1
MASARYKOVA UNIVERZITA
LÉKAŘSKÁ FAKULTA
Moderní trendy v personalizované radioterapii
mozkových metastáz
HABILITAČNÍ PRÁCE
obor onkologie
komentovaný soubor prací
Brno 2019 MUDr. Tomáš Kazda, Ph.D.
2
Poděkování:
Děkuji své manželce Lence a celé rodině za trpělivost a podporu, kterou mi po celou dobu
poskytují.
Děkuji dále mnoha svým kolegům za spolupráci a odborné rady, bez kterých by tato práce
nebyla možná. Díky patří především prof. MUDr. Pavlu Šlampovi, CSc., prof. MUDr. Marku
Svobodovi, Ph.D., prof. RNDr. Ondřeji Slabému, Ph.D., doc. MUDr. Radimu Jančálkovi,
Ph.D., MUDr. Petru Pospíšilovi, Ph.D., MUDr. Ludmile Hynkové, Ph.D., Mgr. Janě Lounové
a Bc. Kateřině Poláchové.
3
Obsah
1. Úvod................................................................................................................................................ 6
2. Epidemiologie mozkových metastáz............................................................................................ 7
3. Klinické příznaky a diagnostika mozkových metastáz.............................................................. 9
3.1 PUBLIKACE 1...................................................................................................................... 11
3.2 PUBLIKACE 2...................................................................................................................... 16
4. Prognostické indexy .................................................................................................................... 23
4.1 PUBLIKACE 3.......................................................................................................................... 25
5. Chirurgická léčba mozkových metastáz.................................................................................... 33
7.2 PUBLIKACE 4.......................................................................................................................... 33
7.3 Hipokampus a jeho změny po radioterapii............................................................................. 40
7.3.1 PUBLIKACE 5................................................................................................................... 44
7.3.2 PUBLIKACE 6................................................................................................................... 55
7.4 Strategie k minimalizaci nežádoucích účinků RT mozku ..................................................... 56
7.4.1 PUBLIKACE 7................................................................................................................... 57
7.4.2 PUBLIKACE 8................................................................................................................... 68
7.4.3 PUBLIKACE 9................................................................................................................... 76
7.4.4 PUBLIKACE 10................................................................................................................. 77
6. Radioterapie v pooperační terapii mozkových metastáz......................................................... 84
7. Závěr............................................................................................................................................. 84
10. Citace.............................................................................................................................................. 85
11. Seznam zkratek ............................................................................................................................. 95
12. Seznam náhledů publikací............................................................................................................ 97
4
Moderní trendy v personalizované radioterapii mozkových metastáz
Modern trends in personalized radiotherapy of brain metastases
Abstrakt:
Implementace moderních cílených léků a imunoterapie do léčebných algoritmů většiny
nádorových onemocnění ve svém důsledku krom prodlouženého celkového přežití vede
k nárůstu incidence mozkových metastáz. Jejich léčba je obecně omezena jednak inherentními
vlastnostmi centrální nervové soustavy a jednak limity na straně předléčeného pacienta
v konečné fázi jeho onkologického onemocnění.
V této habilitační práci je diskutována problematika mozkových metastáz včetně jejich
epidemiologie, symptomatologie a diagnostiky. Nejvíce prostoru je věnováno léčbě pomocí
ionizujícího záření, radioterapie, jakožto nejčastěji indikované konzervativní terapii. Protože
se u všech pacientů jedná apriori o léčbu symptomatickou a protože se mediány celkového
přežití navzdory všem obecným pokrokům v onkologické terapii v případě mozkových
metastáz udávají nadále spíše v měsících než letech, je v poslední době kladen čím dál větší
důraz na kvalitu života a neurokognitivní funkce jakožto na primární cíle současných
klinických studií.
Současné portfolio radioterapeutických technik pro individualizovanou radioterapii
mozkových metastáz zahrnuje cílenou stereotaktickou radiochirurgii a frakcionovanou
radioterapii, celomozkové ozáření a jeho modifikace (hipokampus šetřící techniky, simultánní
integrovaný boost na oblast makrometastáz), případně radioterapii oblasti lůžka po
metastazektomii. Diskutovány jsou především vlivy jmenovaných způsobů ozařování na
riziko iatrogenního ovlivnění neurokognitivních funkcí a kvality života. Detailněji rozebíráme
výsledky našeho projektu prospektivně hodnotícího změny hipokampu po celomozkovém
ozáření pomocí inovativního přístupu s využitím MR spektroskopie. Samostatně jsou také
diskutovány současné prognostické indexy umožňující validní odhad prognózy konkrétního
pacienta s možností přesnějšího zvážení poměru riziko/benefit jednotlivých léčebných
algoritmů.
Lze uzavřít, že v současné době již není v případě pacientů s mozkovými metastázami místo
pro dříve občas vídaný nihilismus a že individualizovaná léčba může pacientům přinést
výrazný benefit, jako v případě prezentované kazuistiky v závěrečné části této habilitační
práce.
5
Abstract:
The implementation of modern targeted therapy and immunotherapy in the treatment
algorithms of most cancers, in addition to prolonged overall survival, leads to an increase in
the incidence of brain metastases. Their treatment is generally limited both by the inherent
properties of the central nervous system and by the limitations of the highly pretreated
patients in the end stage of their disease.
In this habilitation thesis the question of brain metastases including their epidemiology,
symptomatology and diagnosis is discussed. Most of the text is focused on ionizing radiation
treatment, radiotherapy, as the most commonly indicated conservative treatment. As treatment
is a priori with symptomatic intent in all patients and because median overall survival
continues to be reported in months rather than years in spite of all the general advances in
cancer therapy, there has been an increasing emphasis on quality of life and neurocognitive
function as the primary objectives of current clinical trials.
Up-to-date portfolio of radiotherapy techniques for individualized radiotherapy of brain
metastases includes targeted stereotactic radiosurgery and fractionated radiotherapy, whole
brain radiotherapy and its modifications (hippocampus avoiding techniques, simultaneous
integrated boost to macrometastases), or radiotherapy of tumor bed after metastasectomy.
Especially the effects of the above mentioned radiation approaches on the risk of iatrogenic
alteration in neurocognitive functions and quality of life are discussed. We analyze in more
detail the results of our study prospectively assessing changes in hippocampus after whole
brain radiotherapy utilizing an innovative approach of MR spectroscopy. Current prognostic
indices are also discussed separately, allowing a valid estimate of the patient's prognosis with
the possibility of more precise risk / benefit assessment of individual treatment algorithm.
It can be concluded that at present there is no longer a place for previously seen nihilism in
patients with brain metastases and that individualized treatment can bring significant benefits
to patients, as in the case report presented in the final part of this habilitation thesis.
6
1. Úvod
Sekundární mozkové nádory (mozkové metastázy) vznikají metastazováním do mozku
z nejrůznějších primárních nádorů, kdy mezi nejčastější patří bronchogenní karcinom, nádory
prsu, ledvin a maligní melanom (1). Jedná se tedy o velice heterogenní skupinu pacientů,
jejichž terapeutické možnosti jsou dány také typem a rozsahem extrakraniálního onemocnění.
Prognóza pacientů s mozkovými metastázami je i přes současné úspěchy moderní
onkologické léčby nadále velice vážná s mediány celkového přežití udávanými v řádu měsíců.
V souvislosti s reportováním klasických onkologických léčebných cílů (celkové přežití nebo
přežití do progrese) je nutné poznamenat, že se v případě léčby mozkových metastáz jedná
vždy o léčbu s paliativním záměrem (s tzv. krátkodobým nebo tzv. dlouhodobým paliativním
záměrem), kdy apriori není hlavním cílem prodloužení celkového přežití, ale udržení,
v ideálním případě zlepšení, kvality života a neurokognitivních funkcí (NCF) (2). Teprve
v posledních letech jsou k dispozici výsledky randomizovaných studií, které jsou přímo
designované k posouzení vlivu jednotlivých léčebných intervencí na kvalitu života jakožto
primárního cíle těchto studií (3)(4).
Tato habilitační práce s názvem „Moderní trendy v personalizované radioterapii
mozkových metastáz“ je zpracována formou komentovaného souboru prací autora
zabývajících se jednotlivými radioterapeutickými technikami v léčbě mozkových metastáz
s důrazem na toxicitu ve smyslu iatrogenní alterace NCF a kvality života jako takové.
Prezentované práce jsou věnovány především roli hipokampu v patogenezi změn po
radioterapii v oblasti centrálního nervového systému (CNS).
Habilitační práce je rozdělena do kapitol zabývajících se epidemiologií, diagnostikou
a léčbou mozkových metastáz. Podstatná část je věnována radioterapii a jejím nežádoucím
účinkům. Vlastní příspěvky k diskutované problematice jsou vkládány přímo do jednotlivých
kapitol.
Ve snaze o rozšíření čtenářské obce tohoto díla a textů vzniklých při psaní této habilitační
práce (1–3/2019), především kapitol, jež obecně shrnují diagnostiku, chirurgickou,
systémovou, podpůrnou, symptomatickou a samozřejmě radioterapeutickou léčbu mozkových
metastáz, předpokládáme další využití části textů při přípravě souhrnných publikací na
jmenovaná témata (zejména následné prvoautorské přehledové práce a kazuistiky publikované
v roce 2019, event. 2020, v českých odborných časopisech zabývajících se onkologickou
a neuroonkologickou problematikou).
7
2. Epidemiologie mozkových metastáz
Mozkové metastázy jsou nejčastějším nádorovým onemocněním mozku s asi
desetinásobně vyšší incidencí v porovnání s primárními mozkovými nádory. Starší populační
studie popisují incidenci mozkových metastáz zhruba mezi 8 a 14 na 100 000 obyvatel,
nicméně odhaduje se, že skutečná incidence bude mnohem vyšší. Výskyt mozkových
metastáz ve starších pitevních studiích byl totiž mnohem vyšší a metastázy byly popsány u
několika desítek procent všech pitvaných onkologických pacientů (5). Aktuálnější
epidemiologická data nejsou k dispozici. Odhaduje se, že k rozvoji mozkových metastáz
dochází až u 30 % pacientů se solidními nádory (1)(5)(6). Lze důvodně předpokládat, že
incidence bude vzhledem k větší dostupnosti magnetické rezonance (MR) a především kvůli
rozšiřujícím se indikacím moderní systémové terapie (cílená léčba, imunoterapie, precizní
onkologie) nadále vzrůstat. Jejich užívání vede k obecně delšímu celkovému přežívání
pacientů s extrakraniálními metastázami, u kterých pak stoupá riziko další diseminace
do oblasti CNS. Jedním z možných mechanismů je obecně horší pronikání léků
hematoencefalickou bariérou umožňující event. již přítomným mikrometastázám selekční
výhodu. Příkladem jsou monoklonální protilátky o vysoké molekulární hmotnosti, jako je
trastuzumab, IgG1 humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně
receptoru lidského epidermálního růstového faktoru (HER), používaný v terapii HER2pozitivních
nádorů prsu. Mnoho autorů dokumentovalo brzy po zahájení rutinního užívání
trastuzumabu nárůst incidence mozkových metastáz v porovnání s historickými
kohortami (7).
Pokud budou potvrzeny předpokládané úspěchy precizní medicíny s tranzicí nádorových
onemocnění z kategorie smrtelných onemocnění do kategorie nemocí chronických, bude
výrazně stoupat prevalence onkologických pacientů. Pacienti s mozkovými metastázami pak
mohou tvořit významnou část pacientů, s kterými se onkologové setkají v rámci rutinní praxe,
což podtrhuje význam této problematiky.
Nejčastějším primárním nádorovým onemocněním metastazujícím do CNS je
bronchogenní karcinom (až 50 % všech pacientů referovaných s mozkovými metastázami).
Z tohoto důvodu je někdy zvažována profylaktická radioterapie u pacientů s malobuněčnými
i nemalobuněčnými nádory plic, jak je dále zmiňováno v kapitole 7. Spektru primárních
diagnóz popisovanému v literatuře odpovídá neselektovaná kohorta 473 pacientů
s mozkovými metastázami léčená na našem pracovišti v letech 2011–2014 (8). Většina
pacientů byla s nádory plic (220/473; 46,5 %) následována pacientkami s karcinomem prsu
8
(81/473; 17,1 %) a pacienty s maligním melanomem (59/473; 12,5 %). Naopak u jiných
častých primárních diagnóz, jako je kolorektální karcinom nebo nádory prostaty, jsou
mozkové metastázy pozorovány zřídka (v naší zmiňované kohortě 6 pacientů s nádorem
prostaty, 6/473; 1,3 %), a to pravděpodobně vlivem dosud ne zcela přesně popsaných
mechanismů patogeneze metastáz, které limitují invazi do mozkového parenchymu (9).
Z klinického hlediska je zásadní rozdíl mezi pacientem s jednou mozkovou metastázou
a s mnohočetným postižením CNS. Jako single mozková metastáza se označuje jedna
metastáza při přítomnosti dalších extrakraniálních metastáz a jako solitární mozková
metastáza se označuje jedna metastáza CNS coby jediné místo metastatické choroby
u pacienta s kontrolovaným primárním nádorem. Jak bude diskutováno dále v příslušných
kapitolách, léčebné cíle a možnosti neurochirurgie a radioterapie jsou odlišné dle počtu
metastáz se zřejmou lepší prognózou pacientů bez mnohočetného metastatického postižení.
Nicméně zastoupení pacientů s jednou metastázou (případně pouze s oligometastatickým
onemocněním) je závislé také na dostupnosti zobrazovacích metod, především magnetické
rezonance (MR). Robustní analýza neselektované skupiny téměř 2 500 pacientů léčených
v Medical University of Vienna v letech 1990–2011 popisuje téměř 50 % pacientů s jednou
mozkovou metastázou (10). Tabulka 1 srovnává tyto pacienty s kohortou z našeho pracoviště.
Tab. 1: Srovnání počtu metastáz u pacientů léčených na našem pracovišti a ve Vídni.
Vídeň Brno Brno
Autor Berghoff (2016)
(10)
Kuklová (2017)
(11)
Kazda (2018)
(12)
Počet pacientů 2 419 (neselektovaní
pacienti)
473 (neselektovaní
pacienti)
260 (pouze pacienti
s MR)
Rok 1990–2011 2011–2014 2011–2014
Počet pacientů/rok 115 118
Bronchogenní
karcinom
43,3 % 46,5 % 46,2 %
Nádory prsu 15,7 % 17,1 % 18,5 %
1 metastáza 48,7 % 32 % 36 %
2–3 metastázy 27,7 % 25 % 22 %
>3 metastázy 23,5 % 43 % 42 %
9
3. Klinické příznaky a diagnostika mozkových metastáz
V naší skupině postupně zavádíme RANO hodnocení v rámci vlastních
retrospektivních i prospektivních vědeckovýzkumných projektů a studií (např. akademická
multicentrická prospektivní randomizovaná studie GlioART: analýza recidiv glioblastomů
(patterns of failure) a závislost na taktice adjuvantní radioterapie; principal investigator
dr. Kazda). Jak bylo zmíněno výše, nutnou podmínkou validního hodnocení primárních
i sekundárních mozkových nádorů pomocí RANO kritérií je úzká spolupráce radiologa
a radioterapeuta, především při přesném reportování cílových objemů radioterapie, které jsou
pro radiologa důležité v rámci hodnocení event. pseudoprogrese (23). Správně aplikovaná
RANO kritéria pak mohou definovat progresi na jiné MR, než kdyby RANO kritéria použita
nebyla, což má ve svém důsledku extrémní vliv na hodnocení doby do progrese (PFS), které
reprezentuje častý endpoint studií zabývajících se lokálními metodami léčby, jako je operace
nebo radioterapie (24). Poslední dvě citované práce jsou vlastním příspěvkem k problematice
RANO kritérií ((23) – Belanova R, Sprlakova-Pukova A, Standara M, Janu E, Koukalova R,
Kristek J, Burkon P, Kolouskova I, Prochazka T, Pospisil P, Chakravarti A, Slampa P, Slaby
O, Kazda T*. In silico study of pseudoprogression in glioblastoma: collaboration of
radiologists and radiation oncologists in the estimation of extent of high dose RT region.
Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2019; 163 a (24) – Kazda T,
Hardie JG, Pafundi DH, Kaufmann TJ, Brinkmann DH, Laack NN. Evaluation of RANO
response criteria compared to clinician evaluation in WHO grade III anaplastic astrocytoma:
implications for clinical trial reporting and patterns of failure. J Neurooncol. 2015 Mar;
122(1): 197–203. Obě práce ale pojednávají o primárních mozkových nádorech, nejsou proto
blíže diskutovány. Jsou ale důležitou prerekvizitou postupné implementace RANO-BM
kritérií v hodnocení pacientů s mozkovými metastázami na našem pracovišti.
V případě nejasných nálezů na standardních metodách MR lze v rámci diferenciální
diagnostiky (včetně již zmíněné pseudoprogrese) s výhodou využít různých nástavbových
metod MR zobrazování, jako je MR difuze, MR perfuze nebo MR spektroskopie (MRS). Pro
náš další výzkum poradiačních změn mozku je důležitá především MR spektroskopie.
Protonová MRS představuje metodu tzv. metabolického zobrazení, umožňující zobrazení
prostorového rozložení koncentrace vybraných metabolitů. Výběrem analyzované oblasti lze
graficky vyjádřit rozdílné zastoupení např. laktátu, cholinu nebo N-acetyl aspartátu v
normální nebo patologické oblasti mozku. MR spektra zdravého mozku jsou velmi
10
konstantní. K jejich změně dochází většinou v důsledku nežádoucích biochemických procesů,
které jsou např. součástí růstu nádorů. I když MRS nedokáže určit specifické metabolity pro
nádorovou tkáň, může stanovit specifické rozdíly ve změnách koncentrací metabolitů v
porovnání s koncentrací těchto metabolitů ve zdravé mozkové tkáni. Například glioblastomy
jsou charakteristické zvýšenou úrovní cholinu (marker buněčných membrán) a redukcí
intenzity signálů N-acetylaspartátu (marker viability a počtu neuronů), čehož lze využít
v odlišení poléčebných recidiv a pseudoprogresí, případně radionekróz. V dále diskutovaném
výzkumu poradiačních změn mozku jsme pomocí MRS hodnotili změny na úrovni
hipokampů po ozáření mozkových metastáz. Následující publikace diskutují krom metodiky
MRS validaci aplikace MRS v diferenciální diagnostice poléčebných změn u gliomů v rámci
prospektivní studie.
11
3.1 PUBLIKACE 1
Bulík M, Kazda T, Jančálek R. Protonová MR spektroskopie v neuroonkologii. Neurol
pro Praxi, 2016; 17(5): 248–251.
Kategorie publikace: přehledový článek v domácím recenzovaném časopise bez IF
Anotace: V úvodu přehledového článku jsou shrnuty základní fyzikální aspekty získání MR
spekter v průběhu vyšetření MRS. Pro neuroonkologické indikace jsou nejdůležitější
následující metabolity, dále v textu blíže charakterizované: N-acetylaspartát, kreatin, cholin a
laktát. Poměry jejich koncentrací mohou přispět při rozlišení nádorových a nenádorových lézí,
odlišení primárních nádorů a metastáz, upřesnit grading nádorů (především v případě
histologicky verifikovaných anaplastických astrocytomů bez sycení na strukturální MR lze
pomocí MRS identifikovat event. místa agresivnější složky tumoru), při navigacích
neurochirurgických intervencí (včetně navigace biopsie do míst nejagresivnější porce tumoru
u primárně inoperabilních nádorů), při hodnocení progrese gliomů, respektive v diferenciální
diagnostice pseudoprogrese a radionekrózy. Hodnocením N-acetylaspartátu lze usuzovat na
přítomnost viabilních neuronů.
MR spektroskopie bude dále diskutována ve vztahu k hodnocení poradiačního poškození
mozku po radioterapii mozkových metastáz.
12
13
14
15
16
3.2 PUBLIKACE 2
Kazda T, Bulik M, Pospisil P, Lakomy R, Smrcka M, Slampa P, Jancalek R. Advanced
MRI increases the diagnostic accuracy of recurrent glioblastoma: Single institution
thresholds and validation of MR spectroscopy and diffusion weighted MR imaging.
Neuroimage Clin. 2016 Feb 26; 11: 316–321.
Kategorie publikace: původní práce v časopise s IF
IF2016 4,348, ranking Q1 (3/14) NEUROIMAGING
Práce byla ohodnocena Chodounského cenou za nejlepší publikaci v oboru Radiační
onkologie v ČR za rok 2016.
Anotace: Přesná identifikace progrese glioblastomů je klíčová v managementu pacientů
s tímto závažným nádorem CNS. Cílem této prospektivní studie je stanovit a ověřit prahové
hodnoty pro hlavní koncentrace metabolitů naměřené pomocí MR spektroskopie (MRS)
a hodnoty aparentního difuzního koeficientu (ADC – difuzně vážené MR zobrazování), aby
bylo možné odlišit recidivu nádoru od pseudoprogrese. Třicet devět pacientů po standardní
léčbě glioblastomu podstoupilo pokročilé zobrazování pomocí MRS a ADC v době podezření
na recidivu. Střední doba do progrese byla 6,7 měsíců. Nejvyšší senzitivita a specificita pro
diagnózu recidivy glioblastomu byla pozorována u celkového poměru koncentrace cholinu
(tCho) k celkové koncentraci N-acetylaspartátu (tNAA) s prahem ≥ 1,3 (citlivost 100,0%
a specificita 94,7%). Hodnota ADCmean >1313 × 10–6 mm2
/s byla spojena s pseudoprogresí
(citlivost 98,3%, specificita 100,0%). Kombinace MRS zaměřená na koncentrační poměr
tCho/tNAA a hodnoty ADCmean představuje nástroj pro časnou neinvazivní diferenciaci
mezi recidivou glioblastomu a pseudoprogresí po onkologické léčbě. Individuální
institucionální vymezení a ověření prahových hodnot pro diferenciální diagnostiku je nutné
vzhledem k rozdílným hodnotám MRS v závislosti na nastavení daného MR přístroje.
Práce prezentuje využití MR spektroskopie ve výzkumu poradiačních změn mozku
jednak na úrovni tumoru a dále pak na úrovni zdravé mozkové tkáně, jak je dále diskutováno
v případě radioterapie mozkových metastáz a změn v oblasti hipokampů.
17
18
19
20
21
22
23
4. Prognostické indexy
Tab. 3: RPA klasifikace k odhadu prognózy pacientů s nově diagnostikovanými mozkovými
metastázami (31)
Skupina Charakteristika Celkové přežití
(měsíce)
RPA_1 KPS 70–100; kontrolováno primární onemocnění;
věk < 65 let, bez extrakraniálních metastáz
7,1
RPA_2 ostatní 4,2
RPA_3 KPS < 70 2,3
Zkratky: RPA: Recursive Partitioning Analysis; KPS: výkonnostní stav dle Karnofského
indexu.
I přes široké užívání v rámci rutinní ambulantní praxe vykazoval tento systém řadu
nedostatků. Většina pacientů byla v praxi kategorizována do RPA_2 skupiny a klasifikace
nesplňovala další současné požadavky na efektivní prognostický index:
• hodnoty přežití se mezi jednotlivými skupinami signifikantně liší
• pacienti v rámci jednotlivé skupiny mají podobné hodnoty přežití
• pacienti jsou rovnoměrně rozloženi mezi jednotlivé skupiny
• kategorizace pacientů do jednotlivých skupin vede k rozdílnému terapeutickému postupu
Poté, co byl s nástupem cílených stereotaktických radioterapeutických technik popsán
význam cílené vysokodávkové radioterapie, a tedy význam velikosti a počtu mozkových
metastáz, byl počet mozkových metastáz zohledněn v dalším široce používaném systému pro
odhad prognózy GPA (Graded Prognostic Assessment) publikovaném v roce 2008 (32),
tabulka 4.
24
Obr. 3: Čtvrté revidované vydání WHO klasifikace mozkových nádorů. Ačkoliv jsou
mozkové metastázy desetkrát častější, nejsou v porovnání s primárními mozkovými nádory
dosud blíže klasifikovány
V rámci denní onkologické praxe lze doporučit online dostupné indexy jako zmiňovaný DSGPA
z http://brainmetgpa.com/, pro využití v rámci vědeckovýzkumných analýz jsou
výhodnější tabulkové editory vhodně upravené pro automatické výpočty zvolených
prognostických indexů na základě vkládaných surových dat (30).
25
4.1 PUBLIKACE 3
Kazda T, Kuklova A, Pospisil P, Burkoň P, Slavík M, Hynková L, et al. Utilization of
Prognostic Indexes for Patients with Brain Metastases in Daily Radiotherapy Routine – 
is the Complexity and Intricacy Still an Issue? Klin Onkol. 2015; 28(5): 352–358. (30)
Kategorie publikace: původní práce publikovaná v domácím recenzovaném časopise bez IF
Východiska: Existuje několik prognostických indexů pro pacienty s mozkovými metastázami,
které mohou pomoci při rozhodování o nejlepší léčbě zahrnující mimo jiné i paliativní
radioterapii. Jejich výpočet ale bývá poměrně složitý. Připravili jsme praktickou tabulku pro
jejich jednoduchou kalkulaci, pomocí které jsme retrospektivně vyhodnotili vybrané
prognostické indexy (RPA, GPA a WBRT30) u pacientů podstupujících radioterapii na našem
pracovišti.
Soubor pacientů a metody: Byla vyhodnocena konsekutivní série pacientů ozařovaných v roce
2011 pro nově diagnostikované mozkové metastázy a jejich přežití bylo porovnáno
s odhadovanou prognózou dle jednotlivých prognostických indexů a s použitou ozařovací
technikou.
Výsledky: Celkem bylo ozářeno 121 pacientů (61 % s mnohočetnými metastázami), většina
pacientů podstoupila celomozkové ozáření. Medián celkového přežití od data indikace
radioterapie byl 3,13 měsíce. Rozložení pacientů do jednotlivých podskupin prognostických
indexů bylo nerovnoměrné s 8 (7 %), 89 (73 %) a 24 (20 %) pacienty přiřazenými do RPA 1,
2 a 3 podskupiny, 3 (3 %), 9 (7 %), 57 (47 %) a 52 (43 %) pacienty přiřazenými do GPA
3,5–4, GPA 3,0, GPA 1,5–2,5 a GPA 0–1,0 podskupiny a 10 (8 %), 88 (73 %) a 23 (19 %)
pacienty přiřazenými do WBRT30 podskupiny D, B a A. Celkové rozdíly v přežití
jednotlivých podskupin byly statisticky signifikantní.
Závěr: Odhad prognózy pacientů s mozkovými metastázami je důležitý a používání
prognostických indexů je užitečné pro diagnosticko-terapeutickou rozvahu. Jejich výpočet je
usnadněn vhodně připravenými široce dostupnými tabulkovými editory.
26
27
28
29
30
31
32
33
5. Chirurgická léčba mozkových metastáz
7.2 PUBLIKACE 4
Kazda T, Pospisil P, Dolezelova H, Slampa P. Whole brain radiotherapy: Consequences
for personalized medicine. Rep Pract Oncol Radiother. 2013; 18(3): 133–138. doi:
10.1016/j.rpor.2013.03.002 (60)
Kategorie publikace: přehledová práce publikovaná v zahraničním recenzovaném časopise
bez IF
Anotace: Vzhledem k neustále narůstající incidenci a prevalenci onkologických onemocnění
a díky zlepšení její terapie je stále více pacientů diagnostikováno s mozkovými metastázami.
Za účelem dosažení nejlepší dostupné léčby se doporučuje individuální přístup při indikaci
radioterapie, přičemž se bere v úvahu také paliativní záměr péče o pacienty s metastatickým
onemocněním. Radioterapie včetně celomozkového ozařování patří do skupiny základních
terapeutických metod v léčbě mozkových metastáz. Ve vztahu k personalizované indikaci
celomozkového ozáření je důležité zodpovědět u každého jednotlivého pacienta následující
otázky. Co očekáváme od léčby, zda je protinádorová léčba vůbec indikována. A pokud ano,
která část mozku by měla být ozářena a jaká technika by měla být použita. Pro každého
jednotlivého pacienta je důležité najít správné odpovědi, zejména ve vztahu ke kvalitě jeho
zbývajícího života. Tento přehledový článek shrnuje doporučení týkající se celomozkového
ozařování a poukazuje na další vývoj po roce 2013 v personalizované radioterapii mozkových
metastáz.
34
35
36
37
38
39
40
7.3 Hipokampus a jeho změny po radioterapii
Hipokampus je párová mozková struktura, která je umístěna ve ventromediální části
temporálních laloků a leží laterálně od temporálního rohu postranních mozkových komor.
Hipokampus anatomicky tvoří především gyrus dentatus a cornu ammonis a patří do
limbického systému. Jeho hlavní funkcí je zapojení se do procesů učení, konsolidace
a získávání informací a je také nezbytný pro vytváření nových vzpomínek (65). Je známo, že
bilaterální a jednostranné poškození hipokampu mění učení a tvorbu paměti (66). Úplné
patofyziologické vysvětlení všech těchto procesů stále chybí; nicméně úloha neurogeneze se
zdá být jednou z nejpozoruhodnějších.
Mitoticky aktivní NSC jsou umístěny v různých částech mozku, především
v subependymální zóně a v subgranulární zóně gyrus dentatus, odkud migrují do granulární
buněčné vrstvy hipokampu (67). Hipokampální subgranulární zóna je kritickým
neurologickým centrem pro učení a paměť. NSC mají typické vlastnosti kmenových buněk,
jsou schopné jak sebeobnovy, tak generování nových diferencovaných buněk (68).
Neurogeneze je komplikovaný proces s integrací mnoha regulačních buněk jako astrocytů
nebo endoteliálních buněk s koordinovaným vývojem neurálních prekurzorových buněk ve
specifickém neurogenním mikroprostředí zvaném „niche“ (68).
Vícero preklinických studií podporuje hypotézu kognitivní dysfunkce zprostředkované
alterací na úrovni hipokampu (69)(70)(59). In vivo studie na zvířatech prokazují citlivost NSC
na ionizující záření. Apoptóza NSC po ionizujícím záření byla nejprve popsána
v subependymální zóně u mladých dospělých potkanů. Po jednorázových rentgenových
dávkách 5 nebo 30 Gy dosáhla apoptóza vrcholu 6 hodin po ozáření (69)(70). Mizumatsu
a kol. ozářil celý mozek experimentálních myší různými jednotlivými dávkami a detekoval
apoptózu pomocí imunohistochemických analýz včetně hodnocení počtu proliferujících buněk
a nezralých neuronů v subgranulární zóně hipokampálního gyrus dentatus (71). Byla
pozorována na dávce závislá apoptóza, která dosáhla vrcholu 12 hodin po ozáření, po kterém
následovalo snížení množství proliferujících buněk v subgranulární zóně (72). Změny
v neurogenezi byly spojeny se zánětlivou odpovědí potvrzenou detekcí aktivovaných buněk
mikroglie (72). V dalších studiích byly navíc popsány mírnější kognitivní poruchy vyvolané
zářením u hlodavců doprovázené snížením počtu aktivovaných zánětlivých buněk
v hipokampu po podání protizánětlivých látek, jako je ramipril a indometacin (73).
41
Údaje o odpovědi NSC na dávku ionizujícího záření in vivo nejsou k dispozici a ani se
nepředpokládá z etického hlediska provedení takových experimentálních studií. V analýze
QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic – základní
radiobiologická analýza hodnotící rozdílné efekty radioterapie na jednotlivé tkáně) byla
stanovena a/β (základní konstanta lineárně kvadratického modelu efektů radioterapie na
nádorovou a normální okolní tkáň) hodnota mozku na 2,9 (74). Pro oblast hipokampu většina
autorů používá poměr α / β v rozmezí od 2 do 3 (75)(59). Ostatní autoři však pracují
s hodnotou a/β pro NSC kompartmenty a/β =10, přičemž používají obecnou hodnotu
stanovenou pro kmenové buňky (76). Nicméně některé preklinické studie naznačují, že již tak
nízké dávky jako 2 Gy mají za následek apoptózu neurogenních kmenových buněk (72)(77).
Poradiační změny v oblasti hipokampu se tak podílejí na změnách NCF rezultujících v horší
kvalitu života. Na druhou stranu kognitivní funkce a kvalita života je jistě komplexní
fenomén, který je spoluutvářen mnoha faktory na straně pacienta, jeho okolí a také jeho
nádorového onemocnění a předchozí léčbě. Typ radioterapie je pouze jednou proměnnou
a k deterioraci celkového stavu a kognice daného pacienta může dojít i při vynechání léčby
ionizujícím zářením, event. u ozařovacích technik šetřících oblasti hipokampu, jak je
diskutováno dále.
V naší inovativní prospektivní studii jsme se zabývali poradiačními změnami mozku
u pacientů indikovaných k celomozkovému ozařování, kteří byli léčení na Klinice radiační
onkologie Masarykova onkologického ústavu mezi květnem 2013 a únorem 2015 (78)(79).
Cílem bylo prospektivní hodnocení hipokampálních změn pomocí MR spektroskopie
a korelace těchto změn s NCF a kvalitou života. Zařazeni byli pacienti s nově
diagnostikovanými metastázami, včetně pacientů po metastazektomii, kteří byli indikováni,
v souladu s tehdejšími doporučeními, k WBRT. Pacienti museli splňovat obecná kritéria
k absolvování radioterapie (adekvátní spolupráce pacienta na ozařovnách, tolerance fixační
masky), mít výkonnostní status alespoň Karnofsky index ≥ 70 % a příznivou prognózu přežití
alespoň 4 měsíce dle GPA indexu (32) (prognostické indexy viz kapitola 4). Nevhodní byli
pacienti s horší predikcí přežití a pacienti trpící jinými neurologickými nebo psychiatrickými
chorobami nebo pacienti s radiologickou patologií v oblasti hipokampu nalezené během MR
vyšetření před radioterapií. Všichni pacienti podepsali před zahájením studie informovaný
souhlas. Schéma studie je na obrázku 5.
42
Obr. 5: Schéma prospektivní studie hodnotící poradiační změny hipokampu a korelaci
k neurokognitivním funkcím. Pacienti na začátku absolvovali MR spektroskopické vyšetření
hipokampu a testování neurokognitivních funkcí klinickým psychologem. Stejné testy a MR
spektroskopie byly zopakovány 4 měsíce po celomozkovém ozáření
Zkratky: MRS: MR spektroskopie; NCF: neurokognitivní funkce; WBRT: celomozkové
ozáření; Gy: Gray; fx: frakce.
U všech pacientů bylo provedeno vstupní multi-voxelové spektroskopické vyšetření
s použitím GE Medical Systems Discovery MR 750 3T přístroje (sekvence PRESS-CSI s TE /
TR = 135 ms / 1690 ms, FOV 120 × 120 mm2
). Oblast zájmu byla umístěna skrz celé
temporální laloky s úpravou pozice voxelů dle lokalizace hipokampů, aby bylo možné vyšetřit
MR spektroskopií celé hipokampy (velikost voxelu 10 x 10 x 15 mm) (80). Následné
zpracování surových spektroskopických dat bylo provedeno pomocí LCModelu (81) pro
výpočet absolutní koncentrace h-tNAA [hippocampal – total N-acetylaspartát; mM], který byl
dále vizualizován a analyzován pomocí softwaru java Spectroscopic Imaging PROcessing
(jSIPRO) (82) pro konečné výpočty průměrné koncentrace h-tNAA. Konečný výběr voxelů
byl semiautomatický. V prvním kroku byly manuálně vybrány voxely, které alespoň ve 2/3
voxelu obsahovaly část hipokampu a ty s hodnotou spektrální chyby větší než 20 % byly
následně automaticky vyloučeny. Tato chyba bere v úvahu poměr signál k šumu a šířku MRS
křivky při maximu poloviny píku, dle metodiky hodnocení MRS dle Jiru et al. (82). Během
celého procesu výběru voxelů nebyly viditelné konečné koncentrace metabolitů, což zvýšilo
kredibilitu analýzy s redukcí selekčního bias voxelů. Pomocí softwaru jSIPRO pro
reportování vypočtených MR spektroskopických map je možné vybrat všechny voxely uvnitř
obou hipokampů na překryvném axiálním T2 váženém obrazu. Průměrně bylo analyzováno
9 voxelů na pravý a levý hipokampus. Variabilita počtu voxelů dostupných pro analýzu byla
způsobena hlavně vyloučením některých voxelů z důvodu nízké kvality spektrálních dat
43
(vysoká hodnota chyb, šumu). MRS bylo provedeno před WBRT a opakováno o 4 měsíce
později za použití stejné metodologie (78).
Vstupní a kontrolní (po 4 měsících po radioterapii) NCF byly hodnoceny klinickým
psychologem v maximálním časovém intervalu 5 pracovních dnů kolem MRS. Byly
hodnoceny standardizované testy zaměřené na paměť: AVLT (Auditory Verbal Learning
Test) a BVMT-R (Brief Visuospatial Memory Test – Revised). AVLT zahrnuje zapamatování
15 slov pro 5 po sobě jdoucích pokusů (Total Recall, TR), jejich zopakování po 30 minutách
(Delayed Recall, DR) a následná identifikace těchto slov ze seznamu souvisejících podobných
slov (Recognition, R). Při následném kontrolním vyšetření se použila standardizovaná variace
slov. BVMT-R zahrnuje zapamatování 6 geometrických obrazců pro 3 po sobě jdoucí pokusy
(TR), které je zopakováno po 25 minutách (DR), a konečně je identifikuje mezi těmi, které
jsou nabízeny v seznamu souvisejících obrázků (Recognition). Pro následné vyšetření byla
použita standardizovaná alternativní forma BVMT-R. Krom těchto základních testů byly
prováděny další NCF testy jako MMSE, Verbal fluency test, TMT A, B, Clock test a
standardizované dotazníky kvality života EORTC QLQ-C30 a modul pro pacienty
s mozkovými nádory QLQ-BN20 (dotazníky se standardizovaným překladem do češtiny).
WBRT bylo realizováno standardní zevní radioterapií založenou na dvou protilehlých
laterolaterálních stejně váhovaných polích. Mnoholistový kolimátor byl použit k tvarování
polí tak, že byl zahrnut celý mozek (předepsaná dávka v izocentru umístěnému uprostřed
mozku). Ozáření bylo provedeno fotonovými paprsky lineárního urychlovače o energii 6 MV.
Pacienti byli léčeni v poloze na zádech s hlavou imobilizovanou individuálně připravenými
termoplastickými maskami. Cílový objem (mozkovna) byl definován pomocí 2D simulátoru
(Varian Acuity iX), aby homogenně pokryl celý mozek s minimalizací dávky na oblast
splanchnokrania. Předepsaná dávka byla stejná u všech pacientů: 30 Gy v 10 frakcích
dodaných za 2 týdny. Získaná data byla statisticky zpracována tak, že každý pacient byl svou
vlastní kontrolou. Relativní pokles koncentrací h-tNAA byl vyjádřen jako Δtest = (kontrolní
test – vstupní test) ÷ vstupní test. U testů NCF byly hodnoceny absolutní změny jednotlivých
skóre.
44
7.3.1 PUBLIKACE 5
Pospisil P, Kazda T, Bulik M, Dobiaskova M, Burkon P, Hynkova L, Slampa P,
Jancalek R. Hippocampal proton MR spectroscopy as a novel approach in the
assessment of radiation injury and the correlation to neurocognitive function
impairment: initial experiences. Radiat Oncol. 2015; 10(1): 211 (78)
Kategorie publikace: původní práce publikovaná v časopise s IF
IF2015 2,466, ranking Q2 (43/124), RADIOLOGY, NUCLEAR MEDICINE AND MEDICAL
IMAGING
Práce byla ohodnocena Chodounského cenou za 2. nejlepší publikaci v oboru Radiační
onkologie v ČR za rok 2015.
Anotace: V této práci jsou publikovány pilotní výsledky prvních 10 hodnocených pacientů
výše diskutované prospektivní studie hodnotící poradiační změny hipokampu a korelaci
k neurokognitivním funkcím (predefinovaná interim analýza). V textu je především
popisována metodika, která je shrnuta výše v samotném textu habilitační práce.
45
46
47
48
49
50
51
52
53
Ze 184 screenovaných pacientů splnilo vstupní kritéria celkem 84 pacientů, 49 z nich
však účast ve studii odmítlo (nejčastěji z důvodu absence přímého benefitu ve smyslu
prodloužení celkového přežití), zařazeno bylo tedy celkem 35 pacientů, kteří absolvovali
vstupní MRS a NCF testování. Jde o soubor publikovaný v následujícím náhledu publikace 6
(7.3.2. Publikace 6 (79)). Před kontrolním vyšetřením 4 měsíce po radioterapii zemřelo 15
pacientů (43 % – odpovídá predikci z prognostických indexů, které poukazují na medián
přežití, tedy 50 % pacientů s daným skóre se predikované doby dožije), dva další pacienti
kontrolní testování odmítli. Zbývající výsledky jsou omezeny na 18 analyzovatelných
pacientů, pro které byly k dispozici následné kontrolní zobrazovací a kognitivní vyhodnocení.
Průměrně bylo analyzováno 9 voxelů na pravý a levý hipokampus. Počet
analyzovaných voxelů se lišil podle počtu voxelů, u nichž hodnota spektrální chyby byla větší
než 20 %, protože tyto byly automaticky vyloučeny. Post-WBRT poklesy koncentrací htNAA
a h-Cr (kreatinin) a také v poměru h-tNAA / Cr jsou uvedeny v tabulce prezentované
v náhledu publikace 7.3.2. Publikace 6 (79). Statisticky významné snížení
h-tNAA bylo pozorováno jak v pravém (-12,9 %), tak i levém (-12,0 %) hipokampu.
Statisticky významný pokles byl pozorován ve všech subtestech AVLT a BVMT-R
s výjimkou AVLT_R. Pacienti vykazovali významný post-WBRT pokles v testu AVLT_DR
s průměrným poklesem ze 7,4 na 5,6 bodů (p = 0,01), zatímco u MMSE nebyla pozorována
žádná významná změna. Statisticky významná korelace byla nalezena mezi levým h-tNAA /
Cr a BVMT-R_R (silný negativní korelační koeficient r = -0,66; p = 0,008). Byla pozorována
pozitivní mírná korelace mezi poklesem levého h-tNAA a poklesem AVLT_TR (r = + 0,32;
p = 0,24), stejně jako poklesem AVLT_DR (r = + 0,33; p = 0,22), ale výsledky nebyly
statisticky významné. Významná korelace byla také pozorována mezi změnami v pravém
h-tNAA / Cr a AVLT_DR (r = -0,48; p = 0,061). Celková subjektivní kvalita života
(dotazníky) klesla po WBRT (průměrná změna -14,1 ± 20,3 bodů v transformované stupnici 0
až 100, p = 0,018). Analýza části dotazníků hodnotících kognitivní funkce popsala pokles
z průměrných 86,5 na 80,2 bodů (p = 0,059), na hranici statistické významnosti. Ve
sledovaném souboru nebyla nalezena korelace mezi koncentracemi metabolitů hipokampu
a odpověďmi na otázky týkající se poklesu paměti.
Zajímavým zjištěním byl popis rozdílné reakce pravého a levého hipokampu na
ozáření, kdy byla pozorována korelace mezi alterací paměti (paměť je nejdůležitější doménou
NCF ve vztahu k radioterapii) a poklesem N-acetylaspartátu (markeru neuronů) v levém,
54
nikoliv však v pravém hipokampu. Některé ostatní práce také popisují rozdílné změny v pravé
a levé hemisféře, naše práce byla první, která je přímo korelovala s prospektivně získanými
daty popisujícími NCF (83)(84)(85).
55
7.3.2 PUBLIKACE 6
Pospisil P, Kazda T, Hynkova L, Bulik M, Dobiaskova M, Burkon P, Laack NN, Slampa
P, Jancalek R. Post-WBRT cognitive impairment and hippocampal neuronal depletion
measured by in vivo metabolic MR spectroscopy: Results of prospective investigational
study. Radiother Oncol. 2017; 122(3): 373–379. (79)
Kategorie publikace: přehledová práce v časopise s IF
IF2017 4,942, ranking Q1 (15/129) RADIOLOGY, NUCLEAR MEDICINE AND MEDICAL
IMAGING, Q1 (51/223) ONCOLOGY
Práce byla ohodnocena Chodounského cenou za nejlepší publikaci v oboru Radiační
onkologie v ČR za rok 2017.
Anotace: Jedná se o hlavní publikaci reportující výsledky grantového projektu prospektivně
hodnotícího změny hipokampu po celomozkovém ozáření pomocí inovativního přístupu
s využitím MR spektroskopie. Výsledky jsou diskutovány na předchozích stranách habilitační
práce. V rámci oboru radiační onkologie se jedná o unikátní publikaci v hlavním časopise
evropské radioterapeutické společnosti.
56
7.4 Strategie k minimalizaci nežádoucích účinků RT mozku
Obr. 6: Schéma NRG-CC001 studie a hlavní výsledek (88)(89)
57
7.4.1 PUBLIKACE 7
Kazda T, Jancalek R, Pospisil P, Sevela O, Prochazka T, Vrzal M, Burkon P, Slavik M,
Hynkova L, Slampa P, Laack NN: Why and how to spare the hippocampus during brain
radiotherapy: the developing role of hippocampal avoidance in cranial radiotherapy.
Radiat Oncol 2014; Jun 16; 9: 139 (59)
Kategorie publikace: přehledová práce v časopise s IF
IF2014 2,546, ranking Q2 (40/125) RADIOLOGY, NUCLEAR MEDICINE AND MEDICAL
IMAGING
Práce byla ohodnocena Chodounského cenou za nejlepší publikaci v oboru Radiační
onkologie v ČR za rok 2014.
Anotace: V této přehledové práci jsou shrnuty mechanismy poradiačního poškození
hipokampu a navazující klinická evidence šetření této oblasti v průběhu ozařování primárních
i sekundárních mozkových nádorů. Následně jsou shrnuty jednotlivé plánovací studie
prokazující možnost šetření hipokampů při radioterapii CNS, stává se tak vodítkem pro
radiologické fyziky připravující ozařovací plány s šetřením oblasti hipokampu. Toto potřebné
know-how bylo nutnou prerekvizitou pro další studie zabývající se touto problematikou, které
probíhají na našem pracovišti. Na závěr přehledového článku jsou diskutovány četné
kontroverzní otázky těchto radioterapeutických technik.
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
7.4.2 PUBLIKACE 8
Kazda T, Misove A, Burkon P, Pospisil P, Hynkova L, Selingerova I, Dziacky A,
Belanova R, Bulik M, Rehak Z, Poprach A, Slama O, Slampa P, Slaby O, Jancalek R,
Lakomy R. Incidence of hippocampal metastases – laterality and implications for
unilateral hippocampal avoiding whole brain radiotherapy. Biomed Res Int. 2018:
2459608. doi: 10.1155/2018/2459608. (12)
Kategorie publikace: přehledová práce v časopise s IF
IF2018 2,197, ranking Q3 (83/136) MEDICINE, RESEARCH AND EXPERIMENTAL
Práce byla ohodnocena Chodounského cenou za 2. nejlepší publikaci v oboru Radiační
onkologie v ČR za rok 2018.
Úvod: Hipokampus šetřící WBRT je široce diskutovaná metoda radioterapie v léčbě
pacientů s mnohočetnými mozkovými metastázami, jejímž cílem je zmírnění zhoršení
především verbální paměti jakožto přímého důsledku ozáření oblastí hipokampu. Některá data
naznačují rozdílné post-radiační změny v levém a pravém hipokampu, přičemž se dá
hypotetizovat, že za alteraci NCF jsou více zodpovědné změny v levém hipokampu vedoucí
k teoretickému návrhu pouze jednostranného (dominantního – levého) šetření hipokampu
během WBRT.Metoda: Cílem této retrospektivní studie je popsat prostorové rozložení
mozkových metastáz na v kohortě 260 pacientů (2 595 metastáz) a zhodnotit distribuci
metastáz samostatně v levém a pravém hipokampu a v příslušných perihipokampálních
zónách (HAZ), včetně vyhodnocení lokalizace centra jednotlivých metastáz.
Výsledek: Medián počtu metastáz v mozku byl tři, přičemž nejčastějším typem
primárního nádoru byl bronchogenní karcinom; 36 % mělo jednu metastázu. Téměř 8 %
pacientů mělo metastázy v hipokampu (1,1 % všech metastáz) a 18,1 % pacientů v HAZ
(3,3 % všech metastáz). Nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl v lateralitě
hipokampálního postižení, a to ani při analýze umístění centra metastáz. Více pacientů,
u kterých bylo centrum metastáz v HA zóně vlevo (15) vs. vpravo (6) HAZ, se přibližovalo
k hranici statistické významnosti.
Závěr: Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v lateralitě uložení mozkových
metastáz v hipokampálních strukturách. Hypotetizovaná technika jednostranného šetření
hipokampu v průběhu WBRT by měla, za předpokladu adekvátní preservace NCF,
teoretickou výhodu v přibližně 50% snížení rizika následné recidivy v podzářených oblastech.
69
70
71
72
73
74
75
76
7.4.3 PUBLIKACE 9
Lakomy R, Hynkova L, Pospisil P, Burkon P, Slavik M, Slampa P, Jancalek R, Kazda
T.* Patterns of failure after brain metastases radiotherapy: reflections on the
importance for treatment and clinical trials reporting. Neoplasma. 2017; 64(3): 329–337.
doi: 10.4149/neo_2017_302. (102)
Kategorie publikace: přehledová práce v časopise s IF
IF2017 1,696, ranking Q4 (191/223) ONCOLOGY
Anotace: Prostorové vyhodnocení recidiv mozkových nádorů po radioterapii je důležité také
v případě mozkových metastáz. V tomto review jsou shrnuty nejdůležitější klinické studie
determinující jednotlivé základní léčebné postupy (operace ± adjuvantní radioterapie,
stereotaktická radioterapie ± celomozkové ozáření, nebo celomozkové ozáření – WBRT
samotné) s důrazem na význam hodnocení prostorového vztahu recidivy k absolvované léčbě.
Zvlášť jsou diskutovány nové léčebné postupy jako stereotaktická radiochirurgie
a radioterapie lůžka po resekci metastázy nebo WBRT se šetřením oblasti hipokampů. Tak
například v případě tohoto postupu je nutné odlišit, zda k následné nové progresi došlo
v oblasti přilehlé k hipokampu, v hipokampu samotném, nebo v oblasti ozářené plnou
terapeutickou dávkou záření. V přehledovém článku je zdůrazněna nutnost hodnocení
charakteru recidiv ve všech probíhajících studiích testujících nové léčebné algoritmy
u pacientů s mozkovými metastázami.
77
7.4.4 PUBLIKACE 10
Kazda T, Vrzal M, Prochazka T, Dvoracek P, Burkon P, Pospisil P, Dziacky A, Nikl T,
Jancalek R, Slampa P, Lakomy R. Left hippocampus sparing whole brain radiotherapy
(WBRT): a planning study. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.
2017; 161(4): 397–402. doi: 10.5507/bp.2017.031. (103)
Kategorie publikace: původní práce v časopise s IF
IF2017 1,087, ranking Q4 (115/133) MEDICINE, RESEARCH AND EXPERIMENTAL
Práce byla ohodnocena Chodounského cenou za 2. nejlepší publikaci v oboru Radiační
onkologie v ČR za rok 2017.
Úvod: Jednostranné šetření dominantního (levého) hipokampu v průběhu WBRT by mohlo
zmírnit kognitivní pokles, zejména verbální paměť, ve stejném rozsahu jako HA-WBRT.
Cílem této radioterapeutické (RT) plánovací studie je dozimetrické srovnání HA-WBRT s RT
plány šetřící pouze levý hipokampus (LHA-WBRT).
Metody: HA-WBRT plány byly retrospektivně připraveny pro 10 pacientů v souladu se studií
RTOG 0933 a sloužily jako výchozí pro následné srovnání s několika připravenými plány
LHA-WBRT: 1) se snahou zachovat stejné podzáření levého hipokampu, a tím vyhodnotit
potenciál zlepšení prozáření mozkovny („BEST PTV“) a 2) se snahou zachovat stejnou
dozimetrii při plánování cílového objemu PTV jako v HA-WBRT („BEST LH“), a tím
vyhodnotit potenciál dalšího snížení dávky v levém hipokampu.
Výsledek: Všechny plány HA-WBRT splňovaly kritéria protokolu RTOG 0933 s průměrným
indexem konformity 1,09 a průměrným indexem homogenity (HI) 0,21. Střední hodnota
D100% pravého a levého hipokampu byla 7,8 Gy a 8,5 Gy a průměrná Dmax 14,0 Gy, resp.
13,8 Gy. Plány „BEST PTV“ snížily HI o 31,2 % (P = 0,005), což se projeví nižším PTV_
D2% (-0,8 Gy, P = 0,005) a vyšším PTV_D98% (+1,3 Gy, P = 0,005) a dále bylo možné
snížení dávky na optiky a chiasma Dmax o 1 Gy. V „BEST LH“ byly průměrné D100% a Dmax
pro levý hipokampus významně sníženy o 11,2 % (P = 0,005) a 10,9 % (P = 0,005).
Závěry: Technika LHA-WBRT by mohla zlepšit pokrytí PTV a/nebo další snížení dávky
ušetřeného hipokampu. Budoucí klinické studie musí potvrdit, zda je statisticky významné
snížení dávky v levém hipokampu také klinicky významné, a samozřejmě potvrdit hypotézu
dostatečnosti pouze levostranné hipokampální preservace pro dosažení šetření NCF.
78
79
80
81
82
83
84
6. Radioterapie v pooperační terapii mozkových metastáz
7. Závěr
Lze uzavřít, že v současné době již není v případě pacientů s mozkovými metastázami
místo pro dříve občas vídaný nihilismus a že individualizovaná léčba může pacientům přinést
výrazný benefit, jako v případě prezentované pacientky, která je nyní 2,5 let po léčbě zjevně
velmi agresivní mozkové metastázy (opakované rychlé progrese s meningeálním postižením
v horizontu měsíců), přesněji 2,5 let bez rizika známých nežádoucích účinků spojených
s dříve prakticky jedinou léčebnou možností – celomozkovým ozářením. Současné portfolio
radioterapeutických technik pro individualizovanou radioterapii mozkových metastáz
zahrnuje cílenou stereotaktickou radiochirurgii a frakcionovanou radioterapii, celomozkové
ozáření a jeho modifikace (hipokampus šetřící techniky, simultánní integrovaný boost na
oblast makrometastáz), případně radioterapii oblasti lůžka po metastazektomii. V dané oblasti
jsme přispěli především rozšířením poznání iatrogenní alterace na úrovni hipokampu,
pravděpodobně nejdůležitější struktury CNS ve vztahu k poradiační toxicitě. S využitím MR
spektroskopie jsme, in vivo, popsali signifikantní úbytek koncentrace N-acetylaspartátu,
jakožto markeru viability a počtu neuronů. Zpracováním metodiky unilaterálního šetření
hipokampu a analýzou distribuce mozkových metastáz ve vztahu k lateralitě postižení jsme
přispěli k dalšímu vývoji speciálních radioterapeutických postupů, jako je možnost
unilaterálního šetření levého, dominantního hipokampu. Komplexní onkologická léčba
pacientů s mozkovými metastázami zahrnující kromě protinádorové léčby také léčbu
podpůrnou a symptomatickou je cestou k dalšímu zlepšování léčebných výsledků včetně na
pacienta orientovaných parametrů, jako je kvalita života a neurokognitivní funkce.
85
10. Citace
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34.
2. Meyers CA, Rock EP, Fine HA. Refining endpoints in brain tumor clinical trials.
J Neurooncol. 2012;108(2):227-30.
3. Brown PD, Ballman K V., Cerhan JH, Anderson SK, Carrero XW, Whitton AC,
Greenspoon J, Parney IF, Laack NNI, Ashman JB, Bahary JP, Hadjipanayis CG,
Urbanic JJ, Barker FG 2nd, Farace E, Khuntia D, Giannini C, Buckner JC, Galanis E,
Roberge D. Postoperative stereotactic radiosurgery compared with whole brain
radiotherapy for resected metastatic brain disease (NCCTG N107C/CEC·3): a
multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(8):1049–60.
4. Gondi V, Pugh SL, Tome WA, Caine C, Corn B, Kanner A, Rowley H, Kundapur V,
DeNittis A, Greenspoon JN, Konski AA, Bauman GS, Shah S, Shi W, Wendland M,
Kachnic L, Mehta MP. Preservation of Memory With Conformal Avoidance of the
Hippocampal Neural Stem-Cell Compartment During Whole-Brain Radiotherapy for
Brain Metastases (RTOG 0933): A Phase II Multi-Institutional Trial. J Clin Oncol.
2014;32(34):3810-6.
5. Nayak L, Lee EQ, Wen PY. Epidemiology of Brain Metastases. Curr Oncol Rep.
2012;48–54.
6. Achrol AS, Rennert RC, Anders C, Soffietti R, Ahluwalia MS, Nayak L, Peters S,
Arvold ND, Harsh GR, Steeg PS, Chang SD. Nat Rev Dis Prim. 2019;5(1):5.
7. Lin NU, Winer EP. Brain Metastases: The HER2 Paradigm. Clin Cancer Res.
2007;13(6):1648–56.
8. Kazda T, Kuklova A, Pospisil P, Burkoň P, Slavík M, Hynková L, Prochazka T, Vrzal
M, Stavik M, Slampa P, Jancalek R. Utilization of prognostic indexes for patients with
brain metastases in daily radiotherapy routine - Is the complexity and intricacy still an
issue? Klin Onkol. 2015;28(5):352–8.
9. Hatzoglou V, Patel GV, Morris MJ, Curtis K, Zhang Z, Shi W, Huse J, Rosenblum M,
Holodny AI, Young RJ. Brain Metastases from Prostate Cancer: An 11-Year Analysis
in the MRI Era with Emphasis on Imaging Characteristics, Incidence, and Prognosis. J
Neuroimaging. 2014;24(2):161–6.
10. Berghoff AS, Schur S, Füreder LM, Gatterbauer B, Dieckmann K, Widhalm G,
Hainfellner J, Zielinski CC, Birner P5, Bartsch R, Preusser M. Real life cohort of 2419
patients with brain metastases of solid cancers: A descriptive analysis. ESMO Open.
2016;9(1 SUPPL. 1):S27–8.
11. Kuklova A, Kazda T, Burkoň P, Pospisil P, Hynkova L, Dziacky A, Belanova R,
Lakomy R, Slampa P. Jancalekncidence of left-right hipoccampal metastases: analysis
of 473 patients with 4063 brain metastases. Neuro Oncol 19. 2017;19( 3):104.
86
12. Kazda T, Misove A, Burkon P, Pospisil P, Hynkova L, Selingerova I, Dziacky A,
Belanova R, Bulik M, Rehak Z, Poprach A, Slama O, Slampa P, Slaby O, Jancalek R,
Lakomy R. Incidence of Hippocampal Metastases : Laterality and Implications for
Unilateral Hippocampal Avoiding Whole Brain Radiotherapy. Biomed Res Int.
2018;2018(15):1–8.
13. Jančálek R. Funkční anatomie a neurologické projevy mozkových metastáz.
Postgraduální medicína. 2011;13(4):420–6.
14. Lin NU, Lee EQ, Aoyama H, Barani IJ, Barboriak DP, Baumert BG, Bendszus M,
Brown PD, Camidge DR, Chang SM, Dancey J, de Vries EG, Gaspar LE, Harris GJ,
Hodi FS, Kalkanis SN, Linskey ME, Macdonald DR, Margolin K, Mehta MP, Schiff
D, Soffietti R, Suh JH, van den Bent MJ, Vogelbaum MA, Wen PY;. Response
assessment criteria for brain metastases: proposal from the RANO group. Lancet
Oncol. 2015 Jun;16(6):e270–8
15. Chamberlain M, Junck L, Brandsma D, Soffietti R, Rudà R, Raizer J, Boogerd W,
Taillibert S, Groves MD, Le Rhun E, Walker J, van den Bent M, Wen PY, Jaeckle
KA. Leptomeningeal metastases: a RANO proposal for response criteria. Neuro
Oncol. 2017;19(4):484-492.
16. Ruzevick J, Kleinberg L RD. Imaging changes following stereotactic radiosurgery for
metastatic intracranial tumors: differentiating pseudoprogression from tumor
progression and its effect on clinical practice. Neurosurg Rev. 2014;37(2):193–201.
17. Alexander BM, Brown PD, Ahluwalia MS, Aoyama H, Baumert BG, Chang SM,
Gaspar LE, Kalkanis SN, Macdonald DR, Mehta MP, Soffietti R, Suh JH, van den
Bent MJ, Vogelbaum MA, Wefel JS, Lee EQ, Wen PY. Clinical trial design for local
therapies for brain metastases: a guideline by the Response Assessment in NeuroOncology
Brain Metastases working group. Lancet Oncol. 2018;19(1):e33–42.
18. Camidge DR, Lee EQ, Lin NU, Margolin K, Ahluwalia MS, Bendszus M, et al.
Clinical trial design for systemic agents in patients with brain metastases from solid
tumours: a guideline by the Response Assessment in Neuro-Oncology Brain
Metastases working group. Lancet Oncol [Internet]. 2018;19(1):e20–32. Available
from: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30693-9
19. Albert NL, Weller M, Suchorska B, Galldiks N, Soffietti R, Kim MM, la Fougère C,
Pope W, Law I, Arbizu J, Chamberlain MC, Vogelbaum M, Ellingson BM, Tonn JC.
Response Assessment in Neuro-Oncology working group and European Association
for Neuro-Oncology recommendations for the clinical use of PET imaging in gliomas.
Neuro Oncol. 2016;18(9):1199–208.
20. Okada, HidehoWeller M, Reardon DA. Immunotherapy Response Assessment in
Neuro-Oncology (iRANO): A Report of the RANO Working Group. Lancet Oncol.
2015;16(15):534–42.
87
21. Wen PY, Macdonald DR, Reardon D a, Cloughesy TF, Sorensen a G, Galanis E,
Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET,
Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang
SM. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response
assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010;28(11):1963–72.
22. Thust SC, Heiland S, Falini A, Jäger HR, Waldman AD, Sundgren PC, Godi C,
Katsaros VK, Ramos A, Bargallo N, Vernooij MW, Yousry T, Bendszus M, Smits M.
Glioma imaging in Europe: A survey of 220 centres and recommendations for best
clinical practice. Eur Radiol. 2018;1–12.
23. Belanova R, Sprlakova-Pukova A, Standara M, Janu E, Koukalova R, Kristek J,
Burkon P, Kolouskova I, Prochazka T, Pospisil P, Chakravarti A, Slampa P, Slaby O,
Kazda T. In silico study of pseudoprogression in glioblastoma : collaboration of
radiologists and radiation oncologists in the estimation of extent of high dose RT
region. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2019; 2019;163.
24. Kazda T, Hardie JG, Pafundi DH, Kaufmann TJ, Brinkmann DH, Laack NN.
Evaluation of RANO response criteria compared to clinician evaluation in WHO grade
III anaplastic astrocytoma: implications for clinical trial reporting and patterns of
failure. J Neurooncol. 2015;122(1):197-203.
25. Shen CJ, Lim M, Kleinberg LR. Controversies in the Therapy of Brain Metastases :
Shifting Paradigms in an Era of Effective Systemic Therapy and Longer-Term
Survivorship. Curr Treat Options Oncol. 2016;17(9):46.
26. Chukwueke UN, Brastianos PK. Precision Medical Approaches to the Diagnoses and
Management of Brain Metastases. 2019; 20(6):49.
27. Tawbi HA. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the
Brain. N Engl J Med. 2018;379(8):722-730.
28. Nahed BV, Sloan A, Ammirati M. Congress of Neurological Surgeons Systematic
Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Surgery in the Management of
Adults With Metastatic Brain Tumors. 2019;84(3):152–5.
29. Rodrigues G, Bauman G, Palma D, Louie AV, Mocanu J, Senan S LF. Systematic
review of brain metastases prognostic indices. Pr Radiat Oncol. 2013;3(2):101–6.
30. Kazda T, Kuklova A, Pospisil P, Burkoň P, Slavík M, Hynková L, Prochazka T, Vrzal
M, Stavik M, Slampa P, Jancalek R. Utilization of Prognostic Indexes for Patients
with Brain Metastases in Daily Radiotherapy Routine -  is the Complexity and
Intricacy Still an Issue? Klin Onkol Cas Ces a Slov Onkol Spol. 2015;28(5):352–8.
31. Gaspar L, Scott C, Rotman M, Asbell S, Phillips T, Wasserman T, McKenna WG,
Byhardt R. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three
88
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 1997;37(4):745–51.
32. Sperduto PW, Berkey B, Gaspar LE, Mehta M, Curran W. A new prognostic index
and comparison to three other indices for patients with brain metastases: an analysis of
1,960 patients in the RTOG database. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70(2):510–4.
33. Sperduto PW, Chao ST, Sneed PK, Luo X, Suh J, Roberge D, Bhatt A, Jensen AW,
Brown PD, Shih H, Kirkpatrick J, Schwer A, Gaspar LE, Fiveash JB, Chiang V,
Knisely J, Sperduto CM, Mehta M. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and
treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multiinstitutional
analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;77(3):655–
61.
34. Sperduto PW, Kased N, Roberge D, Xu Z, Shanley R, Luo X, Sneed PK, Chao ST,
Weil RJ, Suh J, Bhatt A, Jensen AW, Brown PD, Shih HA, Kirkpatrick J, Gaspar LE,
Fiveash JB, Chiang V, Knisely JP, Sperduto CM, Lin N, Mehta M. Summary report on
the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to
estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol. 2012;30(4):419–25.
35. Berghoff AS, Brastianos PK. Toward Precision Medicine in Brain Metastases. Semin
Neurol. 2018;1(212):95–103.
36. Weltman E, Salvajoli J V, Brandt RA, de Morais Hanriot R, Prisco FE, Cruz JC, de
Oliveira Borges SR, Wajsbrot DB. Radiosurgery for brain metastases: a score index
for predicting prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;46(5):1155–61.
37. Rades D, Dziggel L, Nagy V, Segedin B, Lohynska R, Veninga T, Khoa MT, Trang
NT, Schild SE. A new survival score for patients with brain metastases who received
whole-brain radiotherapy (WBRT) alone. Radiother Oncol. 2013;108(1):123–7.
38. Brastianos PK, Carter SL, Santagata S, Cahill DP, Taylor-weiner A, Jones RT, Van
Allen EM, Lawrence MS, Horowitz PM, Cibulskis K, Ligon KL, Tabernero J, Seoane
J, Martinez-Saez E, Curry WT, Dunn IF, Paek SH, Park SH, McKenna A, Chevalier
A, Rosenberg M, Barker FG 2nd, Gill CM, Van Hummelen P, Thorner AR, Johnson
BE, Hoang MP, Choueiri TK, Signoretti S, Sougnez C, Rabin MS, Lin NU, Winer EP,
Stemmer-Rachamimov A, Meyerson M, Garraway L, Gabriel S, Lander ES,
Beroukhim R, Batchelor TT, Baselga J, Louis DN, Getz G, Hahn WC. Genomic
Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution and Potential
Therapeutic Targets. Cancer Discov. 2015;5(11):1164–77.
39. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella D, Webster B,
Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P, Ellison DW.
The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous
System: a summary. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803–20.
89
40. Nahed, Brian V. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and
Evidence-Based Guidelines on the Role of Surgery in the Management of Adults With
Metastatic Brain Tumors. Neurosurgery. 2019;0(0):1–4.
41. Obermueller T, Schaeffner M, Gerhardt J, Meyer B, Ringel F, Krieg SM. Risks of
postoperative paresis in motor eloquently and non-eloquently located brain metastases.
BMC Cancer. 2014;1–10.
42. Patel AJ, Suki D, Hatiboglu MA, Rao VY, Fox BD, Sawaya R. Impact of surgical
methodology on the complication rate and functional outcome of patients with a single
brain metastasis. J Neurosurg. 2015;122(5):1132–43.
43. Kelly WJ, Shah NJ, Subramaniam DS. Management of Brain Metastases in epidermal
Growth Factor Receptor Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. Front Oncol.
2018;8(July):1–9.
44. Raghunath A, Desai K, Ahluwalia MS. Current Treatment Options for Breast Cancer
Brain Metastases. Curr Treat Options Oncol. 2019;20(3):19.
45. Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, Jimenez M, Le
Rhun E, Pierga JY, Gonçalves A, Leheurteur M, Domont J, Gutierrez M, Curé H,
Ferrero JM, Labbe-Devilliers C. Lapatinib plus capecitabine in patients with
previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (
LANDSCAPE ): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14(1):64–71.
46. Glitza Oliva I1, Tawbi H, Davies MA. Melanoma brain metastases: current areas of
investigation and future directions. Cancer J. 2017;23(1):68–74.
47. Davies MA, Saiag P, Robert C, Grob J, Flaherty KT, Arance A, Chiarion-Sileni V,
Thomas L, Lesimple T, Mortier L, Moschos SJ, Hogg D, Márquez-Rodas I, Del
Vecchio M, Lebbé C, Meyer N, Zhang Y, Huang Y, Mookerjee B, Long GV.
Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600 -mutant melanoma brain
metastases ( COMBI-MB ): a multicentre , multicohort , open-label , phase 2 trial.
Lancet Oncol. 2017;2045(17):1–11.
48. Long G V, Atkinson V, Lo S, Sandhu S, Guminski AD, Brown MP, Wilmott JS,
Edwards J, Gonzalez M, Scolyer RA, Menzies AM, McArthur GA. Combination
nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases : a
multicentre randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;2045(18):1–10.
49. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor
therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-747.
50. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, Nathenson
M, Doebele RC, Farago AF, Pappo AS, Turpin B, Dowlati A, Brose MS, Mascarenhas
L, Federman N, Berlin J, El-Deiry WS, Baik C, Deeken J, Boni V, Nagasubramanian
R, Taylor M, Rudzinski ER, Meric-Bernstam F, Sohal DPS, Ma PC, Raez LE,
90
Hechtman JF, Benayed R, Ladanyi M, Tuch BB, Ebata K, Cruickshank S, Ku NC,
Cox MC, Hawkins DS, Hong DS, Hyman DM. Efficacy of Larotrectinib in TRK
Fusion– Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-739
51. Drilon AE, DuBois SG, Farago AF, Geoerger B, Grilley-Olson JE, Hong DS, Sohal D,
Martinus van Tilburg C, Ziegler DS, Ku N, Cox MC, Nanda S, Childs BH DF.
Activity of larotrectinib in TRK fusion cancer patients with brain metastases or
primary central nervous system tumors. J Clin Oncol. 2019;37(15_supp):2006–2006.
52. Ryken TC, Mcdermott M, Robinson PD, Ammirati M, Andrews DW, Asher AL, Burri
SH, Cobbs CS, Gaspar LE, Kondziolka D, Linskey ME, Loeffler JS, Mehta MP,
Mikkelsen T, Olson JJ, Paleologos NA, Patchell RA, Kalkanis SN. The role of steroids
in the management of brain metastases : a systematic review and evidence-based
clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010;103–14.
53. Chang SM, Messersmith H, Ahluwalia M, Andrews D, Brastianos PK, Gaspar LE,
Gatson NTN, Jordan JT, Khasraw M, Lassman AB, Maues J, Mrugala M, Raizer J,
Schiff D, Stevens G, Sumrall A, van den Bent M, Vogelbaum MA. Anticonvulsant
Prophylaxis and Steroid Use in Adults With Metastatic Brain Tumors : ASCO and
SNO Endorsement of the Congress of Neurological Surgeons Guidelines Endorsement
of the Congress of Neurological Surgeons Guidelines. J Clin Oncol.
2019;37(13):1130-1135.
54. Chang SM, Messersmith H, Ahluwalia M, Andrews D, Brastianos PK, Gaspar LE,
Gatson NN, Jordan JT, Khasraw M, Lassman AB, Maues J, Mrugala M, Raizer J,
Schiff D, Stevens G, Sumrall A, Van den Bent M, Vogelbaum MA. Neuro-Oncology
Anticonvulsant prophylaxis and steroid use in adults with metastatic brain tumors :
summary of SNO and ASCO endorsement of the Congress of Neurological Surgeons
guidelines. Neuro Oncol. 2019;21(4):424–7.
55. Mehta MP, Aoyama H, Gondi V. The Changing Role of Whole-Brain Radiotherapy :
Demise or Time for Selective Usage?. JAMA Oncol. 2017;3(8):1021-1022.
56. Kazda T, Pafundi DH, Kraling A, Bradley T, Lowe VJ, Brinkmann DH, Laack NN.
Dosimetric impact of amino acid positron emission tomography imaging for target
delineation in radiation treatment planning for high-grade gliomas. Phys Imaging
Radiat Oncol. 2018;6:94–100.
57. Tsao MN, Lloyd N, Wong RK, Chow E, Rakovitch E, Laperriere N, Xu W, Sahgal A..
Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain
metastases ( Review ). Cochrane Database Syst Rev. 2012;(4):CD003869.
58. Mulvenna P, Nankivell M, Barton R, Faivre-finn C, Wilson P, Mccoll E, Moore B,
Brisbane I, Ardron D, Holt T, Morgan S, Lee C, Waite K, Bayman N, Pugh C, Sydes
B, Stephens R, Parmar MK, Langley RE. Dexamethasone and supportive care with or
without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer
91
with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ):
results from a phase 3 , non-inferiorit. Lancet. 2016;6736(16):1–11.
59. Kazda T, Jancalek R, Pospisil P, Sevela O, Prochazka T, Vrzal M, Burkon P, Slavik
M, Hynkova L, Slampa P, Laack NN. Why and how to spare the hippocampus during
brain radiotherapy: the developing role of hippocampal avoidance in cranial
radiotherapy. Radiat Oncol. 2014;9(1):139.
60. Kazda T, Pospíšil P, Doleželová H, Jančálek R, Slampa P. Whole brain radiotherapy:
Consequences for personalized medicine. Reports Pract Oncol Radiother J Gt Cancer
Cent Poznań Polish Soc Radiat Oncol. 2013;18(3):133–8.
61. Slotman B1, Faivre-Finn C, Kramer G, Rankin E, Snee M, Hatton M, Postmus P,
Collette L, Musat E, Senan S. Prophylactic Cranial Irradiation in Extensive Small-Cell
Lung Cancer. N Engl J Med. 2007;357(7):664-72.
62. Tallet A V, Azria D, Barlesi F, Spano J-P, Carpentier AF, Gonçalves A, Metellus P.
Neurocognitive function impairment after whole brain radiotherapy for brain
metastases: actual assessment. Radiat Oncol. 2012;7:77.
63. Greene-Schloesser D, Robbins ME, Peiffer AM, Shaw EG, Wheeler KT, Chan MD.
Radiation-induced brain injury: A review. Front Oncol. 2012;2(7):1–18.
64. Raber J, Rola R, Lefevour A, Morhardt D, Curley J, Mizumatsu S. Radiation-Induced
Cognitive Impairments are Associated with Changes in Indicators of Hippocampal
Neurogenesis. Radiat Res. 2004;162(1):39-47.
65. Shohamy D, Turk-Browne NB. Mechanisms for widespread hippocampal involvement
in cognition. J Exp Psychol Gen. 2013;142(4):1159–70.
66. Wong CS, Van der Kogel AJ. Mechanisms of radiation injury to the central nervous
system: implications for neuroprotection. Mol Interv. 2004;4(5):273–84.
67. Cameron HA, Woolley CS, Mcewen BS, Gould E. Differentation of newly born
neurons and glia in the dentate gyrus of the adult rat. Neuroscience. 1993;56(2):337–
44.
68. Palmer TD, Willhoite AR, Gage FH. Vascular Niche for Adult Hippocampal. J Comp
Neurol. 2000;494(July):479–94.
69. Bellinzona M, Gobbel GT, Shinohara Ch FJ. Apoptosis is induced in the subependyma
of young adult rats. Neurosci Lett. 1996;208:163–6.
70. Peisner W, Kocher M, Treuer H, Gillardon F. Ionizing radiation-induced apoptosis of
proliferating stem cells in the dentate gyrus of the adult rat hippocampus. Brain Res
Mol Brain Res. 1999;71(1):61-8.
92
71. Mizumatsu S, Monje ML, Morhardt DR, Rola R, Palmer TD, Fike JR. Extreme
Sensitivity of Adult Neurogenesis to Low Doses of X-Irradiation. CANCER Res.
2003;4021–7.
72. Monje ML, Mizumatsu S, Fike JR, Palmer TD. Irradiation induces neural precursorcell
dysfunction. Nat Med. 2002;8(9):955–62.
73. Lee WH, Warrington BA, Sonntag WE LY. Irradiation alters MMP-2/TIMP-2 system
and collagen type IV degradation in brain. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2012;82(5):1559–66.
74. Lawrence BM, Yorke ED, Jackson A et al. The Use of Normal Tissue Complication
Probability (NTCP) Models in the Clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76:S10–
9.
75. Gondi V, Tolakanahalli R, Mehta MP, Tewatia D, Rowley H, Kuo JS, Khuntia D,
Tomé WA. Hippocampal-sparing whole-brain radiotherapy: a “how-to” technique
using helical tomotherapy and linear accelerator-based intensity-modulated
radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78(4):1244–52.
76. Marsh JC, Godbole RH, Herskovic AM, Gielda BT, Turian J V. Sparing of the neural
stem cell compartment during whole-brain radiation therapy: a dosimetric study using
helical tomotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78(3):946–54.
77. Acharya MM, Lan ML, Kan VH, Patel NH, Giedzinski E, Tseng BP, Limoli CL.
Consequences of ionizing radiation-induced damage in human neural stem cells. Free
Radic Biol Med. 2010;49(12):1846–55.
78. Pospisil P, Kazda T, Bulik M, Dobiaskova M, Burkon P, Hynkova L, Slampa P,
Jancalek R. Hippocampal proton MR spectroscopy as a novel approach in the
assessment of radiation injury and the correlation to neurocognitive function
impairment: initial experiences. Radiat Oncol. 2015;10(1):211.
79. Pospisil P, Kazda T, Hynkova L, Bulik M, Dobiaskova M, Burkon P, Laack NN,
Slampa P, Jancalek R. Post-WBRT cognitive impairment and hippocampal neuronal
depletion measured by in vivo metabolic MR spectroscopy: Results of prospective
investigational study. Radiother Oncol. 2017;122(3):373–9.
80. Mrzílkova J, Koutela A, Kutová M, Patzelt M, Ibrahim I, Al-Kayssi D, Bartoš A,
Řípová D, Čermáková P, Zach P. Hippocampal spatial position evaluation on MRI for
research and clinical practice. PLoS One. 2014;9(12):e115174.
81. Provencher SW. Automatic quantitation of localized in vivo 1H spectra with
LCModel. NMR Biomed. 2001;14(4):260–4.
82. Jiru F, Skoch A, Wagnerova D, Dezortova M, Hajek M. jSIPRO - analysis tool for
magnetic resonance spectroscopic imaging. Comput Methods Programs Biomed.
2013;112(1):173–88.
93
83. Lee TMC, Yip JTH J-GM. Memory deficits after resection from left or right anterior
temporal lobe in humans: A meta-analytic review. Epilepsia. 2002;43:283–91.
84. Jalali R, Mallick I, Dutta D, Goswami S, Gupta T, Munshi A, Deshpande D, Sarin R.
Factors influencing neurocognitive outcomes in young patients with benign and lowgrade
brain tumors treated with stereotactic conformal radiotherapy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2010;77(4):974–9.
85. Farjam R, Pramanik P, Aryal MP, Srinivasan A, Chapman CH, Tsien CI, Lawrence
TS, Cao Y. A Radiation-Induced Hippocampal Vascular Injury Surrogate Marker
Predicts Late Neurocognitive Dysfunction. Int J Radiat Oncol. 2015;93(4):908–15.
86. Gondi V, Tomé WA, Mehta MP. Why avoid the hippocampus? A comprehensive
review. Radiother Oncol. 2010;97(3):370–6.
87. Gondi V, Pugh SL, Tome W a., Caine C, Corn B, Kanner A, Rowley H, Kundapur V,
DeNittis A, Greenspoon JN, Konski AA, Bauman GS, Shah S, Shi W, Wendland M,
Kachnic L, Mehta MP. Preservation of Memory With Conformal Avoidance of the
Hippocampal Neural Stem-Cell Compartment During Whole-Brain Radiotherapy for
Brain Metastases (RTOG 0933): A Phase II Multi-Institutional Trial. J Clin Oncol.
2014;32(34):3810-6.
88. Kotecha R, Gondi V, Ahluwalia MS, Brastianos PK. Recent advances in managing
brain metastasis, F1000Res. 2018;7. pii: F1000 Faculty Rev-1772.
89. Gondi V, Deshmukh S, Brown PD, Wefel JS, Tome WA, Bruner DW, Bovi JA,
Robinson CG, Khuntia D, Grosshans DR, Konski AA, Roberge D, Kundapur V,
Devisetty K, Shah SA, Usuki KY, Anderson BM, Mehta MP, Kachnic LA.
Preservation of Neurocognitive Function (NCF) with Conformal Avoidance of the
Hippocampus during Whole-Brain Radiotherapy (HA-WBRT) for Brain Metastases:
Preliminary Results of Phase III Trial NRG Oncology CC001. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2018;102(5):1607.
90. Brown PD, Pugh S, Laack NN, Wefel JS, Khuntia D, Meyers C, Choucair A, Fox S,
Suh JH, Roberge D, Kavadi V, Bentzen SM, Mehta MP, Watkins-Bruner D.
Memantine for the prevention of cognitive dysfunction in patients receiving wholebrain
radiotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neuro Oncol.
2013;15(10):1429–37.
91. Slade AN, Stanic S. The impact of RTOG 0614 and RTOG 0933 trials in routine
clinical practice : The US Survey of Utilization of Memantine and IMRT planning for
hippocampus sparing in patients receiving whole brain radiotherapy for brain
metastases. Contemp Clin Trials. 2016;47:74–7.
92. Laack NN, Pugh SL, Brown PD, Fox S, Wefel JS, Meyers C, Choucair A, Khuntia D,
Suh JH, Roberge D, Wendland MM, Bruner D. The association of health-related
quality of life and cognitive function in patients receiving memantine for the
94
prevention of cognitive dysfunction during whole-brain radiotherapy. Neurooncol
Pract. 2019;6(4):274-282.
93. Hauswald H, Bernhardt D, Krug D, Katayama S, Habl G, Bermejo JL. Whole-brain
helical tomotherapy with integrated boost for brain metastases in patients with
malignant melanoma – fi nal results of the BRAIN- RT trial. Cancer Manag Res.
2019;4669–76.
94. Gondi V, Mehta MP. Control versus cognition: the changing paradigm of adjuvant
therapy for resected brain metastasis. Neuro Oncol. 2018;20(1):2-3.
95. Gondi V, Tome WA, Marsh J, Struck A, Ghia A, Turian JV, Bentzen SM, Kuo JS,
Khuntia D, Mehta MP. Estimated risk of perihippocampal disease progression after
hippocampal avoidance during whole-brain radiotherapy: safety profile for RTOG
0933. Radiother Oncol. 2010;95(3):327–31.
96. Ruggieri R, Naccarato S, Mazzola R, Ricchetti F, Corradini S. Linac-based VMAT
radiosurgery for multiple brain lesions : comparison between a conventional multiisocenter
approach and a new dedicated mono-isocenter technique. Radiat Oncol.
2018;13(1):38.
97. Brown PD, Jaeckle K, Ballman K V, Farace E, Cerhan JH, Anderson SK, Carrero
XW, Barker FG 2nd, Deming R, Burri SH, Ménard C, Chung C, Stieber VW, Pollock
BE, Galanis E, Buckner JC, Asher AL. Effect of Radiosurgery Alone vs Radiosurgery
With Whole Brain Radiation Therapy on Cognitive Function in Patients With 1 to 3
Brain Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(4):401–9.
98. Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, Akabane A, Higuchi Y, Kawagishi J, Yamanaka
K, Sato Y, Jokura H, Yomo S, Nagano O, Kenai H, Moriki A, Suzuki S, Kida Y, Iwai
Y, Hayashi M, Onishi H, Gondo M, Sato M, Akimitsu T, Kubo K, Kikuchi Y,
Shibasaki T, Goto T, Takanashi M, Mori Y, Takakura K, Saeki N, Kunieda E,
Aoyama H, Momoshima S, Tsuchiya K. Stereotactic radiosurgery for patients with
multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational
study. Lancet Oncol. 2014;15(4):387–95.
99. Yamamoto M, Serizawa T, Higuchi Y, Sato Y, Kawagishi J, Yamanaka K, Shuto T,
Akabane A, Jokura H, Yomo S, Nagano O, Aoyama H. A Multi-institutional
Prospective Observational Study of Stereotactic Radiosurgery for Patients With
Multiple Brain Metastases (JLGK0901 Study Update): Irradiation-related
Complications and Long-term Maintenance of Mini-Mental State Examination Scores.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;99(1):31–40.
100. Mahajan A, Ahmed S, McAleer MF, Weinberg JS, Li J, Brown P, Settle S, Prabhu SS,
Lang FF, Levine N, McGovern S, Sulman E, McCutcheon IE, Azeem S, Cahill D,
Tatsui C, Heimberger AB, Ferguson S, Ghia A, Demonte F, Raza S, Guha-Thakurta
N, Yang J, Sawaya R, Hess KR, Rao G. Post-operative stereotactic radiosurgery
95
versus observation for completely resected brain metastases: A single-centre,
randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;2045(17):1–9.
101. Traylor JI, Habib A, Patel R, Muir M, Gadot R, Briere T, Yeboa DN, Li J, Rao G4.
Fractionated stereotactic radiotherapy for local control of resected brain metastases. J
Neurooncol. 2019;(123456789).
102. Lakomý R, Hynková L, Pospisil P, Burkon P, Slavik M, Slampa P, Jancalek R, Kazda
T. Patterns of failure aſter brain metastases radiotherapy: reflections on the importance
for treatment and clinical trials reporting. Neoplasma. 2017;64(3):329–37.
103. Kazda T, Vrzal M, Prochazka T, Dvoracek P, Burkon P, Pospisil P, Dziacky A, Nikl
T, Jancalek R, Slampa P, Lakomy R. Left hippocampus sparing whole brain
radiotherapy (WBRT): A planning study. Biomed Pap. 2017;161(4).
104. Patchell R a., Tibbs P a., Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio RJ,
Markesbery WR, Foon KA, Young B. Postoperative Radiotherapy in the Treatment of
Single Metastases to the Brain. JAMA. 1998;280(17):1485-9.
105. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ,
Markesbery WR, Macdonald JS, Young B. A randomized trial of surgery in the
treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med. 1990;322(8):494-500.
106. Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, Villà S, Fauchon F, Baumert BG, Fariselli L,
Tzuk-Shina T, Kortmann RD, Carrie C, Ben Hassel M, Kouri M, Valeinis E, van den
Berge D, Collette S, Collette L, Mueller RP. Adjuvant whole-brain radiotherapy
versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral
metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol. 2011;29(2):134–
41.
11. Seznam zkratek
ADC aparentní difúzní koeficient
ALK anaplastická lymfomová kináza
ASCO American Society of Clinical Oncology
ASTRO American Society for Radiation Oncology
AVLT Auditory Verbal Learning Test
BVMT-R Brief Visuospatial Memory Test - Revised
CBCT cone beam CT
CNS centrální nervový systém
CT výpočetní tomografie
CTV clinical target volume
96
DR Delayed Recall
DS-GPA disease specific - graded prognostic assessment
EGFR receptor epidermálního růstového faktoru
EORTC European Organisation for the Research and Treatment of
Cancer
FDA Food and Drug Administration
FDOPA 6-[18F]-L-fluoro-L-3, 4-dihydroxyphenylalanine
FET 18F-fluoro-ethyl-l-tyrosine
FLAIR Fluid-attenuated inversion recovery
FSRT Fractionated stereotactic radiotherapy
fx frakce
GPA Graded Prognostic Assessment
GTV gross tumor volume
Gy Gray
HA-WBRT Hippocampus avoiding - WBRT
HA-WBRT_SIB Hippocampus avoiding - WBRT a simultánní integrovaný boost
HAZ Hippocampus avoiding zone
HDR high dose-rate
HER receptor lidského epidermálního růstového faktoru
HI index homogenity
h-Cr hippocampal - kreatin
h-tNAA hippocampal - total N-acetylaspartát
IF impact factor
IgG1 imunoglobulin G1
IGRT image guided RT
IMRT radioterapie s modulovanou intenzitou svazku
jSIPRO java Spectroscopic Imaging PROcessing
KPS výkonnostní stav dle Karnofského indexu
LH levý hipokampus
LHA-WBRT Left hippocampus avoiding - WBRT
MMSE Mini Mental State Exam
MR magnetická rezonance
MRS MR spektroskopie
NCF neurokognitivní funkce
97
NCCTG North Central Cancer Treatment Group
NMDA N-methyl-D-aspartát
NSC neuronální kmenové buňky
NTRK neurotrophic receptor tyrosine kinase
OS celkové přežití
PET pozitronová emisní tomografie
PFS progression free survival
PTV planning target volume
QALY quality adjusted life years
QANTEC Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic
R Recognition
RANO Response Assessment in Neuro-Oncology
RANO-BM Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases
RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
RPA Recursive Partitioning Analysis
RTOG Radiation Therapy Oncology Group
SIR index Score Index for Radiosurgery
SRS Stereotactic radiosurgery
tCho koncentrace celkového cholinu
tNAA celková koncentrace N-acetylaspartátu
TMT Trail Making Test
TR Total Recall
TRK kinázy tropomyosinových receptorů
VMAT pohybová objemově modulovaná radioterapie
WBRT whole brain radiotherapy, celomozkové ozáření
WBRT_SIB WBRT a simultánní integrovaný boost
WHO Světová zdravotnická organizace
12. Seznam náhledů publikací
1. Bulík, M., Kazda, T., Jančálek, R. Protonová MR spektroskopie v neuroonkologii.
Neurol pro Praxi, 2016; 17(5):17, s. 248–251.
2. Kazda T, Bulik M, Pospisil P, Lakomy R, Smrcka M, Slampa P, Jancalek R.
Advanced MRI increases the diagnostic accuracy of recurrent glioblastoma: Single institution
98
thresholds and validation of MR spectroscopy and diffusion weighted MR imaging.
Neuroimage Clin. 2016 Feb 26;11:316-21.
3. Kazda T, Kuklova A, Pospisil P, Burkoň P, Slavík M, Hynková L, et al. Utilization of
Prognostic Indexes for Patients with Brain Metastases in Daily Radiotherapy Routine -  is the
Complexity and Intricacy Still an Issue? Klin Onkol. 2015;28(5):352-8.
4. Kazda T, Pospisil P, Dolezelova H, Slampa P. Whole brain radiotherapy:
Consequences for personalized medicine. Rep Pract Oncol Radiother. 2013; 18(3): 133–138.
doi: 10.1016/j.rpor.2013.03.002
5. Pospisil P, Kazda T, Bulik M, Dobiaskova M, Burkon P, Hynkova L, Slampa P,
Jancalek R. Hippocampal proton MR spectroscopy as a novel approach in the assessment of
radiation injury and the correlation to neurocognitive function impairment: initial experiences.
Radiat Oncol. 2015; 10(1): 211
6. Pospisil P, Kazda T, Hynkova L, Bulik M, Dobiaskova M, Burkon P, Laack NN,
Slampa P, Jancalek R. Post-WBRT cognitive impairment and hippocampal neuronal depletion
measured by in vivo metabolic MR spectroscopy: Results of prospective investigational
study. Radiother Oncol. 2017; 122(3): 373–379.
7. Kazda T., Jancalek R., Pospisil P., Sevela O., Prochazka T., Vrzal M. Burkon P.,
Slavik M.,Hynkova L., Slampa P., Laack NN.: Why and how to spare the hippocampus
during brain radiotherapy: the developing role of hippocampal avoidance in cranial
radiotherapy. Radiat Oncol 2014; Jun 16;9:139
8. Kazda T, Misove A, Burkon P, Pospisil P, Hynkova L, Selingerova I, Dziacky A,
Belanova R, Bulik M, Rehak Z, Poprach A, Slama O, Slampa P, Slaby O, Jancalek R,
Lakomy R. Incidence of hippocampal metastases – laterality and implications for unilateral
hippocampal avoiding whole brain radiotherapy. Biomed Res Int. 2018: 2459608. doi:
10.1155/2018/2459608
9. Lakomy R, Hynkova L, Pospisil P, Burkon P, Slavik M, Slampa P, Jancalek R, Kazda
T* Patterns of failure after brain metastases radiotherapy: reflections on the importance for
treatment and clinical trials reporting. Neoplasma. 2017; 64(3): 329–337. doi:
10.4149/neo_2017_302.
10. Kazda T, Vrzal M, Prochazka T, Dvoracek P, Burkon P, Pospisil P, Dziacky A, Nikl
T, Jancalek R, Slampa P, Lakomy R. Left hippocampus sparing whole brain radiotherapy
(WBRT): a planning study. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.
2017; 161(4): 397–402. doi: 10.5507/bp.2017.031