relativně radiosenzitivní oproti nízce diferencovanému karcinomu – viz dále. Naopak nízce diferencované sarkomy vyznačující se rychlou proliferací jsou senzitivnější k účinkům záření než sarkomy dobře diferencované, s nízkou proliferační aktivitou. • cévní zásobení nádoru (přítomnost či absence hypoxie): Pro dokonalou účinnost ionizujícího záření je nezbytná přítomnost kyslíku. Hypoxické tumory jsou proto radiorezistentnější než tumory normálně oxygenované. Jednou z klíčových charakteristik nádorové tkáně je existence klonogenicity. Původně se předpokládalo, že nádorový růst je absolutně chaotický, neorganizovaný a v samotné nádorové populaci neexistuje žádná organizační struktura a hierarchie. Novější výzkumy přesvědčivě prokázaly opak. Stejně jako u zdravých tkání existují i u nádorů buňky klonogenní a buňky dceřinné, přičemž pouze ty první jsou schopny nekonečné proliferace charakteristické pro zhoubné nádorové bujení. Dceřinné nádorové buňky mají omezený životní cyklus a po určitém počtu dělení spontánně hynou bez ohledu na případnou protinádorovou léčbu. Poměrně překvapivý je i fakt, že podíl klonogenních buněk na celkové nádorové populaci je řádově 10–3 , tj. pouze jedna buňka z tisíce je klonogenní! Uvážíme-li však, že nádor o průměru 1 cm obsahuje 109 buněk, musíme i u takto časného onemocnění zlikvidovat milion klonogenních buněk. Cílem onkologické léčby je tedy kompletní eradikace klonogenních nádorových buněk. Některé radioterapeutické frakcionační režimy jsou proto přizpůsobeny kinetice nádorových klonogenů a mají prokazatelně lepší léčebné výsledky (viz kapitola 4). K dosažení kýženého efektu léčby zářením, tedy eradikace nádoru při respektování tolerance zdravých tkání je nutno vycházet z takzvaného terapeutického poměru. Terapeutický poměr znamená srovnání účinnosti ozařovací série na nádor a na zdravé tkáně. Vychází z křivek přežití zdravých a nádorových buněk; optimální je samozřejmě maximální toxicita směrem k nádoru a minimální směrem ke zdravým tkáním. Pokud je spád křivky přežití prudší pro nádor než pro zdravé tkáně, jedná se o příznivý terapeutický poměr a o vysokou pravděpodobnost eradikace nádoru 25 22 (obr. 3.2). Opačná situace je z pochopitelných důvodu vysoce nežádoucí, protože prakticky znemožňuje nádor zářením vyléčit. Terapeutický poměr tedy není pouhým odrazem radiosenzitivity nádoru, ale srovnáním senzitivity nádoru a zdravých tkání v jeho okolí. Pokud je radiosenzitivní nádor obklopen ještě radiosenzitivnější tkání, je terapeutický poměr špatný i přes vysokou citlivost samotného nádoru k záření. Příkladem může být třeba maligní lymfom oka, který je velmi radiosenzitivní. Dávka potřebná k jeho likvidaci se pohybuje v rozmezí 30–40 Gy. Oční čočka má ovšem toleranční dávku řádově nižší, kolem 3–5 Gy. Pro dostatečný efekt záření je tedy prakticky jisté, že oční čočku trvale poškodíme. Na druhou stranu spinocelulární karcinom kůže, který je spíše radiorezistentní a k jehož eradikaci potřebujeme dávku kolem 70 Gy je poměrně snadno vyléčitelný. Je to proto, že okolní kůže má toleranci ještě vyšší (cca. 80–90 Gy), efektivní léčbě tedy nestojí v cestě žádné překážky. Nejčastější situací v radiační onkologii je ovšem velmi těsná až nulová separace křivek přežití a tím i těsný terapeutický poměr. Proto jsou snahy o ovlivnění terapeutického poměru buď formou zvýšení radiosenzitivity nádoru (radiosenzibilizace), nebo naopak snížení radiosenzitivity zdravých tkání (radioprotekce). Obojího přístupu se s většími či menšími úspěchy využívá, tomuto tématu se budeme věnovat samostatně. 1 2 3 4 5 6 2 4 16 64 Procentopřežití Dávka (Gy) Zdravá tkáň Tumor 32 8 Obr. 3. 2 Terapeutický poměr. Separace křivek přežití vyznívá příznivěji pro zdravé tkáně než pro nádor, tj. záření poškozuje více nádor než zdravou tkáň v jeho okolí. Klinicky jde tedy o optimální situaci s vysokou pravděpodobností kurativního efektu záření. 26 23 Určitý stupeň poškození zdravých tkání ionizujícím záření je v radiační onkologii běžným jevem. Pochopení mechanismu poškození je klíčové pro správný způsob léčby, umožní nám najít způsoby jak poškození minimalizovat nebo alespoň udržet v rozumných mezích. Radiační morbidita se dělí na morbiditu časnou a morbiditu pozdní. Přitom neplatí, že morbidita časná přechází v morbiditu pozdní; jedná se o dvě různá poškození, na sobě prakticky nezávislá. I zde však, jako ostatně v celé radiobiologii, existuje výjimka, kterou zmíníme níže. Akutní reakce na ozáření ve zdravých tkáních nastává řádově ve dnech až týdnech po zahájení léčby, tj. během ozařovacího cyklu. Mechanismem zodpovědným za akutní reakci je poškození kmenových buněk tkání typu H (viz kapitola 3.1). Vysoká proliferační aktivita těchto kmenových buněk znamená jejich vysokou radiosenzitivitu již v nízkých dávkách. Během frakcionované radioterapie nastává deplece kmenových buněk, která se sice ještě v postižené tkáni funkčně neprojeví, sekundárně ovšem vede k úbytku buněk efektorových, což se již odrazí ve zhoršení funkce postižené tkáně. Nejtypičtějším a poměrně jednoduchým příkladem je tenké střevo. Proliferační aktivita v tenkém střevě je soustředěna do krypt, kde sídlí kmenové buňky střevní sliznice. Směrem k luminu tenkého střeva se pak diferencují funkční enterocyty. Enterocyty již ztratily schopnost nekonečné proliferace, jejich dělicí aktivita je poměrně nízká, jsou tedy i méně radiosenzitivní. Po zahájení ozařování nastává pozvolná deplece kmenových buněk v kryptách. Tkáň nastartuje proces regenerace (podrobně popsán v kapitole 2.3.2), která spočívá ve ztrátě asymetrického buněčného dělení a zvýšené produkci efektorových buněk s cílem zachovat funkčnost tkáně. V druhé fázi, koncem třetího týdne normofrakcionované radioterapie, dochází při kritickém nedostatku kmenových buněk k jejich akcelerované repopulaci za cenu úbytku buněk efektorových. V tomto období začínají klinicky evidentní příznaky insuficience postižené tkáně. Ty jsou samozřejmě specifické podle anatomické lokality, kde se vyskytují. Přehled nejčastějších projevů časné radiační morbidity shrnuje tabulka 3.1. Vzhledem k vysoké radiosenzitivitě tkání typu H je klíčovým faktorem časné morbidity počet frakcí, nikoli velikost jednotlivé dávky. Práh pro poškození časně reagujících tkání je nízký, a tak i malá dávka aplikovaná vícekrát způsobí poškození těchto tkání. 27 24 Časná radiační morbidita může sice být i závažná, málokdy však pro pacienta představuje zásadní nebezpečí, na rozdíl od morbidity pozdní. Většinou se spontánně upraví do dvou týdnů po ukončení ozařovacího cyklu. Velmi těžké akutní reakce však mohou perzistovat i v řádu mnoha týdnů a v některých případech přejít přímo v morbiditu pozdní (konsekvenční pozdní morbidita, kapitola 3.4.3). Jak vidíme, je časná morbidita dána poškozením kmenových buněk rychle proliferujících tkání. Kromě tohoto klasického mechanismu známe ale i jiný mechanismus vzniku časné morbidity, takzvaný efekt nezávislý na zabíjení buněk. Spočívá v iritaci určitých tkáňových struktur či receptorů, což vede k projevu akutních nežádoucích účinků. Akutní reakce nezávislá na buněčné smrti nastává typicky hned na začátku ozařovací série, často již po prvním ozáření. Příkladem je nauzea či zvracení při ozařování břicha, edém mozku po ozáření hlavy, nebo celková únava při ozařování velkých objemů (celé břicho apod.). Detailní mechanismus tohoto typu akutní reakce nebyl dosud přesvědčivě objasněn. Pozdní morbidita se neprojevuje během ozařovacího cyklu, ale nastává se zpožděním několika týdnů až měsíců, v řadě případů i let. Pozdní morbidita je důsledkem poškození tkání typu F, tkání s pomalou obnovou, nízkým obratem dceřinných buněk a tedy s nízkou proliferační aktivitou kmenových buněk. Mechanismus pozdní morbidity je stejný jako u morbidity časné, tj. poškození kmenových buněk a následná deplece buněk dceřinných. Rozdíl spočívá v tom, že kmenová buňka tkání typu F se nedělí permanentně, ale pouze podle potřeby, při úbytku dceřinných buněk a potřebě jejich doplnění. Protože dceřinné buňky v tkáních typu F mají dlouhý životní cyklus (týdny až měsíce), dělící aktivita kmenových buněk má zhruba tutéž frekvenci. Poškození kmenové buňky zářením ve tkáních typu F sice samozřejmě nastane během ozařování, projeví se však až v momentě, kdy se takto poškozená buňka pokusí projít mitózou, což může být až s odstupem mnoha týdnů až měsíců. V ten moment poškozená kmenová buňka hyne v důsledku poškození zářením a poškozeTabulka 3.1 Nejčastější typy časné radiační morbidity a tkáně za ně zodpovědné. Typ reakce Poškozená tkáň Příklady ozařovaných lokalit Dermatitida Epidermis Prs, anus, vulva Mukositida Sliznice horního GIT Hlava/krk, jícen Průjem (enteritida) Tenké střevo Břicho, pánev Proktitida Sliznice rekta Prostata, rektum Leukopenie Kostní dřeň Břicho, pánev 28 25 ní se klinicky projevuje změnami v tkáních typu F. Přehled tkání typu F a příklady jejich poškození zářením najdeme v tabulce 3.2. Zásadním faktorem ovlivňujícím pozdní morbiditu je výše jednotlivé dávky. Práh pro poškození tkání typu F je relativně vysoký, a tak s rostoucí jednotlivou dávkou prudce roste pravděpodobnost jejich poškození. Časná a pozdní morbidita mají ve většině případů odlišnou etiopatogenezi. V poslední době však přibývají zmínky o tom, že intenzita akutní reakce je u některých kritických orgánů signifikantním prediktivním faktorem pro rozvoj pozdní toxicity. Tento fakt nabourává klasický model nezávislosti časné a pozdní morbidity. Nejvyšší stupeň evidence existuje pro gastrointestinální toxicitu při radioterapii prostaty, kde stupeň akutní proktitidy je nezávislým prediktorem pro pozdní rektální toxicitu. Rovněž při ozáření plic je silná akutní pneumonitida predikujícím faktorem pro rozvoj pozdní plicní fibrózy; u ostatních nitrohrudních orgánů (jícen, srdce) přitom tato závislost popsána nebyla. Takový druh pozdní morbidity, jenž je vlastně způsoben vysokou morbiditou akutní, se nazývá konsekvenční pozdní morbidita (consequential late damage). Konsekvenční pozdní morbidita je důkazem funkčního propojení tkání typu H s tkáněmi typu F uvnitř jednoho orgánu. To vlastně není nijak překvapivé, protože každý orgán funguje za fyziologických podmínek jako celek a při konsekvenční pozdní morbiditě se ozářený orgán chová rovněž jako celek se všemi důsledky z toho vyplývajícími. Je proto pravděpodobné, že klinických či experimentálních dat o tomto specifickém typu toxicity bude přibývat. Konsekvenční pozdní morbidita má velký význam pro klinickou praxi v radiační onkologii. Připomíná nutnost dodržování tolerančních dávek na zdravé tkáně, zejména u rizikových pacientů (diabetici pro proktitidu, pacienti se sníženou vitální kapacitou plic pro pneumonitidu) a rovněž potřebu volby správného frakcionačního Tabulka 3.2 Příklady tkání typu F a klinické projevy jejich poškození. Typ reakce Poškozená tkáň Příklady ozařovaných lokalit Fibróza Podkožní/podslizniční vazivo Hlava/krk, prs, pánev Píštěl, nekróza Podkožní/podslizniční vazivo Mediastinum, pánev Osteonekróza Kost Hlava/krk, pánev Stenóza Podslizniční vazivo Střevo, jícen, močová trubice Renální insuficience Ledvina Retroperitoneum, dutina břišní Ischemická choroba srdeční Myokard Mediastinum, plíce Katarakta Oční čočka Oko, hlava/krk 29 26 režimu. Způsobíme-li pacientovi u některých diagnóz velmi vysokou akutní toxicitu, je možné, že tato toxicita přejde v toxicitu pozdní a kvalita života bude zhoršena u jednoho pacienta hned dvakrát. Na druhou stranu je nutné konstatovat, že nejhorší toxicitou je recidiva onemocnění, a proto bezmyšlenkovité dodržování tolerančních dávek nesmí být na úkor kurativního ozáření nádoru. Je jasné, že tyto dva aspekty jdou hodně proti sobě, a tak umění kompromisu zůstává pravým postupem lege artis. Úspěch radioterapie je dán třemi základními faktory. Za prvé schopností aplikovat dostatečnou dávku záření do cílového objemu. Za druhé radiosenzitivitou nádoru, tj. pravděpodobností adekvátní lokální kontroly pomocí ionizujícího záření. A konečně za třetí, tolerancí okolních zdravých struktur, kritických orgánů. Technické možnosti moderní radioterapie jsou v dnešní době již na velmi vysoké úrovni, podmínku číslo jedna jsme tedy schopni splnit prakticky bezezbytku. Radiosenzitivita nádorů je většinou dobře známa, pravděpodobnost lokální kontroly je tak víceméně předvídatelná. Správnou indikací radioterapie proto splníme i podmínku číslo dvě. Zbývá tak podmínka třetí, v současné době nejdůležitější: respektovat toleranci kritických orgánů. Lidské tělo je složeno z buněk a tkání, funkčním celkem jsou však orgány. Jejich funkčnost je rozhodující pro velikost poškození pacienta zářením. Z hlediska radiobiologie existuje několik typů kritických orgánů, které dělíme jednak podle radiosenzitivity (maximální toleranční dávky) a jednak podle funkčního uspořádání. Ozáříme-li zdravou kůži, nastane nejprve epilace (ztráta ochlupení) a až při vyšších dávkách deskvamace epidermis. Není to proto, že vlas je citlivější na ozáření než buňky epidermis, ale proto, že počet buněk tvořících vlas je menší než počet buněk nutných pro regeneraci ozářené vrstvy epidermis. Skupina buněk, která zodpovídá za funkčnost určité části orgánu se nazývá funkční podjednotka. Velikost funkčních podjednotek je jedním ze zásadních parametrů radiosenzitivity orgánu, spolu s radiosenzitivitou jednotlivých buněk. Čím vyšší je radiosenzitivita buněk a zároveň čím menší je funkční podjednotka, tím radiosenzitivnější je kritický orgán. Tento fakt zjednodušeně a schématicky ilustruje obr. 3.3. Některé orgány jsou z hlediska velikosti funkčních podjednotek velmi jednoduše a přehledně organizovány. Příkladem může být ledvina; její funkční podjednotkou je nefron. Pokud je nefron nevratně poškozen zářením, není schopen zregenerovat 30 27 buňkami z okolních nefronů. Radiosenzitivita ledviny, respektive kritická dávka pro poškození ledviny, je tedy dána především počtem nefronů v ledvině. Čím vyšší počet funkčních podjednotek (nefronů), tím vyšší bude toleranční dávka ledviny. Vycházíme samozřejmě z faktu, že radiosenzitivita a počet buněk v nefronu je přibližně konstantní. Podobně jasná a přehledná situace je však spíše výjimkou než pravidlem. Ostatní kritické orgány takto jednoznačně organizovány nejsou; velikost funkčních podjednotek ostatních kritických orgánů odhadujeme podle znalosti tolerančních dávek. Proto můžeme předpokládat, že funkční podjednotky v plicích jsou malé, v centrálním nervovém systému či játrech středně velké a v kůži nebo na sliznicích velké. Vedle velikosti funkčních podjednotek hrají v radiobiologii kritických orgánů roli i další významné mechanismy. Nejjednodušším způsobem by se daly shrnout jako vztah dávky záření a velikosti ozářeného objemu. Objemový faktor je natolik zásadní, že rozšiřuje základní aspekty radiobiologie na „šest R“ (Radiated volume). U některých orgánů hraje větší roli velikost maximální dávky, přičemž objem ozářeObr. 3.3 Schématické znázornění radiosenzitivity kritického orgánu v závislosti na radiosenzitivitě jeho buněk a velikosti funkčních podjednotek daného orgánu. Křivka demonstruje, že se zvyšováním radiosenzitivity buněk a zároveň zmenšováním funkční podjednotky roste celková radiosenzitivita kritického orgánu. velká malá Velikost funkční podjednotky vysokánízká Radiosenzitivitabuněk Radiosenzitivita kritických orgánů 31 28 ného orgánu je vedlejší. To jsou takzvané orgány se sériovým uspořádáním funkčních podjednotek (sériové orgány). Za maximální toleranční dávku míchy je všeobecně považována dávka 45 Gy při frakcionované radioterapii. Pokud ozáříme celou míchu dávkou 20 Gy, velmi pravděpodobně nedojde k poškození. Překročíme-li ovšem maximum např. na 70 Gy, byť v jednom centimetru délky míchy, mícha bude v tomto místě poškozena a z funkční organizace míchy vyplývá, že důsledkem bude těžké poškození pacienta (transverzální míšní léze). Dalšími příklady orgánů se silně vyjádřenou sériovou složkou jsou vývodné cesty močové, jícen či střevo. U druhého typu orgánů nehraje maximální dávka žádnou roli. Pokud ozáříme vrchol pravé plíce dávkou 80 Gy, funkčnost plic jako orgánu to nijak neovlivní, pouze se mírně sníží jejich vitální kapacita. Ozářili-li bychom však obě plíce dávkou 25 Gy, pacienta s největší pravděpodobností usmrtíme. Plíce jsou příkladem orgánu s paralelním uspořádáním funkčních podjednotek (paralelní orgány). U nich nezáleží na maximální dávce v bodě, ale na celkovém objemu ozářeného orgánu. Velikost funkčních podjednotek je malá a jejich radiosenzitivita vysoká. Přehled paralelních a sériových orgánů je uveden v tabulce 3.3. Tabulka 3.3 Přehled paralelních, sériových a smíšených orgánů. Detaily v textu. sériové paralelní smíšené mícha mozkový kmen optické nervy plíce hypofýza dutina ústní slinné žlázy játra ledviny močový měchýř jícen hltan hrtan tenké střevo rektum mozek Velikost celkové dávky je samozřejmě zásadním měřítkem stupně postradiačního poškození. Vyšší celková dávka se rovná vyšší pravděpodobnosti vzniku pozdní postradiační morbidity. Každý orgán má určitou limitní dávku, která v praxi nesmí být překročena, aby nedošlo k jeho vážnému poškození. Pravděpodobnost poškození jednotlivých orgánů ionizujícím zářením je vyšší než nulová při jakékoli aplikované dávce, takže při radioterapii se vždy podstupuje určité riziko. Obecně přijatelnou mírou rizika se míní pětiprocentní pravděpodobnost vzniku závažného pozdního postradiačního poškození do 5 let, udávaná jako TD 5/5. Neakceptovatelná toxicita se vyjadřuje parametrem TD 50/5, tj. 50% pravděpodobnost vzniku vážných komplikací do 5 let. Hodnoty TD 5/5 i TD 50/5 (tabulka 3.4) jsou však pouze orientační, protože stupeň poškození orgánů nezáleží pouze na celkové aplikované dávce, ale i na objemu ozářeného orgánu a velikosti jednotlivé dávky. 32 29 Hodnoty TD5 a TD50 jsou užitečnou a jednoduchou pomůckou pro odhad akceptovatelné pozdní radiační morbidity, jako koncept jsou však již překonané. Z klinických zkušeností vyplývá, že mnohdy je toleranční dávka vyšší, jindy zase překvapivě nižší. Záleží na jednotlivé dávce, kombinaci s jinými léčebnými modalitami (chemoterapie, biologická léčba, hypertermie), přidružené morbiditě (je známo, že diabetici mají vyšší akutní i pozdní radiační morbiditu). V poslední době proto vznikly složitější a přesnější radiobiologické modely, které dávají jasnější odpověď na problematiku orgánové toxicity radioterapie. Hlavní překážkou jejich rutinního užívání v klinické praxi je ovšem právě jejich komplikovanost. Zkratka NTCP znamená „normal tissue complication probability“. Model byl prezentován v 80. letech minulého století. Předpokládá vztah mezi dávkou záření, objemem ozářeného orgánu a pravděpodobností vzniku komplikace – radiační morbidity. Užívá tří základních parametrů: Tabulka 3.4 Hodnoty TD5/5 a TD 50/5 pro celé orgány a frakcionovanou radioterapii (Převzato z Vaeth JM, Meyer JL: Radiation Tolerance of Normal Tissues, Vol. 23. Karger, Basel 1989). Buňka/Orgán Komplikace TD5/5 (Gy) TD50/5 (Gy) Lymfocyt Lymfopenie 2 10 Zárodečné buňky testis Sterilita 1 2 Oocyty Sterilita 6 10 Oční čočka Katarakta 6 12 Kmenová buňka kostní dřeně Pancytopenie 3 5 Ledvina Nefroskleróza/fibróza 23 28 Plíce Pneumonitida/plicní fibróza 20 30 Játra Radiační hepatopatie 35 40 Srdce Perikarditida 43 50 Srdce Kardiomyopatie 55 65 Tenké střevo Nekróza 50 55 Mícha Radiační myelopatie 50 60 Mozek Encefalopatie 54 70 Sliznice horního zažívacího traktu Vřed 65 75 Rektum Vřed 65 75 Močový měchýř Vřed 65 75 Zralá dospělá kost Osteonekróza, fraktura 65 70 33 30 1. TD50, dávka záření s padesátiprocentní pravděpodobností vzniku komplikace 2. Parametr„m“,kterýcharakterizujestrmostkřivkyvztahudávkyapravděpodobnosti komplikací (hodnoty v rozmezí 0–1). Čím je parametr vyšší, tím vyšší je závislost na dávce záření. Sériové orgány mají vysokou hodnotu m. 3. Parametr „n“, popisující objemový efekt (hodnoty v rozmezí 0–1). Čím je parametr vyšší, tím vyšší je objemový efekt záření. Paralelní orgány mají vysokou hodnotu n. Samotný model je velmi komplikovaný; vyjadřuje jej následující rovnice: 1 t -x2 /2 NTCP(v,D) = ––– ∫e dx √2π -∞ Kde v je parametr objemu orgánu (pro celý orgán je v = 1), D je celková dávka a d jednotlivá dávka. Parametr t je funkcí dávky, která vyprodukuje 50% pravděpodobnost komplikací (TD50). Je definován následujícím matematickým vztahem: t = (D – TD50v )/(m·TD50v ) a zároveň TD50v = TD50·v-n Nejdůležitějším závěrem modelu NTCP je skutečnost, že existuje vztah mezi objemem ozářeného orgánu, celkovou dávkou a pravděpodobností vzniku komplikací. Hodnoty TD50, m a n pro jednotlivé kritické orgány jsou v literatuře k dispozici, ale nad jejich výši zatím neexistuje úplná shoda. Model ekvivalentní uniformní dávky (equivalent uniform dose, EUD) je novější než NTCP. Vychází z logického předpokladu, že kritický orgán není ozářen rovnoměrně a přepočítává efekt nerovnoměrného ozáření orgánu na ekvivalentní hodnoty při rovnoměrném (uniformním) ozáření stejného orgánu. Matematické vyjádření EUD je následující: TD(v) = TD(1)/vn Kde TD(1) znamená toleranční dávku za předpokladu, že je ozářen celý orgán (protože v = 1), TD(v) je toleranční dávka pro parciální ozáření orgánu (hodnota v je v rozmezí 0–1) a parametr n znamená stejně jako u NTCP objemový efekt pro určitý orgán. I zde platí že hodnota n je vysoká pro paralelní orgány s velkým objemovým efektem a nízká pro sériové orgány s minimálním objemovým efektem. Oba matematické modely jsou použitelné pouze pro plánovací konzole s trojrozměrným plánováním a dostupností dat z histogramů dávky a objemu (DVH – dose volume histogram). Speciální software pak umožní kvalifikovaně vypočítat pravděpodobnost poškození kritického orgánu. 34 31 Tato kapitola popisuje mechanismy poškození kritických orgánů, jejich časový průběh a klinický obraz. Z předchozí kapitoly vyplývá, že uváděné toleranční dávky jednotlivých orgánů jsou velmi orientační, většinou preferujeme udání dávkového rozmezí spíše než jednu pevnou číselnou hodnotu. U paralelních orgánů navíc záleží i na objemu ozářeného orgánu˝, a tedy více na střední dávce (Dmean ) než na dávce maximální. Pro seriózní vyhodnocení dávky na kritické orgány je proto třeba vždy používat 3D konformní radioterapii s vyhodnocením dávkově-objemové závislosti z histogramu dávky a objemu. Přehled optimálních parametrů dávky a ozářeného objemu u některých kritických orgánů uvádíme v tabulce 3.5. Kritické orgány uvádíme v anatomické posloupnosti podle ozařovaných lokalit, hodnoty tolerančních dávek platí vždy pro frakcionovanou radioterapii á 2Gy. Proliferační aktivita neuronů je prakticky nulová, nervová tkáň je tkání typu F. Poškození mozku je proto převážně pozdní, nastává s latencí v řádu měsíců až let Tabulka 3.5 Optimální parametry histogramu dávky a objemu pro vybrané kritické orgány k dosažení menší než pětiprocentní pravděpodnosti klinické manifestace radičního poškození. Orgán Dávka Mozek • V45Gy < 35 % • Pomocné: V12Gy (pro porovnání dvou ozařovacích plánů) Oči • Dmean < 35 Gy, Dmax < 45 Gy Oční čočky • Dmax < 4 Gy Opticus • Dmax < 55 Gy Mícha • Dmax < 45 Gy Parotidy • Dmean < 26 Gy • Pomocné: V30Gy < 50 %, V45Gy < 25 %, V15Gy < 66 % Hltan • Dmean < 55 Gy Plíce • V20Gy < 35 % • Pomocné: Dmean < 15 Gy Srdce • Dmean < 25 Gy • Pomocné: V45Gy < 35 %, Dmax < 60 Gy Játra • Dmean < 30 Gy • Pomocné: V60Gy < 50 %, V75Gy < 30 % Ledviny • Dmean < 20 Gy, pokud jsou obě ledviny v poli, pak Dmean < 15 Gy • Pomocné: V52Gy < 35 % Rektum • V70Gy < 25 %, (< 15 % po chir. výkonu), V75Gy < 5 % • Pomocné: V65Gy < 35 %, V60Gy < 50 %, V50Gy < 55–60 %, V40Gy < 65 % Močový měchýř • V70Gy < 35 %, V65Gy < 50 % • Pomocné: V45Gy < 60 %, V55Gy < 55–60 %, V70Gy < 35 %, V75Gy < 25 % 35 32 po radioterapii. Funkční podjednotky jsou organizovány smíšeně paralelně i sériově. Na jednu stranu velmi vysoká dávka v malém okrsku mozku může vyvolat určitou specifickou afunkci některého z mozkových center. Na druhou stranu je ale i nutné nepřekročit určitou střední dávku na celý orgán. Toleranční dávka celého mozku se pohybuje kolem 50 Gy, dávka na jednu hemisféru by neměla překročit 60 Gy. Zkušenosti s léčbou gama nožem, kdy se aplikuje velmi vysoká dávka do minimálního objemu tkáně, svědčí o tom, že maximální toleranční dávka velmi malého objemu tkáně dosahuje kolem 120–150 Gy. Je třeba zdůraznit, že toleranční dávky se týkají dospělého, zralého mozku. Pro dětský mozek jsou toleranční dávky mnohonásobně nižší. Časná toxicita radioterapie v mozku rovněž existuje, jedná se však o toxicitu nezávislou na zabíjení buněk (viz kapitola 3.4.1). Projevuje se celkovou únavou, ospalostí, letargií, někdy i bolestí hlavy. Vzácně může nastat i edém mozku, což je potenciálně letální komplikace. Klinickým obrazem pozdního radiačního poškození mozku je radiační encefalopatie. Nastává s několikaměsíční latencí po ukončení radioterapie. Klinický obraz je většinou nenápadný, projevuje se snížením inteligence, poruchami paměti, únavovým syndromem. Poruchy motoriky nebo čití jsou méně časté. Riziko radiační encefalopatie je vyšší při kombinaci záření s chemoterapií. Zvláštním druhem toxicity je poškození hypotalamo-hypofyzárního systému, tj. endokrinního řídícího centra. Radiosenzitivita hypofýzy není stejná pro všechny typy hormonálně aktivních buněk. Nejvyšší radiosenzitivitu mají buňky produkující růstový hormon, následují buňky pro gonadotropiny, prolaktin, nejrezistentnější jsou naopak buňky s produkcí adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a thyreotropního hormonu (TSH). Neurohypofýza (zadní lalok) je považována za radiorezistentnější než adenohypofýza. Endokrinní dysfunkce po radioterapii mozku jsou výrazně častější u dětí a mladistvých. U radioterapie mozku v dospělém věku jsou endokrinní poruchy považovány za vzácné a v klinické praxi se na ně v poléčebném sledování příliš nepomýšlí. Nicméně některé práce z poslední doby uvádějí pravděpodobnost endokrinní dysfunkce v rozmezí 20–40 procent (!), což rozhodně nelze považovat za zanedbatelné. Oko a navazující struktury (zrakový nerv a chiasma opticum) jsou radiobiologicky různorodé struktury s velmi rozmanitou radiosenzitivitou. Daleko nejvyšší radiosenzitivitu z očních struktur má čočka. Zákal (katarakta) je popisována již následkem dávky 4–6 Gy, přičemž jde o morbiditu pozdní, protože čočka je tkání typu F. Kataraktu považujeme za poškození akceptovatelné, protože nevede k trvalé ztrátě 36 33 zraku. Existuje možnost implantace umělé čočky, což je málo invazivní, dobře tolerovaný a vysoce efektivní operační výkon. Daleko zásadnější kritickou strukturou oka je sítnice. Smyslové buňky sítnice jsou vlastně modifikované neurony, takže i ony se vyznačují velmi nízkou až nulovou proliferační aktivitou a jsou tedy tkání typu F. Radiační retinopatie je pozdním vedlejším účinkem s maximem vzniku po 1–3 letech po radioterapii, klinicky se projevuje poruchou zraku až oslepnutím. Protože sítnice je bohatě prokrvená, popisují se následkem ozáření především cévní změny, jako krvácení, aneurysmata nebo teleangiektázie. Práh bezpečné dávky na sítnici je popisován na úrovni 50 Gy, podobně jako u nervové tkáně. Slzné žlázy reagují na radioterapii rovněž s latencí, nástup příznaků – absence slz, citlivost na světlo – nastává typicky do roka po ukončení radioterapie. Dávky pod 50 Gy jsou považovány za bezpečné, naopak nad 60 Gy je poškození slzných žláz prakticky jisté. Mícha je jedním z nejdůležitějších kritických orgánů v radiační onkologii vůbec. Situací, kdy „překáží“ v blízkosti či přímo uvnitř cílového objemu je velké množství, počínaje nádory hlavy a krku, přes nádory plic či jícnu, až po malignity v dutině břišní. Dodržení toleranční dávky na míchu tak patří k denní náplni činnosti radiologického fyzika při plánování distribuce dávky v cílovém objemu. Mícha je samozřejmě sériovým orgánem, jehož částečné poškození vede k dysfunkci celku. Poškození míchy je typickou pozdní morbiditou, protože neurony a z větší části i glie jsou tkáněmi typu F. Poškození míchy se klinicky projevuje jako radiační myelopatie. Ta může mít různě silné klinické projevy. Slabším stupněm myelopatie v krční oblasti je tzv. Lhermittův syndrom. Projevuje se neuropatickými bolestmi v oblasti horních i dolních končetin při předklonu hlavy. Bolest má charakter elektrických impulsů prudce vystřelujících až do konečků prstů. Syndrom je reverzibilní, léčí se kortikoidy a fyzioterapií, odeznívá ale velmi pomalu. Myelopatie nižšího stupně v hrudní a bederní oblasti takto charakteristický obraz nemá, v klinickém obraze dominují různě silné motorické nebo častěji senzorické deficity (parestezie, dysestezie). Těžší poškození míchy může vést až k transverzální míšní lézi, která vede k ochrnutí pacienta a je ireverzibilní. Toleranční dávka na míchu je velmi zajímavým tématem. TD 5/5 dle Emamiho je poměrně vysoká, 50–55 Gy. V praxi je ovšem nemyslitelné způsobit pěti procentům pacientů poškození míchy. Proto se dodržuje toleranční limit přísnější, a sice 45 Gy při normofrakcionaci. Dlouhodobá data ukazují, že tento limit je velmi přísný a že 37 34 je možné v nezbytných případech ozářit míchu klasickou frakcionací až do dávky 48 Gy. Při akcelerované frakcionaci jsou ovšem limity o něco přísnější, například režim CHARTWEL předepisuje maximální nepřekročitelnou dávku na míchu 46 Gy. V radiační onkologii jsou důležitými slinnými žlázami příušní žláza (glandula parotis) a podčelistní žláza (glandula submandibularis). Jedná se o párové orgány. Parotida je největší slinnou žlázou; je zodpovědná za většinu z produkce slin, zejména za tzv. serosní sekreci, produkci řídkých, vodnatých slin. Je hlavní slinnou žlázou produkující takzvané stimulované sliny, tj. nárazové množství slin na základě zevního podnětu. Podčelistní žláza naproti tomu produkuje sliny nestimulované, čili konstantní množství bez ohledu na zevní podněty. Je tedy jasné, že radiační poškození parotid bude mít nejvyšší vliv na kvalitu života ozářeného pacienta, protože absence vodnatých slin vede k nepříjemnému pocitu sucha v ústech a potížím s polykáním. Slinné žlázy patří k velmi radiosenzitivním orgánům. Poškození parotidy je typickou časnou morbiditou, tkáň parotidy patří k tkáním typu H. Parotida jako orgán je typickým orgánem paralelním, důležitý je celkový objem obou ozářených žláz. Pokud není překročena střední dávka kolem 25 Gy na obě parotidy, je jejich poškození málo pravděpodobné, střední dávky nad 40 Gy vedou v každém případě k nevratné likvidaci parotid a tím i produkce většiny objemu slin. Podčelistní žlázy reagují na radioterapii pomaleji, morbidita se projevuje až po skončení radioterapie a je méně závažná než u poškození parotid. Podčelistní žlázy jsou rovněž orgánem paralelním. Toleranční dávky jsou mírně vyšší než u parotid, bezpečná střední dávka se uvádí kolem 28–30 Gy. K poškození parotid docházelo při radioterapii nádorů hlavy a krku standardně. Moderní techniky radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) jsou již schopny dosáhnout ve většině případů šetření alespoň jedné z parotid na požadované toleranční hodnoty, objevují se i sporadické publikace o možnosti ušetření podčelistních žláz. Při radioterapii v oblasti krku (ORL nádory, maligní lymfomy) dochází často k radiačnímu poškození štítné žlázy. Thyreoidea je tkání typu F, poškození nastává pozdně, typicky s latencí několika měsíců. Klinickým projevem je hypothyreosa, projevující se klinicky celkovou slabostí, únavou, nevýkonností. V laboratorním nálezu nacházíme zvýšenou hladinu thyreotropního stimulačního hormonu (TSH), většinou se současným snížením hladin hormonů štítné žlázy T3 a T4. 38 35 Bezpečná dávka na štítnou žlázu je předmětem diskusí. Publikována byla velmi široká rozmezí od 20 Gy po 50 Gy, přičemž negativní vliv na štítnou žlázu má i předchozí nebo současná chemoterapie (zejména u maligních lymfomů). Rozhodně je nutno v klinické praxi kalkulovat s poškozením štítné žlázy u pacientů radikálně ozařovaných pro nádory hlavy a krku a zohlednit tento fakt v poléčebném sledování. Plíce patří k vůbec nejvíce radiosenzitivním orgánům lidského organismu. Jedná se o typický paralelní orgán, kdy o stupni poškození nerozhoduje maximální dávka, ale velikost ozářeného objemu. Radiační poškození plíce může nastat časně (radiační pneumonitida) i pozdně (radiační fibróza). Časná radiační pneumonitida se typicky objevuje po 1–3 měsících po ukončení radioterapie. Projevuje se dušností, kašlem, celkovou únavou, schváceností. Jedná se o potenciálně velmi závažnou až smrtelnou komplikaci, proto musí být striktně respektovány toleranční dávky na plíce dle současných mezinárodních doporučení. Toleranční dávky se řídí objemem ozářené plicní tkáně. Nejužívanějším parametrem je v současné době parametr V20. Jde o objem obou plic, který obdrží dávku 20 Gy a více. Vyjadřuje se v procentech; za bezpečnou se považuje hodnota do 35 %. Dalším užitečným pomocným parametrem je střední plicní dávka (mean lung dose, MLD), kde za bezpečnou je považována hodnota kolem 15 Gy. V poslední době se prosazují i modely zkoumající efekt velmi nízkých dávek (parametr V5, tj. objem plic ozářený dávkou 5 Gy a více), což je významné především u pacientů po pneumonektomii, kdy radiosenzitivita zbylé plíce je extrémně vysoká. Pozdní plicní toxicita (fibróza) je rovněž závažnou komplikací. Projevuje se zmenšenou kapacitou plic, tzv. restrikčním poškozením plic. Objem poškozeného plicního parenchymu rozhoduje o intenzitě klinického obrazu; mnohdy jde o pouhé rentgenologické změny u zcela asymptomatického pacienta. Při větších ozařovacích objemech může plicní fibróza vést k přetížení oběhového systému a srdečnímu selhání. Proto i z hlediska pozdní morbidity je nutno velmi důsledně dodržovat dávkově-objemové limity. Poškození srdce a jeho obalů je nutno brát v potaz při radioterapii v oblasti hrudníku. Problém může nastat při radioterapii levého prsu či stěny hrudní nebo při ozařování mediastina. Možnosti poškození a jejich časový průběh jsou velmi rozmanité. K časným vedlejším účinkům dochází poměrně vzácně. Během radioterapie se může vyskytnout radiační perikarditida. Jde o vzácnou komplikaci; zajímavé je, že 39 36 nebyla nalezena jasná souvislost s výší aplikovaní dávky ani s objemem ozářeného perikardu. Projevuje se ostrou bolestí na hrudi, zvýšenou teplotou, dušností. Typické jsou změny na EKG (snížená voltáž QRS, změny v úsecích ST a T). Častější než časná je pozdní perikarditida. Nastává s odstupem týdnů až měsíců po radioterapii a projevuje se většinou perkardiálním výpotkem. Klinicky pozorujeme u pacienta dušnost, únavu, případně i známky chronického srdečního selhávání. Chronická perikarditida závisí jak na dávce záření, tak i na objemu ozářeného perikardu. Nastává typicky po dávkách přesahujících 45 Gy. Velmi závažnou komplikací je poškození srdečního svalu – radiační kardiomyopatie, která nastává zejména u pacientek s karcinomem prsu léčených současně chemoterapií kardiotoxickými cytostatiky (antracykliny), může však nastat i při samotné radioterapii. Závažnost poškození závisí především na dávce záření a případné chemoterapie a rovněž na samotném stavu srdce před zahájením léčby. U kardiaků je riziko poškození myokardu velmi vysoké, toleranční dávky jsou nízké (do 40 Gy), zatímco zdravý myokard toleruje dávky kolem 55 Gy. Při ozařování v oblasti hrudníku je jícen prakticky vždy exponován určité dávce záření. Jedná se o orgán sériový, kdy rozhodujícím faktorem vzniku morbidity, především pozdní, je maximální aplikovaná dávka. Časná ezofagitida je obligátním průvodním jevem radioterapie nitrohrudních malignit, především karcinomu plic. Nastává typicky koncem třetího týdne frakcionované radioterapie a klinicky se projevuje dysfagií a odynofagií. Je projevem poškození sliznice jícnu a většinou se spontánně upraví po ukončení ozařovací série. Z hlediska časné morbidity se jícen chová spíše jako orgán paralelní; čím větší objem jícnu je ozářen, tím výraznější je časná ezofagitida. Záleží však i na dalších faktorech, jako je simultánní podání chemoterapie či výše jednotlivé dávky. Mnohem závažnější je pozdní poškození jícnu, které nastává s latencí několika měsíců a je důsledkem poškození podslizničního vaziva, tedy tkání typu F. Pozdní poradiační morbidita se může projevit jako stenóza jícnu, v těžších případech i jako nekróza či píštěl. Následky mohou být i smrtelné, je proto třeba věnovat jícnu jako kritickému orgánu větší pozornost, než je tomu v současnosti. Toleranční dávky na jícen se pohybují v rozmezí 64–75 Gy, je nutno vždy myslet na to, že u konkomitantní radiochemoterapie je časná i pozdní tolerance jícnu snížena. Pooperační radioterapie karcinomu žaludku se stala standardní léčbou a vzhledem k tomu, že častým typem operace jsou parciální resekce, je třeba žaludek brát v úva- 40 37 hu jako kritický orgán. Kromě toho je žaludek často ozářen při radioterapii podjaterní krajiny nebo horní paraaortální oblasti. Žaludek počítáme k paralelním orgánům. Od dávky 15–20 Gy nastává poškození buněk produkujících kyselinu chlorovodíkovou i pepsin. Pokles produkce těchto dvou klíčových substancí pro fungování žaludku je dlouhodobý, protože regenerace efektorových buněk je velmi pomalá; popisuje se až rok trvající suprese. Dávky nad 50 Gy již většinou vedou k trvalému poškození ochranné vrstvy slizničních buněk tím i významně vyššímu riziku vzniku peptického vředu. Pokud dávka dosáhne 60 či více Gy, dochází k poškození podslizničního vaziva a hrozí perforace žaludku či píštěl. Játra byla historicky považována za velmi radiosenzitivní orgán. Starší frakcionační režimy připouštěly maximální jednotlivou dávku 1 Gy na jaterní parenchym s tím, že dávky vyšší by vedly k těžkému poškození jater. V posledních letech se však objevují studie, které tento přístup přesvědčivě vyvracejí. Moderní radiobiologie považuje játra za typický paralelní orgán, kdy o stupni poškození jater rozhoduje střední dávka na celý objem jater. Parciální tolerance jater k radioterapii je přitom velmi vysoká. Játra tak svou radiosenzitivitou a uspořádáním funkčních podjednotek nejvíce připomínají plíce. Bezpečná střední dávka na celé játra leží v rozmezí 28–32 Gy pro konvenční frakcionaci. Toto dávkové rozmezí vykazuje pětiprocentní riziko radiační hepatitidy. Ta se klinicky projevuje elevací jaterních enzymů, subikterem až ikterem a ascitem, typicky s latencí několika týdnů po ukončení léčby. Překročení těchto dávek může vést až k jaternímu selhání s fatálními následky. Parciální tolerance jater je velmi vysoká. Za bezpečné jsou považovány dávky kolem 60 Gy na 50 % objemu jaterního parenchymu a až 75 Gy na 30 % objemu jater. Této nově zjištěné radiorezistence části jater se začalo využívat pro radioterapii hepatocelulárního karcinomu či cholangiokarcinomu s nadějnými předběžnými výsledky. Je ovšem nutno dodat, že zmíněné toleranční dávky platí pouze pro zdravá játra, pacienti s iniciálně zvýšenými jaterními testy mají radiotoleranci jater podstatně nižší. Ledviny jsou klasickým příkladem paralelního orgánu. Nefrony jsou velmi radiosenzitivní a poškozuje je již dávka kolem 15 Gy. Nicméně pro zachování funkce orgánu jako celku je rozhodující objem obou ledvin, který je vystaven účinkům ionizujícího záření. Jsou-li obě ledviny exponovány dávce kolem 15–20 Gy, hrozí zhruba pětiprocentní riziko radiační nefropatie, přičemž ledviny s již existujícím 41 38 funkčním poškozením mají toleranční dávky posunuty ještě níže, až k hranici 10 Gy. Nefropatie nastává s latencí několika týdnů až měsíců po ukončení radioterapie a klinicky se manifestuje známkami ledvinného selhávání – otoky, únavou, dušností. Laboratorně nacházíme elevaci sérového kreatininu a proteinurii. Poškození může vyústit až v selhání ledvin s nutností trvalé hemodialýzy. Parciální tolerance ledvin je pro potřeby radioterapie dutiny břišní poměrně uspokojivá. Jedna ledvina toleruje dávku až 30 Gy, část jedné ledviny pak až 45 Gy. Moderní techniky radioterapie, jako radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) jsou schopny riziko poškození ledvin z větší části eliminovat. Tenké střevo je jedním z nejdůležitějších kritických orgánů v radioterapii vůbec. Ne snad z hlediska rizika úmrtí pacienta, ale spíše pro jeho univerzální přítomnost v dutině břišní. Toleranci tenkého střeva musíme proto brát v úvahu při ozařování prakticky všech objemů od bránice až po pánev. Tenké střevo sice vykazuje sériové úspořádání funkčních podjednotek, ale z hlediska pozdní morbidity není čistým sériovým orgánem. Velmi vysoká dávka na krátký úsek tenkého střeva může vést k nekróze, píštěli či perforaci (morbidita sériového orgánu), velký objem tenkého střeva ozářený středně vysokou dávkou vede zase k malabsorpci, sklonu k infekcím či iontovým dysbalancím (morbidita paralelního orgánu). Také v časné morbiditě hraje významnou roli celkový objem ozářeného tenkého střeva. Časná morbidita je způsobena poškozením slizniční vrstvy enterocytů a projevuje se obligátně průjmem nastupujícím koncem třetího týdne frakcionované radioterapie a s maximem ve čtvrtém týdnu. Pro průběh léčby nepředstavuje až na výjimky zásadní problém. Pozdní morbidita nastává se značnou latencí; minimálně několika měsíců, často i let. V patogenezi pozdní morbidity hraje významnou roli anamnéza předchozího chirurgického výkonu v oblasti dutiny břišní. Jeho následkem se mohou v břiše vytvořit jizevnaté srůsty s fixací části kliček tenkého střeva. Fixované tenké střevo je pak vystaveno ionizujícímu záření a vzhledem k jeho omezené pohyblivosti se ozáří vždy stejný úsek střeva. Tím výrazně roste pravděpodobnost pozdního poškození. Ostatní faktory pozdní morbidity jsou společné všem tkáním typu F, tj. výše jednotlivé a celkové dávky. Bezpečná dávka z hlediska pozdní morbidity je kolem 40 Gy. Dávky nad 60 Gy vedou často k perforaci tenkého střeva a je třeba se jim dle možnosti vyhnout. 42 39 Tlusté střevo (kolon) je ozařováno spíše výjimečně – indikace k radioterapii nádorů kolon prakticky nejsou a při ozařování jiných cílových objemů v dutině břišní představuje kolon málokdy problém. Naopak rektum patří k nejčastěji exponovaným orgánům v radioterapii a to jak při ozařování karcinomu rekta, tak při radioterapii karcinomu prostaty, močového měchýře nebo děložního hrdla. Pozdní morbidita v oblasti rekta je největším problémem při radioterapii karcinomu prostaty, kdy výše terapeutické dávky přesahuje 70 Gy. Rektum vykazuje silnou objemovou závislost, přestože je trubicovým orgánem a předpokládalo by se spíše sériové uspořádání funkčních podjednotek. Jedním z důležitých cílů kvalitní radioterapie karcinomu prostaty by mělo být, aby objem rekta ozářený terapeutickou dávkou byl co nejmenší. Ozáření prostaty plnou dávkou a zároveň maximální šetření rekta se stalo jednou z hlavních výzev moderní radiační onkologie. Obr. 3.4 Endoskopický obraz sliznice rekta po ozáření pro karcinom prostaty. Vidíme překrvenou sliznici s radiačním vředem (šipka). 43 40 Důsledkem pozdní poškození rekta je radiační proktitida. Je typická tím, že nastává velmi pozdě, s maximem ve třetím roce po ukončení radioterapie. Poškozením všech vrstev orgánu vzniká radiační vřed (obr. 3.4) s velmi komplikovaným hojením a velkým rizikem krvácení či perforace. Velkou roli v radiačním poškození rekta hraje i stav mikrocirkulace; je známo, že podstatně vyšší riziko pozdní morbidity mají diabetici. Příčinou je poškození drobných cév, které je typicky přítomno u diabetu. Vlivem ionizujícího záření je pak u orgánu s poškozenými drobnými cévami kvůli horšímu cévnímu zásobení poškozené tkáně větší riziko nekrózy s rozvojem vředu či perforace. Močový měchýř je ozařován velmi často, jednak pro samotný karcinom měchýře, a jednak (a častěji) při radioterapii ostatních malignit v malé pánvi. Měchýř počítáme k paralelním orgánům a snažíme se proto, je-li to možné, vyhnout se při radioterapii alespoň jeho části. Při radikální radioterapii karcinomu močového měchýře to však možné není. Akutní radiační cystitida nastupuje jako typická časná reakce koncem třetího týdne frakcionované radioterapie a má velký objemový efekt. Projevuje se častým nucením na moč (polakisurie) a častějším močením (polyurie). Pozdní cystitida nastupuje většinou do dvou let po ukončení radioterapie. Vlivem poradiační fibrózy se snižuje kapacita močového měchýře a jeho vyprazdňovací schopnost. Pacienti jsou tak obtěžováni velmi častým, v těžších případech až permanentním nucením k močení. Po vymočení však v měchýři vlivem špatné evakuace zůstává velké reziduum moči, které je zdrojem infekcí močových cest. Extrémním případem poradiačního poškození je takzvaný svraštělý měchýř, který pacienta prakticky zcela invalidizuje. Bezpečná dávka na celý měchýř je do 64 Gy, parciální tolerance měchýře je podstatně vyšší; nejsou ale pro ni stanoveny přesné dávkové limity tak, jak je tomu například u plic. Poškození ovarií není letální komplikací, proto nejsou ovaria kritickým orgánem v pravém slova smyslu. Vždy je nutno preferovat maximální účinnost léčby zářením před ovariální protekcí. Pokud ovšem existuje možnost ovaria chránit, aniž bychom kompromitovali léčebný efekt záření, je to třeba provést, protože funkční ovaria mají obrovský vliv na kvalitu života pacientky. Zachování fertility u mladých pacientek 44 41 s dobrou prognózou základního onemocnění je důležitým vedlejším cílem onkologické léčby. Ovaria patří mezi paralelní orgány, po zahájení menarché patří tkáň ovarií mezi tkáně typu H. U dětí neprobíhá v ovariích prakticky žádná proliferace, proto klasické dělení na tkáně H a F nemá smysl. Radiosenzitivita ovarií je rozdílná pro zárodečné buňky a pro buňky produkující ovariální hormony. Jinou dávkou záření tedy vyvoláme sterilitu a jinou dávkou dosáhneme radiační kastrace. Navíc je v případě ovarií důležitý i věk ozařované pacientky. Děti a mladé dívky před zahájením menarché mají dosud neproliferující zárodečné buňky (oocyty), vzhledem k absenci proliferace jsou pak tyto oocyty radiorezistentnější než u žen, které již mají ovulaci. Dávka působící sterilitu u 5 % žen během 5 let (TD 5/5) je v rozmezí 2–6 Gy, 50% pravděpodobnost sterility za 5 let (TD 50/5) je u dávek 10–20 Gy v závislosti na věku pacientky – čím vyšší věk, tím nižší dávka. Buňky produkující ovariální hormony mají nižší radiosenzitivitu než zárodečné buňky, radiační kastrace dosahujeme při dávkách kolem 20 Gy. Opět platí, že vyšší věk pacientky znamená nižší dávku potřebnou k poškození ovariální tkáně. Radioterapie varlat se v onkologii neprovádí, varlata ovšem mohou být exponována malým dávkám rozptýleného záření při ozařování v oblasti pánve či třísel. Velkou pozornost je nutno věnovat ozařování těchto oblastí u mladých mužů s maligními lymfomy nebo germinálními nádory, protože radiosenzitivita některých struktur varlat je mimořádně vysoká. U varlat, stejně jako u ovarií, musíme rozlišovat mezi zárodečnými buňkami (spermatocyty) a buňkami produkujícími hormony (Leydigovy buňky). Nicméně radiosenzitivita obou populací buněk se liší mnohem výrazněji, než je tomu v případě ovarií. Poškození tvorby spermií, a tedy neplodnost může nastat po extrémně malých dávkách záření. Radiosenzitivita zárodečných buněk je tím vyšší, čím časnější je stádium vývoje spermatické buňky (obr. 3.5). Spermatogonie hynou již po dávce 0,15 Gy, letální dávka pro primární spermatocyty je 2 Gy a pro sekundární spermatocyty 6 Gy. V klinické praxi vidíme nejčastěji částečné poškození spermatogeneze, projevující se sníženým počtem spermií, tzv. oligospermie. Je důležité vědět, že rekonvalescence a návrat k původní produkci je dlouhodobá záležitost, která může trvat mnoho měsíců i let, v závislosti na výši obdržené dávky. Dávky nad 8 Gy působí prakticky vždy trvalou sterilitu. 45 42 Hormonální produkci testes zajišťují Leydigovy buňky. Jejich radiosenzitivita je nižší než senzitivita spermatických buněk, ale literární data jsou poměrně rozporuplná. V některých studiích byl pokles produkce testosteronu zaznamenán již po dávce 5 Gy, zatímco jiní autoři uvádějí jako bezpečnou dávku až 15 Gy. Každopádně je třeba mít na paměti, že následkem radioterapie pánve může dojít k poklesu produkce testosteronu a lékař je povinen zejména mladší muže o této skutečnosti informovat. Ozáření určité části kostní dřeně se prakticky nelze v radioterapii vyhnout. U dospělého člověka je krvetvorba soustředěna do páteře, pánve a dlouhých kostí (humerus, femur). Kostní dřeň má výraznou charakteristiku paralelního orgánu, logicky tedy musíme počítat s určitým stupněm myelosuprese především při ozařování velkých cílových objemů (celé břicho, větší úseky páteře, velkoobjemové ozáření maligních lymfomů apod.). Zároveň musíme mít na paměti, že toxický efekt radioterapie na kostní dřeň výrazně umocňuje předchozí i současně podávaná chemoterapie. Buňky kostní dřeně mají charakter tkáně typu H, jsou uspořádány ve výrazné hierarchii (obr. 3.6) a jejich radiosenzitivita klesá od buňky mateřské k buňce dceřinné, tak jak je obvyklé. Nicméně i buňky dceřinné patří mezi velmi radiosenzitivní, jak uvidíme dále v textu. Radiosenzitivita se liší i mezi jednotlivými řadami buněk – nejcitlivější k účinkům záření je bílá krevní řada, speciálně lymfocyty, o něco méně senzitivní je červená řada a nejrezistentnější jsou trombocyty. Toleranční dávky kostní dřeně jako orgánu závisí na ozářeném objemu. Ozáření méně než 10 % objemu dřeně se považuje za bezpečné bez ohledu na aplikovanou dávku. Obr. 3.5 Schématické zobrazení spermatogeneze. Čím tmavší barva, tím vyšší radiosenzitivita buňky. Spermatogonie typ Ad Spermatogonie typ A Spermatogonie typ B Sekundární spermatocyt Primární spermatocyt 46 43 Ozáření 10–25 % dřeně se většinou v krevním obraze projeví u dávek nad 30 Gy, nejčastěji leukopenií, méně často anémií či trombocytopenií. Neozářená kostní dřeň je však schopna poškození bez problémů kompenzovat. Ozáříme-li 25–50 % kostní dřeně dávkami kolem 30 Gy, bude sice útlum výraznější, ale i v tomto případě bude krvetvorba dobře kompenzována z neozářených oblastí dřeně. Ozářená kostní dřeň ve většině případů neregeneruje. Naproti tomu při ozáření 50–75 % objemu kostní dřeně obdobnými dávkami nastává paradoxní jev, kdy kromě zvýšené aktivity neozářených oblastí dřeně dochází i regeneraci v částech ozářených. Tento paradox se vysvětluje tak, že podpůrná tkáň kostní dřeně je v případě nutnosti schopna znovuosídlení kmenovými buňkami z oblastí neozářených, protože samotná neozářená oblast již není dostatečně schopna zvýšenou aktivitou kompenzovat rozsáhlý stupeň poškození orgánu. Dávky nad 40 Gy pak již ovšem vedou většinou k nevratnému poškození ozářeného okrsku dřeně; velké objemy kostní dřeně exponované dávkám nad 40 Gy mohou mít již letální následky. Obr. 3.6 Zjednodušené schéma lidské krvetvorby. Univerzální kmenová buňka se diferencuje na kmenovou buňku pro erytrocyty (proerytroblast), granulocyty (myeloblast), lymfocyty (lymfoblast), monocyty (monoblast) a trombocyty (megakaryoblast). Tyto specializované kmenové buňky se pak dále diferencují ve zralé formy krevních elementů. Proerythroblast Myeloblast Hemocytoblast Lymphoblast Monoblast Megakaryoblast Megakaryocyte Thrombocytes Progranulocyte Polychromatic erythroblast Erythrocytes Basophill Eosinophill Neutrophill Grynulocytes Agranulocytes Leukocytes MonocyteLymphocyte 47 44 Biologický účinek ionizujícího záření v tkáních závisí na dvou základních parametrech. Za prvé na vlastnostech ozařované tkáně, což bylo podrobně popsáno v předchozí kapitole, a za druhé na parametrech ozařovací série. Ty jsou dány především velikostí jednotlivé dávky, výší celkové dávky, časem ozařovací série, a počtem frakcí radioterapie. Nelze samozřejmě opomenout ani ozařovací techniku, druh záření a jeho energii. Parametry ozařovací série a jejich biologickým účinkům se bude věnovat tato kapitola. Popsat odděleně vliv jednotlivé dávky, celkové dávky, počtu frakcí a času ozařovací série na biologický účinek je prakticky nemožné. Jednotlivé parametry ozařovací série jsou totiž na sobě závislé – nelze například ozařovat vysokou jednotlivou dávObr. 4.1 Rozdělení frakcionačních režimů podle výše jednotlivé dávky, počtu frakcí a délky ozařovací série. Plná šipka znázorňuje celkovou dobu ozařovací série, přerušovaná šipka počet frakcí týdně. Směr šipky nahoru znamená vyšší počet frakcí nebo delší dobru trvání série. Průsečík obou šipek znamená 5 frakcí týdně a standardní dobu ozařovací série. Tento frakcionační režim se nazývá normofrakcionace. Režim s více než 5 frakcemi týdně (obvykle dvěmi denně) se jmenuje hyperfrakcionace, naopak ozařovací sérii s menším počtem frakcí než 5 týdně nazýváme hypofrakcionací. Urychlení ozařovací série označujeme jako akceleraci, kdežto prodloužení se nazývá protrakce (protrahovaná frakcionace). Bližší vysvětlení významu jednotlivých režimů je uvedeno v textu. hyperfrakcionace protrakce akcelerace hypofrakcionace normofrakcionace počet frakcí počet frakcí 48 45 kou a zároveň vysokým počtem frakcí, jak bude vysvětleno dále v textu. Je proto účelné probrat postupně jednotlivé frakcionační režimy a na nich vysvětlit vliv parametrů ozařovací série na biologický účinek ionizujícího záření. Základní schéma rozdělení a nomenklatury frakcionačních režimů je uvedeno na obr. 4.1. V první polovině 20. století, po přechodu z jednorázové aplikace záření k frakcionovanému podání, se jako standardní a referenční ustálil režim ozáření 5x týdně dávkou 2 Gray (Gy). Tento frakcionační režim se i v současnosti indikuje u naprosté většiny pacientů. Výhodou normofrakcionace je vyváženost efektu a nežádoucích účinků a kromě toho i ohleduplnost vůči personálu vzhledem k volným víkendům. Nevýhodou je fakt, že u některých typů nádorů se normofrakcionace ukazuje být nedostatečně účinnou, u paliativní léčby je mnohdy naopak zbytečně intenzivní a časově náročná. Z tohoto důvodu existují takzvané alternativní frakcionační režimy, které budou zmíněny dále v textu. V určitých případech lze za normofrakcionaci lze považovat i ozařování denní dávkou 1,8 Gy. Mírně nižší denní dávka snižuje akutní morbiditu a v některých indikacích je možné ji považovat za rovnocennou dávce 2 Gy na frakci (adjuvantní radioterapie tumorů v oblasti pánve, předoperační radioterapie karcinomu rekta). Zaměnitelnost obou režimů však zdaleka není stoprocentní a v naprosté většině případu je třeba preferovat jednotlivou dávku 2 Gy. Normofrakcionace je v radiobiologii důležitá především proto, že slouží jako referenční režim pro různé radiobiologické děje a mechanismy, ať už jde o vyčíslování orgánových tolerančních dávek, popisování proliferační kinetiky tkání během frakcionované radioterapie, nebo třeba kyslíkového efektu. Pod pojmem hypofrakcionace se rozumí ozařování nižším počtem frakcí než 5 týdně. Obvykle se jedná o režim, kdy se ozařuje obden, 2x týdně, nebo dokonce jen 1x týdně. Pokud zmenšíme týdenní počet frakcí, je k dosažení léčebného efektu nutné zvýšit jednotlivou dávku. Vyšší jednotlivá dávka s sebou nese vysoké riziko pozdní morbidity, proto je u hypofrakcionace nutné navíc buď snížit celkovou dávku, nebo minimalizovat ozařovaný objem (obr. 4.2). Celkový čas ozařovací série bývá kratší, ale není to pravidlem. Hypofrakcionace se v radiační onkologii používá ve dvou základních indikačních skupinách, a sice v paliativní léčbě a v brachyterapii s vysokým dávkovým příkonem (HDR). 49 46 Hypofrakcionace je ideálním frakcionačním schématem pro paliativní radioterapii. Vysoká jednotlivá dávka umožní relativně rychlý nástup účinku (zástava krvácení, úleva od bolesti apod.), nižší týdenní i celkový počet frakcí je ohleduplný vůči pacientovi, protože ho neobtěžuje denním ozařováním po dobu několika týdnů. Nízká celková dávka není na překážku, protože smyslem paliativní radioterapie není pacienta vyléčit, ale ulevit mu od potíží, což se většinou velmi dobře daří i při nižší celkové dávce. Tím pádem odpadá i nutnost redukce cílového objemu a vysoké riziko pozdní morbidity. Příklady hypofrakcionace: • paliativní radioterapie lokálně pokročilého karcinomu plic, dávka 8 Gy 1x týdně, celkem 2 frakce, celková dávka 16 Gy / 2 týdny • paliativní radioterapie exulcerovaného karcinomu prsu, dávka 5 Gy 3x týdně, celkem 6 frakcí, celková dávka 30 Gy / 2 týdny Vysoká jednotlivá dávka u hypofrakcionace svádí k myšlence, zda by se nedal tento frakcionační režim využít v kurativní radioterapii radiorezistentních nádorů (sarkomy, karcinom prostaty, maligní melanom). Nejdále je klinický výzkum u karcinomu prostaty, ale i zde se jedná zatím pouze o experimentální data. Aktuálně je možné uzavřít, že hypofrakcionace není v kurativní zevní radioterapii standardním postupem u žádné diagnózy. Obr. 4.2 Faktory ovlivňující hypofrakcionaci. Vlevo na miskách vah jsou charakteristiky hypofrakcionace, vpravo pak vyvažující faktory k zachování akceptovatelné toxicity. malý počet frakcí malý cílový objem vysoká jednotlivá dávka nízká celková dávka HYPOFRAKCIONACE 50 47 Základním principem brachyterapie je ozáření malých cílových objemů z bezprostřední vzdálenosti. Klíčový faktor malé velikosti cílového objemu v brachyterapii nahrává hypofrakcionačním léčebným schématům bez rizika rozsáhlých pozdních změn. Jelikož HDR brachyterapie pracuje s dávkovými příkony nad 12 Gy za hodinu, není možná jednorázová aplikace velké dávky, jako je tomu u brachyterapie s nízkým dávkovým příkonem (LDR), bylo proto nutné léčbu frakcionovat. Optimálním frakcionačním schématem se ukázala být právě hypofrakcionace. HDR brachyterapie se užívá ve všech brachyterapeutických indikacích, kurativně, paliativně i adjuvantně. Jedná se o dokonalou ukázku užitečnosti hypofrakcionace v klinické praxi. Příklady hypofrakcionace: • lokálně pokročilý karcinom děložního čípku, kombinovaná radioterapie, zevní RT malé pánve 40 Gy / 20 frakcích / 4 týdny, HDR brachyterapie 4x 6,5 Gy 1x týdně, zevní RT s centrálním vykrytím 14 Gy / 7 frakcích / 1,5 týdne • časný karcinom děložního těla, stádium IB, low risk, pooperační samostatná brachyterapie 5x6 Gy 3x týdně V zájmu sjednocení terminologie je nutné zmínit i to, že v anglicky psané literatuře se pojem hypofrakcionace („hypofractionated radiotherapy“) objevuje i u převážně paliativních léčebných schémat, které mají vyšší dávku na frakci, ale počítají s pěti frakcemi týdně. Nejběžnějším příkladem je ozáření 30 Gy v 10 frakcích za 2 týdny, populární schéma nazývané českými radiačními onkology „desetkrát tři“. Jde ovšem o terminologickou nečistotu, protože základní charakteristikou hypofrakcionace je právě nižší týdenní počet frakcí. Obecnou definicí hyperfrakcionace je aplikace více než pěti frakcí týdně, tedy nejčastěji dvou frakcí denně. Celková doba ozařovací série přitom zůstává stejná, na rozdíl od akcelerovaných frakcionačních schémat tedy hyperfrakcionace nepracuje s časovým faktorem. Pokud aplikujeme dvě frakce denně, musíme pochopitelně redukovat jednotlivou dávku. V experimentální radiobiologii bylo prokázáno, že pokud chceme denní dávku 2 Gy rozdělit na dvě frakce se stejnou účinností, je třeba mírného navýšení. Nemůžeme proto napsat jednoduchou matematickou rovnici 2 Gy = 2 x 1 Gy, ale musíme vycházet z radiobiologických poznatků, které říkají, že 2 Gy = 2 x 1,15 Gy. Ekvivalentní denní dávka pro hyperfrakcionaci, tj. dávka mající stejný efekt jako 2 Gy, je tedy mírně vyšší, cca. 2,3 Gy. 51 48 Základní výhodou hyperfrakcionace je vysoký počet frakcí. To je velká výhoda především u rychle proliferujících, vysoce radiosenzitivních tumorů, u kterých vyšší počet „zásahů“ vyvolá větší stupeň poškození. Stejně ale reagují i rychle proliferující zdravé tkáně, a tak hlavním průvodním jevem hyperfrakcionace je vysoká akutní morbidita. Podobně jako u hypofrakcionace lze i u hyperfrakcionace morbiditu příznivě ovlivnit redukcí velikosti cílového objemu, pokud je to možné. Druhou výhodou hyperfrakcionace je možnost aplikace vysoké celková dávky a přitom nízká pozdní morbidita. Při hyperfrakcionaci aplikujeme denní dávku 2,3 Gy, ale dělíme ji na dvě menší. To znamená, že celková dávka bude vyšší, ale pozdní morbidita, která je vysoce citlivá na velikost jednotlivé dávky, se nezvýší. V klinické praxi je klasická hyperfrakcionace užívána spíše zřídka. Idea více frakcí denně je však nesmírně aktuální a užívá se běžně u akcelerovaných režimů, které pracují s časovým faktorem a nelze je proto označit za klasickou hyperfrakcionaci. Nicméně i klasická hyperfrakcionace má své místo v léčbě zhoubných nádorů; je nutno především zmínit tzv. Horiotovu studii, která patří dnes již do zlatého fondu radiační onkologie. Tato studie z 80. let minulého století srovnávala účinnost normofrakcionace a hyperfrakcionace u středně pokročilých neoperovaných spinocelulárních karcinomů orofaryngu. Výsledek byl z hlediska lokální kontroly vysoce pozitivní ve prospěch hyperfrakcionace, tento režim zde uvádíme jako příklad. vysoký počet frakcí nízká pozdní morbidita vysoká celková dávka nízká jednotlivá dávka HYPOFRAKCIONACE Obr. 4.3 Faktory ovlivňující hyperfrakcionaci. Vlevo na miskách vah jsou faktory přispívající k toxicitě hyperfrakcionace, vpravo pak vyvažující faktory. velká akutní morbidita 52 49 Příklad hyperfrakcionace: • 2x denně 1,15 Gy, 70 frakcí, celková dávka 80,5 Gy / 7 týdnů U hyperfrakcionace nelze opomenout jeden nesmírně důležitý aspekt, a sice časový odstup mezi frakcemi. Bylo jednoznačně prokázáno, že minimální odstup mezi ranní a odpolední frakcí musí být alespoň 6 hodin. Důvodem je fakt, že pozdně reagující tkáně potřebují čas k regeneraci svého poškození, kratší interval způsobuje akumulaci subletálního poškození tkání typu F a výrazně zvyšuje pozdní morbidi- tu. Protrahované režimy pracují s časovým faktorem, a sice ve smyslu minus. To znamená, že celková doba léčby se oproti normofrakcionaci prodlužuje, většinou užitím nízké jednotlivé dávky. Je jasné, že neexistuje zhoubný nádor, u něhož by protrahovaná frakcionace byla výhodná; primárním cílem protrakce je proto šetrnost ke zdravým tkáním, zejména ve smyslu redukce akutní toxicity. Protrahovaná frakcionace slouží především k ozáření rozsáhlých cílových objemů nebo extrémně radiosenzitivních orgánů. V kurativní radioterapii je známá zejména radioterapie celého břicha u karcinomu ovarií. Ozařovaný objem sahá od bránice až po malou pánev, ozářeny jsou všechny vnitřní orgány a protrakce je jedinou možností jak nezpůsobit excesivní akutní morbiditu. V paliativní léčbě se protrahovaná frakcionace typicky používá u ozáření zvětšené sleziny u hematologických malignit. Ozáření sleziny působí velmi rychlý a hluboký pokles hodnot leukocytů a trombocytů, normofrakcionace může v některých případech vést k fatálním infekčním či krvácivým komplikacím. Příklady protrakce: • radikální ozáření celého břicha, Martinezova technika dvou otevřených protilehlých polí – 1. fáze: celé břicho 20 x 1,5 Gy, celková dávka 30 Gy / 4 týdny, vykrytí ledvin zezadu od 8. frakce, vykrytí jater z obou polí od 11. frakce – 2. fáze: úpon bránice, paraaortální uzliny a malá pánev, 8 x 1,5 Gy, celková dávka (dohromady s fází 1) 42 Gy / 5,5 týdne – 3. fáze: malá pánev, 5 x 1,8 Gy, celková dávka (dohromady s fází 1 a 2) 51 Gy / 6,5 týdne • paliativní ozáření sleziny, 10 x 1 Gy, celková dávka 10 Gy / 2 týdny, možnost přidání dalších frakcí dle efektu a vedlejších účinků 53 50 Časový faktor je jedním z klíčových radiobiologických parametrů. Stejná dávka aplikovaná za kratší čas má samozřejmě vyšší biologický účinek. Proto má celková doba trvání ozařovací série obrovský význam, a to jak pro průběh a stupeň akutní a pozdní morbidity zdravých tkání, tak pro lokální kontrolu některých typů nádorů (tabulka 4.1). Nádory s vysokou závislostí na čase vykazují během frakcionované radioterapie kinetiku popsanou v kapitole 2.3.2 (Repopulace) u zdravých tkání. Klíčovým rysem této specifické kinetiky je akcelerovaná repopulace klonogenních nádorových buněk koncem třetího týdne při standardní frakcionaci. Tato akcelerovaná repopulace vede ke zvýšení počtu klonogenních nádorových buněk, které se pak nepodaří radioterapií zlikvidovat. Akcelerovaná radioterapie má za cíl zabránit akcelerované repopulaci nebo ji alespoň podstatně omezit a zlepšit tím lokální kontrolu. Existuje několik různých způsobů, jak ozařovací režim urychlit. Je ale třeba si uvědomit, že akcelerace zvyšuje radiační morbiditu, a je tudíž pro pacienta podstatně náročnější, proto se hodí výhradně pro kurativní léčbu a je neetické užívat ji s paliativním záměrem. U některých diagnóz by byla morbidita spojená s akcelerací natolik závažná, že je nutné redukovat cílový objem (karcinom plic). Následující kapitoly de-finují základní způsoby akcelerace radioterapie, jejich výhody, nevýhody a užití v praxi. velký cílový objem delší celková doba léčby vysoká akutní toxicita nízká jednotlivá dávka PROTRAKCE Obr. 4.4 Faktory ovlivňující protrahovanou frakcionaci. Vlevo faktory přispívající k toxicitě protrakce, vpravo kompenzující faktory. 54 51 Normofrakcionovaná akcelerace znamená prosté zvýšení jednotlivé dávky při zachování frakcionace 1x denně, 5x týdně. Místo denní dávky 2 Gy se aplikuje dávka mírně vyšší, čímž se za stejnou dobu léčby aplikuje vyšší fyzikální dávka. Výhodou normofrakcionované akcelerace je komfort pro pacienta i personál, protože kromě nepatrně delšího ozařovacího času nevyžaduje žádná další speciální opatření; pacient je ozařován jedenkrát denně jako u klasické frakcionace. Zásadním omezením normofrakcionované akcelerace je ovšem pozdní toxicita, která zvýšením jednotlivé dávky nastává (viz kapitola 3.4). Proto je u normofrakcionované akcelerace nutné redukovat cílový objem. Redukce cílového objemu ovšem snižuje možnosti užití normofrakcionované akcelerace v praxi, protože například u nádorů hlavy a krku vede zmenšování cílového objemu k vyšší pravděpodobnosti lokální recidivy. Klinického využití se normofrakcionovaná akcelerace dočkala ve dvou indikacích: především u nemalobuněčného karcinomu plic, kde je možné bez větších obav redukovat cílový objem a ozařovat pouze makroskopickou chorobu (tumor a zvětšené uzliny). Další indikací je pooperační radioterapie u karcinomu prsu. Zde není primární důvod radiobiologický, ale provozní. Při správném provedení radioterapie prsu nehrozí vážnější poškození žádného kritického orgánu, a je tak pacientce i personálu možné ušetřit dva týdny ozařovacího cyklu. Normofrakcionovaná akcelerace u karcinomu Tabulka 4.1 Rozdělení základních typů zhoubných nádorů podle časového faktoru. Pro nádory s vysokým časovým faktorem jsou vhodné akcelerované frakcionační režimy. Časový faktor Typ nádoru Příklad lokalizace VYSOKÝ Epidermoidní karcinom Hlava/krk Plíce Hrdlo děložní Malobuněčný karcinom Plíce Vzácné lokality (hrdlo děložní, prostata) Nediferencovaný karcinom Nasofarynx NÍZKÝ Adenokarcinom Prs Plíce Prostata Kolon a rektum Sarkomy libovolná Gliomy Mozek ZANEDBATELNÝ Maligní lymfomy libovolná Germinální nádory Testes 55 52 prsu je vhodná výhradně pro ozáření prsu, nikoli spádových lymfatik. V takové případě by hrozilo vážné poškození brachiálního plexu s těžkou invaliditou. Příklady normofrakcionované akcelerace: • Nemalobuněčný karcinom plic: 28 x 2,68 Gy, 1x denně, celková dávka 75 Gy / 5,5 týdne • Nemalobuněčný karcinom plic: 22 x 3 Gy, 1x denně, celková dávka 66 Gy / 4,5 týdne • Karcinom prsu: 15 x 2,66 Gy, 1x denně, celková dávka 40 Gy / 3 týdny Problém s vysokou jednotlivou dávkou u normofrakcionované akcelerace lze obejít tím, že vysokou denní dávku rozdělíme na dvě menší, čili ji hyperfrakcionujeme. Zatímco u klasické hyperfrakcionace (kapitola 4.3) je jednotlivá dávka v rozmezí 1,1–1,2 Gy, hyperfrakcionovaná akcelerace pracuje s dávkami vyššími, a sice 1,5–1,6 Gy. Denní dávka je tedy poměrně vysoká, kolem 3 Gy, ale vzhledem k tomu, že je rozdělena na dvě menší dávky, je nebezpečí excesivní pozdní toxicity nízké. Hlavní a indikací hyperfrakcionované akcelerace je kurativní léčba limitovaného stádia malobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapií. Tato léčba se stala zlatým standardem léčby této vysoce maligní choroby. Další v současnosti velmi populární indikací je akcelerovaná parciální radioterapie prsu. Ta se indikuje po prs-záchovné operaci pro karcinom mammy. Akcelerace se provádí pomocí intersticiální brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem (HDR), možná je i brachyterapie s nízkým dávkovým příkonem (LDR), tam jsou ale specifická dávkově-frakcionační schémata, která nesplňují kritéria pro hyperfrakcionovanou akceleraci. Podle předběžných výsledků klinických studií se zdá, že by akcelerovaná parciální radioterapie prsu mohla být rovnocennou alternativou klasického zevního pooperačního ozáření celého prsu. Příklad hyperfrakcionované akcelerace: • Malobuněčný karcinom plic: 30 x 1,5 Gy, 2x denně, celková dávka 45 Gy / 3 týd- ny • Akcelerovaná parciální radioterapie prsu: 10 x 3,4 Gy, 2x denně, celková dávka 34 Gy / 1 týden Koncept konkomitantního boostu je odvozen z hyperfrakcionované akcelerace. Jedná se i zde o dvě ozáření denně s podstatně vyšší denní dávkou než u klasické hyperfrakcionace. Rozdíl oproti hyperfrakcionované akceleraci je ten, že jedna 56 53 denní frakce je aplikována na základní cílový objem (makroskopický tumor + mikroskopická choroba) zatímco druhá denní frakce se aplikuje pouze na makroskopickou chorobu (tumor + zvětšené uzliny) s cílem zvýšení dávky v místě nádoru při současné minimalizaci akutní i pozdní toxicity. Cílový objem pro druhou frakci je menší než cílový objem pro frakci první, čímž se toxicita mírně snižuje a stává se akceptovatelnou. Rozdíly mezi hyperfrakcionovanou akcelerací a konkomitantním boostem shrnuje tabulka 4.2. Tabulka 4.2 Srovnání základních charakteristik hyperfrakcionované akcelerace a konkomitantního boostu. Hyperfrakcionovaná akcelerace Konkomitantní boost Cílový objem Jeden cílový objem Dva cílové objemy (malý objem uvnitř velkého objemu) Frakcionace 2 x denně 2 x denně Jednotlivá dávka Stejná pro obě frakce Menší pro jednu z frakcí Celková dávka Proti konkomitantnímu boostu nižší vzhledem k velikosti cílového objemu Vyšší díky redukci cílového objemu při jedné z frakcí Doménou konkomitantního boostu jsou nádory hlavy a krku, kde dosahuje výrazně vyššího procenta lokální kontroly než konvenční frakcionace. Nádory hlavy a krku jsou nádory s nejvyšší klinicky prokázanou závislostí na časovém faktoru. Jejich biologické chování a proliferační kinetika během frakcionované radioterapie se velmi blíží chování zdravých tkání typu H, tak jak bylo popsáno v kapitole 2.3.2, včetně výrazně vyjádřené akcelerované repopulace klonogenních buněk. Proto by akcelerovaná radioterapie měla být u těchto malignit léčebným standardem. Akutní toxicita konkomitantního boostu je samozřejmě vyšší než u normofrakcionace, ale akceptovatelná, pozdní toxicita se zvyšuje zanedbatelně. Příklady konkomitantního boostu (PTV1 = velký cílový objem, PTV2 = malý cílový objem): • Hlava/krk: 30 x 1,8 Gy / 6 týdnů na PTV1, posledních 12 frakcí současně 12 x 1,5 Gy / 2,5 týdne na PTV2, celková dávka 72 Gy / 6 týdnů na PTV2, 54 Gy / 6 týdnů na PTV1 • Hlava/krk: 10 x 2 Gy / 2 týdny na PTV1, poté 15 x 1,8 Gy na PTV, současně 15 x 1,5 Gy na PTV2. Celková dávka 69,5 Gy / 5 týdnů na PTV2, 47 Gy / 5 týdnů na PTV1 Specifickým druhem konkomitantního boostu je takzvaný simultánní integrovaný boost (SIB). SIB znamená, že ozáření různých oblastí uvnitř cílového objemu se dosáhne jedinou denní frakcí. To ovšem vyžaduje modulovanou intenzitu svazku, tedy IMRT (radioterapii s modulovanou intenzitou). Pomocí IMRT lze poměrně 57 54 snadno docílit nehomogenního ozáření cílového objemu s maximem dávky v tumoru (PTV2), nižší dávkou v oblasti mikroskopické choroby (PTV1) a nejnižší dávkou v oblasti kritických orgánů (obr. 4.5). Jde o metodu velmi elegantní, je ovšem velice náročná na přesné konturování anatomických struktur, nastavení pacienta i dozimetrickou verifikaci. Další nevýhodou je použití vyšší dávky na frakci s potenciálním zvýšením rizika pozdní morbidity. S rozmachem IMRT se předpokládá, že se simultánní integrovaný boost stane široce užívanou metodou akcelerované radioterapie u nádorů hlavy a krku, potenciálně i u dalších malignit. V současné době však nejsou k dispozici žádné výsledky randomizovaných studií, které by potvrdily rovnocennost SIB s klasickým konkomitantním boostem. Obr. 4.5 Simultánní integrovaný boost pomocí radioterapie s modulovanou intenzitou. V rámci jediného cílového objemu je možné dosáhnout různé dávky podle lokalizace tumoru, respektive podle nutnosti chránit kritické orgány. Červenou barvou je zobrazena oblast s nejvyšší dávkou (PTV2), fialovou pak oblast s dávkou nižší (PTV1), modře jsou označeny parotidy, světle modře mícha. 58 55 Režim CHART (z anglického Continuous Hyperfractionated Accelerated RadioTherapy) byl vyvinut ve Velké Británii v 80. letech minulého století. Teoretickým předpokladem režimu byla snaha akcelerovanou repopulaci klonogenních buněk nejen omezit, ale úplně jí zabránit maximálním zrychlením ozařovací série. CHART proto užívá tří frakcí denně kontinuálně celkem 12 po sobě jdoucích dnů včetně víkendů. Celková doba trvání ozařovací série je tedy kratší než začátek akcelerované repopulace u klasické frakcionace! Při takto intenzivním režimu je samozřejmě klíčová otázka výše jednotlivé a celkové dávky pro zachování akceptovatelné časné i pozdní morbidity. Původní studie počítaly s jednotlivou dávkou 1,4 Gy, tj. denní dávkou 4,2 Gy a celkovou dávkou 50,4 Gy. Toxicita režimu byla ale zanedbatelná, a proto byla jednotlivá dávka zvýšena na 1,5 Gy, denní dávka je tudíž 4,5 Gy a celková dávka 54 Gy / 12 dnů. Pilotní studie režimu CHART proběhla v roce 1989 u 48 pacientů s nádory hlavy a krku. Byla zaznamenána vyšší akutní morbidita, která ale nepřesáhla meze akceptovatelnosti. Lokální kontrola nádoru byla excelentní. Bohužel byly zaznamenány dva případy radiačního poškození krční míchy (radiační myelopatie). Po důkladné revizi režimu bylo přistoupeno k zvětšení pauzy mezi denními frakcemi ze 4 hodin na 6 hodin. Přestože je mícha pozdně reagující tkání, ukázalo se, že i zde je třeba určité minimální doby k reparaci subletálního poškození. Po prodloužení intervalu mezi frakcemi se již případy radiační myelopatie neopakovaly. Na pilotní studii navazovala randomizovaná studie fáze III, která srovnávala CHART s konvenční frakcionací u lokálně pokročilých nádorů hlavy a krku. Výsledkem studie byla překvapivě stejná lokální kontrola, tedy žádný přínos režimu CHART; zajímavým vedlejším zjištěním byla signifikantně nižší pozdní toxicita CHARTu, nepochybně vzhledem k nízké jednotlivé a celkové dávce. Negativní výsledek studie byl posléze podroben detailní analýze založené na molekulárně-biologických charakteristikách nádorů a tato analýza přinesla další velmi zajímavé poznatky. Zjistilo se totiž, že pacienti s nádory dobře diferencovanými, které mají biologické chování podobné zdravé tkáni, a tedy výrazně vyjádřenou akcelerovanou repopulaci, velmi výrazně profitují z režimu CHART. Naopak pacienti s nádory špatně diferencovanými nemají z takto silně akcelerovaného režimu žádný užitek. Další studie srovnávající CHART s normofrakcionací proběhla u nemalobuněčného karcinomu plic. Tato studie zaznamenala jednoznačně pozitivní efekt akcelerované frakcionace ve srovnání se standardními 60 Gy / 6 týdnů. Analýza podskupin odhalila, že pozitivní výsledek je omezen na pacienty s epidermoidním karcinomem; pacienti s adenokarcinomem měli léčebné výsledky srovnatelné s normofrakciona- cí. 59 56 • Režim CHART: 3 x 1,5 Gy denně včetně víkendů, celk. dávka 54 Gy / 12 dnů. Hlavní nevýhodou režimu CHART je nutnost ozařovat o víkendech, což je z hlediska provozu radioterapeutických pracovišť velký problém. Proto byl vyvinut režim CHARTWEL (Continuous Hyperfractionated Accelerated RadioTherapy WeekEnd Less), který vynechává víkendy, ale prodloužení celkové doby ozařovací série kompenzuje zvýšením celkové dávky z 54 Gy na 60 Gy. Doba trvání ozařovací série je 2,5 týdne. Radiobiologickým modelováním vychází režim CHARTWEL výhodněji než CHART (obr. 4.6), ale klinických dat z randomizovaných studií je zatím minimum. Jediná studie fáze III proběhla u nemalobuněčného karcinomu plic, kde srovnání konvenční frakcionace s CHARTWELem dopadlo negativně, tj. CHARTWEL nedosáhl lepších výsledků. Další studie se připravují. • RežimCHARTWEL:3x1,5Gydenněvpracovnídny,15frakcítýdně,celkovádávka 60 Gy / 18 dnů. 20 Dávka (Gy) Lokoregionálníkontrolachorobypotřechletech(%) 30 40 50 60 70 80 20 40 60 80 100 CHARTWEL CHART konvenční frakcionace Obr. 4.6 Experimentální modelová studie přechodu z režimu CHART na CHARTWEL a předpokládaný vliv na lokální kontrolu epidermoidního karcinomu (převzato z Bentzen et al., Clin Oncol 14: 372-381, 2002). Na ose X je dávka v Gy, na ose Y předpokládaná lokoregionální kontrola choroby po třech letech. 60 57 Každý, kdo se podílí na léčbě ionizujícím zářením ví, že různá dávka aplikovaná do různého objemu za různou dobu vyvolává různé účinky na nádor i zdravé tkáně. Od počátku oboru vědci vyvíjejí snahy vytvořit určitý matematický model, který by umožnil nějakým přiměřeně jednoduchým způsobem vypočítat pravděpodobnost kontroly nádoru nebo stupeň poškození zdravých tkání. Po prvních pionýrských pokusech francouzských autorů z počátku 20. století (Bergonie a Tribondeau, viz kapitola 1) byly prvním, na svou dobu převratným objevem doktorské teze Magnuse Strandqvista z roku 1944. Strandqvist ozařoval rentgenem spinocelulární karcinomy kůže a pozoroval stupeň akutní morbidity na kůži v závislosti na čase a aplikované dávce. Graficky pak zpracoval pět křivek závislosti dávky a času na stupni akutní morbidity. Tento graf (obr. 5.1) patří do zlatého fondu radiobiologie a radiační onkologie vůbec. Obr. 5.1 Strandqvistův graf. Na ose X je čas ozařovací série ve dnech, na ose Y dávka v jednotkách R (odpovídá cGy). Křivky A až E vyjadřují různé stupně akutní kožní toxicity při ozařování kůže určitou dávkou za určitý čas. Křivka E je pro nejnižší stupeň toxicity (lehký erytém), křivka A naopak pro nejtěžší změny. 10 000 5 000 2 000 1 000 Dávka(R) Dny 11 2 3 4 5 10 20 30 40 60 A B C D E 61 58 Dalšího pokroku v rozvoji radiobiologických modelů bylo dosaženo až v 60. letech minulého století vytvořením konceptu takzvané nominální standardní dávky (NSD), nazývané podle svého objevitele Ellisova formule. Ellis vycházel ze Stradqvistových dat a vytvořil rovnici, která předpokládá, že tolerance zdravých tkání je závislá na typu tkáně, celkové době trvání ozařovací série a počtu frakcí. Ellisova formule: D = NSD·T 0,11 ·N 0,24 , kde D je toleranční dávka, T je doba trvání ozařovací série, N je počet frakcí a NSD je koeficient nazvaný nominální jednotlivá dávka (nominal single dose), který se liší podle typu tkání. Ellisova formule byla na svou dobu velmi progresivní, nicméně má z dnešního pohledu celou řadu slabých míst. Parametr NSD byl poměrně nepřesný, nebral ohled na charakter kritického orgánu (paralelní nebo sériový), celkově se model ukázal být málo vhodným pro běžnou praxi z hlediska složitosti výpočtu. Výhrady k NSD vedly v 70. letech k vyvinutí dalšího z modelů, a sice TDF (time – dose – fractionation, tj. dávka, čas, frakcionace). Model TDF vycházel z NSD, tedy vlastně ze Strandqvistových dat, čímž se znovu potvrzuje neuvěřitelná progresivita Strandqvistových experimentů. Hlavní snahou tvůrců modelu TDF bylo maximálně zjednodušit radiobiologické kalkulace a zavést je tak do široké klinické praxe. To se skutečně podařilo, takže TDF je možné považovat za první klinicky použitelný radiobiologický model. Jednotlivá dávka a počet frakcí byly uspořádány do jednoduché tabulky, průsečíkem těchto dvou parametrů byla takzvaný TDF parametr (obr. 5.2). Tento parametr mohl pak být srovnáván pro jiný počet frakcí nebo jinou jednotlivou dávku (příklad viz níže). Tabulky byly vypracovány pro frakcionaci 1x až 5x týdně. Příklad: Standardní léčebný protokol předepisuje dávku 25 x 2 Gy 5x týdně. Je ale třeba snížit jednotlivou dávku na 1,6 Gy. Kolik frakcí musíme aplikovat k dosažení stejného efektu záření? Řešení: 25 frakcí à 2 Gy, TDF = 82 X frakcí à 1,6 Gy při TDF 82. Dle tabulky najdeme TDF 82 v řádku pro 1,6 Gy, sloupec nám udá počet frakcí n = 35 (obr. 5.2). 35 frakcí à 1,6 Gy, celková dávka 56 Gy. 62 59 Model TDF se těšil velké oblibě pro svou mimořádnou jednoduchost a uživatelskou přívětivost. Bohužel čas ukázal, že slabiny TDF převažují pozitiva a bylo nutné navrhnout model bližší realitě. Hlavní negativa TDF: • vychází z lineárního vztahu mezi dávkou a efektem, ve skutečnosti jsou tyto křivky daleko komplikovanější • vychází z toho, že všechny zdravé tkáně se chovají jako kůže a všechny nádory jako epidermoidní kožní karcinom (vychází ze Strandqvistova modelu) • předpokládá stejnou senzitivitu k výši jednotlivé dávky pro všechny typy zdravých tkání • podceňuje pozdní morbiditu pro vysoké jednotlivé dávky Dose/ fraction Number of fractions 4 5 6 8 10 12 14 15 16 18 20 22 24 25 26 28 30 32 34 35 36 40 20 40 60 80 0 1 2 3 1 1 3 4 1 2 3 5 1 2 4 6 1 3 5 8 1 3 6 10 1 4 7 11 2 4 8 12 2 4 8 13 2 5 9 15 2 6 10 16 2 6 11 18 2 2 12 19 2 7 13 20 3 7 13 21 3 8 15 23 3 8 16 24 3 9 17 26 3 9 18 27 3 10 18 28 3 10 19 29 4 11 21 32 100 5 6 7 9 11 14 16 17 18 20 23 25 27 28 30 32 34 36 39 40 41 45 110 120 130 140 150 160 170 180 190 5 6 7 8 9 9 10 11 12 7 8 9 10 11 12 13 14 15 8 9 10 11 13 14 15 17 18 11 12 14 15 17 19 21 22 24 13 15 17 19 21 23 26 28 31 16 18 20 23 25 28 31 34 37 18 21 24 27 30 33 36 39 41 20 23 26 29 32 35 39 42 46 21 24 27 31 34 37 41 45 49 24 27 31 34 38 42 46 50 55 26 30 34 38 42 47 51 56 61 29 33 37 42 47 51 57 62 67 32 36 41 46 51 56 62 67 73 33 38 43 48 53 58 64 70 76 34 39 44 50 55 41 47 73 79 37 42 48 53 59 66 72 79 83 39 45 51 57 64 70 77 84 97 42 48 54 61 68 75 82 90 97 45 51 58 65 72 80 87 95 104 46 53 60 67 74 82 93 98 107 47 54 61 69 76 84 92 101 110 53 60 68 76 85 94 103 112 122 200 13 17 20 26 33 40 46 49 53 59 66 73 79 82 86 92 99 105 112 115 119 132 210 220 230 240 250 260 270 280 290 14 15 16 17 19 20 21 22 23 18 19 20 22 23 25 26 28 29 21 23 25 26 28 30 31 33 35 28 31 33 35 37 40 42 44 47 36 38 41 44 46 49 52 55 58 43 46 49 52 56 59 63 66 70 50 53 57 61 65 69 71 77 82 53 57 61 65 70 74 78 83 88 57 61 65 70 74 79 84 89 93 64 69 71 79 84 89 94 100 105 71 76 82 87 93 99 105 111 117 78 84 90 96 102 109 115 122 128 85 92 98 105 112 118 126 133 140 89 95 102 109 116 123 131 138 146 92 99 106 113 121 128 136 144 152 99 107 114 122 130 138 146 155 107 115 123 131 139 148 157 114 122 131 140 149 158 121 130 139 148 158 124 134 143 153 128 137 147 157 142 153 163 300 25 31 37 49 62 74 86 92 98 111 123 135 148 154 320 340 360 380 27 30 33 35 34 37 41 44 41 45 49 53 54 60 65 71 68 75 81 88 82 89 98 106 95 101 114 124 102 112 122 133 109 119 130 142 122 134 147 159 136 149 163 149 164 163 400 38 48 57 77 96 115 134 144 153 Time, dose, and fractionation factors for five fractions per week Obr. 5.2 Tabulka TDF pro výpočet ekvivalentní dávky při pěti frakcích týdně. Spojením jednotlivé dávky v prvním sloupci s počtem frakcí v prvním řádku dostaneme takzvaný TDF parametr. 63 60 • přeceňuje časový faktor pro pozdní morbiditu a naopak jej podceňuje pro časnou morbiditu • nepočítá s repopulací během frakcionované radioterapie V 80. letech minulého století byla publikována nová data týkající se křivek izoefektu, tedy vztahem mezi aplikovanou dávkou, časem a toxicitou na zdravých tkáních. Izoefektní křivky byly podstatně komplikovanější, měly nelineární průběh (obr. 5.3) a staly se základem pro vývoj nového radiobiologického modelu, takzvaného lineárně kvadratického (LQ) modelu. Klíčovou vlastností LQ modelu je rozlišení mezi akutní a pozdní toxicitou a jejich rozdílnou citlivostí na výši jednotlivé dávky. Další novinkou je absence časového faktoru v LQ modelu. Autoři vycházeli z předpokladu, že časový faktor v předchozích modelech byl natolik nepřesný, že jej v LQ modelu nezařadili pro jistotu vůbec. Pro pozdní toxicitu je časový faktor blízký nule a pro akutní toxicitu je natolik komplikovaný, že je v praxi lépe vycházet z empirických zkušeností. Základem LQ modelu je následující matematická formule: E = αnd + βnd 2 , kde E je efekt ozařovací série, n je počet frakcí, d je jednotlivá dávka, α je lineární koeficient a β kvadratický koeficient. Slovně se dá rovnice popsat tak, že efekt záření (E) je dán součtem efektů na časně reagující tkáně (αnd) a pozdně reagující tkáně (βnd2 ). U pozdně reagujících tkání je velmi výrazná závislost na výši jednotlivé dávky, proto je dávka v členu umocněna na druhou. Lineární a kvadratický koeficient jsou parametry senzitivity tkání k ionizujícímu záření. Není ani tak důležitá velikost každého z těchto parametrů, jako spíše poměr jejich velikosti. Pokud se ještě jednou podíváme na rovnici LQ modelu, vidíme, že čím větší je poměr α/β, tím více má daná tkáň charakter rychle proliferující tkáně (H-typ), protože n a d jsou pro každou ozařovací sérii konstantní. Naopak nízký poměr α/β svědčí pro tkáň typu F, tedy tkáň pozdně reagující. Poměr α/β byl do určité míry arbitrážně stanoven pro časně reagující tkáně (a většinu nádorů), pozdně reagující tkáně (a výraznou menšinu nádorů) a nervovou tkáň. Časně reagující tkáně mají poměr α/β = 10, pro pozdně reagující tkáně platí α/β = 3, a konečně zralá nervová tkáň, která prakticky nemá proliferační a regenerační schopnost, má poměr α/β = 1. Zpřesněné hodnoty poměru α/β uvádíme v tabulce 5.1. 64 61 Známe-li poměr α/β, zbývá upravit rovnici LQ modelu do takové podoby, aby se koeficienty α a β dostaly do zlomku. Toho docílíme drobnými matematickými operacemi odvozenými od základní rovnice. Tabulka 5.1 Nejčastěji citované a používané parametry α/β jednotlivých tkání pro LQ model, rovněž uvedené rozmezí, ve kterém se uvedené parametry mohou nacházet. Čím menší interval, tím menší nejistota stanovaní parametru α/β. V případě kůže se jedná o vyjádření akutní toxicity, u ostatních tkání je parametr využitelný pro toxicitu pozdní. tkáň α/β (rozmezí) epidermoidní karcinom adenokarcinom prostaty kůže (akutní reakce) podkoží mícha ledviny plíce kost játra močový měchýř rektum 10 1,5 10 2 2 3 4 2 2,5 5 4 (5-25) (0,5-5) (7-12) (0,5-2,5) (1,5-3) (0,5-5) (2-6) (1,5-2,5) (1,5-3,5) (5-10) (2,5-6) Obr. 5.3 Křivky izoefektu pro zdravé tkáně. Na ose X je jednotlivá dávka v Gy, na ose Y celková dávka, rovněž v Gy. Vidíme, že vysoká jednotlivá dávka (směr doleva na ose X) vede k výraznému poklesu tolerance zdravých tkání, který je ilustrován prudkým poklesem většiny křivek pro jednotlivé zdravé tkáně ve směru zprava doleva. Skin (acute) Skin (late) Kidney Jejunum Fibrosarcoma Vertebra growth Bone marrow Lung Caloncord 10 8 6 4 2 1 0,60,8 10 8 6 20 30 40 50 60 80 Jednotlivá dávka (Gy) Celkovádávka(Gy) Skin (late) Spinal HR Withers, Cancer 55:2086, 1985 Testis 65 62 Vyjdeme ze základní rovnice LQ modelu: E = αnd + βnd 2 , součin nd, tj. jednotlivá dávka násobená počtem frakcí, je vlastně celková dávka (D), tedy dostáváme tvar E = D·(α + βd). Vydělíme-li obě strany rovnice koeficientem α, získáme konečně kýžený tvar rov- nice: E/α = D·(1 + d/(α/β)) Faktor E/α se nazývá biologická ekvivalentní dávka (BED), definitivní formule pro práci s LQ modelem vypadá takto: BED = D·(1 + d/(α/β)). Nyní si ukážeme, jak se s LQ modelem pracuje v klinické praxi. Předem je třeba zdůraznit, že LQ model neslouží k vypočítání „ekvivalentní dávky“ jako TDF. Jednotkou BED jsou sice Gy, ale s indexem podle koeficientu α/β, který právě používáme, tedy Gy10 , Gy3 nebo Gy1 . Vypočítaná hodnota proto má význam především pro porovnávání frakcionačních režimů mezi sebou (viz níže) a fyzikální interpretací BED je dávka složená z nekonečně velkého počtu frakcí při nekonečně malé jednotlivé dávce, resp. dávka aplikována v nekonečně dlouhém čase nekonečně malým dávkovým příkonem. Matematicky lze tuto skutečnost vyjádřit následující rovnicí lim (BED) = lim [D·(1 + d/(α/β))] = D. d → 0 d → 0 r Nejužitečnějším pomocníkem je LQ model pro kalkulaci pozdní toxicity, protože pozdní toxicita má minimální časový faktor˝, a tak tato hlavní nevýhoda LQ modelu odpadá. Pro akutní toxicitu a efekt na tumor má LQ model pouze omezený, orientační význam. I tak je ale podstatně přesnější než starší TDF, protože vychází z reálnějších experimentálních dat. Příklad využití LQ modelu při prokázání vlivu výše jednotlivé dávky na akutní a pozdní toxicitu: Zadání: Srovnejte akutní a pozdní toxicitu dvou různých frakcionačních režimů se stejnou celkovou dávkou. 66 63 1. režim: 60 Gy ve 30 frakcích à 2 Gy. 2. režim: 60 Gy ve 20 frakcích à 3 Gy. Výpočet: Provedeme kalkulaci BED u každého režimu zvlášť pro α/β = 10, α/β = 3 a α/β = 1. Poté srovnáme dosažené hodnoty BED. 1. režim: BED10 = 60 ( 1 + 2/10) = 60 x 1, 2 = 72 Gy10 BED3 = 60 ( 1 + 2/3) = 60 x 1, 67 = 100 Gy3 BED1 = 60 (1 + 2/1) = 60 x 3 = 180 Gy1 2. režim: BED10 = 60 ( 1 + 3/10) = 60 x 1, 3 = 78 Gy10 BED3 = 60 ( 1 + 3/3) = 60 x 2 = 120 Gy3 BED1 = 60 (1 + 3/1) = 60 x 4 = 240 Gy1 Nyní srovnáme hodnoty BED pro oba režimy: 78 / 72 = 1,08 = 108 % 120/100 = 1,2 = 120 % 240/180 = 1,33 = 133 % Vidíme, že režim 20x3 Gy má o 8 procent vyšší akutní toxicitu (tedy teoreticky i vyšší protinádorový efekt na rychle proliferující tumor) a zároveň je o celých 20 procent toxičtější pro pozdně reagující tkáně, a dokonce o třetinu toxičtější pro nervovou tkáň. V celkovém srovnání obou režimů vychází režim 20 x 3 Gy jako méně výhodný. Tento příklad jasně vystihuje i slabiny a omezení LQ modelu. Kromě absence časového faktoru chybí i faktor objemový, což je u paralelních orgánů klíčový parametr. Pokud bychom si měli vybrat z výše uvedených dvou režimů při kurativním ozařování karcinomu plic, bude při respektování objemových limitů pro plíce (V20, viz kapitola 3.5.5.6) výrazně výhodnější režim 20 x 3 Gy: má totiž vyšší účinnost na tumor (BED10 ) a toxicita je při malém ozařovaném objemu poměrně nízká. Parametr BED má jednu nepraktickou vlastnost, a sice to, že číselně vychází mnohem vyšší než dávka záření předepisovaná během frakcionované radioterapie. Praktičtější pro klinické využití by byla matematická formule, jejímž výsledkem by byla přímo ekvivalentní dávka v Gy. Vzhledem k tomu, že ekvivalentní dávka je vztahována k normofrakcionaci, je možné upravit formuli LQ modelu tak, aby byla vztažena právě k jednotlivé dávce 2 Gy. Takto upravená formule se nazývá EQD2 a její tvar je tento: 67 64 α/β + dEQD2 = D –––––– α/β + 2 Do rovnice pak můžeme dosadit celkovou dávku (D), jednotlivou dávku (d) a parametr α/β podle typu tkáně. Jako příklad použijeme stejný frakcionační režim jako u BED. Výpočet: Vypočítejte EQD2 frakcionačního režimu 60 Gy ve 20 frakcích à 3 Gy pro časnou i pozdní toxicitu. Tumor a časná toxicita: EQD2 = 60 x (10 + 3)/(10 + 2) = 60 x 13/12 = 65 Gy Pozdní toxicita: EQD2 = 60 x (3 + 3)/(3 + 2) = 60 x 6/5 = 72 Gy Vidíme, že skutečně platí mírně vyšší účinnost na tumor a značně vyšší pozdní toxicita ve srovnání s normofrakcionací. Samozřejmě zůstává stejná námitka jako u BED, tj. že není zohledněn časový ani objemový faktor. V neposlední řadě je potřeba připomenout, že LQ model dobře platí pro jednotlivé dávky d v rozmezí 1 až 8 Gy, mimo toto rozmezí nelze tento výpočet použít. Časový faktor lze ve skutečnosti do LQ modelu zabudovat, problém je v tom, že pro praktické užívání LQ modelu je nepoužitelný. Pro ilustraci, časový faktor má tři parametry: • γ, denní dávka v Gy potřebná ke kompenzaci proliferace klonogenních buněk • T, celková doba trvání ozařovací série • Tk , čas, kdy dochází k zahájení akcelerované repopulace klonogenních buněk Celý LQ model doplněný o časový faktor pak vypadá následovně: E = D·(α + βd) – γ·(T – Tk ) Z této rovnice lze analogicky odvodit i BED: BED = E/α = D·(1 + d/(α/β)) – (γ/α)·(T – Tk ) Je evidentní, že taková formule je pro praxi těžko použitelná. Parametry γ a Tk jsou velmi obtížně zjistitelné, liší se pro každý jednotlivý typ nádoru a jsou navíc jiné in vitro a in vivo, takže laboratorní data mají v klinické radiobiologii jen velmi omezenou a přibližnou platnost. 68 65 Existuje ale i jednodušší způsob užití časového faktoru v LQ modelu. Použitelný je pouze u nádorů se silným časovým faktorem, tj. epidermoidních karcinomů. U nich bylo prokázáno, že při prodlužování celkové doby léčby nad 7 týdnů dochází ke ztrátě biologické účinnosti záření, a to zhruba 0,8 Gy za každý den nad 7 týdnů. Analogicky při zkrácení doby ozařovací série pod 7 týdnů se ekvivalentní dávka o uvedené hodnoty zvyšuje. Můžeme tedy říci, že při zkrácení ozařovací série na 6 týdnů se ekvivalentní dávka zvyšuje o 4 Gy (5 dnů zkrácení x 0,8 Gy = 4 Gy). Tímto sice přibližným, ale velmi jednoduchým výpočtem můžeme kalkulovat ekvivalentní dávky pro akcelerované frakcionační režimy, což si ukážeme na následujícím příkladu: Zadání: Vypočítejte ekvivalentní dávku na tumor (PTV2) u konkomitantního boostu (viz kapitola 4.5.3) Hlava/krk: 30 x 1,8 Gy / 6 týdnů na PTV1, posledních 12 frakcí současně s odstupem 6 hodin 12 x1,5 Gy / 2,5 týdne na PTV 2, celková dávka 72 Gy / 6 týdnů na PTV2, 54 Gy / 6 týdnů na PTV1. Výpočet: Nejprve vypočítáme EQD2 bez časového faktoru pro α/β = 10. Vzhledem k tomu, že posledních 12 frakcí se ozařuje 2x denně, je nutné spočítat EQD2 zvlášť pro odpolední frakce. EQD2 = 54·[(1,8 + 10)/(2 + 10)] + 18·[(1,5 + 10)/(2+10)] = 70,35 Gy Vzhledem k tomu, že režim je akcelerovaný o týden, je EQD2 bez započítání časového faktoru falešně nižší. K takto spočítané ekvivalentní dávce je proto nutné připočítat časový faktor 0,8 Gy za den, tj. 4 Gy za týden. Dostaneme tak následující hodnotu: tEQD2 = 70,35 Gy + 4 Gy = 74,35 Gy Vidíme, že při akcelerované radioterapii u nádorů se silným časovým faktorem je biologický efekt akcelerace velmi výrazný. Tomu odpovídají i léčebné výsledky. Vypočtené hodnoty EQD2 pro další běžné akcelerované či hyperfrakcionované režimy nabízí tabulka 5.2. Při zkrácení radioterapie na 5 týdnů se analogicky ekvivalentní dávka zvýší o 8 Gy. Bude-li však celková doba léčby blízká době nástupu akcelerované repopulace, nelze tento jednoduchý postup aplikovat a je potřeba použít složitější výpočet, který přesahuje rámce tohoto textu. 69 66 Koncept TCP je v radiobiologii relativně nový, objevil se až v 80. letech minulého století. Jeho unikátnost spočívá v tom, že k modelování efektu ionizujícího záření používá velmi sofistikovanou statistickou metodu na základě Poissonova rozdělení pravděpodobnosti. Podle Poissonova rozdělení se řídí jevy, které mají vysoký počet pokusů a zároveň velmi malou pravděpodobnost výskytu daného jevu v jednom pokusu. V radiobiologii se Poissonovo rozdělení vztahuje na pravděpodobnost usmrcení klonogenní nádorové buňky ozářením. Tato pravděpodobnost je pro jednu frakci (tedy „pokus“) malá, přičemž počet frakcí radioterapie („pokusů“) je velký. TCP závisí na radiosenzitivitě klonogenních buněk a jejich počtu. Základní formule TCP je následující: TCP = e–c·e–α·BED Kde e je základ přirozených logaritmů (Eulerovo číslo, jeho hodnota je přibližně 2,718), c je počet klonogenů v tumoru, α je koeficient radiosenzitivity a BED je biologická ekvivalentní dávka kalkulovaná z LQ modelu. Při pohledu na rovnici TCP je zřejmé, že využití modelu je rezervováno pro experimentální modelování a kalkulace. Přestože význam TCP pro běžnou denní praxi je v této podobě malý, zůstává TCP nesmírně důležitým základem pro radiobiologický výzkum, z něhož pak praktická radiační onkologie nesmírně profituje. Tabulka 5.2 Hodnoty EQD2 pro normofrakcionaci, 6-týdenní konkomitantní boost, 5-týdenní konkomitantní boost, normofrakcionovaný simultánní integrovaný boost a klasickou hyperfrakcionaci. 70 Gy/ 35 fr/ 7 týdnů 72 Gy/ 6 týdnů 69,5 Gy/ 5 týdnů SIB 66 Gy/ 6 týdnů à 2,2 Gy 81,6 Gy/ 7 týdnů/ 2x denně celková dávka (Gy) 70 72 69,5 66 81,6 dopoledne d/fr 2 1,8 1,8 2,2 1,2 odpoledne d/fr 0 1,5 1,5 0 1,2 dopolední dávka 70 54 27 66 40,8 odpolední dávka 0 18 22,5 0 40,8 EQD2 tumor 70,00 70,35 68,11 67,10 76,16 EQD2 late 70,00 68,04 66,17 68,64 68,54 EQD2 tumor + faktor akcelerace 70,00 74,35 76,11 71,10 76,16 70 Accelerated Radiotherapy with Concomitant Boost Technique (69.5 Gy/5 weeks) An Alternative in theTreatment of Locally Advanced Head and Neck Cancer Jiri Kubes1 , Jakub Cvek2 , VladimirVondracek1 , Miloslav Pala1 , David Feltl2 Original Article 651Strahlenther Onkol 2011 · No. 10 © URBAN & VOGEL 1 Institute of Radiation Oncology, Faculty Hospital Na Bulovce and 1st Faculty of Medicine Charles University, Prague,The Czech Republic, 2 Department of Oncology, Faculty Hospital Ostrava,The Czech Republic. Received: December 1, 2010; accepted: April 8, 2011 Published Online: September 23, 2011 Background and Purpose: To present the feasibility and results of accelerated radiotherapy with concomitant boost technique (69.5 Gy/5 weeks) in the treatment of locally advanced head and neck cancer. Patients and Methods: A total of 65 patients were treated between June 2006 and August 2009. The distribution of clinical stages was as follows: II 11%, III 23%, IV 61%, and not defined 5%. Results: The median follow-up was 30.5 months. The treatment plan was completed in 94% of patients. Patients were treated using the conformal or intensity-modulated radiotherapy (IMRT) technique.The median overall treatment time was 37 days (13– 45 days). The mean radiotherapy dose was 68.4 Gy (16–74 Gy). Overall survival was 69% after 2 years. Disease-free survival was 62% after 2 years. Acute toxicity ≥ grade 3(RTOG scale) included mucositis (grade 3: 42.6%), pharynx (grade 3: 42.3%), skin (grade 3: 9.5%), larynx (grade 3: 4%), while late toxicity affected skin (grade 3: 6.25%) and salivary glands (grade 3: 3.7%). Conclusion: Accelerated radiotherapy with concomitant boost technique is feasible in patients with locally advanced head and neck cancer, has an acceptable toxicity profile, and yields promising treatment results. KeyWords: Accelerated radiotherapy Head and neck cancer Concomitant boost Strahlenther Onkol 2011; 187:651–5 DOI 10.1007/s00066-011-2246-2 Akzelerierte Strahlentherapie in Concomitant-Boost-Technik (69,5 Gy/5Wochen) alsTherapiealternative für lokal fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren Hintergrund und Ziel: Präsentation von Durchführbarkeit und Ergebnissen der Strahlentherapie mit Concomitant-Boost-Technik (69,5 Gy/5Wochen) bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren. Patienten und Methodik: Im Zeitraum 6/06 bis 8/09 wurden 65 Patienten behandelt. Stadienverteilung: II in 11%, III in 23%, IV in 61% und undefinierbar in 5% der Fälle. Ergebnisse: Mediane Beoachtungszeit: 30,5 Monate. Die geplante Therapie ließ sich bei 94% der Patienten durchführen. Die Patienten wurden mit 3D-konformaler oder IMRT-Technik bestrahlt. Der Median der Bestrahlungsdauer betrug 37 Tage (13–45 Tage). Die applizierte durchschnittliche Dosis betrug 68,4 Gy (16–74 Gy). Das gesamte 2-Jahres-Überleben betrug 69%, Das krankheitsfreie 2-Jahres-Überleben 62%. Akuttoxizitäten von mindestens Grad 3 (RTOG Skala) betrafen Mukositis (Grad 3: 42%), Pharynx (Grad 3: 42,3%) Haut (Grad 3: 9,5%) und Kehlkopf (Grad 3: 4%). Die Spättoxizitäten betrafen Haut (Grad 3: 9,5%) und Speicheldrüsen (Grad 3: 3,7%). Schlussfolgerung: Die akzelerierte Strahlentherapie mit der Concomitant-Boost-Technik ist bei Patienten mit Kopf- und Halstumoren durchführbar. DieseTechnik hat ein akzeptablesToxizitätsprofil und gute Heilungsergebnisse. Schlüsselwörter: Akzelerierte Strahlentherapie Kopf- und Halstumoren Concomitant-Boost-Technik Introduction The role of the time factor in the radiotherapy of spinal cell head and neck cancer is well known. The prolongation of overall treatment time worsens treatment results and diminishes the effective dose of normofractionated radiotherapy approximately with 0.6–0.8 Gy/day with prolongation of over- Gy/day with prolongation of over-Gy/day with prolongation of overall time beyond 21 days [14, 18]. This is due to the accelerated repopulation of tumor cells, which occurs between day 21 and 28 following the start of radiotherapy. The optimal overall treatment time should be approximately equal to the time of the 71 Kubes J, et al. Accelerated RT in Locally Advanced Head and Neck Cancer 652 Strahlenther Onkol 2011 . No. 10 commencement of accelerated repopulation; the prolongation of overall time may diminish the biological dose due to tumor stem cell repopulation, while shortening of the radiotherapy course can prevent the full effects of reoxygenation and redistribution of tumor cells. The effect of overall treatment time was confirmed in many retrospective analyses and randomized clinical trials [16, 19]. Acceleration of the radiotherapy course is one possibility for intensifying treatment. Hyperfractionation is another confirmed possibility for dose escalation. Application of the higher dose during the same time interval improves treatment results in randomized trials [10, 15]. Moreover, hyperfractionation can be more significant in the second part of the radiotherapy course due to the shortening of the effective doubling time of tumor cells [3]. There are various types of concomitant boost techniques described in literature. The most common variant utilizes a dose of 72 Gy delivered over 6 weeks. This schedule was more effective with respect to local control than normofractionated radiotherapy in the randomized trial [10]. More intensive shortening to 5 weeks with minimal dose reduction resulted in the improvement of local control and overall survival as compared to normofractionated radiotherapy [11]. A similar accelerated schedule with high dose and short treatment time (69.5 Gy/5 weeks) in the treatment of head and neck cancer was applied by Terhaard et al. [21]. They reported excellent treatment results for this schedule in laryngeal tumors, with the majority of patients in stage T2 or T3. We adopted this schedule for the treatment of locally advanced head and neck cancer (in particular stage IV) of various localizations. The aim of our work was to evaluate the feasibility and effectiveness of this technique for the presented group of patients. Material and Methods Between January 2006 and June 2009, we used this schedule for the treatment of 65 patients with head and neck cancer (55 men and 10 women; 85% of them with locally advanced tumors, mainly oropharyngeal and laryngeal tumors). Inclusion criteria were histologically verified spinal cell tumor, clinical stage III to IV (unfavorable II), performance status according to WHO scale 0–1. Concomitant chemotherapy was contraindicated in the majority of patients or was refused by the patient. The contraindication for the chemotherapy was mostly due to insufficient renal function rather than to the performance status of patients. The main characteristics of the patient group are outlined in Table 1. Protocol Compliance The planned treatment was completed by 58  (89%) of the 65 patients included. The prolongation of treatment due to complications with delivering the prescribed dose was observed in 3 patients. The treatment was stopped prematurely in 4 cases. Reasons for termination of treatment were peritonitis after percutaneous endoscopical gastrostomy and refusal of treatment. RadiotherapyTechnique The treatment was performed on linear accelerators with a nominal photon beam energy of 6 MeV. Clinical target volume for the initial phase of treatment included the primary tumor and involved lymph nodes (GTV) with a 10 mm margin for subclinical spreading and neck lymphatic regions according to the institutional protocol for various primary sites (in the majority of cases the Ib–V bilateral and retropharyngeal regions). Boost volume included only the primary tumor and involved nodes with a 10 mm margin for CTV. Critical organs were the spinal cord (Dmax ≤ 50 Gy) and parotid glands (Dmean ≤ 28 Gy). IMRT with 5 or 7 fields was usually used. The dose was normalized to the maximum in PTV and the dose was prescribed to the reference isodose (usually 93%). The planned course duration was 5 weeks (optimal being 32 days). A total of 10 fractions of 2 Gy (fractions 1–10) plus 15 fractions of 1.8 Gy (fractions Table 1. Patient characteristics. Tabelle 1. Patientencharakteristika. Value (%) Gender Male 55 (85%) Female 10 (15%) Age Mean 58.6 years Range 38–78 years Anatomic sites Oropharynx 27 (41.5%) Larynx 21 (32.3%) Hypopharynx 5 (7.7%) Oral cavity 7 (10.8%) Nasopharynx 1 (1.5%) Other 4 (6.15%) AJCC stage II 7 (10.7%) III 15 (23%) IV 40 (61.5%) Not defined 3 (4.6%) T stage T0 0 T1 0 T2 13 (20%) T3 21 (32.3%) T4 29 (44.5%) TX 2 (3.1%) N stage N0 25 (38.7%) N1 9 (13.8%) N2a 8 (12.3%) N2b 9 (13.8%) N2c 9 (13.8%) N3 3 (4.6%) NX 2 (3.1%) Histology Epidermoid 65 (100%) Histological grade Gx 9 (13.8%) G1 19 (29.2%) G2 31 (47.7%) G3 5 (7.7%) G4 1 (1.5%) 72 Kubes J, et al. Accelerated RT in Locally Advanced Head and Neck Cancer 653Strahlenther Onkol 2011 . No. 10 11–25) for a total dose of 47  Gy were prescribed in the initial volume and 15 fractions of 1.8 Gy (22.5 Gy) (starting from fraction  11) were prescribed in the boost volume. The total dose was 69.5 Gy/5 weeks. The interval between irradiation of the initial and boost volumes was at least 6 hours. The compen- satoryfractionstotheboostvolumewere applied in the case of treatment interruption lasting longer than 2 days. The majority of patients had percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG) introduced during the first 2 weeks of treatment. Evaluation ofTreatment Effects Acute and late toxicities were evaluated according to the RTOG scale. The tumor response was assessed by clinical examination at 3-month intervals and with CT or MRI imaging 3 month after radiotherapy and, thereafter, once a year. Statistics Overall survival (OS) and disease free survival (DFS) were calculated using the Kaplan–Meier method. Univariate analysis of predictive factors was undertaken using the Gehan–Wilcoxon test. A p val-Gehan–Wilcoxon test. A p val-. A p value > 0.05 was considered to besignificant. Results The median follow-up time in December  2009 was 30.5  months. The treatment was completed successfully in 61 of 65 patients (94%). The treatment was stopped before the planned 69.5 Gy for 4  patients. The planned dose was exceeded in 9 patients due to compensation for treatment interruptions. The mean applied dose was 68.4 Gy (range: 16–74 Gy). The median course duration was 37 days (range: 13–45 days). The acute toxicity grade 3 or 4 was observed in the pharynx and esophagus (42%), skin (10%), mucous membranes (43%), and larynx (4%). Maximal toxicity was observed during weeks 5 and 6 after the start of treatment. There were no toxic deaths as a result of treatment. Late toxicity was scored according to RTOG criteria ≥ 3 or more months after the termination of treatment. Late toxicity grade ≥ 3 was observed in skin (6%) parotid glands (4%), but not in the spinal cord or subcutaneous tissue. A total of 48 patients were alive and 17 patients died (2 of them without tumor) at the time of evaluation in March 2010. A persistent or recurrent tumor was detected in 22 patients. There were 21 locoregional failures and 1 synchronous locoregional and distant failure. The 2-year overall survival rate was 69% and the 2-year disease-free survival was 60%. Kaplan– Meier survival curves for overall and disease free survival are shown in Figure 1. The influence of T stage, N stage, clinical stage, tumor grade, the site of primary tumor, the overall treatment time (with a cut-off of 37 days), and IMRT technique to the overall survival and the disease-free survival were evaluated. Only N stage N0 was significantly better in DFS (p = 0.014) and clinical stage IV was significantly worse in OS (p = 0.028) and DFS (p = 0.027), which was expected. There was a trend toward bet- 0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Survival Time 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 CumulativeProportionSurviving b a 5 0 10 20 30 40 50 Survival Time 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 CumulativeProportionSurviving Complete Censored Complete Censored Figure 1. Kaplan–Meier curves for overall (a) and disease-free survival (b). Abbildung 1. Kaplan–Meier-Kurven für Gesamtüberleben (a) und krankheitsfreies Überleben (b). 73 Kubes J, et al. Accelerated RT in Locally Advanced Head and Neck Cancer 654 Strahlenther Onkol 2011 . No. 10 ter results in shorter overall treatment time and IMRT technique; however, it was not statistically significant. Discussion Local control is still the main problem of the treatment of locally advanced head and neck cancer [6], which can be solved by two different methods: (1) using a standard radiation dose (about 70 Gy of normofractionated radiotherapy) in combination with concomitant chemotherapy or biological treatment or (2) using a more effective radiotherapy schedule. Concomitant chemotherapy is a widely accepted schedule, with 4–8% improvement in results as compared to radiotherapy alone [17]. However, the addition of chemotherapy significantly increases the toxicity of treatment and limits radiotherapy dose escalation. Moreover, the higher dose of concomitant chemotherapy may yield poorer results [20] and the combination of chemotherapeutic agents has higher toxicity regardless of the treatment results [22]. Concomitant application of biological treatment is also effective and possibly less toxic [1], but higher than primarily published toxicity of concomitant biological treatment was also described [12]. Radiotherapy alone can be intensified in two ways. The first is total dose escalation and the second is the shortening of overalltreatmenttime.Concomitantboosttechniquecombines the advantages of hyperfractionated and accelerated schedules, i.e., sparing of healthy tissues and preventing the accelerated repopulation of tumor cells. The prolongation of treatment course duration over 4 weeks may lead to the loss of the applied dose (about 0.6–0.8 Gy/day)[14, 18]. Prolongation of overall treatment time is a negative prognostic factor for local control of the disease [16, 19]. In contrast, shortening treatment time to less than 3 or 4 weeks increases the toxicity without effecting local control, as was described in the CHART trial [4]. Optimal radiotherapy treatment time for head and neck cancer is most likely the same as the kick-off time of accelerated repopulation, which is about 28 days after treatment start [7]. The risk of alternative fractionated schedules is increased toxicity, both acute and late. For example, acceleration in the CAIR trial caused strong acute toxicity with “consequential” late effects necessitating a change to the fractionation schedule [19]. Acute reaction is the main problem of all regimens with significant acceleration and high total dose [2]. Mathematic modeling of fractionation for tumor, acute, and late tissues is necessary. Such a model was described by Fowler using the LQ model approach with consideration of the time factor. Biologically effective doses (BED) for tumor, acute, and late tissues can be determined using Equation 1. A BED lower than 117 Gy is considered acceptable for late effects (derived from BED for 70  Gy of normofractionated radiotherapy) [8]. Dose limits for acute reaction of mucous membranes are approximately 59–63 Gy [9]. Table 2 shows that the concomitant boost regimen has the best ratio of BED for tumor, late tissues, and acute tissues as compared to most widely used regimens. (1) Concomitant boost schedules in the treatment of head and neck cancer are described in literature and their effectiveness and safety were verified in randomized trials. The most frequently used regimen is 72 Gy in 6 weeks [10]. Overall treatment time for this regimen is 40 days, which is still much longer than the presumed optimal treatment time with regard to accelerated repopulation of tumor cells. This regimen is more effective than normofractionated radiotherapy in locoregional control with a mild increase of acute, but not late toxicity. Concomitant boost technique with the shortening of treatment time to 5 weeks (33 days) and a total dose 69.5 Gy was published by Terhaard et al. [21]. The authors reported excellent effectiveness and an acceptable toxicity profile for this technique. This technique was used primarily for the treatment of localized laryngeal cancer with the majority of T2 or T3 and N0 stages. The paper did not present volumes of GTV, but based on the stages it can be inferred that tumors were smaller than in our group of patients. The simultaneous integrated boost IMRT technique with the shortening of overall treatment time is also highly effective, as was described. However, this technique was used on intermediate T stage tumors [13]. Our work shows that this regimen can be safely used for the treatment of locally advanced head and neck cancer in localizations other than the larynx, with large boost volumes. Overall survival and disease-free survival are better than the results in the majority of published series. This may be due to selection bias as this kind of treatment is offered to patients with better treatment compliance. On the other hand, a Table 2. The following parameters were used for calculations. Tumor: α/β = 10 Gy; α = 0.35 Gy-1; Tk = 21 d; Tp = 3 days; mucous membrane: α/β = 10 Gy; α = 0.35 Gy-1; Tk = 7 d; Tp = 2.5 days; late tissues: α/β = 3 Gy; α = NA; Tk = ∞; Tp = ∞ [17]. BEDs for the CAIR trial are calculated before dose modification. TD: total dose (Gy), OT: overall time (days), BED: biologically effective dose. Tabelle 2. Für die Berechnung wurden folgende Parameter benutzt. Tumor: α/β = 10 Gy; α = 0.35 Gy-1; Tk = 21 d; Tp = 3 Tage; Schleimhaut: α/β = 10 Gy; α = 0.35 Gy-1; Tk = 7 d; Tp = 2.5 Tages; Spät reagierende Gewebe: α/β = 3 Gy; α = NA; Tk = ∞; Tp = ∞ [17]. BEDs für die CAIR Studie wurden vor der Modifikation berechnet. TD: Gesamtdosis (Gy), OT: Gesamtzeit (Tage), BED: biologische Äquivalenzdosis. Regimen TD OT BED tumor BED late BED acute 70 Gy/35 fractions (7 weeks) 70 46 67.5 116.7 53.1 HFX 81.6 Gy/68 fractions (1.2 Gy) (7 weeks) [5] 81.6 45 73.0 114.2 61.29 CB 72 Gy/42 fractions (6 weeks) [6] 72 39 72.4 113.0 58.96 CB 69.5 Gy/40 fractions (5 weeks) [9] 69.5 32 74.31 109.8 56.24 CAIR 70 Gy/35 fractions (5 weeks) [4] 70 32 75.7 116.7 62.61 74 Kubes J, et al. Accelerated RT in Locally Advanced Head and Neck Cancer 655Strahlenther Onkol 2011 . No. 10 significant number of patients were treated with accelerated radiotherapy due to contraindication for chemotherapy, so it can be inferred that they had substantial comorbidities. The presented results demonstrate that the acute toxicity of the regime is comparable with the toxicity of normofractionated chemoradiotherapy. The percentage of mucositis and dermatitis grade 3 is slightly higher than during chemoradiotherapy (70 Gy/35 fractions/7 weeks with weekly cisplatinum 40 mg/ m2 ; data not published) at our institution, but the time of severe mucositis is shorter. Every patient was provided with percutaneous gastrostomy (PEG) before the treatment. We strongly recommend this with respect to mucosal reaction grade. The absence of hematological and renal toxicity is one of the main advantages of the presented schedule. Another indispensable advantage is limited nausea and emesis, which contributes to the weight loss and deterioration of patients during concomitant chemoradiotherapy. The late toxicity is acceptable and is not different from chemoradiotherapy. A remarkable fact is that the number of distant metastatic recurrences is very low, which may be a result of a small number of patients with high grade (grade 3 or 4) tumors that have higher metastatic potential. A high number of low grade tumors may also contribute to the high effectiveness of the schedule. Epidermoid tumors with good or intermediate differentiation have higher dependency on overall treatment time [5]. Conclusion Accelerated radiotherapy with concomitant boost (69.5 Gy/5 weeks) is a safe and highly effective technique for patients with locally advanced head and neck cancer. This schedule appears to be optimal with respect to the ratio of antitumor effectiveness and acute and late toxicities, based on both clinical results and mathematical modeling. It can be recommended as an alternative in the case of a contraindication to concomitant chemoradiotherapy and possible as a first choice treatment for grade 1 or 2 epidermoid tumors, where the effect of the acceleration will be most prominent. Additional dose escalation, especially to the GTV, is possible with careful radiobiological modeling. References 1. BonnerJA,HarariPM,GiraltJ.Radiotherapypluscetuximabforsquamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567–78. 2. Bourhis J, Etessami A,Wilbault P et al. Altered fractionated radiotherapy in the management of head and neck carcinomas: advantages and limitations. Curr Opin Oncol 2004;16:215–9. 3. Denham JW, Kron T. Extinction of the weakest. Int J Radiat Oncol Biol 2001;51:807–19. 4. Dische S, Saunders M, Barrett A et al. A randomised multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol 1997 44:123–36. 5. Eriksena JG, SteinichebT, Overgaard J.The influence of epidermal growth factor receptor and tumor differentiation on the response to accelerated radio- therapyofsquamouscellcarcinomasoftheheadandneckintherandomized DAHANCA 6 and 7 study. Radiother Oncol 2005;74:93–100. 6. Farrag A, Voordeckers M, Tournel K et al. Pattern of failure after helical tomotherapy in head and neck cancer. Strahlenther Onkol 2010;186:511–6. 7. Fowler JW. Optimum overall times II: extended modelling for head and neck radiotherapy. Clin Oncol 2008;20:113–26. 8. Fowler JW. Is there an optimal overall time for head and neck radiotherapy? A review, with new modelling. Clin Oncol 2007;19:8–22. 9. Fowler JF, Harari PM, Leborgne F et al. Acute radiation reactions in oral and pharyngeal mucosa: tolerable levels in Alfred fractionation Schedule. Radiotherap Oncol 2009;69:161–8. 10. Fu KK, Pajak TF, Trotti A et al. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:7–16. 11. Ghoshal JS, Goda I, Mallick TS et al. Concomitant boost radiotherapy compared with conventional radiotherapy in squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase III trial from a single institution in India. Clin Oncol 2008;20:212–20. 12. Giro C, Berger B, Bölke E et al. High rate of severe radiation dermatitis during radiationtherapywithconcurrentcetuximabinheadandneckcancer:results of a survey in EORTC institutes. Radiother Oncol 2009;90:166–71. 13. GunGB,EndresJE,ParkerBetal.AphaseI/IIstudyofalteredfractionatedIMRT alone for intermediateT-stage oropharyngeal carcinoma. Strahlenther Onkol 2010;186:489–95. 14. Hendry JH, Roberts SA, Slevin NJ et al. Influence of radiotherapy treatment time on control of laryngeal cancer: comparisons between centres in Manchester, UK andToronto, Canada. Radiother Oncol 1994;31:14–22. 15. Horiot JC, LeFur R, N’Guyen T et al. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 1992;25:231–41. 16. Overgaard J, Hansen HS, Specht L et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet 2003;20:933–40. 17. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al., on behalf of the MACH-NC Collaborative Group. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355:949–55. 18. Roberts SA, Hendry JH, Brewster AE et al.The influence of radiotherapy treatment time on the control of laryngeal cancer: a direct analysis of data from twoBritishInstituteofRadiologytrialstocalculatethelagperiodandthetime factor. Br J Radiol 1994;67:790–4. 19. SkladowskiK,MacejewskiB,PileskiBetal.Randomizedclinicaltrialofaccelerated 7 days per week fractionation in radiotherapy for head and neck cancer. Preliminary report on therapy toxicity. Radiother Oncol 1996;40:137–45. 20. Steinmann D, Cerny B, Karstens JH et al. Chemoradiotherapy with weekly cisplatin 40 mg/m2 in 103 head-and-neck cancer patients. Strahlenther Onkol 2009;185:682–8. 21. TerhaardCH,KalHB,HordijkGJ.Whytostarttheconcomitantboostinaccelerated radiotherapy for advanced laryngeal cancer in week 3. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:62–9. 22. Tribius S, Kronemann S, Kilic Y et al. Radiochemotherapy including cisplatin alone versus cisplatin + 5-fluorouracil for locally advanced unresectable stage IV squamous cell carcinoma of the head and neck. Strahlenther Onkol 2009;185:675–81. Address for Correspondence Jiri Kubes, MD, PhD Institute of Radiation Oncology Faculty Hospital Na Bulovce Budínova 2 Prague 8 18000 The Czech Republic Phone: (+420) 2 6608 4311, Fax: 2 8384 0873 e-mail: jiri.kubes@fnb.cz 75 76 77 78 79 80 60%, 57%/35%, 45%/21%, 84%/71% and 77%/56%, respectively (p<0.05). Non-significant reductions were achieved for brachial plexus (45%/32%), carotid artery (22%/8%) and cervical esophagus (74%/49%). R50 was reduced by 33% (p<0.01). D95%, D98% and D99% were increased by 2.4%, 4.7% and 6.5%, respectively (p<0.01). PTV prescription dose escalations by 10Gy and 20Gy were achieved while keeping R50 reduction to 32%, and doses to OARs significantly improved or unchanged from clinical plans. At a median follow-up of 10 months(1-41 mo), actual LC was 52%. The predicted mean TCP of 42.2% was increased in 4p plans to 45.9% for the prescribed dose (p Z 0.02), 85.5% with 10Gy escalation (p<0.01) and 91.4% with 20Gy escalation (p<0.01). There were 3 (11.1%) late toxicities (grade-2 & -3 dysphagia and grade-3 osteoradionecrosis). Using 4p plans, the NTCP for pharyngeal constrictors and mandible necrosis were reduced by 14.6% and 12.4%, respectively. On average, NTCP for all OARs were reduced by 3.4%. Conclusions: 4 p plans may allow dose escalation with significant and consistent improvements in tumor coverage and critical organ sparing. Future prospective evaluation should validate that 4p radiation therapy can enhance LC while reducing late toxicity. Author Disclosure: J. Rwigema: None. D. Nguyen: None. D. Heron: None. A.M. Chen: None. P. Lee: None. J.A. Vargo: None. D. Low: None. M. Huq: None. M.L. Steinberg: None. P. Kupelian: None. K. Sheng: None. 2878 Hyperfractionated Accelerated Radiation Therapy 70-75 Gy in 5 Weeks for Advanced Head and Neck Cancer: Single-Institution Experiences J. Cvek,1 M. Rybar,1 B. Otahal,1 L. Molenda,1 L. Knybel,1 J. Kubes,1 J. Stransky,2 O. Res,2 E. Skacelikova,1 P. Kominek,3 K. Zelenik,3 and D. Feltl1 ; 1 Department of Oncology, University Hospital, Ostrava, Czech Republic, 2 Department of Oral and Maxillofacial Surgery, University Hospital, Ostrava, Czech Republic, 3 Department of Otolaryngology, University Hospital, Ostrava, Czech Republic Purpose/Objective(s): Primary endpoints of the study were to evaluate overall survival (OS) and prognostic factors when hyperfractionated accelerated schedule with simultaneous integrated boost was used for patients ineligible for chemotherapy. Materials/Methods: From May 2008 to April 2013, 122 patients with locally advanced nonmetastatic squamous laryngeal (14%), hypopharyngeal (30%), oropharyngeal (30%) and oral cavity (27%) cancer were treated. The median age, KPS (Karnofsky Performance Status) and GTV (gross tumor volume) were 63 years (range, 46-87), 80% (range, 50-100) and 46 ml (range, 5-250). Clinical stage distribution was: II - 2% , III - 16% and IV - 82%. Median total dose was 72.6 Gy (range, 62-77) at 1.4-1.5 Gy per fraction and 55 Gy at 1.1 Gy per fraction were delivered for GTV (primary and lymphadenopathy) with a margin of 0.7 cm and regional lymphatic areas with a margin of 0.3 cm respectively. Linear accelerator 6 MeV delivered the dose twice a day with 8 hours breaks, 10 fractions per week, all around 50 fractions in 5 weeks, image guidance was based on the weekly cone beam CT. OS was estimated using the Kaplan Meier method. Predictors of OS were analyzed with Cox proportional hazards regression. Results: The median duration of the radiation therapy series was 37 days (range, 32-45). The incidence of Grade 3 acute toxicity was 62% for mucosa (oral cavity and/or pharynx) and 0% for skin. Confluent mucositis recovered in all cases within 21 days. No Grade 4 or 5 toxicities were recorded. Late toxicity was evaluated in patients in CR with a minimum follow-up of 6 months. Grade 1 subcutaneous fibrosis was detected in 71% of patients, and Grade 1 xerostomia was detected in 89%. Grade 2 xerostomia was recorded in 21% of patients. Higher degrees of late toxicity were not reported. The one and two year locoregional control rates were 60% and 50% respectively. The one and two year metastatic free survival were 90% and 65% respectively. The one and two year OS were 65% and 32% respectively. Neither age (p Z 0.81), nor histological grade (p Z 0.94), nor clinical stage (p Z 0.82), nor duration of radiation therapy (p Z 0.10), nor biological equivalent dose (p Z 0.74) was found to significantly predict OS on multivariable analysis. KPS worse than 80% (Relative Risk-RR 2.4, 95% Confidence Interval-CI 1.3-4.2; p Z 0.004), other than oropharyngeal or laryngeal cancer (RR 2.0, CI 1.1-3.5; p Z 0.016) and capacity of GTV (RR 1.006, CI 1.001-1.011;p Z 0.017) were found to be negative factor for OS. Conclusions: In patients of locally advanced head and neck cancer ineligible for chemotherapy, hyperfractionated acceleratedIMRTwith integrated boost offers good local control with low toxicity profile. More than 30% of patients with poor prognosis have survived longer than 2 years, KPS before treatment was found to be the strongest prognostic factor for better survival. Author Disclosure: J. Cvek: None. M. Rybar: None. B. Otahal: None. L. Molenda: None. L. Knybel: None. J. Kubes: None. J. Stransky: None. O. Res: None. E. Skacelikova: None. P. Kominek: None. K. Zelenik: None. D. Feltl: None. 2879 Elderly Patients With Advanced Head and Neck Cancer Less Likely to Receive Radiation Therapy M.E. Giuliani,1 H. Baer,2 B. O’Sullivan,1 L. Le,1 P. Catton,1 A. Hope,1 S. Alibhai,3 and H. David1 ; 1 Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada, 2 Harvard University, Boston, MA, 3 University Health Network, Toronto, ON, Canada Purpose/Objective(s): To explore the use of radiation therapy in the elderly patients with traditional mucosal head and neck cancer (HNC). Materials/Methods: This population based, retrospective cohort study used linked administrative databases to identify patients with HNC diagnosed from 2004-2011 in Ontario, Canada. Patients with non-squamous cell histology, salivary gland cancer, thyroid cancer or those who received surgery for their HNC diagnosis were excluded. Summary statistics describe the study population including gender, age, tumor site, stage, Charleston comorbidity index (CCI), and the use of radiation therapy within 6 months of diagnosis. Univariate and multivariate logistic regression were performed to explore variables associated with radiation therapy use. Patients with unknown CCI and stage were included in the analysis as a separate group. Results: From 2004 to 2011 8,235 patients were identified. 6187 (75%) were male, 2760 (34%) were 70 years old and the sites of HNC were oral cavity 3768 (46%), larynx/hypopharynx 2695 (33%), oropharynx 1436 (17%) and nasopharynx 336 (4%). Tumor stage was 0/1 in 1223(15%), stage 2 in 1088 (13%), stage 3 in 1126 (14%), stage 4 in 2889 (35%) and unknown in 1909 (23%). The CCI was 0-1 in 1059 (13%), 2-3 in 5326 (65%) and 4 in 1446 (18%), unknown in 404 (5%). Radiation therapy was used in 6058/8235 patients(74%);4213/5475 (77%) patientsage<70and1845/2760(67%)patients age 70 years old. On univariate analysis, males (OR 1.6; P<0.01), younger patients age <70 (OR 1.7; p<0.01), and those with stage 3 (5.8; P<0.01) & stage 4 (OR 6.3; p<0.01) were more likely to receive RT. On multivariate analysis, there was a significant age and stage interaction term (p<0.001); the age effect was different for different stage groups. While the rate of RT was similar in both age groups for stage 1 (OR1.1, p Z 0.65) & stage 2 patients (OR1.0, p Z 0.74), patients age 70 with stage 3 (OR1.4, p Z 0.08) & stage 4 (OR2.3, p<.001) cancers were less likely to receive radiation therapy. Conclusions: Elderly patientswith advancedstageHNC aresignificantlyless likely to receive any radiation therapy than younger patients. Further research is needed to improve the delivery of radiation therapy to elderly patients and understand the barriers involved so that solutions, including development of appropriate dose, volume and fractionation regimens, can be developed. Author Disclosure: M.E. Giuliani: None. H. Baer: None. B. O’Sullivan: None. L. Le: None. P. Catton: None. A. Hope: None. S. Alibhai: None. H. David: None. 2880 Cyclical Hypofractionated Radiation Therapy for Palliative Treatment of Locally Advanced Head and Neck Cancer N.E. Dunlap, T. Finnegan, N. Bhatt, S. Joseph, C. Perez, R. Redman, C. Silverman, L. Wilson, K. Potts, and J.M. Bumpous; University of Louisville, Louisville, KY Purpose/Objective(s): Effective palliation for incurable head and neck cancer patients is important. We review our institutional experience using the QUAD SHOT technique. Volume 90  Number 1S  Supplement 2014 Poster Viewing Abstracts S557 81 EP-1287 FEASIBILITY OF CYBERKNIFE BOOST 5-10 GY FOR ADVANCED HEAD AND NECK CANCER J. Cvek1 , E. Skacelikova1 , O. Otahal1 , P. Kominek2 , M. Halamka1 , D. Feltl1 , J. Kubes3 1 University Hospital Ostrava, Department of Oncology, Ostrava, Czech Republic 2 University Hospital Ostrava, Department of Otolaryngology, Ostrava, Czech Republic 3 University Hospital Bulovka, Department of Radiation Oncology, Prague, Czech Republic Purpose/Objective: Treatment outcomes of irradiated advanced head and neck cancer are still poor. Fractionation schedules with better conformity of IMRT allow dose escalation, but EQD2 above 80 Gy is difficult. Goal of this study is the feasibility evaluation of stereotactic CyberKnife boost (CyberBoost) 5-10 Gy after fractionated radiotherapy (chemoradiation) for locally advanced, inoperable head and neck cancer. Materials and Methods: In 2011, 18 patients with locally advanced, inoperable nonmetastatic squamous head and neck cancer (4 nasopharynx, 5 oral cavity, 10 lymfadenopathy N3) were treated with CyberBoost 1x5Gy (9 patients) and 2x5Gy (9 patients) after termination of hyperfractionated accelerated radiotherapy 75 Gy in 5 weeks or after platinum based chemoradiation 70 Gy in 7 weeks. The mean age was 61 years (30-80), Karnofsky performance status 76% (60-90) and mean pretreatment GTV 46 ml (3-94 ml). Dose of 5 Gy for first 9 patients and 10 Gy in 2 fractions for second 9 patients was delivered for PTV (pretreatment GTV with 1 mm margin) with coverage of prescribed dose 95% and conformality index better than 1,2. Boost irradiation was delivered within 2 weeks after fractionated radiotherapy and mean duration of was 37 minutes (16-46 minutes). Results: Based on the reports dealing with brachyterapy or CyberKnife boost for nasofarynx carcinoma, we started with the dose level at 5 Gy. Because 9 patients finished treatment with neither increasing grade nor prolongation (>6 weeks) of acute toxicity, we decided to escalate the dose up to 10 Gy divided into 2 fractions. The incidence of toxicity grade 3 of mucosa, pharynx and skin was 28 %, 17 % and 11 %, respectively. Confluent mucositis recovered in all cases within 4 weeks (median 2,6 weeks). Complete regression, partial regression and stable disease were seen 3 months after irradiation in 12 cases (66 %), 4 (22 %) and 2 (11 %); a longer follow-up, however, is needed for more precise treatment response and late toxicity evaluation. Conclusions: CyberBoost 5-10 Gy in 1-2 fractions after hyperfractionated accelerated radiotherapy 75 Gy in 5 weeks or platinum based chemoradiation 70Gy in 7 weeks is feasible with short duration and no grade increasing of acute toxicity. Very high conformity of stereotactic robotic radiotherapy allows to deliver dose above 80 Gy. Our results are promising, however a longer follow-up, is needed for precise treatment response and late toxicity evaluation. EP-1288 OUTCOME OF HIGH DOSE STEREOTACTIC HYPOFRACTIONATED RADIOTHERAPY IN FRAGILE OR ELDERLY PATIENTS WITH LUNG CANCER J. Jové Teixidó1 , A. Arellano Tolivar1 , M. Caro Gallarín1 , V. Tuset Bertran1 , R. Ballester Alabau1 , A. Mañes García1 , A. Melero Nogués1 , C. Moretones Agut1 , S. Comas Anton1 , E. Luguera Sánchez1 1 ICO Hospital Germans Trias i Pujol, Radiation Oncology, Badalona, Spain Purpose/Objective: The purpose of this study is to evaluate the tolerance and suitability of treatment with high dose radiotherapy (RT) fractions for fragile patients (pts) with lung cancer who are not candidates for surgery or chemotherapy (CT) in the daily clinical practice. Materials and Methods: Thirty-seven pts (35 males and 2 females) and 39 tumors (2 pts received treatment for 2 separate lesions) were treated between April 2007 and December 2011. The median age was 74.3 years (range 51-86). All of them except 2 were pts not suitable for surgery or systemic treatment due to severe limitations on pulmonary function, surgical risk or physical condition that prevented conventional treatment; 2 pts had a second metastatic relapse of previous lung cancer that did not respond to CT. Curative-intent RT was administered twice weekly at doses of 60 Gy in 8 fractions (1 patient), 60 Gy in 5 fractions (1 patient), 56 Gy in 7 fractions (27 pts, 28 lesions), 48 Gy in 6 fractions (2 pts), 45 Gy in 3 fractions (2 pts), 40 Gy in 5 fractions (4 pts) and 16 Gy in 2 fractions (1 patient who could not complete RT). Median RT duration was 21 days (range 10-52). 6 f li l d 3 l fi ld (range 2-7) were used in most cases. In one patient concurrent erlotinib was maintained. Stage of disease was I in 28 pts (71.8%), II in 4 pts (10.3%), III in 3 pts (7.8%) and IV in 4 pts (pulmonary metastases in 3 pts and pleural metastases in 1 patient). Histology was squamous cell carcinoma in 15 pts (16 lesions), adenocarcinoma in 15 pts (16 lesions), undifferentiated carcinoma in 6 pts and biopsy was not obtained in 1 patient. Results: Local response was complete remission (CR) in 22 pts (56.4%), partial remission (PR) in 8 pts (20.5%), stable disease (SD) in 6 pts (15.4%), progression of disease in 2 pts (5.1%) and non-evaluable in 1 patient (2.6%). With a median follow-up of 8 months (range 1-51), 18 pts are alive without progression (10 pts in CR, 3 patient in PR, 5 pts with SD), 3 pts are alive with local progression, 1 patient developed metastases with local CR, 7 pts died of other causes (4 pts had CR of their tumors, 2 pts achieved a PR and 1 patient died of respiratory complications before completing RT), and 8 pts died of progression. Overall survival (OS) is 44.1% at 3 years, overall specific survival (OSS) is 68.3% at 3 years, and 3-year disease free-progression survival (DFPS) is 55.9%. In the group of patients without advanced or metastatic disease, 3-year OS, OSS and DFPS are 48.8%, 74.5% and 64.4%, respectively. No treatment-related deaths were registered. Toxicity was limited to local radiologic pneumonitis in nearly all pts and dermatitis in some. Conclusions: Irradiation of localized lung tumors with high dose RT fractions in fragile pts who are not candidates to other types of therapy allow for good rates of both response and survival, with minimum toxicity and lower treatment period. EP-1289 EVALUATION OF ACUTE AND LATE TOXICITIES FOR STEREOTACTIC RADIOTHERAPY TREATMENT FOR RECURRENT HIGH-GRADE GLIOMAS A. Lewandowska1 , K. Adamska1 , D. Jezierska1 , W. Liebert2 1 Greater Poland Cancer Centre, Third Radiation Oncology Unit, Poznan, Poland 2 University of Medical Sciences, Department of Neurosurgery, Poznan, Poland Purpose/Objective: Gliomas are second most common primary brain tumors in adults. That way very important is adequate treatment of them and reduce side effect of this treatment. In our study we analyzed acute and late neurological toxicities in patients suffered from recurrent glioma (WHO grade III/IV) and treated with stereotactic radiotherapy. Materials and Methods: A total of 31 patients with recurrent gliomas were treated with stereotactic radiotherapy from 2005 to 2011.The patients were primarily treated with Intensity Modulated Radiation Therapy- 79% of patients, conformal radiotherapy- 20% of patients and 3,2% with brachytherapy. Median dose with External Beam Radiation Therapy was 49,5Gy. The dose of the radiosurgery was tumor size–dependent and ranged from10 Gy for largest to 20 Gy for smallest tumors. Neurological toxicity, both acute and late, was evaluated according to the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (v.3.0). Analyzed toxicities included: cognitive disturbance, dizziness, memory impairment, sensorial and motor neuropathy, seizure, somnolence, speech impairment, headache, nausea and vomiting. Median follow-up for all patients was 7 months. Results: The incidences of any acute ≥ Grade 2 neurological toxicities were in 16,1% of patients. Any acute neurological toxicities ≥ Grade 3 were present in 6,4% of patients. In this study patients mostly suffered from headache and nausea. Late toxicities were rare because only 16 (51,6%) of patients lived longer than 6 months after radiosurgery. Mostly, the late symptoms from CNS, were caused by relapse. Conclusions: Neurological toxicities for Stereotactic Radiotherapy occur rarely. This kind of treatment for recurrent gliomas is safe and do not deteriorate the quality of life after hospitalization. EP-1290 ROBOTIC STEREOTACTIC BODY RADIOTHERAPY IN THE MANAGEMENT OF RECURRENT LUNG CANCERS M. Cengiz1 , G. Ozyigit1 , M. Gultekin1 , P. Hurmuz1 , G. Yazici1 , D. Sezen1 , F. Zorlu1 , F. Yildiz1 , F. Akyol1 , M. Gurkaynak1 1 Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Radiation Oncology, Ankara, Turkey Purpose/Objective: The aim of this study was to evaluate therapeutic results and treatment toxicity of robotic stereotactic body di h (SBR ) i h f l i 82 83 84 AUTHORS 85 TRANSNASAL ENDOSCOPIC SKULL BASE SURGERY 22 RADIOSURGICAL TREATMENT 22.1 Principles of stereotactic radiosurgery 22.2 Stereotactic radiosurgery of the pituitary adenomas 22.3 Stereotactic radiosurgery of craniopharyngiomas 22.4 Stereotactic radiosurgery of meningiomas and other tumours 22.1 PRINCIPLES OF STEREOTACTIC RADIOSURGERY 22.1.1 Radiation and systemic treatment 86 22.1.2 Radiation systems Radiosurgical treatment 87 TRANSNASAL ENDOSCOPIC SKULL BASE SURGERY 88 22.2 STEREOTACTIC RADIOSURGERY OF PITUITARY ADENOMAS Radiosurgical treatment 89 TRANSNASAL ENDOSCOPIC SKULL BASE SURGERY 22.3 STEREOTACTIC RADIOSURGERY OF CRANIOPHARYNGIOMAS 90 22.4 STEREOTACTIC RADIOSURGERY OF MENINGIOMAS AND OTHER TUMOURS Radiosurgical treatment 91 Atlas cílových objem v radioterapii Lukáš Molenda, Jakub Cvek Úvod Nádorová onemocn ní p edstavují v sou asné dob zna ný medicínský problém. N kterým ze zhoubných novotvar onemocní v pr b hu svého života každý t etí obyvatel civilizované ásti sv ta, a každý tvrtý pak tomuto onemocn ní podlehne. Radioterapie zaujímá prominentní postavení mezi neopera ními protinádorovými postupy. Moderní lé ba zá ením se vyzna uje vysokou efektivitou a relativn nízkou toxicitou, na druhou stranu se však jedná o terapii zna n náchylnou na kvalitu provedení. Vedle dobré znalosti radiobiologie je k dobrému lé ebnému efektu nutná správná definice cílového objemu, tedy oblasti vystavené vysoké dávce zá ení. Uvedená publikace je ur ena p edevším pregraduálním student m všeobecného léka ství, nicmén v íme, že zejména kapitoly v nované stereotaktickému ozá ení mohou být p ínosem i pro léka e v postgraduální p íprav k získání specializované zp sobilosti v oboru radia ní onkologie. Do této elektronické publikace jsme vybrali 40 p íklad nádorového onemocn ní lé ených zevní radioterapií (3D brachyterapie zaznamenává v posledních letech prudký rozvoj, ale tato problematika p esahuje kapacitní možnosti). Uvedené cílové objemy nep edstavují nádorová onemocn ní ani s nejv tší incidenci ani s nejmalign jším pr b hem. Rovnom rným pokrytím anatomických lokalit jsme cht li tená e seznámit s typickými aspekty radia ní lé by jednotlivých oblastí. Pro lepší p ehlednost jsme všechny p íklady cílových objem rozd lili do ty hlavních anatomických podskupin, každému p ípadu jsme pak v novali 5 stran. Základem pro definici cílových objem je zam ení pomocí CT (po íta ového tomografu). Je-li výhodné využit fúze obrazu z MRi (nukleární magnetická rezonance), je uvedena i její p íslušná sekvence.2 92 Po formální stránce se definici cílových objem v nují doporu ení ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements). Nejmenším cílovým objemem je GTV (Gross Tumor Volume), který odpovídá makroskopické nádorové infiltraci. Mikroskopické ší ení nádoru není pochopiteln na t chto 3D zobrazeních patrné, a proto byl zaveden objem CTV (Clinical Target Volume), který vznikne z GTV expanzí o n kolik milimetr . Posledním ze základních cílových objem je PTV (Planning Target Volume), který v sob krom CTV zahrnuje všechny nejistoty v pr b hu celého plánování i vlastní aplikace radioterapie. PTV je proto oblastí, do které je pot eba dodat tumoricidní dávku zá ení. PTV1 Pot ebná dávka zá ení se stanovuje nejen s ohledem na citlivost nádorových bun k k zá ení, ale záleží také na p edpokládaném po tu nádorových bun k v lé ené oblasti. Tento aspekt pak n kdy vede s ohledem na minimalizaci nežádoucích ú ink k rozd lení cílového objemu na dv ásti (elektivní PTV1 s dávkou okolo 50 Gy a PTV2 s dávkovou eskalací 70 Gy a výše). Ruku v ruce s definicí cílového objemu jde samoz ejm i zakreslení okolních orgán , kterým p i ozá ení na základ špatného oza ovacím plánu hrozí radia ní poškození. Tyto orgány jsou ozna eny velkými písmeny a odpovídají anglickému názvu. Další struktury radiologické anatomie d ležité z hlediska definice cílového objemu jsou uvedeny písmeny malými a odpovídají latinské nomenklatu e. PTV1 Technika postupného zmenšování polí (PTV2 je podmnožinou PTV1) GTV CTV PTV2 GTVCTV PTV2 Technika simultánního integrovaného boostu (PTV2 a PTV1 jsou množiny disjunktní) 3 Zp soby rozd lení cílového objemu na oblasti s rozdílnou dávkou zá ení Zhoubná onemocn ní tvo í velmi r znorodou skupinu onemocn ní s výrazn odlišným biologickým chováním i citlivostí k protinádorové terapii. Aby byla lé ba každému pacientovi „šitá na míru“, je používáno v tší množství prognostických a prediktivních faktor . Tyto skórovací systémy však p esahují rámec této publikace, i když ve vybraných p ípadech je alespo staging dle TNM klasifikace (cTNM – dle klinického i paraklinického nálezu, pTNM – patologické zhodnocení po resek ním výkonu) a/nebo stupe diferenciace (grading) histopatologického nálezu uveden. CyberKnife – p ístroj pro stereotaktickou radioterapii a radiochirurgii Elekta Synergy – p ístroj pro konformní frakcionovanou radioterapii 4 93 Seznam kritických orgán 5 BRAIN (MOZEK) B KIDNEY (LEDVINA) K BLADDER URINARY (MO OVÝ M CHÝ ) BU LARYNX (HRTAN) LX BRONCHUS (PR DUŠKA) BR EYE LENS (O NÍ O KA) EL BRAINSTEM (MOZKOVÝ KMEN) BS LIVER (JÁTRA) LI BULBUS PENIS (TOPO IVÉ T LESO) BP LUNG (PLÍCE) L CAUDA EQUINA (CHVOST VLÁKEN) CE OPTIC PATHWAY (OPTICKÁ DRÁHA) OP COCHLEA (HLEMÝŽ ) C ORAL CAVITY (DUTINA ÚSTNÍ) OC CILIARY BODY ( ASNATÉ T LÍSKO) CB PAROTID GLAND (P ÍUŠNÍ ŽLÁZA) PG ESOPHAGUS E RECTUM (KONE NÍK) R EYEBALL (O NÍ KOULE) EB SPINAL CORD (MÍCHA) SC HEART (SRDCE) H STOMACH (ŽALUDEK) S INTESTINE (ST EVNÍ KLI KY) I TRACHEA (PR DUŠNICE) T Seznam anatomických struktur 6 aa aorta ascendens mld musculus latisimus dorsi pdd pars descendens duodeni aab aorta abdominalis mls musculus levator scapulae ppl processus pterygoideus lateralis abc arteria brachyocephalica moi musculus obturatorius internus ss sinus sphenoidalis acc arteria carotis communis mp musculus psoas (major et minor) st sella turcica ad aorta descendens mpe musculus pectineus ti tuber ischiadicum aic arteria iliaca communis mpl musculus pterygoideus lateralis tp truncus pulmonalis aie arteria iliaca externa mpm musculus pterygoideus medialils vbc vena brachyocephalica aii arteria iliaca interna mpma musculus pectoralis major vci vena cava inferior al arteria lienalis mpmi musculus pectoralis minor vcs vena cava superior ams arteria mesenterica superior mra musculus rectus abdominis vic vena iliaca communis ap arteria pulmalis msa musculus serratus anterior vie vena iliaca externa as arteria subclavia mscm musculus sternocleidomastoideus vii vena iliaca interna mbb musculus biceps brachii mss musculus subscapularis vji vena jugularis interna md musculus deltoideus mt musculus trapezius vms vena mesenterica superior mgm musculus gluteus maximus mtm musculus teres minor vr vena renalis mi musculus iliacus oh os hyoideum vs vena splenica 94 Nediferencovaný karcinom nosohltanu s kr ní lymfadenopatií, cT3N2cM0 Kurativní radioterapie: nosohltan s lymfadenopatií 70 Gy, kr ní lymfatické uzliny 56 Gy / 35 frakcí / 7 týdn BS OP EL EB B OP st EB EL 7 8 95 9 10 96 St edn diferencovaný adenokarcinom p íušní žlázy vlevo, pT3N1 cM0 Poopera ní radioterapie: l žko tumorózní infiltrace 70 Gy, kr ní lymfatické uzliny ipsilaterální 56 Gy / 35 frakcí / 7 týdn BS B ss 11 12 97 13 14 98 Dob e diferencovaný epidermoidní karcinom ko ene jazyka, cT3N2bM0 Kurativní radioterapie: tumorosní infiltrace s lymfadenopatií 70 Gy, kr ní lymfatické uzliny 55 Gy / 50 frakcí / 5 týdn , hyperfrakcionovan 2 x denn BS B OC GP GP mpm ppl mpl 15 16 99 17 18 100 St edn diferencovaný epidermoidní karcinom hypofaryngu, cT2N1M0 Kurativní radioterapie: hypofarynx s lymfadenopatií 70 Gy, kr ní lymfatické uzliny 55 Gy / 50 frakcí / 5 týdn , hyperfrakcionovan 2 x denn BS B OC GP GP mpm mpl 19 20 101 21 22 102 Dob e diferencovaný karcinom hrtanu, hlasivka vlevo, T1aN0M0 Kurativní radioterapie: 55 Gy / 20 frakcí / 4 týdny SC oh mscm mls mld vji acc mt 23 24 103 25 26 104 Kombinace radioterapie se systémovou léčbou V nerandomizované studii “Hyperfrakcionovaná radioterapie 70–75 Gy za 5 týdnů s konkomitantním podáním cetuximabu u pokočilých nádorů hlavy a krku – studie faze I” bylo léčeno 13 pacientů s nemetastatickým nádorem hlavy krku IV stádia s mediánem tumorosní infiltrace 72 ml. 5 pacientů obdrželo celkovou dávku 70 Gy á 1,4 Gy, 5 pacientů 72,5 Gy á 1,45 Gy a 3 pacienti 75 Gy á 1,5 Gy, konkomitantní aplikace cetuximabu probíhala dle standardního dávkovacího schématu. Akutní toxicitu stupně č. 3 vykázalo 51% pacientů v oblasti sliznic dutiny ústní nebo hltanu a žádný pacient se nemanifestoval výraznou kožní toxicitou. Při dávkách 75Gy/5 týdnů byla u dvou pacientů zaznamenána excesivní toxicita ve smyslu akutní periferní paresy lícního nervu a mukositidy vyžadující přerušení léčby. Lokální kontrola a celkové přežití v jednom roce byla 35%, resp. 30%. Maximální tolerovaná dávka radioterapie s konkomitantní antiEGFR terapii byla stanovena na 72,5 Gy/5 týdnů. Při vyšších dávkách radioterapie byla detekována excesivní akutní toxicita, která způsobovala nežádoucí přerušení léčby. Studie fáze I „Plasma levels of vascular endothelial growth factor during and after radiotherapy in combination with celecoxib in patients with advanced head and neck cancer“ hledala doporučenou dávku inhibitoru cyklooxygenázy – 2 (COX-2) podávaného konkomitantně s kurativní radioterapií 72 Gy za 6 týdnů. Léčbu podstoupilo 32 pacientů, dávka celecoxibu byla eskalována z 200 mg na 800 mg 2 × denně s následnou deeskalací na 600 mg 2 × denně. Metodou ELISA byla systematicky měřena hodnota cirkulujícího Vaskulární endoteliálního růstového faktoru (VEGF) k ověření korelace s imunoexpresí COX-2 v tumoru. Doporučená dávka celecoxibu pro budoucí testování byla stanovena na 600 mg 2 × denně (dřívější práce doporučovaly 2 × 400 mg). Byl potvrzen pokles sérové hladiny VEGF po léčbě, v případě tumorů s overexpresí COX-2 se jednalo o pokles statisticky signifi- kantní. 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 Salvage terapie a vedlejší účinky léčby „Hyperfractionated Stereotactic Reirradiation for Recurrent Head and Neck Cancer“ je retrospektivní analýzou čtyřiceti pacientů s rekurentními nádory hlavy a krku, u kterých nebyla schůdná systémová léčba nebo hypofrakcionovaná stereotaktická reiradiace. Medián objemu nádorové infiltrace byl 76 ml (14–193 mL) a předchozí dávka radioterapie byla vyšší než 60 Gy v místě rekurence. Stereotaktické podmínky ozáření byly zajištěné precizním řízením obrazem. Celková dávka radioterapie 48 Gy byla aplikována v 16-ti frakcích (á 3 Gy 2x denně). Všichni pacienti dokončili léčbu dle plánu, mezi významné vedlejší nežádoucí účinky patřila mukositida 3. stupně (incidence 37 % s restitucí do 4 týdnů od ukončené léčby) a osteoradionekrosa čelisti (incidence 10% s komplikovaným a protrahovaným hojením). Život ohrožující komplikace, zejm. ruptura cévy (blow-out syndrom) však vlivem šetrného frakcionačního schématu nebyla zaznamenána. Celkové přežití v jednom roce bylo 33 %, lokální kontrola ve stejném období pak 44 %. Performance status v době zahájení reiradiace a rozsah nádorové infiltrace jsou signifikantními prediktory přežití. „Prevence osteonekrosy čelistí před onkologickou léčbou“ formou přehledového sdělení připomíná svízelnou léčbu této komplikace a zdůrazňuje nutnou prevenci. Osteoradionekrosa dolní čelisti patří mezi závažné pozdní nežádoucí účinky radioterapie na oblast dutiny ústní, která se typicky rozvíjí v odstupu 6–24 měsíců. Mezi rizikové faktory patří špatný stav chrupu před radioterapií, použití ortovoltážního záření, velký objem dolní čelisti vystavené záření, vysoká celková i jednotlivá dávka záření a mužské pohlaví. Při použití moderních ozařovacích technik s precizním plánováním a při dodržení základních preventivních opatření lze incidenci výrazně snížit. 115 1 3 ORIGINAL ARTICLE Received: 15 April 2015 / Accepted: 31 July 2015 / Published online: 28 August 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Hyperfractionated stereotactic reirradiation for recurrent head and neck cancer Jakub Cvek · Lukas Knybel · Eva Skacelikova · Jiri Stransky · Petr Matousek · Karol Zelenik · Oldrich Res · Bretislav Otahal · Lukas Molenda · David Feltl Strahlenther Onkol (2016) 192:40–46 DOI 10.1007/s00066-015-0886-3 Acute toxicity was evaluated using the RTOG/EORTC scale. A 37% incidence of grade 3 mucositis was observed, Acute skin toxicity was never observed to be higher than grade 2. Late toxicity was also evaluated according to the RTOG/EORTC scale. Mandible radionecrosis was seen in 4 cases (10%); however, neither carotid blowout syndrome nor other grade 4 late toxicity occurred. One-year overall survival (OS) and local progression-free survival (L-PFS) were found to be 33 and 44%, respectively. Performance regarding local control and survival. Conclusion Hyperfractionated stereotactic re-RT is a reasonable treatment option for patients with recurrent/second primary HNSCC who were previously exposed to high-dose irradiation and who are not candidates for systemic treatment or hypofractionation. Keywords Stereotactic radiotherapy · Squamous cell carcinoma of the head and neck · Reirradiation · Overall survival · Toxicity Hyperfraktionierte akzelerierte stereotaktische Wiederbestrahlung von rekurrierten Kopf-Hals-Karzinomen Zusammenfassung Ziel Ziel der Studie war es, die Effektivität und Toxizität der hyperfraktionierten akzelerierten stereotaktischen Wiederbestrahlung (re-RT) für die Behandlung von Patienten mit Lokalrezidiv von fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren (“head and neck squamous cell cancer”, HNSCC), die für eine systemische Therapie nicht geeignet sind, zu untersuchen. Abstract Purpose and toxicity of hyperfractionated stereotactic reirradiation (re-RT) as a treatment for inoperable, recurrent, or second primary head and neck squamous cell cancer (HNSCC) that is not suitable for systemic treatment. Patients and materials Forty patients with recurrent or second primary HNSCC were included in this study. The patients had a median gross tumor volume of 76 ml (range 14–193 ml) and a previous radiotherapy dose greater than 60 Gy. Treatment was designed to cover 95% of the plan[GTV] +3 mm to account for microscopic spreading, with no additional set-up margin) with the prescribed dose (48 Gy in 16 fractions b.i.d.). Treatment was administered twice daily with a minimum 6 h gap. Uninvolved lymph nodes were not irradiated. Results Treatment was completed as planned for all patients (with median duration of 11 days, range 9–14 days). J. Cvek, M.D., PH.D. ( ) · L. Knybel, M.S. · E. Skacelikova, M.D. · B. Otahal, M.S. · L. Molenda, M.S. · D. Feltl, M.D., PH.D, MBA Department of Oncology, University Hospital Ostrava, listopadu 1790, 708 52 Ostrava, Czech Republic e-mail: jakub.cvek@fno.cz J. Stransky, M.D., PH.D. · O. Res, M.D. Department of Maxilofacial Surgery, University Hospital Ostrava, Ostrava, Czech Republic P. Matousek, M.D., PH.D. · K. Zelenik, M.D., PH.D. Department of Otolaryngology, University Hospital Ostrava, Ostrava, Czech Republic 116 41 1 3 Hyperfractionated stereotactic reirradiation for recurrent head and neck cancer Patienten und Methodik In die Studie wurden 40 Patienten mit rekurrierten oder sekundären HNSCC eingeschlossen. Die Patienten hatten ein medianes makroskopisches Tumorvolumen von 76 ml (Spanne 14–193 ml) und bereits Strahlentherapiedosen des primären Tumors von 60 Gy oder größer erhalten. Die Fraktionierung betrug 48 Gy in 16 Fraktionen über 8 Tage. Die Behandlung erfolgte 2-mal täglich mit einer Pause von minimal 6 h zwischen den Fraktionen. Die Behandlung musste 95% des Planungszielvolu[GTV] +3 mm zur Berücksichtigung der mikroskopischen Streuung, ohne zusätzlichen Saum) abdecken.Unbeteiligte Lymphknoten wurden nicht bestrahlt. Ergebnisse Alle Patienten absolvierten die Behandlung plangemäß (mediane Behandlungsdauer 11 Tage; Spanne 9–14 Tage). Für die Beurteilung der Akut- und Spättoxizität wurde die RTOG/EORTC-Skala verwendet. Die Inzidenz einer akuten Mukositis vom Grad 3 betrug 37%, mit einer Heilungszeit von höchstens 4 Wochen bei allen betroffenen Patienten. Eine akute Hauttoxizität war nie größer als Grad 2. Spättoxizitäten wurden ebenfalls mit der RTOG/ EORTC-Skala bewertet. Eine Kiefernekrose hatten 4 Patienten (10%); allerdings wurde keine,Ruptur der Karotide bzw. keine andere Grad-4-oder Grad-5-Toxizitätbeobachtet. Die Ein-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) lag bei 33%, das lokale progressionsfreie Überleben (L-PFS) bei 44%. Faktoren für die lokale Tumorkontrolle und das Überleben. Schlussfolgerung Hyperfraktionierte akzelerierte stereotaktische re-RT ist eine interessante Wahl für Patienten mit rekurrierten oder sekundären HNSCC, die für eine systemische Therapie nicht geeignet sind. Schlüsselwörter Stereotaktische Strahlentherapie · Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region · Wiederbestrahlung · Gesamtüberleben · Toxizität Despiteadvancementsintreatmentofpatientswithadvanced head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), including altered radiation fractionation and the addition of chemotherapy regimens to radiation therapy, treatment outcomes remain poor [1]. A considerable portion of head-andneck cancer patients develop persistent or recurrent disease 2]. Most relapses occur within the local or regional failures are located inside the 95% isodose lines. Curative salvage resection is possible in relatively few of these patients [3]. For the majority, their treatment options have been limited to either supportive care alone or palliative chemotherapy [4]. Salvage therapy using external beam re-irradiation (re-RT) has been used rather infrequently in the past due to concerns about potential toxicity [1]. In 2001, the RTOG 96–10 trial observed 7% grade 5 (fatal) toxicity and 15% grade 4 acute toxicity [5]; however, with the advent of new technologies, there is now renewed interest in re-RT. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) may be an appropriate option for re-RT in the head and neck region, due to its ability to deliver a high dose to a limited target volume in a short amount of time [6, 7]. In patients treated with re-RT, almost all of the locoregional recurrences occur within the reirradiated recurrent gross tumor volume (rGTV), despite efforts made to avoid prophylactic radiotherapy (RT) of tissue that is at risk of subclinical disease, which underscores the importance of minimizing the volume of reirradiated tissue [8].Approaches that decrease the daily dose and increase the number of radiation treatments, while still maintaining the precision of stereotactic radiotherapy, may be desirable options to reduce late toxicity [9]. Brachytherapy (BT) has been used in treatment of recurrent head-and-neck cancer with impressive outcomes [10], but technical and anatomical constraints limit its scope of use. The purpose of this study was to evaluate the toxicity and treatment for head and neck cancer in terms of overall survival (OS), local control, and complications. To the best of tionated SBRT to treat head and neck cancer. Materials and methods A total of 40 patients with HNSCC were included in this study between November 2011 and July 2014. The following inclusion criteria were used: HNSCC was locally recurrent, inoperable, and not suitable for brachytherapy, hypofractionation or systemic treatment. Contraindications to chemotherapy were the following: low performance status (13 patients, 33%), low liver functions (11 patients, 28%), low kidney functions (9 patients, 23%), low cardiac and/or pulmonary function (7 patients, 18%). Karnofsky performance status (KPS) was >60%; and signed informed consent was obtained. The patient characteristics are summarized in Tables 1 and 2. The median gross tumor volume (GTV) was 76 ml (range 14–193 ml). The primary radiotherapy dose was higher than 60 Gy, and the time gap between primary treatment and the start of re-RT was greater than 9 months for all patients. No adjuvant therapy was used, including chemotherapy, hyperthermia, and external-beam radiation. This study was approved by the local institutional review board (University Hospital Ostrava). The patient inclusion criteria were evaluated by a multidisciplinary team after standard staging procedures, which included endoscopy with biopsy, computed tomography (CT), magnetic reso- 117 42 1 3 J. Cvek et al. Dose prescription Treatment was provided using a linear accelerator with 6 MV photons. The treatment plans were non-isocentric (sequential optimization) and non-coplanar, using approximately 200 pencil beams. Plans were designed to cover 95% of the PTV with the prescribed dose, providing 48 Gy in 16 fractions (Fig. 1). The dose was administered as twice daily sessions comprising 3 Gy fractions, with a minimum 6 h gap between treatments. Table 3 compares BED calculations based on the linear-quadratic model of our and other re-RT regimens. The following parameters were used: Tk=21 days, Tp=2.5 days and α/β=10 Gy for tumor response; α/β=3 Gy for late effects. Uninvolved lymph nodes were not irradiated. The median duration of treatment was 28 min (range 17–52 min). Evaluation of toxicity and response The analysis was performed after a median follow-up of 12 months (range 3–36 months). Acute toxicity was evaluated by the same radiation oncologist both during SBRT and each week after treatment until recovery. The RTOG/ EORTC scale was used for scoring. Toxicity was considered to be acute if it was detected either during the course of RT or within 90 days after completion. The therapeutic response was evaluated 3 months after completion of the treatment. Follow-up evaluations were performed at 3-month intervals by the otolaryngology specialist and the radiation oncologist. The RTOG/EORTC scale was also used for scoring of late toxicity. Statistical analysis interruption of the course of RT due to the intolerance. Other parameters that were evaluated included the incidence and duration of acute toxicity, incidence of late toxicity, local progression-free survival (L-PFS), metastatic progressionfree survival (M-PFS), and overall survival (OS). Initial patient characteristics were recorded at the start of re-RT. L-PFS and M-PFS were calculated from the start sion. OS was calculated from the start of re-RT until the date of death from any cause, not limited to HNSCC. The data collection cut-off was the end of October 2014. Cumulative survival and local control were calculated using the Kaplan–Meier method, and intergroup comparison was performed using the Gehan–Wilcoxon test. Predictors of OS were analyzed using Cox proportional hazards regression. nance imaging (MRI), and chest X-ray. Positron emission tomography was optional; it was performed only in a subset of cases. Patients whose disease progressed after SBRT were provided best supportive care. Treatment planning CT images combined with magnetic resonance imaging (MRI). Patients were immobilized noninvasively a supine position with a rigid thermoplastic face mask. The planning tumor volume (GTV) plus a 3 mm margin. During treatment, repeated pairs of orthogonal X-ray images were used to provide on-line image guidance based on the skull base (20%) or cervical spine (80%). Table 1 Patient characteristics Number % Sex Male 30 75 Female 10 25 Age Median (year) 63 Range (year) 44–85 Sites Oropharynx 16 40 Larynx/hypopharynx 9 23 Oral cavity 8 20 Paranasal sinus 4 10 Nasopharynx 2 5 Parotid gland 1 3 HPV status HPV negative 20 50 HPV positive 7 18 HPV unknown 13 33 Smoking habits >10 per day 16 40 1–10 per day 19 48 Smoking negative 5 13 Time to re-RT Median (months) 14 Range (months) 19–28 HPV human papillomavirus, re-RT reirradiation. Table 2 Initial and recurrent stage of disease Number % Initial stage T1 3 8 T2 7 18 T3 11 28 T4 19 48 N0 4 10 N1 16 40 N2 18 45 N3 2 5 Recurrent stage rT2 rN0 4 10 rT3 rN0 15 38 rT4 rN0 16 40 rT0 rN2 3 8 rT0 rN3 2 5 118 43 1 3 Hyperfractionated stereotactic reirradiation for recurrent head and neck cancer Toxicity All of the patients completed the treatment course as planned; none experienced excessive acute toxicity that required suspension of treatment. The incidence of mucosal grade 3 acute toxicity was 37% (oral cavity and/or phar- 4 weeks for all of these patients. In 4 cases (21%), patients were hospitalized to provide parenteral support for severe mucositis. There was 0% incidence of grade 3 acute toxicity of skin. No grade 4 or 5 toxicities were recorded. Late toxicity was evaluated using the RTOG/EORTC scale. Grade 2 subcutaneous toxicity was found to be common. In 4 cases (10%), mandible radionecrosis was observed. Neither carotid blowout syndrome nor any other grade 3 or 4 late toxicity was observed. Outcomes During follow-up, 14 patients (35%) showed disease progression, of which 4 cases (10%) involved distant metastasis. The remaining 10 patients (25%) had new tumors in areas that had received a high dose of radiation. The actuarial OS at 12 and 24 months was 33 and 29%, respectively (Fig. 2a). LR-PFS (Fig. 2b) and M-PFS at 12 months was 44 and 90%, respectively. A history of surgery during primary treatment (Fig. 3a), KPS greater than 80 (Fig. 3b) before re-RT, and low GTV (Fig. 3c, d nostic factors for OS by univariate analysis. Outcomes Results The entire treatment schedule was completed as planned for all patients (median duration 11 days, range 9–14 days). The median isodose line at the prescribed dose was 80% (range 71–82%). The median duration of each fraction was 28 min (range 17–52 min). The median conformality index, new conformality index, coverage, and homogeneity index were 1.21 (range 1.11–1.32), 1.28 (range 1.2–1.41), 96.4 (range 95.3–98.7), and 1.24 (range 1.22–1.41), respectively. The median maximal dose to the spinal cord was 9 Gy (range 0–21 Gy). Table 3 Comparison of different fractionations Schedule Hepel et al. Friedrich et al. Roh et al. Lartigau et al. Yamazaki et al. Total dose (Gy) 48 34 30 36 36 30 Morning dose (Gy) 3 3.4 10 12 6 6 Afternoon dose (Gy) 3 3.4 0 0 0 0 Total time (days) 10 5 19 3 8 5 Fractions 16 10 3 3 6 5 BED tumor (Gy10 ) 62 46 60 79 58 48 BED late effects (Gy3 ) 96 73 130 180 108 90 BED biologically equivalent dose. Fig. 1 Isodose plan and dose– volume histogram (pointer at planning target volume curve) 119 44 1 3 J. Cvek et al. During the follow-up period, 4 cases (10%) of mandible radionecrosis were observed. None of the patients experienced carotid blowout syndrome nor other grade 3/4 late toxicity. Although it is generally believed that large arteries are relatively resistant to radiotherapy, there are some reports of fatal hemorrhage or occlusion of large vessels resulting from treatment [20]. Yamazaki et al. [17] reported an 8.4% incidence of severe hemorrhage with treatments of 30 Gy in 5 fractions. We did not observe such complications in our study, probably because of the low dose used per fraction. In our group of heavily pretreated patients, the 1-year and 2-year L-PFS were both 44%. This is in accordance with Lartigau et al. [19]. In previous studies using a reirradiation dose ranging from 20 to 30 Gy in 5 fractions, the 2-year local control (LC) obtained was 26%. Roh et al. [20] achieved a 1-year LC of 61.0% when using a higher dose for second tumors, compared with outcomes for locally relapsed tumors, were not found to be statistically different (p=0.74).‘’ Variables tested in univariate analysis with p<0.2 were allowed to enter into the multivariate analysis. Based on multivariate analysis, both KPS (relative risk [RR] 2.54, p=0.04) and GTV (RR 1.01, CI 1.01–1.025; p=0.007) were found to be significantly predictive of OS. Patients with KPS of 80–100 and GTV <40 ml had the best prognosis (Fig. 3b, c). Dose of primary radiotherapy, time to re-RT and history of surgery Discussion The treatment of recurrent HNSCC in previously irradiated patients remains a therapeutic challenge. The goal of the present study was to examine toxicity, extent of local control, and OS resulting from the use of hyperfractionated SBRT to treat recurrent HNSCC. Surgical salvage is possible in only approximately 20% of cases [11], and chemotherapy response rates range from 10–40% [12, 13]. Several studies have demonstrated that re-irradiation (>60 Gy) is a feasible and effective alternative option, using a variety of techniques and fractionation schedules in carefully selected patients [14], and subset analysis indicates that an increased total dose correlated with increased local control and survival [15]. Highly conformal techniques, such as SBRT, have the potential both to administer a high dose to the target volume and to reduce treatment-related toxicity.Another requires a shorter treatment duration (usually 1–2 weeks). The effectiveness of SBRT has been demonstrated, but concern exists that the high dose per fraction could cause considerable treatment-related morbidity and mortality [16, 17]. Hyperfractionated stereotactic radiotherapy combines the dosimetric advantages of stereotaxy with the radiobiological advantages of fractionation. To our knowledge, this treatment of recurrent/second primary HNSCC. In this study, the incidence of grade 3 acute mucositis ent mucositis were 19 days and 4 weeks, respectively. This is in accordance with George et al. [18 on the use of frameless SBRT for treatment of recurrent HNSCC; in this pioneering work no acute grade 4 or 5 toxicities or long-term adverse events were observed. In con- 19] observed grade 3 mucosal toxicity in only 7 of 56 patients (13%); however, this patient group was different with respect to tumor burden. The median tumor size was 29 mm compared to 47 mm in our patients. Fig. 2 a Kaplan–Meier (KM) plot of overall survival (OS), 1-year 34% (95% CI 18–49%). b KM plot of local progression-free survival (L-PFS), 1-year 44% (95% CI 19–69%). N at risk number at risk in 200-day increments 120 45 1 3 Hyperfractionated stereotactic reirradiation for recurrent head and neck cancer comitant chemoradiation; however, our patients were not suitable candidates for systemic treatment. In the RTOG 96–10 phase II trial comparing external beam radiation to motherapy, the median OS observed was 8.2 months and the estimated 1-year survival rate was 41.7% [5]. Based on multivariate analysis, KPS (p=0.04) and GTV (p=0.007) cal outcomes are associated with doses above 35 Gy and tumor volumes below 25 ml [18]. Although our study is limited by its retrospective nature and its small patient population, it still demonstrates that re-RT can be curative in patients with good performance status who have small tumors. The acute toxicity of hyperfractionated SBRT was manageable and the incidence of late toxicity was acceptable. Long-term disease control and survival can be achieved in patients who begin treatment in good shape and with a low tumor burden. Further improvement might be expected after incorporation of improved systemic therapy into the treatment regimen [24]. of up to 30–39 Gy in 3 fractions, but this schedule could be considered “too hot”. Comparison between the use of SBRT and brachytherapy favors the latter treatment method. Puthawala et al. [21] reported a 2-year LC of 60% in a study of 220 patients treated with a temporary low dose rate (LDR) technique. Some data also exist regarding high dose rate (HDR) brachytherapy. Friedrich et al. [22] reported a 1-year LC of 47% when HDR BT was delivered with large fraction sizes of 10 Gy per fraction, which were given weekly to total doses of 10–30 Gy. Hepel et al. [23] reported using a 3–4 Gy twice-daily fractionation to a median dose of 34 Gy, with a 2-year LC of 67%. There are two possible explanations for the better effectiveness observed with BT: (1) the dose inhomogeneity typical of BT produces higher equivalent uniform dose, and (2) the target volumes of typical brachytherapy patients is much smaller than those of patients treated with external beam RT. OS is a better indicator of the treatment outcome in the cumulative effect of both LC and treatment toxicity. The 1 and 2-year OS in this study were 34 and 28%, respectively. The results are inferior to those of studies using conFig. 3 Univariate analysis of overall survival (OS). a History of surgery vs. no surgery, 1-year 51% (95% CI 22–79%) vs. 1-year 25% (95% CI 7–43%), b Karnofsky performance status <80, 1-year 44% (95% CI 23–65%) vs. 1-year 17% (95% CI 0–38%), c gross tumor volume (GTV) >40 ml, 1-year 78% (95% CI 50–100%) vs. 1-year 18% (95% CI 2–33%), d >80 ml), 1-year 49% (95% CI 25–72%) vs. 1-year 18% (95% CI 0–37%). N at risk number at risk in 200-day increments 121 46 1 3 J. Cvek et al. 9. Simonova G, Novotny J, Novotny J Jr et al (1995) Fractionated stereotactic radiotherapy with the Leksell Gamma Knife: feasibility study. Radiother Oncol 37:108–116 10. Strnad V, Lotter M, Kreppner S et al (2015) Reirradiation for recurrent head and neck cancer with salvage interstitial pulsed-doserate brachytherapy. Strahlenther Onkol 191:495–500 11. Taussky D, Dulguerov P, Allal AS (2005) Salvage surgery after radical accelerated radiotherapy with concomitant boost technique for head and neck carcinomas. Head Neck 27:182–186 12. Gibson MK, Li Y, Murphy B et al (2005) Randomized phase III clitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 23:3562–3567 13. Soulieres D, Senzer NN, Vokes EE et al (2004) Multicenter phase II study of erlotinib, an oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent or metastatic squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 22:77–85 14. Haraf DJ, Weichselbaum RR, Vokes EE (1996) Reirradiation with concomitant chemotherapy of unresectable recurrent head and neck cancer: a potentially curable disease. Ann Oncol 7:913–918 15. Chen AM, Phillips TL, Lee NY (2011) Practical considerations in the re-irradiation of recurrent and second primary head and neck cancer: who, why, how and how much? Int J Radiat Oncol Biol Phys 81:1211–1219 16. Buatti JM, Friedman WA, Bova FJ et al (1995) Linac radiosurgery for locally recurrent nasopharyngeal carcinoma: rationale and technique. Head Neck 17:14–19 17. Yamazaki H, Ogita M, Kodani N et al (2013) Frequency, outcome and prognostic factors of carotid blowout syndrome after hypofractionated re-irradiation of head and neck cancer using CyberKnife: a multi-institutional study. Radiother Oncol 107:305–309 18. George V, Dwight EH, Steven B et al (2006) Frameless stereotactic radiosurgery for recurrent head and neck carcinoma. Technol Cancer Res Treat 5:529–535 19. Lartigau EF, Tresch E, Thariat J et al (2013) Multi institutional phase II study of concomitant stereotactic reirradiation and cetuximab for recurrent head and neck cancer. Radiother Oncol 109:281–285 20. Donald MW, Moore MG, Johnstone PAS (2012) Risk of carotid blowout after reirradiation of the head and neck: a systematic review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82:1083–1089 21. Puthawala A, Nisar SAM, Gamie S et al (2001) Interstitial lowdose-rate brachytherapy as a salvage treatment for recurrent head and neck cancers: long-term results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:354–362 22. Friedrich RE, Krull A, Schwarz R et al (1997) Salvage therapy of advanced squamous cell carcinoma of the moth cavity and oropharynx: results of interstitial high-dose-rate brachytherapy combined with ablative tumor surgery. Strahlenther Onkol 173:507–512 23. Hepel JT, Nisar AMS, Puthawala A et al (2005) Salvage highdose-rate (HDR) brachytherapy for recurrent head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:1444–1450 24. Strnad V, Lotter M, Kreppner S et al (2015) Reirradiation for recurrent head and neck cancer with salvage interstitial pulseddose-rate brachytherapy: long-term results. Strahlenther Onkol 191:495–500 Conclusion Hyperfractionated SBRT is a reasonable treatment option for patients with inoperable recurrent/second primary HNSCC who were previously subjected to high-dose irradiation and who are not suitable candidates for systemic treatment or hypofractionation. Longer survival could be expected in patients with good performance status who have small tumors. Acknowledgment Institutional support—RVO-FNOs/2012—was received for this work. Compliance with ethical guidelines J. Cvek, L. Knybel, E. Skacelikova, J. Stransky, P. Matousek, K. Zelenik, O. Res, B. Otahal, L. Molenda, and D. Feltl state All studies on humans described in the present manuscript were carried out with the approval of the responsible ethics committee and in accordance with national law and the Helsinki Declaration of 1975 (in its current, revised form). Informed consent was obtained from all patients included in studies. References 1. McDonald MW, Lawson J, Garg MK et al (2011) ACR appropriateness criteria retreatment of recurrent head and neck can- 80:1292–1298 2. Budach V, Becker ET, Boehmer D et al (2014) Concurrent hyperfractionated accelerated radiotherapy with 5-FU and once weekly cisplatin in locally advanced head and neck cancer. Strahlenther Onkol 190:250–255 3. Temam S, Pape E, Janot F et al (2005) Salvage surgery after failure of very accelerated radiotherapy in advanced head and neck squamous cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:1078–1083 4. Wong SJ, Bourhis J, Langer CJ (2012) Retreatment of recurrent Oncol 22:214–219 5. Spencer SA, Harris J, Wheeler RH et al (2001) RTOG 96-10: re- tients with squamous cell cancer of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:1299–1304 6. Unger KR, Lominska CE, Deeken JF et al (2010) Fractionated stereotactic radiosurgery for reirradiation of head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 77:1411–1419 7. Vargo JA, Ferris RL, Ohr J et al (2015) A prospective phase 2 trial of reirradiation with stereotactic body radiation therapy plus cetuximab in patients with previously irradiated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:480–488 8. Popovtzer A, Gluck I, Chepeha DB et al (2009) The pattern of failure after reirradiation of recurrent squamous cell head and neck Biol Phys 74:1342–1347 122 62 Onkologie | 2009; 3(1) | www.onkologiecs.cz Sdělení z praxe Úvod Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie FN Ostrava se podílí spolu s onkology na léčbě orálních malignit. Dále také zajišťuje stomatologickou a stomatochirurgickou konziliární péči všem onkologickým pracovištím v kraji. Úkol stomatochirurgů není jen v pečlivém provedení chirurgického zákroku pro nádor v dutině ústní a přilehlých oblastech, ale také v následném zajištění dostatečně funkční dutiny ústní, včetně přísunu potravy. Bezproblémová, klidná a bezbolestná dutina ústní tak jistě přispívá k dosažení plnohodnotného života onkologicky nemocných. Existuje celá řada pravidel majících vztah k orálnímu zdraví těchto pacientů. Jedním z velmi důležitých opatření je to, které má zamezit vzniku osteonekróz čelistních kostí. Osteonekrózy čelistí u onkologicky nemocných jsou v podstatě dvojí: a) osteoradionekróza, b) osteonekróza, čili přetrvávající defekt čelisti, trvající déle jak 8 týdnů, bez předchozího ozáření čelistí nebo bez dřívější přítomnosti kostní metastázy (1). a) Osteoradionekróza Osteoradionekróza dolní čelisti patří mezi závažné pozdní nežádoucí účinky radioterapie (RT) na oblast dutiny ústní, která se typicky rozvíjí v odstupu 6–24 měsíců. Dojde-li však v krátkém časovém intervalu k traumatickému zásahu (zejm. extrakci zubu), může se vznik značně uspíšit. Při použití moderních megavoltážních ozařovačů, při precizním plánování a dodržení základních preventivních opatření lze incidenci výrazně snížit (na cca 2%). Osteradionekróza je hypocelulární a hypovaskulární kostěný defekt, kde v klinickém obraze dominuje erytém sliznice s ulcerací a nekrózou kosti. Nejvíce náchylnou částí mandibuly je oblast molárů a premolárů. Diagnóza osteoradionekrózy by nikdy neměla být stanovena, je-li v daném místě perzistující nebo recidivující tumor. Mezi rizikové faktory pro vznik osteradionekrózy patří: špatný stav chrupu před RT, použití ortovoltážního záření, velký objem dolní čelisti vystavené záření, vysoká celková i jednotlivá dávka záření a mužské pohlaví. Léčba Léčba je svízelná, lokální ošetřování, nekrektomie, toaleta, příp. rozsáhlejší stomatochirurgický výkon, event. hyperbarická oxy- genoterapie. Prevence osteonekrózy čelistí před onkologickou léčbou Radomír Hodan1 , Maryla Mendreková2 , Josef Gruna2 , Jakub Cvek3 1 Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie, FN Ostrava 2 Onkologické centrum J. G. Mendela Nový Jičín 3 Klinika onkologická, FN Ostrava Osteonekróza čelisti je málo častou, ale obávanou komplikací dlouhodobé terapie bisfosfonáty u pacientů s metastatickým postižením skeletu u nádorového onemocnění. Osteoradionekróza dolní čelisti vzniká jako pozdní závažná komplikace radioterapie v oblasti dutiny ústní. Tyto komplikace výrazně zhoršují kvalitu života a příjem potravy. Mechanizmus vzniku osteonekrózy není přesně znám, ale dodržování preventivních opatření před zahájením a v průběhu terapie bisfosfonáty nebo radioterapie dutiny ústní by zcela jistě vedlo ke snížení incidence této nepříjemné komplikace. Klíčová slova: osteonkróza, osteoradionekróza, bisfosfonáty. Prevention of jaw osteonecrosis prior to oncological therapy Osteonecrosis of the jaw is an uncommon but feared complication of long-term therapy with bisphosphonates in patients with tumoral metastases to the skeleton. Osteoradionecrosis of the lower jaw arises as a serious late complication related to radiotherapy in the oral cavity. These complications significantly interfere with the quality of life and food intake. The mechanism of origin of osteonecrosis is not well understood but adherence to preventive measures prior to and during the therapy with bisphosphonates or radiotherapy in the oral cavity would most likely result in a reduced incidence of this unpleasant complication. Key words: osteonecrosis, osteoradionecrosis, bisphosphonates. Onkologie 2009; 3(1): 62–65 Obrázek 1. Osteoradionekróza alveolu dolní čelisti vpravo, 1,5 roku po radioterapii pro karcinom orofaryngu Obrázek 2. Osteoradionekróza těla dolní čelisti vpravo u téhož pacienta, dále patrný devastovaný chrup po radioterapii 123 63 www.onkologiecs.cz | 2009; 3(1) | Onkologie Sdělení z praxe Prevence – před zahájením radioterapie stomatologické vyšetření včetně OPG s pečlivou sanací chrupu (RT možno začít 7–10 dní po event. sanaci), – použití pouze moderních megavoltážních přístrojů, – precizní plánování radioterapie (3D nebo IMRT) s eliminací horkých míst (hot spots), – jednotlivou i celkovou dávku volit na základě radiobiologickýchpoznatků(je-lidávkaevivalentní normofrakcionaci á 2Gy <70Gy, je incidence osteradionekrózy <2%, jinak >9%) – podpůrná léčba během radioterapie k minimalizaci mukozitidy, – vyhnout se traumatickému zásahu v dutině ústní min. 2 roky po ukonční RT. b) Osteonekróza Osteonekróza je jakákoliv nekróza čelisti u onkologického pacienta, který nebyl ozářen v orofaciální oblasti. V poslední době se nejen na našem pracovišti objevují nekrózy alveolárního výběžku čelistí u pacientů s generalizovaným onkologickým onemocněním, u kterých je vedle onkologické terapie zavedena také podpůrná léčba bisfosfonáty. Bisfosfonáty, jako syntetické analogy pyrofosfátu, které se vážou na hydroxyapatit kostní hmoty, vedou k inhibici osteoklastů, čímž brání resorpci kosti. Díky těmto vlastnostem se používají v léčbě osteoporózy, Pagetovy choroby a v onkologii k léčbě mnohočetného myelomu, osteolytických metastáz nádorů prsu, prostaty, ledvin aj. Prokazatelně zlepšují kvalitu přežívání, mírní bolest, snižují riziko patologických zlomenin a hyperkalcémie. Bisfosfonáty se rozdělují na nedusíkaté, které byly vyrobeny nejdříve (klodronát, etidronát), a dále na dusíkaté (pamidronát, alendronát, ibandronát, zoledronát, risedronát). Dusíkatá sloučenina mění jednak mechanizmus účinku na osteoklasty a dle dostupných zdrojů také zvyšuje schopnost ovlivnit resorpci kosti (3). Vznik O mechanizmu vzniku osteonekróz u onkologických pacientů užívajících bisfosfonáty se vedou polemiky, není známa jasná příčina vzniku nekróz. Existuje celá řada možných a navíc klinicky doložených hypotéz: Spoluúčast toxicity chemoterapie: Od 1982 bývá v literatuře popisována toxicita chemoterapie s následnou osteonekrózou čelisti. Chemoterapie nastartuje poruchu endotelu s následným poškozením vyživujících koncových cév v kosti. Jde v podstatě o chemické poškození tkáně (4, 5). Poruchaneoangiogeneze: bisfosfonáty brání neoangiogenezi, inhibují buňky endotelu kapilár, způsobují jejich apoptózu a vznik avaskulární nekrózy kosti (6). Snížení kostního metabolizmu: sekundárně vede ke snížení krevního průtoku kostí, což vede k odumření kostních buněk a nekróze, která ve spojení s infekcí vede k nehojícím se kostním defektům (7). Porucha epitelizace: způsobena toxicitou bisfosfonátů na orální sliznici. Snížená schopnost hojení sliznice má za následek průnik mikroorganizmů do kosti a vznik nehojících se defektů (8). Vedle nejednoznačných mechanizmů vzniku existuje celá řada možných vyvolávajících faktorů. Mezi nejčastější patří poškození slizničního krytu. Jde o extrakce zubu, zákroky na parodontu, poranění, defekty od zubní protézy (9, 10). K dalším patří přidružená onemocnění a léky, které mají také nepopíratelný vliv na kvalitu sliznice ústní. Patří k nim: diabetes mellitus, revmatoidní artritis, imunodeficit buď infekční nebo polékový, steroidy, imunosupresiva, cytostatika aj. (11). Následují jiná rizika, jako jsou kouření, alkoholizmus a špatná ústní hygiena. Bylo stanoveno riziko vzniku osteonekrózy u základníhoonkologickéhoonemocnění. Největší riziko je u pacientů s mnohočetným myelomem a poté s rakovinou prsu (15). Dalšími mohou být délka podávání bisfosfonátů. Popisují se osteonekrózy u pacientů dlouhodobě (rok a více) používajících bisfosfonáty typu zoledronát, pamidronát, alendronát. Jedná se o nejčastěji používané typy. Trvá-li léčba déle jak 3 roky, riziko vzniku osteonekrózy se zvyšuje. Také způsob podávání je dle dostupných zdrojů velmi podstatný. Jsou popisovány nekrózy čelistí převážně u pacientů, kteří dostávají lék i.v. Udává se vznik osteonekrózy v 0,8–12% (15). Nekrózy se nevyhnuly také p.o. podání (7, 10). Udávané riziko je však podstatně menší, udává se 0,7 případů na 100 tis. obyvatel za rok (15). Toto číslo však zahrnuje i nekrózy vzniklé u pacientů na bisfosfonátech v neonkologické indikaci, léčených např. pro osteoporózu (7, 12, 13). Panuje shoda, že příčina osteonekróz je multifaktoriální, závislá nejenom na podávaných bisfosfonátech, ale i na základním onkologickém onemocnění, typu chemoterapie, hormonální léčbě, přidružených chorobách, věku pacienta. Léčba Léčebné možnosti shrnula AAOMS (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons) ve svém sdělení, kde také rozděluje pacienty podle stupně postižení osteonekrózou a také podle způsobu aplikace bisfosfonátu (15). Asymptomatický pacient na i.v. bisfosfonátech Hlavní snahou je edukace pacienta. Pečlivá hygiena dutiny ústní, sanace chrupu výplněmi, s cílem zabránit extrakci zubu. Dále vyvarovat se zlomenin čelistních kostí. Asymptomatický pacient na p.o. bisfosfonátech Můžou se provádět drobné dentoalveolární zákroky, je však nutno upozornit pacienta na možné zdlouhavé hojení extrakční rány. Ke snížení rizika vzniku osteonekrózy je možné vysadit léčbu bisfosfonáty před chirurgickým zákrokem v dutině ústní po dobu min. 3 měsíců. U asymptomatického pacienta léčeného p.o. bisfosfonáty méně než 3 roky není omezení v dentoalveolární chirurgii včetně zavádění implantátů. Nutno je však myslet na možnou dlouhodobou léčbu bisfosfonáty, a tím protetické řešení chybějícího chrupu upravit tak, aby v budoucnu nebyl pacient osteonekrózou ohrožen. Naopak u pacientů užívajících p.o. bisfosfonáty spolu s kortikoidy je nutné před chirurgickým zákrokem vysadit bisfosfonáty na minimálně 3 měsíce, poté je opět nasadit až při prokázaném kostním hojení. Pacient již se zjištěnou osteonekrózou čelisti AAOMS zde rozlišuje 3 stupně postižení dle závažnosti: – Stupeň 1. – jde o asymptomatickou nekrózu, bez známky infekce nebo jiných projevů. – Stupeň 2. – zde se jedná již o osteonekrózy způsobující bolest a s projevy infekce v oblasti měkkých tkání. Obrázek 3. Plastový nosič fluoridových iontů 124 64 Onkologie | 2009; 3(1) | www.onkologiecs.cz Sdělení z praxe – Stupeň 3. – jde o rozsáhlou nekrózu kosti čelisti doprovázenou bolestí, infekcí v okolí a také například patologickou zlomeninou nebo osteolýzou kosti čelisti v celé tloušťce, nebo lze pozorovat zánětlivou extraorální píštěl. Léčba spočívá ve výplachu úst lokálními dezinfekčními roztoky, například chlorhexidinu 0,12%, a v lokální toaletě defektu pomocí šetrného odstranění nekrotických hmot. Při projevech zánětu se podávají dlouhodobě antibiotika (PEN, CLI, ERY, TET). Při rozsáhlém postižení je indikována segmentální resekce a rekonstrukce defektu, i přes zvýšené riziko neúspěchu ošetření. Toto ošetření je tak možno považovat pouze za paliativní zákrok vedoucí k dlouhodobějšímu zlepšení potíží. Dalším problémem je přerušení léčby bisfosfonáty při nálezu osteonekrózy. U pacientů na i.v. bisfosfonátech nemá krátkodobé přerušení dle statistických dat smysl. Pouze dlouhodobé vysazení může pomoci osteonekrózu čelisti stabilizovat a zároveň snížit riziko vzniku další. Na druhou stranu však může zhoršit stav onkologického onemocnění. Při vysazení orální formy bisfosfonátu na déle jak 6 měsíců může dojít ke spontánní sekvestraci nekrózy nebo její regresi. Kazuistiky Případ první Jedná se o 47letou pacientku, od roku 2005 léčena pro karcinom prsu, provedena parciální resekce prsu, exenterace uzlin axily. Staging uzavřen jako pT2 pNl Ml – s mnohočetnými metastázami do skeletu. Histologicky se jednalo o duktolobulární karcinom G2, ER 5%, PR 80%, c-erb2: negat. Menopauzální status po provedení radiační kastrace 5x 3Gy. Pacientka podstoupila 6 sérií paliativní chemoterapie v kombinaci TAC (Taxotere (docetaxel), Adriablastina, Cyklofosfamid) a analgetickou radioterapií na oblast pánve a femuru 10x3Gy. Od 9/05 pravidelná aplikace zoledronátu i.v. v dávce 4mg q3w. Bisfosfonát byl vysazen až 8/08, kdy byla zjištěna nekróza alveolu maxily. Po ukončení chemoterapie TAC následovala medikace Tamoxifenu tbl 20mg/die po dobu 2 let, kdy pro progresi metastatických ložisek ve skeletu byla provedena změna hormonoterapie na Arimidex tbl do 11/07. Pro nově zjištěné mnohočetné metastatické postižení jater byla následně nasazena kombinace paliativní chemoterapie Paclitaxel + Gemzar (gemcitabine) do 3/08, kdy opět pro progresi jaterních metastáz byla změna paliativní chemoterapie na kombinaci Xeloda (capecitabine) + Navelbine (navelbine). Toho času pacientka pokračuje v zavedeném režimu. Kontrolní CT jater z 9/08 ukazuje prakticky kompletní regresi metastáz v játrech. Kontrolní scintigrafie skeletu je bez průkazu progrese metastáz skeletu. Na ambulanci Kliniky ústní, čelistní a obličejové chirurgie ve FN Ostrava byla pacientka odeslána 8/08 onkologem pro asi půl roku trvající ostitidu v oblasti extrakčních ran v horní čelisti vpravo, doprovázenou bolestí pravé strany. Zuby 17 a 16 byly extrahovány 10/07 pro bolest oblastním stomatologem. Při klinickém vyšetření byl zjištěn defekt nekrotické kosti v místě extrahovaných zubů. Naštěstí nekrózou nedošlo ke vzniku oroantrální komunikace. V blízkosti defektu se nacházely velmi bolestivé viklavé zuby 15 a 14 jako součást fixní protetické práce. Navíc v horní čelisti je patrný neprořezaný zub 13 (obrázek 4). Po toaletě defektu byla nasazena ATB léčba klindamycinem (Dalacin C 300mg p.o.) 3xd a s asi 10denním odstupem provedena extrakce zubů 15 a 14. Následuje období bez bolestí v oblasti čelisti, přetrvává však nehojící se defekt alveolární kosti (obrázek 5). Pacientka bude nadále užívat klindamycin 300mg 3xd p.o. a bude docházet na naši ambulanci k toaletě defektu. Histologické vyšetření nebylo provedeno z důvodu klinicky jasné nekrózy, holá nekrotická kost zubních lůžek, bez přítomnosti granulační tkáně a bez většího defektu kosti při rtg vyšetření. Dále z důvodu minimálně invazivního léčebného přístupu. Větší zákrok (odebrání většího vzorku kosti pro patologa směrodatného, tedy až do oblasti mimo nekrózu) by znamenal vznik oroantrální komunikace s následnými komplikacemi při příjmu potravy. Případ druhý Jde o 53letého pacienta s generalizovaným Grawitzovým tumorem pravé ledviny. Roku 2003 byla provedena nefrektomie, zjištěna byla dále generalizace do plic a pánevní kosti. Onemocnění bylo klasifikováno jako pT3NxM1. Od 12/03 byla aplikována chemoterapie a imunoterapie, vinblastin a interferon alfa. 1/04 bylo nutno ukončit aplikaci vinblastinu pro hematologickou a GIT toxicititu. Léčba dále pokračovala pouze monoterapií interferonem alfa 3x týdně. Imunoterapie ukončena 4/04 pro progresi postižení skeletu a měkkých tkání v gluteální oblasti vlevo. Následuje paliativní radioterapie na oblast levé hýždě a pánevní kost. Zahájena byla také paliativní hormonální terapie progesteronem (Provera tbl) a podpůrná léčba klodronátem (Bonefos tbl 800mg 2x denně). Asi po roce bylo nutno pro dyspeptické potíže progesteron vysadit a klodronát byl aplikován i.v. (Bonefos i.v. 900mg á 14 dnů). Dále byly zjištěny dle CT mnohočetné metastázy plic, v oblasti pravé nadledviny, hlavy pankreatu a dle kostní scintigrafie i v oblasti levého acetabula. I přes zahájení paliativní chemoterapie vinblastinem (4–9/05) byla 10/05 zjištěna progrese na plicích a v oblasti nadledviny vlevo, bez zhoršení postižení skeletu. Od 11/05 byla opět ordinována imunoterapie interferonem alfa v kombinaci s retinoidy (Roacuttan tbl). Pro progresi nálezu ve skeletu pánve 2/06 byl klodronát změněn na zoledronát (Zometa 4mg i.v. co 3–3,5 týdne). Retinoid byl vysazen pro špatnou toleranci 4/06 a v interferonu se pokračovalo do 2/07. Nadále dle kontrolních zobrazovacích metod byla patrná velmi pomalá progrese nálezů ve skeletu a plicích. Od 3/07 byla již indikována pouze symptomatická terapie zoledronát i.v., antidepresiva a analgetika. Ze stomatochirurgického hlediska byl pacientovi 4/07 extrahován zub 48, pravděpodobně z důvodu bolesti. Poté 8/07 byl odeslán praktickým stomatologem na ambulanci Kliniky ústní, čelistní a obličejové chirurgie a léčen pro kolemčelistní zánět v oblasti pravého úhlu dolní čelisti v místě nehojící se extrakční rány 48 s nutností extrahovat zub 47 pro bolest. V době akutObrázek 5. Osteonekróza alveolu horní čelisti vpravo Obrázek 4. Nehojící se extrakční rány v horní čelisti vpravo (žlutá šipka). Neprořezaný zub 13 a viklavé zuby 15 a 14 (zelená šipka) 125 65 www.onkologiecs.cz | 2009; 3(1) | Onkologie Sdělení z praxe ního zánětu byl podáván amoxicilin s kyselinou klavulanovou (Augmentin 1g tbl) co 12 hod. Od 1/08 byl dále léčen pro nehojící se nekrotický kostní defekt v oblasti extrakčních ran 48 a 47 (obrázky 6, 7). Na rtg snímku nebylo patrné žádné osteolytické ložisko. Pacient užíval klindamycin (Dalacin C 150mg 3xd) po dobu 3 měsíců. Defekt byl léčen minimálně invazivně pomocí toalety a vkládáním longet s místně působícími preparáty typu perubalsámu. Během 7/08 byly již patrné známky počínajícího hojení defektu. Během 9/08 pacient zemřel na komplikace základního onemocnění. Diskuze Problematika bisfosfonátů je velmi komplikovaná. Na jedné straně je patrný dokázaný, nevyvratitelný pozitivní efekt u onkologických, ale i osteoporotických pacientů. Na druhé straně nad léčbou bisfosfonáty visí hrozba možných výrazných nežádoucích účinků na čelistních kostech charakteru nekróz alveolárních výběžků. Vzhledem ke zvětšujícímu se počtu případů nemůžeme nad těmito komplikacemi přivírat oči. Jejich vznik je pravděpodobně multifaktoriální a bude jistě v budoucnu předmětem dalšího zkoumání a vyhodnocování souborů pacientů. Léčba je velmi problematická a zdlouhavá, ponechává pacienta s bolestivou zející kostní lézí v dutině ústní, která mu komplikuje (pro něj velmi důležitý)příjempotravyapéčiodutinuústní.Navíc pacienta jistě ovlivní i po stránce psychické. Nejdůležitější je dle našeho názoru prevence těchto možných komplikací, která spočívá ve velmi jednoduchém opatření. Navíc je již léta zavedena u pacientů před radioterapií v maxilofaciální oblasti. Spočívá v pečlivém stomatologickém vyšetření dutiny ústní a chrupu za pomoci rtg snímku, nejlépe OPG, a dále v důsledné sanaci chrupu před zahájením léčby bisfosfonáty. Po extrakci zubů se doporučuje min. 3 týdny vyčkat se zahájením léčby. Nejedná se pouze o náš názor, ale jde i o doporučení americké FDA (Food and Drug Administration) z roku 2004, která upozorňuje na nutnost preventivního stomatologického ošetření před podáváním bisfosfonátů u rizikových pacientů, zvláště s malignitou, chemoterapií, kortikoidy, špatnou ústní hygienou (14). Závěr Tatoproblematikasetýkáhlavněonkologů.Je velmidůležitézaměřitsenaprovedenístomatologického vyšetření včetně zhotovení OPG snímku před zahájením léčby bisfosfonátů. Je nutné sledovat stav ústní dutiny onkologických pacientů. Mnohdy jen pohledem se dá zjistit žalostný a nevyhovující stav chrupu onkologických pacientů. Je důležité sledovat, zda se u těchto pacientů již nevytvořilkostnídefekt,kterýmukomplikujeběžný život a o kterém se bojí lékaři říct. Literatura 1. Rizzoli R, et al. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonate treatment for osteoporosis, Bone, 2008; 42: 841–847. 2. Lyons A, Ghazali N. Osteoradionecrosis of the jaws: current understanding of its pathophysiology and treatment, British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 2008; 46: 653–660. 3. Carol D Morris, Thomas A Einhorn. Bisphosphonates in orthopaedic surgery. Journal of Bone and Joint Surgery; Jul 2005; 87, 7: ProQuest Medical Library, pg. 1609. 4. JH Lenz, et al. Does avascular necrosis of the jaws in cancer patientsonlyoccurfollowingtreatmentwithbisphosphonates? Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery, 2005; 33(6): 395–403. 5. Schwartz HC. Osteonecrosis of the jaws: a complication of cancer chemotherapy. Head Neck Surg 1982; 4: 251–253. 6. Wood J, Bonjean K, Ruetz S, et al. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 1055–1061. 7. Ruggiero SL, et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 527–534. 8. Reid IR, et al. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007; 41: 318–320. 9. Hoff AO, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients receiving intravenous bisphosphonates. J Bone Miner Res 2005; 20: S55. 10. Bornstein MM, et al. Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose der Maxilla, Schweiz Monatsschr Zahnmed, 10/2006; Vol 116: 1035–1042. 11. Khamaisi M, et al. Possible association between diabetes and bisphosphonate-related jaw osteonecrosis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1172–1175. 12. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann InternMed 2006; 144: 753–761. 13. Felsenberg D, et al. Kiefernekrosen nach hoch dosierter Bisphosphonattherapie. Deutsches Ärzteblatt 2006; 103: A3078–3080. 14.US Food and Drug Administration. MedWatch. The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program. Zometa (zoledronic acid) injection. www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/safety04.htm#zometa. Accessed March 2, 2005. 15. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, editor. Position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Rosemont, IL: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons; 2006. MUDr. Radomír Hodan Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie, FN 17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava-Poruba radomir.hodan@fnspo.cz josef.gruna@pr-lab.cz Obrázek 7. Osteonekróza alveolu dolní čelisti v oblasti 18 a 17 Obrázek 6. Osteonekróza alveolu horní čelisti vpravo 126 Prevence, diagnostika a dispenzarizace „Chromoendoscopy to detect early synchronous second primary esophageal carcinoma in patients with squamous cell carcinomas of the head and neck?“ popisuje možnost časné detekce synchonního karcinomu jícnu pomocí lugolové chromoendoskopie. Do studie bylo zařazeno 132 pacientů s verifikovaným nádorem hlavy a krku, ve 25-ti případech byla diagnostická procedura provedena v rámci zavedení perkutánní endoskopické gastrostomie. Výkon byl dobře tolerován, jen u jednoho pacienta byl zaznamenán bronchospazmus s dobrou odpovědí na běžnou bronchodilatační terapii. Na základě chromoendoskopie bylo provedeno 55 biopsií, jen ve třech případech byl nález hodnocen jako fyziologický. Z onkologického pohledu je významný nález heterotopického epitelu u dvou pacientů, hyperplazie u dvou pacientů, dysplazie u třech pacientů a zejména verifikace dvou invazivních karcinomů jícnu. Jedním z důvodů neuspokojivého celkového přežití u pacientů s nádory hlavy a krku je rozvoj synchronní či duplicitní malignity a proto může být precizní diagnostika velmi přínosná. Kniha „Karcinomy dutiny ústní a hltanu“ obsahuje v kapitole č. 20 vybrané aspekty primární, sekundární a terciální prevence, resp. dispenzarizace. Mimo jiné se zabývá i možností využití inhibitorů cyklooxygenázy – 2, tedy stejného principu jako studie „Plasma levels of vascular endothelial growth factor during and after radiotherapy in combination with celecoxib in patients with advanced head and neck cancer“. Kapitola č. 21 v knize „Mimojícnové projevy refluxní choroby“ je věnována procesu kancerogeneze u nádorů hrtanu a nechybí ani popis rizikových faktorů. Protože je velká část nádorů stále diagnostikovaná v pokročilém stádiu, kde vychází terapeutický poměr nepoměrně hůře než v případě časné detekce, je potřeba hledat nové možnosti zlepšení. S ohledem na specifickou socio-ekomickou skladbu pacientů však bude i malý pokrok v této oblasti nesmírně obtížný. 127 Hindawi Publishing Corporation Gastroenterology Research and Practice Volume 2013, Article ID 236264, 5 pages http://dx.doi.org/10.1155/2013/236264 Clinical Study Chromoendoscopy to Detect Early Synchronous Second Primary Esophageal Carcinoma in Patients with Squamous Cell Carcinomas of the Head and Neck? Pavel Komínek,1 Petr Vítek,2,3 OndLej Urban,2,4 Karol Zeleník,1,2 Magdaléna Halamka,5 David Feltl,5 Jakub Cvek,5 and Petr Matoušek1,2 1 Department of Otorhinolaryngology, University Hospital Ostrava, 708 52 Ostrava, Czech Republic 2 Faculty of Medicine, University of Ostrava, 703 00 Ostrava, Czech Republic 3 Department of Internal Medicine, City Hospital Fr´ydek-M´ıstek, 738 01 Fr´ydek-M´ıstek, Czech Republic 4 Department of Gastroenterology, V´ıtkovice Hospital Ostrava, 703 00 Ostrava, Czech Republic 5 Department of Oncology, University Hospital Ostrava, 708 52 Ostrava, Czech Republic Correspondence should be addressed to Pavel Kom´ınek; pavel.kominek@fno.cz Received 12 January 2013; Accepted 25 February 2013 Academic Editor: Bjørn Moum Copyright © 2013 Pavel Kom´ınek et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Objective. To evaluate the use of flexible esophagoscopy and chromoendoscopy with Lugol’s solution in the detection of early esophageal carcinomas (second primary carcinomas) in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC). Methods. All patients with newly diagnosed HNSCC underwent office-based Lugol’s chromoendoscopy. After flexible esophagoscopy with white light, 3.0% Lugol’s iodine solution was sprayed over the entire esophageal mucosa. Areas with lessintense staining (LVLs) were evaluated and biopsies taken. Results. 132 patients with HNSCC were enrolled in this study. The most frequent primary tumors were oropharyngeal (49/132), tumors of the oral cavity (36/132), and larynx (35/132). The majority of subjects (107/132 patients, 81.1%) had advanced HNSCC carcinomas (stages III and IV). Multiple LVLs were discovered in 24 subjects (18.2%) and no LVLs in 108 (81.8%) subjects. Fifty-five LVL biopsy specimens were obtained and assessed. Squamous cell carcinomas were detected in two patients, peptic esophagitis in 11 patients, gastric heterotopic mucosa in two patients, hyperplasia in two patients, and low- and high-grade dysplasia in three patients. Conclusion. Although only two patients with synchronous primary carcinomas were found among the patients, esophagoscopy should be recommended after detection of HNSCC to exclude secondary esophageal carcinoma or dysplasia. 1. Introduction Patients with squamous cell carcinomas of the head and neck (HNSCC) region show a predisposition to developing second primary squamous cell carcinomas in the aerodigestive tract [1–3]. While the risk of the existence of a second primary tumor in another area of the head or neck varies from 16% to 36%, the incidence of esophageal squamous cell carcinoma (SESCC) in patients with HNSCC varies from 1% to 17% [3, 4]. Due to the aggressive nature of esophageal cancer and advanced disease at the time of diagnosis, the prognosis of esophageal cancer is generally poor [3, 5, 6]. Therefore, the identification of early esophageal lesions localized and limited only to the mucosa and submucosa may enhance the cure rate for patients with HNSCC [1, 7–11]. Moreover, these esophageal lesions can potentially be completely removed by endoscopic mucosal resection [7, 8, 10, 12]. Early SESCC is diagnosed almost exclusively by endoscopic methods [11, 12]. In contrast to standard white light esophagoscopy, which simply observes the macroscopic appearance of mucosal lesions without any enhancement, chromoendoscopy (Lugol’s solution chromoendoscopy or methylene blue contact endoscopy) and “electronic chromoendoscopy” (autofluorescence or narrow-band imaging) enable detection of lesions that are not otherwise visible. 128 2 Gastroenterology Research and Practice These methods can be used to accurately assess the extent of the lesions [13–18]. Chromoendoscopy with Lugol’s solution can visualize suspicious areas, called the Lugol-voiding lesions (LVLs, also known as the Lugol unstained lesions) and thus detect dysplasias/SCCs that are not normally visible [1, 3, 10, 17, 19, 20]. The aim of this prospective study was to define the benefits of flexible esophagoscopy with chromoendoscopy in the detection of early esophageal carcinomas (second primary carcinomas) in patients with HNSCC. To do so, we used chromoendoscopy with Lugol’s solution. 2. Material and Methods 2.1. Study Design. The study was approved by the Institutional Ethics Committee and performed in accordance with the Declaration of Helsinki, good clinical practice, and applicable regulatory requirements. Informed written consent was obtained from all participants or a legal representative before initiation of any procedure. A total of 132 patients with newly diagnosed HNSCC underwent chromoendoscopy with Lugol’s solution in 2004– 2012. Only patients with oral cavity, pharyngeal, and laryngeal carcinomas were included in this prospective study. Patients with iodine allergy were excluded from the study. Patient demographic data were collected, and tumors were staged. The staging included a complete ENT examination, ultrasound and CT scans, and a biopsy of mass lesions. Additional staging procedures were performed when necessary. An individual treatment plan was assigned to each patient after completion of the staging. 2.2. Chromoendoscopy. The Lugol chromoendoscopy of the esophagus was performed as an outpatient procedure. Participants were placed in a recumbent position, and a transoral approach was used for the endoscopy. Video endoscopes were used (models GIFQ140, GIFQ145, GIFH180, GIFN180, and GIFV2; Olympus Optical Company, Hamburg, Germany). During a conventional examination, the unstained appearance of the esophagus was documented, and the esophagus was evaluated. Then, 15–20 mL of a 3.0% Lugol’s iodine solution was sprayed over the entire esophageal mucosa with a spraying catheter (Olympus PW-205V), moving from the lower to the upper esophageal sphincter over the course of 20 seconds. After a 2-minute waiting period, the areas with less-intense staining were photographed; several biopsies were taken from the unstained areas. 2.3. Statistical Analysis. For statistical analysis of age, sex, and treatment success, two-sample 𝑡-test and Fisher’s exact test were used. Results were considered to be statistically significant at 𝑃 < 0.05. 3. Results One hundred and thirty-two subjects with HNSCC were prospectively enrolled in this study (117 men and 15 women). The mean age of the cohort was 57.6 years (range 36–78 years). The most frequent primary tumor site was oropharyngeal (49/132, 37.1%), followed by the oral cavity (36/132, 27.3%), 1 35 11 49 36 0 10 20 30 40 50 60 70 Larynx Hypopharynx Oropharynx Epipharynx Oralcavity Number Figure 1: Localization of primary HNSCC in patients screened for the presence of synchronous esophageal pathology by chromoen- doscopy. Table 1: Histopathological diagnosis of mucosal biopsies. Pathology 𝑁 Squamous cell carcinoma 2 High-grade dysplasia 1 Low-grade dysplasia 2 Peptic esophagitis 10 Gastric heterotopic mucosa 2 Hyperplasia 2 Hyperkeratosis 1 Acanthosis 1 Normal mucosa 3 Total 24 larynx (35/132, 26.5%), hypopharynx (11/132, 8.3%), and epipharynx (1/132, 0.8%) (Figure 1). Only 9.8% of patients had American Joint Committee on Cancer (AJCC) stage I disease; 9.1% had stage II. The vast majority of the subjects (107/132, 81.1%) and advanced carcinomas had stages III and IV (Figures 2 and 3). Seventy-eight patients reported severe deglutition problems at the time of the HNSCC diagnosis. It was not possible to distinguish whether these problems originated from the head and neck or esophagus. Esophagoscopy with chromoendoscopy was performed successfully for all 132 patients. In 25 patients, a percutaneous gastrostomy was performed, due to previously planned surgery for the HNSCC and adjuvant radiotherapy at the same sitting. Multiple and no LVLs were discovered in 24 (18.2%) and 108 (81.8%) patients, respectively. A total of 55 biopsy specimens from LVLs were obtained and assessed histopathologically (Figures 4(a), and 4(b)). For these specimens, the diagnoses were as follows: SESCC in two cases, peptic esophagitis in 11 patients, gastric heterotopic mucosa in two patients, hyperplasia in two patients, and dysplasia in three patients (Table 1). Three of the 55 biopsies were described as normal. There was only one case of high-grade dysplasia, which was treated with endoscopic mucosal resection (EMR). Both the SESCCs were visible during the standard esophagoscopy with white light and were more advanced than T1; the primary HNSCCs were stage IV. Both the 129 Gastroenterology Research and Practice 3 TNM HNSCC stages N0 N1 N2 N3 T0 0 0 1 (0.7%) 0 T1 13 (9.8%) 3 (2.3%) 8 (6.1%) 1 (0.7%) T2 6 (4.5%) 14 (10.6%) 2 (1.5%) T3 6 (4.5%) 24 (18.2%) 1 (0.7%) T4 6 (4.5%) 15 (11.4%) 4 (3%) 12 (9.1%) 14 (10.6%) 2 (1.5%) Figure 2: Tumor staging of head and neck cancer according to TNM classification. Stage I: T1N0M0; stage II: T2N0M0; stage III: T3N0M0; stage IV: T4N0-3M0. 13 12 14 93 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 I II III IV Number Cancer staging (AJCC) Figure 3: Staging of head and neck carcinomas according to the American Joint Committee on Cancer (AJCC). SESCCs were also evaluated as LVLs; their boundaries were more visible during the chromoendoscopy. Moreover, the extent of the tumors was found to be greater during chromoendoscopy than had been thought prior to the procedure. In both patients with SESCC, the oncological treatment for HNSCC was changed, and the intended radical surgical treatment was discontinued. We experienced complications of chromoendoscopy in one patient. Light bronchospasm that was triggered by aspiration of a small amount of Lugol’s solution was treated with standard bronchodilation therapy. The patient was admitted to hospital for observation and discharged the next day. No other complications were observed. 4. Discussion In patients with primary HNSCC, the existence of a second primary tumor in another area of the head or neck, such as the esophagus or the lung, varies from 16% to 36% [1–4, 21–23]. The prevalence of synchronous esophageal cancer in patients with head and neck cancer varies from 5.1% to 12.5% [5]. Synchronous multiple primary cancers in the esophagus and the head and neck region adversely affect survival and quality of life, because the mortality rate for patients with a second cancer, especially cancer in the lung and esophagus, is as high as 90% at 2 years after detection [1, 5]. The highest incidence of SESCC was found in the Chinese province of Linxian, where the incidence of SESCC is 700 cases per 100,000 people (this is approximately 350 times higher than the incidence of esophageal SCC in the Czech Republic) [6, 11, 24]. Dubuc et al., in a large European study, discovered esophageal neoplastic lesions in 9.8% of patients with HNSCC [25], whereas the overall incidence of SESCC in the Czech Republic is quite low, approximately two per 100,000 people [24]. The etiology of HNSCC and SESCC is associated predominantly with smoking and drinking [3, 6, 10, 26–28]. This may be explained by the concept of “field cancerization” proposed by Slaughter et al., in which repeated exposure to carcinogens leads to an accumulation of genetic alterations that results, ultimately, in the development of multiple and independent cancers [1, 2]. It is the reason why the upper aerodigestive tract should be examined as part of the staging workup in patients with HNSCC even in patients without symptoms of deglutition disorders [1, 10, 14, 15, 20, 22] and why particular attention should be focused on high-risk groups, such as patients with primary HNSCC. Early detection of SESCC with using neoplasia classification based on cytological and architectural severity and invasion status are essential for effective treatment, and the prognosis strongly depends on tumor stage at the time of diagnosis [1–3, 6, 9–13, 26, 27, 29–32]. One of the most important reasons for why early SESCCs are not detected is the fact that there is a tendency to carry out cursory examinations of the esophagus using white light only [7]. “Biologic endoscopy” or “detailed endoscopy” can be used for early detection of tumors in the upper aerodigestive tract, because these techniques enable the visualization of lesions that are not otherwise apparent and can provide greater insight into the behavior of target lesions [1, 4, 13–17, 29–31]. Iodine staining of squamous cell epithelium is one of the oldest staining techniques; it was first described by Schiller in 1933 for the detection of early carcinoma of the cervix [32]. Lugol’s staining patterns correlate well with the degree of glycogen within squamous epithelium, and dysplastic epithelium can be visualized as LVLs [1, 5, 8, 17, 33]. Chromoendoscopy is inexpensive and can be performed easily by a gastroenterologist; no special tools or light sources are necessary [1]. 130 4 Gastroenterology Research and Practice (a) (b) Figure 4: Endoscopic views of the Lugol chromoendoscopy in patients with head and neck cancer. (a) Irregularly shaped multiform LVLs (histologically identified as spinocelullar carcinoma). (b) Single LVL on 7 o’clock position (histologically high-grade dysplasia). Muto et al. reported that 55% of HNSCC patients with many irregularly shaped multiform LVLs had synchronous SESCC. Moreover, Fukuhara et al. reported that 85.7% of HNSCC patients with metachronous SESCC had many irregularly shaped multiform LVLs [1, 3]. In contrast to these findings, we observed LVLs in only 24 patients (18.2%), and we found no early SESCCs and only three dysplasias (one of which was treated with endoscopic mucosal resection). The aim of our study was to define the incidence of esophageal lesions by chromoendoscopy with Lugol’s solution in patients with newly diagnosed HNSCC. Our idea was to detect synchronous early esophageal carcinomas in this high-risk group of patients, in the group in which no or minimal deglutition symptoms are present. From this perspective, our results did not meet our expectations, since we did not find any early SESCCs. However, we believe that detailed endoscopy techniques can improve detection of superficial mucosal areas with dysplasia or early carcinoma and should therefore be considered standard methods during flexible esophagoscopy. This is especially true for highrisk patient groups, such as those with primary HNSCC. Advanced endoscopic methods should be used not only for staging of the primary HNSCC tumor, but also for followup to detect possible second metachronous primary esophageal tumors. 5. Conclusions Patients with HNSCC represent a high-risk group for the development of SESCC. Thus, esophagogastrofibroscopy should be performed to detect possible synchronous esophageal carcinomas in these patients. Although only two patients with synchronous primary carcinomas were found among the patients with newly diagnosed HNSCC in this study, esophagoscopy and better some of advanced endoscopic methods should be recommended after detection of HNSCC to exclude secondary esophageal carcinoma or dysplasia. Staining of the esophagus with Lugol’s solution is an easy and inexpensive option and can be done in most of gastroenterology offices. Conflict of Interests The authors declare that there is no actual or potential conflict of interests in relation to this paper. No benefits in any form have been received or will be received from a commercial party related directly or indirectly to the subject of this paper. Acknowledgments The authors wish to thank Hana Tom´aˇskov´a from the Institute of Epidemiology and Public Health, Faculty of Medicine of the Ostrava University, Czech Republic, for her help with statistical analysis. The research was supported by the Institutional Support of the Ministry of Health no. 1 RVOFNOs/2012. The study was registered at ClinicalTrials.gov and has this ID: NCT01783158. References [1] M. Muto, S. Hironaka, M. Nakane, N. Boku, A. Ohtsu, and S. Yoshida, “Association of multiple Lugol-voiding lesions with synchronous and metachronous esophageal squamous cell carcinoma in patients with head and neck cancer,” Gastrointestinal Endoscopy, vol. 56, no. 4, pp. 517–521, 2002. [2] D. P. Slaughter, H. W. Southwick, and W. Smejkal, “Field cancerization in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin,” Cancer, vol. 6, no. 5, pp. 963–968, 1953. [3] T. Fukuhara, T. Hiyama, S. Tanaka et al., “Characteristics of esophageal squamous cell carcinomas and Lugol-voiding lesions in patients with head and neck squamous cell carcinoma,” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 44, no. 2, pp. e27–e33, 2010. [4] H. Shiozaki, H. Tahara, K. Kobayashi et al., “Endoscopic screening of early esophageal cancer with the Lugol dye method in patients with head and neck cancers,” Cancer, vol. 66, pp. 2068–2071, 1990. [5] O. M¨oschler, T. W. Spahn, C. Middelberg-Bisping et al., “Chromoendoscopy is a valuable tool for screening of highrisk patients with head and neck cancer for early detection of esophageal cancer,” Digestion, vol. 73, no. 2-3, pp. 160–166, 2006. 131 Gastroenterology Research and Practice 5 [6] S. M. Dawsey, K. J. Lewin, G. Q. Wang et al., “Squamous esophageal histology and subsequent risk of squamous cell carcinoma of the esophagus,” Cancer, vol. 74, pp. 1686–1692, 1994. [7] H. Fujita, S. Sueyoshi, H. Yamana et al., “Optimum treatment strategy for superficial esophageal cancer: endoscopic mucosal resection versus radical esophagectomy,” World Journal of Surgery, vol. 25, no. 4, pp. 424–431, 2001. [8] T. Ponchon, H. Makuuchi, Y. Morita et al., “Images of early cancer: esophageal squamous-cell carcinoma,” Endoscopy, vol. 36, no. 9, pp. 811–820, 2004. [9] R. J. Schlemper, S. M. Dawsey, M. Itabashi et al., “Difference in diagnostic criteria for esophageal squamous cell carcinoma between Japanese and western pathologists,” Cancer, vol. 88, pp. 996–1006, 2000. [10] R. J. Schlemper, R. H. Riddell, Y. Kato et al., “The vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia,” Gut, vol. 47, no. 2, pp. 251–255, 2000. [11] G. Q. Wang, G. G. Jiao, F. B. Chang et al., “Long-term results of operation for 420 patients with early squamous cell esophageal carcinoma discovered by screening,” Annals of Thoracic Surgery, vol. 77, no. 5, pp. 1740–1744, 2004. [12] J. J. Bergman, Y. M. Zhang, S. He et al., “Outcomes from a prospective trial of endoscopic radiofrequency ablation of early squamous cell neoplasia of the esophagus,” Gastrointestinal Endoscopy, vol. 74, pp. 1181–1190, 2011. [13] C. Piazza, F. D. Bon, G. Peretti, and P. Nicolai, “’Biologic endoscopy’: optimization of upper aerodigestive tract cancer evaluation,” Current Opinion in Otolaryngology and Head and Neck Surgery, vol. 19, no. 2, pp. 67–76, 2011. [14] S. Nonaka, Y. Saito, I. Oda, T. Kozu, and D. Saito, “Narrow-band imaging endoscopy with magnification is useful for detecting metachronous superficial pharyngeal cancer in patients with esophageal squamous cell carcinoma,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 25, no. 2, pp. 264–269, 2010. [15] M. Muto, K. Minashi, T. Yano et al., “Early detection of superficial squamous cell carcinoma in the head and neck region and esophagus by narrow band imaging: a multicenter randomized controlled trial,” Journal of Clinical Oncology, vol. 28, no. 9, pp. 1566–1572, 2010. [16] C. Piazza, O. Dessouky, G. Peretti, D. Cocco, L. De Benedetto, and P. Nicolai, “Narrow-band imaging: a new tool for evaluation of head and neck squamous cell carcinomas. Review of the literature,” Acta Otorhinolaryngologica Italica, vol. 28, no. 2, pp. 49–54, 2008. [17] R. E. Davila, “Chromoendoscopy,” Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America, vol. 19, no. 2, pp. 193–208, 2009. [18] S. Nonaka and Y. Saito, “Endoscopic diagnosis of pharyngeal carcinoma by NBI,” Endoscopy, vol. 40, no. 4, pp. 347–351, 2008. [19] M. Khoshbaten, M. Naderpour, G. Mohammadi, S. H. Alipoor, R. Estakhri, and Z. Fazeli, “Epidemiology of esophageal lesions in patients with head and neck squamous cell carcinoma,” Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, vol. 11, no. 4, pp. 863–865, 2010. [20] A. Papazian, P. Descombes, J. P. Capron, and A. Lorriaux, “Incidence of esophageal cancer synchronous with upper aerodiestive tract cancers (100 cases): value of vital staining with Lugol and toluidine blue,” Gastroent´erologie Clinique et Biologique, vol. 9, pp. 16–22, 1985 (French). [21] A. M. Cohn and S. B. Peppard, “Multiple primary malignant tumors of the head and neck,” American Journal of Otolaryngology, vol. 1, no. 5, pp. 411–417, 1980. [22] M. Muto, M. Takahashi, A. Ohtsu, S. Ebihara, S. Yoshida, and H. Esumi, “Risk of multiple squamous cell carcinomas both in the esophagus and the head and neck region,” Carcinogenesis, vol. 26, no. 5, pp. 1008–1012, 2005. [23] D. G. Farwell, C. J. Rees, D. A. Mouadeb et al., “Esophageal pathology in patients after treatment for head and neck cancer,” Otolaryngology, Head and Neck Surgery, vol. 143, no. 3, pp. 375– 378, 2010. [24] P. V´ıtek, P. Kom´ınek, I. Kajzrl´ıkov´a et al., “Endoscopic diagnosis and treatment of early spinocellular carcinoma of the oesophagus is possible even in a population with low incidence of this disease,” Endoskopie, vol. 18, no. 4, pp. 161–166, 2009. [25] J. Dubuc, M. Winnock, J. P. Barbier et al., “Endoscopic screening for esophageal squamous-cell carcinoma in high-risk patients: a prospective study conducted in 62 french endoscopy centers,” Endoscopy, vol. 38, no. 7, pp. 690–695, 2006. [26] M. Khoshbaten, M. Naderpour, G. Mohammadi, S. H. Alipoor, R. Estakhri, and Z. Fazeli, “Epidemiology of esophageal lesions in patients with head and neck squamous cell carcinoma,” Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, vol. 11, no. 4, pp. 863–865, 2010. [27] A. Hanai, I. Fujimoto, and A. Oshima, “Cancer Incidence in Japan, 1985–1989: re-estimation based on data from eight population-based cancer registries,” Japanese Journal of Clinical Oncology, vol. 28, no. 1, pp. 54–67, 1998. [28] H. K. Seitz, G. P¨oschl, and U. A. Simanowski, “Alcohol and cancer,” Recent Developments in Alcoholism, vol. 14, pp. 67–95, 1998. [29] R. Ishihara, Y. Takeuchi, R. Chatani et al., “Prospective evaluation of narrow-band imaging endoscopy for screening of esophageal squamous mucosal high-grade neoplasia in experienced and less experienced endoscopists,” Diseases of the Esophagus, vol. 23, no. 6, pp. 480–486, 2010. [30] M. W. Shahid and M. B. Walace, “Endoscopic imaging for the detection of esophageal dysplastia and carcinoma,” Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America, vol. 20, pp. 11–24, 2010. [31] M. J. Roth, S. F. Liu, S. M. Dawsey et al., “Cytologic detection of esophageal squamous cell carcinoma and precursos lesions using balloon and sponge samplers in asymptomatic adults in Linxian, China,” Cancer, vol. 80, pp. 2047–2059, 1997. [32] W. Schiller, “Early diagnosis of carcinoma of the cervix,” Surgery, Gynaecology and Obstetrics, vol. 56, pp. 210–222, 1933. [33] S. M. Dawsey, D. E. Fleischer, G.-Q. Wang et al., “Mucosal iodine staining improves endoscopic visualization of squamous dysplasia and squamous cell carcinoma of the esophagus in Linxian, China,” Cancer, vol. 83, no. 2, pp. 220–231, 1998. 132 133 134 21 ÚLOHA EXTRAEZOFAGEÁLNÍHO REFLUXU V KARCINOGENEZI NÁDORŮ HRTANU 21.1 Rizikové faktory pro vznik karcinomu hrtanu 21.2 Mechanismy působení EER při kancerogenezi na sliznici hrtanu 21.3 Výsledky klinických studií 21.4 EER a papilomatóza 21.1 RIZIKOVÉ FAKTORY PRO VZNIK KARCINOMU HRTANU Úloha extraezofageálního refluxu v karcinogenezi nádorů hrtanu 135 MIMOJÍCNOVÉ PROJEVY REFLUXNÍ CHOROBY 21.2 MECHANISMY PŮSOBENÍ EER PŘI KANCEROGENEZI NA SLIZNICI HRTANU 136 Úloha extraezofageálního refluxu v karcinogenezi nádorů hrtanu 137 MIMOJÍCNOVÉ PROJEVY REFLUXNÍ CHOROBY 21.3 VÝSLEDKY KLINICKÝCH STUDIÍ 138 Úloha extraezofageálního refluxu v karcinogenezi nádorů hrtanu 139 MIMOJÍCNOVÉ PROJEVY REFLUXNÍ CHOROBY 140 21.4 EXTRAEZOFAGEÁLNÍ REFLUX A PAPILOMATÓZA HRTANU Úloha extraezofageálního refluxu v karcinogenezi nádorů hrtanu 141 MIMOJÍCNOVÉ PROJEVY REFLUXNÍ CHOROBY 142 143 144 KARCINOMY DUTINY ÚSTNÍ A HLTANU 20 PREVENCE A DISPENZARIZACE NÁDORŮ HLAVY A KRKU 20.1 Primární prevence 20.2 Sekundární prevence 20.3 Terciální prevence a dispenzarizace 145 20.1 PRIMÁRNÍ PREVENCE Prevence a dispenzarizace nádorů hlavy a krku 146 KARCINOMY DUTINY ÚSTNÍ A HLTANU 20.2 SEKUNDÁRNÍ PREVENCE 147 20.2.1 Opatření vedoucí k časné detekci nádorů hlavy a krku Prevence a dispenzarizace nádorů hlavy a krku 148 KARCINOMY DUTINY ÚSTNÍ A HLTANU 149 Prevence a dispenzarizace nádorů hlavy a krku 150 KARCINOMY DUTINY ÚSTNÍ A HLTANU 20.3 TERCIÁLNÍ PREVENCE A DISPENZARIZACE 151 Prevence a dispenzarizace nádorů hlavy a krku 152 KARCINOMY DUTINY ÚSTNÍ A HLTANU 153 Závěr Nádory hlavy a krku jsou často diagnostikovány v pokročilých stádiích a představují tak výrazný medicínský problém. Moderní techniky radioterapie zlepšují terapeutický poměr snižováním vedlejších účinků léčby a vytvářejí prostor pro eskalaci dávky záření k vyšší lokoregionální kontrole. Další zlepšení léčebných výsledků lze do budoucna očekávat od kombinace se systémovou léčbou, především imunoterapií. Ani při kombinaci s perspektivními preparáty se však nelze odklonit od principů popsaných v této práci, jak dokládají požadavky na zabezpečení kvality v právě probíhajících klinických hodnoceních. 154 Další publikace autora [1] Knybel, L., Cvek, J., Molenda, L., Stieberova, N., & Feltl, D. (2016). Analysis of lung tumor motion in a large sample: patterns and factors influencing precise delineation of internal target volume. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 96(4), 751–758. (Cvek=korespondenční autor) [2] Cvek, J., Feltl, D., Hajek, J., Jackaninova, J., Ruzickova, K., Havranek, O., ... & Dobes, P. (2014). Is there an intermediate-risk non-seminoma? long-term treatment results from a single center. Journal of BU ON.: official journal of the Balkan Union of Oncology, 19(3), 775. [3] Knybel, L., Cvek, J., Otahal, B., Jonszta, T., Molenda, L., Czerny, D., ... & Feltl, D. (2014). The analysis of respiration-induced pancreatic tumor motion based on reference measurement. Radiation Oncology, 9(1), 192. [4] Kubes, J., Dedeckova, K., Cvek, J., Vondráček, V., Dvořák, J., Argalacsová, S., ... & Buril, J. (2013). Treatment of high risk prostate cancer with combined radiotherapy and hormonal treatment– results and identification of factors influencing outcome. Journal of BU ON, 81, 37–06. [5] Cvek, J., Knybel, L., Molenda, L., Otahal, B., Jonszta, T., Czerny, D., & Feltl, D. (2016). A single reference measurement can predict liver tumor motion during respiration. Reports of Practical Oncology & Radiotherapy, 21(3), 278–283. [6] Cvek, J., Neuwirth, R., Knybel, L., Molenda, L., Otahal, B., Pindor, J., ... & Feltl, D. (2014). Cardiac radiosurgery for malignant ventricular tachycardia. Cureus, 6(7). [7] Otahal, B., Dolezel, M., Cvek, J., Simetka, O., Klat, J., Knybel, L., ... & Feltl, D. (2014). Dosimetric comparison of MRI-based HDR brachytherapy and stereotactic radiotherapy in patients with advanced cervical cancer: A virtual brachytherapy study. Reports of Practical Oncology & Radiotherapy, 19(6), 399–404. [8] Kubeš, J., Cvek, J., Vladimir, V., Jan, D., Sona, A., Matej, N., & Jan, B. (2012). Results of combined radiotherapy and hormonal treatment of prostate cancer patients with initial PSA value> 40ng/ ml. Reports of Practical Oncology & Radiotherapy, 17(2), 79–84. [9] Augustynek, M., Korpas, D., Penhaker, M., Cvek, J., & Binarova, A. (2016). Monitoring of CRT-D devices during radiation therapy in vitro. Biomedical engineering online, 15(1), 1, 29. [10] Cvek, J., & Vrba, J. (2004, April). Thermotherapeutic waveguide applicator for cancer treatment. Microwave and Optical Technology 2003 (pp. 406–409). [11] Cvek, J. Nádory Centrálního nervového systému – slovo úvodem. Onkologie 2011;5(2). [12] Cvek, J., Knybel L, Otahal B et al. Možnosti stereotaktického ozáření páteře a míchy přístrojem CyberKnife. Onkologie 2011;5(2):83–6. [13] Cvek, J. Optimalizace ozařovací části hypertermické soupravy pro léčbu nádorových onemocnění. Lékař a technika 2008;1. [14] Cvek J. Prediktivní faktory nádorů ORL oblasti, Radiační onkologie 2005;1(1):5–7.