0 MASARYKOVA UNIVERZITA Lékařská Fakulta Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie Medikamentózně podmíněná osteonekróza Onemocnění COVID-19 mezi zubními lékaři Habilitační práce dle § 72 odst. 3 písm. b) zákona o vysokých školách MUDr. et MUDr. Vojtěch Peřina, Ph.D. Brno 2023 1 Prohlášení autora: Prohlašuji, že v souladu s ustanovením uvedeném v článku 5 odstavce 1, písmene b, Směrnice MU č. 7/2017 - Habilitační řízení a řízení ke jmenování profesorem (ve znění účinném od 1. ledna 2021), jsou všechny vědecké práce, které tvoří habilitační práci uveřejněny a jsou veřejně dostupné. Dále prohlašuji, že uvedená habilitační práce obsahuje pouze recenzované vědecké články. 2 „A pessimist sees the difficulty in every opportunity; an optimist sees the opportunity in every difficulty.“ „Pesimista vidí obtíž při každé příležitosti. Optimista vidí příležitost při každé obtíži.“ Winston Churchill Poděkování Bezprecedentní situace spojená s propuknutím celosvětové pandemie nemoci COVID-19 znamenala na jedné straně výrazný zásah do našich osobních i pracovních životů. Na druhé straně byla spojená s řadou nových výzev a příležitostí. Vedla k nutnosti vstřebat mnoho nových poznatků a spolupracovat s odborníky z řady oborů, které dříve spolu zdánlivě nesouvisely. Byla jich celá řada a za podněty, připomínky i inspiraci jim upřímně děkuji. Zvláštní poděkování patří přednostům klinik pod jejich vedením jsem měl čest pracovat: prof. MUDr. Jiřímu Vaňkovi, CSc., doc. MUDr. Milanu Machálkovi, CSc., doc. MUDr. Oliveru Bulikovi, Ph.D. a také prof. MUDr. Petru Štouračovi, Ph.D., MBA, FESAIC za četné cenné motivační a metodické rady. Tato práce by nemohla vzniknout bez podpory mé rodiny a mnoha dalších spolupracovníků, kterým tímto také, nikoli na posledním místě, děkuji. 3 Obsah 1. Úvod......................................................................................................................................6 2. Medikamentózně podmíněná osteonekróza...........................................................................7 2.1. Kostní remodelace..........................................................................................................7 2.1.1. Remodelační jednotka – Basic Multicellular Unit (BMU)..........................................7 2.1.2. Osteoklasty.............................................................................................................7 2.1.3. Osteoblasty.............................................................................................................7 2.1.4. Osteocyty................................................................................................................8 2.2. Osteomyelitida, osteoradionekróza, osteonekróza .........................................................8 2.2.1. Osteomyelitida .......................................................................................................8 2.2.2. Osteoradionekróza..................................................................................................9 2.2.3. Osteonekróza..........................................................................................................9 2.3. Antiresorpční terapie......................................................................................................9 2.3.1. Indikace antiresorpční terapie.................................................................................9 2.3.1.1. Osteoporóza....................................................................................................9 2.3.1.2. Metastázy solidních tumorů ..........................................................................10 2.3.1.3. Mnohočetný myelom ....................................................................................11 2.3.1.4. Hyperkalcemie ..............................................................................................11 2.3.1.5. Další onemocnění..........................................................................................11 2.4 Antiresorpční léčiva ..................................................................................................12 2.4.1 Bisfosfonáty ......................................................................................................12 2.4.1.1 Denosumab.......................................................................................................13 2.4.1.2 Další látky..........................................................................................................14 2.5 Medikamentózně podmíněná osteonekróza čelisti – MRONJ........................................14 2.5.1 Definice ................................................................................................................15 2.5.2 Patofyziologie .......................................................................................................16 2.5.3 Incidence a rizikové faktory...................................................................................16 Incidence..........................................................................................................................16 Odontogenní rizikové faktory ...........................................................................................17 Systémové rizikové faktory...............................................................................................17 Zvažované rizikové faktory ...............................................................................................17 2.5.4 Příznaky a stadia ...................................................................................................17 2.5.5 Léčba ....................................................................................................................18 4 2.5.6 Prevence...............................................................................................................19 2.5.6.1 Odborné stanovisko představenstva Komory č. OSP 3/2019 k ošetřování pacientů léčených antiresorpční terapií...........................................................................................20 2.5.7 Zkušenosti s léčbou MRONJ na KÚČOCH LF MU a FN Brno ........................................23 2.6 Medikamentózně podmíněná osteonekróza zevního zvukovodu...................................24 2.7 Atypická fraktura femuru – ATFF...................................................................................25 2.8 Komentované publikace k tématu osteonekrózy...........................................................25 2.8.1 The use of platelet-rich fibrin in the surgical treatment of medication-related osteonecrosis of the jaw: 40 patients prospective study.......................................................25 2.8.2 Léky indukovaná osteonekróza čelistí a registr bisfosfonátových osteonekróz čelistí v České republice .................................................................................................................31 2.8.3 Osteonecrosis of the External Auditory Canal Associated With Oral Bisphosphonate Therapy: Case Report and Literature Review........................................................................38 2.8.4 Osteonekróza čelisti při léčbě bisfosfonáty............................................................45 3. Pandemie onemocnění COVID-19 a její dopad na zubní lékaře v ČR......................................49 3.1 Virus SARS-CoV-2 a pandemie onemocnění COVID-19 ..................................................49 3.1.1 Koronaviry ............................................................................................................49 3.1.2 Virus SARS-CoV-2..................................................................................................49 3.1.3 Onemocnění COVID-19 .........................................................................................50 3.1.4 Pandemie COVID-19..............................................................................................50 3.1.5 Opatření používaná proti šíření onemocnění COVID-19.........................................52 3.1.5.1 Omezení sociálních kontaktů.............................................................................52 3.1.5.2 Povinná ochrana dýchacích cest........................................................................52 3.1.5.3 Preventivní plošné testování .............................................................................52 3.1.5.4 Vakcinace..........................................................................................................53 3.2 Průběh pandemie COVID-19 v České republice .............................................................53 3.3 Dopad pandemie na zdravotní péči v ČR .......................................................................56 3.4 Organizace stomatologické péče v ČR během pandemie...............................................57 3.4.1 Doporučená ochrana před přenosem virových infekčních onemocnění v době epidemií 57 3.4.2 Anamnestický dotazník .........................................................................................62 3.5 Dotazníkové šetření mezi členy České Stomatologické Komory.....................................65 3.5.1 Dotazník................................................................................................................66 3.5.2 Výsledky šetření....................................................................................................66 3.6 Komentované publikace k tématu pandemie COVID-19................................................66 5 3.6.1 Postoje členů České stomatologické komory k opatřením zaváděným v zubních ordinacích v souvislosti s pandemií COVID-19.......................................................................66 3.6.2 COVID-19 Vaccination among Czech Dentists ........................................................77 3.6.3 COVID-19 Prevalence among Czech Dentists .........................................................90 4. Abstract .............................................................................................................................107 Medication-related osteonecrosis. A COVID-19 disease among dentists.................................107 5. Seznam použitých zkratek ..................................................................................................108 6. Bibliografie.........................................................................................................................109 7. Přílohy................................................................................................................................138 7.1 Příloha 1.....................................................................................................................138 7.2 Příloha 2.....................................................................................................................139 6 1. Úvod Tato habilitační práce je komentovaným souhrnem publikovaných prací (podle § 72 odst. 3 písmena b zákona č. 111/1998 Sb.) ze dvou tematicky odlišných oblastí. Důvodem tohoto rozdělení je nečekané přerušení běžného provozu způsobené celosvětovou krizí vyvolanou rozšířením onemocnění COVID-19. V situaci, kdy se zdravotní systémy opakovaně ocitli na hranici kolapsu a probíhala epidemie potencionálně velmi závažného onemocnění bylo nutné vyčlenit všechnu dostupnou kapacitu na zvládnutí této krize. Tato situace také vedla k narušení pravidelných kontrol chronicky nemocných pacientů a dlouhodobého sledování pacientů zařazených do studií. Na druhé straně krize znamenala příležitost a nutnost zorientovat se ve zcela nové situaci a načerpat poznatky z doposud často opomíjených oblastí. Problematika medikamentózně podmíněné osteonekrózy čelistí je v posledních 20 letech aktuální téma nejen maxillofaciální chirurgie [1]. Jedná se o komplikaci zejména antiresorpční medikace indikované v terapii osteoporózy, mnohočetného myelomu, kostních metastáza solidních tumorů a u dalších stavů spojených se zvýšeným kostním metabolickým obratem. Již z podstaty onemocnění nezbytný mezioborový přístup k prevenci, diagnostice a léčbě tohoto onemocnění přirozeně formuje prostor pro širokou škálu výzkumných, pedagogických i osvětových aktivit. Osteonekróza čelisti je relativně vzácná komplikace, ale vzhledem k značnému množství pacientů léčených antiresorpční terapií není absolutní počet ohrožených osob zanedbatelný [2]. Medikamentózně podmíněná osteonekróza kostěného zvukovodu je onemocnění etiologicky i anatomicky příbuzné, i když mnohem vzácnější. Je možný její současný výskyt s osteonekrózou čelisti a zubní lékař nebo maxillofaciální chirurg může významně přispět k její časné diagnostice [3–5]. Celosvětové rozšíření nemoci COVID-19, které WHO prohlásilo 11. 3. 2020 za pandemii [6], mělo dramatický dopad na běžný život a zejména na zdravotnictví, zubní lékaře nevyjímaje [7]. I přes nepříznivý vývoj epidemie [8] se v ČR podařilo, díky osobnímu nasazení mnoha kolegů, zabránit plošnému omezení stomatologické péče [9]. Svůj podíl na tom měla i doporučení vydávaná Českou stomatologickou komorou pro své členy [10, 11]. Autor této práce se na tvorbě těchto doporučení podílel jako jejich editor a hlavní autor. Tvorba těchto doporučení vyžadovala získání aktuálních dostupných informací o povaze onemocnění, vlastnostech příčinného viru a možnostech ochrany. Po formulaci základních principů doporučení bylo nutné ověřit jejich aplikovatelnost a kompatibilitu s platnými nařízeními a předpisy. V dalším průběhu epidemie byla vhodnost opatření průběžně monitorována a opatření byla podle potřeby aktualizována. K ověření účinnosti doporučených opatření a míry jejich akceptace zorganizoval autor průřezovou dotazníkovou studii mezi českými zubními lékaři [12]. Celý proces lze, principiálně, přirovnat ke klinické studii probíhající v reálném čase. Klíčové momenty pandemie COVID-19, metodika ověřovací studie a její publikované výsledky jsou popsány v druhé části této práce. 7 2. Medikamentózně podmíněná osteonekróza Medikamentózně podmíněná osteonekróza je patologie skeletu, v jejíž patofyziologii hraje významnou roli porucha kostní remodelace způsobená paradoxně léčbou jiných onemocnění skeletu. 2.1. Kostní remodelace Kosterní soustava má komě svých funkcí opěrných a ochranných i velký význam pro metabolismus organizmu. Skelet podléhá neustálé přestavbě, odbouráváním a novotvorbou kostní tkáně může kost reagovat na změny mechanického zatížení, nahrazovat poškozené části a spolu regulovat hladiny některých minerálů. Skelet je významnou zásobárnou kalcia a fosforu a spolu s ledvinami hraje klíčovou roli v homeostáze těchto prvků. Remodelaci podléhají za fyziologických okolností 2 až 10 % skeletu za rok. Remodelace kosti je komplexní děj, který podléhá hormonální i parakrinní regulaci. Nutná je vzájemná provázanost resorpčních a apozičních dějů – coupling [1]. Poruchy regulace kostní remodelace a s ní spojené patologické stavy mohou mít hormonální (hyper- a hypoparathyreoidismus), metabolickou (rachitis, renální osteodystrofie), dědičnou (osteogenesis imperfecta) nebo nejčastěji multifaktoriální (osteoporóza) příčinu [2]. Remodelace probíhá v izolovaných ložiscích, remodelačních jednotkách. 2.1.1. Remodelační jednotka – Basic Multicellular Unit (BMU) Kostní remodelační jednotka je složena z osteoklastů, které odbourávají kostní tkáň a z osteoblastů které na místě odbourané kosti vytvářejí novou aminerální kostní matrix. Kostní matrix následně extracelulárně osifikuje ukládáním anorganických složek. Další součásti remodelační jednotky jsou osteocyty s povrchovými buňkami (bone lining cells), oba tyto typy kostních buněk jsou konečná stádia diferenciace osteoblastů. Osteocyty hrají významnou roli v regulaci kostní remodelace. V trabekulární kosti mají resorpční jednotky charakter lakun, zatím co v kortikální kosti jsou buňky uspořádány kolem centrální krevní kapiláry a tvoří „řezný kužel – cutting cone“ [3]. 2.1.2. Osteoklasty Osteoklasty jsou mnohojaderné buňky z monocyto-makrofágové linie. Vznikají fúzí monocytů na povrchu kosti. Uvolňováním kyselina a proteolytických enzymů (např. z rodiny katepsinů a matrix metaloproteináz) rozpouštějí anorganickousložku kosti i kolagenní matrix a vytvářejí tak na povrchu kosti Howshipovy resorpční lakuny. Produkty degradace kostní tkáně jsou poté osteoklasty fagocytovány. Fúze monocytů, maturace a aktivace osteoklastů je parakrinně regulována buňkami vyskytujícími se v kostní tkáni (osteoblasty, osteocyty, imunopotentní buňky kostní dřeně). Základní mediátor této regulace je RANKL – Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand. RANKL soupeří o vazbu na svůj receptor RANK (Receptor activator of nuclear factor kappa-Β) s kompetitivně inhibičním ligandem (falešným poslem) osteoprotegerinem – OPG. Dalším parakrinním mediátorem regulujícím osteoklastickou kostní resorpci je například M-CSF – makrofágové kolonie stimulující faktor [1, 4, 5]. 2.1.3. Osteoblasty Osteoblasty jsou jednojaderné buňky pocházející z mezenchymální buněčné linie, které jsou běžně přítomné na povrchu kostních trabekul. Po aktivaci produkují extracelulární proteiny, hlavně kolagen 1, a vytvářejí kostní matrix. Zásadní roli v diferenciaci osteoblastů má signální cesta Wnt/βcatein a množství jí podřízených signálních molekul. K aktivaci osteoblastů dochází také parakrinně. 8 Jednou regulační cestou jsou růstové faktory uvolňované během osteoklastické aktivity z kostní tkáně, zejména se jedná o Transformující růstový faktor β (TGF-β) a Inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF-1). Druhá cesta regulace aktivity osteoblastů je zprostředkována přímou sekretorickou aktivitou osteoklastů, příkladem je Sfingosin 1 fosfatáza nebo C3 komponenta komplementu. Na druhé straně osteoblasty secernují RANKL, OPG a M-CSF během své funkce v různých množství, a tak zpětnovazebně regulují funkci osteoklastů [1, 4–6]. 2.1.4. Osteocyty Jednou z možností konečné diferenciace osteoblastů jsou osteocyty. Tyto buňky zůstávají obklopené kostní hmotou, ale navzájem, s kostní dření a s povrchem kosti, periostem, jsou spojené hustou sítí vzájemně propojených cytoplazmatických výběžků. Mají schopnost reagovat na stimuly vzniklé mechanickým namáháním kostí a následně regulací funkce osteoklastů a osteoblastů přizpůsobovat orientaci a sílu kostních trabekul, mikroarchitekturu, převládajícímu směru mechanického namáhání. Kostní remodelaci osteocyty ovlivňují parakrinně, zejména sekrecí RANKL a sclerostinu [7, 8]. 2.2. Osteomyelitida, osteoradionekróza, osteonekróza Metabolická a hormonální onemocnění skeletu se zpravidla projevují, s různou závažností, difúzně v celé kostře, čelisti však postiženy nebývají příliš často. Naopak osteomyelitida, osteoradionekróza a osteonekróza jsou patologické stavy charakterizované lokální destrukcí kostní tkáně s tvorbou nekrotických okrsků. I když jejich klinický obraz je velmi podobný jejich patofyziologie a etiologie se zásadním způsobem liší. V čelistech jsou poměrně časté, osteoradionekróza a medikamentózně podmíněná osteonekróza se se dokonce vyskytují predominantně v čelistních kostech. 2.2.1. Osteomyelitida Osteomyelitida je zánětlivé onemocnění, které postihuje všechny komponenty kosti (periost, kortikální a trabekulární kost i kostní dřeň). Osteomyelitida čelistí vzniká šířením infekce do kostní tkáně per continuitatem. Zdrojem bakterií může být devitální kariézní zub, parodontální chobot nebo kontaminace rány po dentoalveolárním zákroku. Možný je i rozvoj osteomyelitidy po fraktuře mandibuly. Hematogenní šíření infekce z jiného ložiska do čelistních kostí je možné, ale extrémně vzácné. Klasické příznaky osteomyelitidy zahrnují silnou, pulsující bolest, otok postižené oblasti s reaktivní lymfadenopatií, horečku, schvácenost a laboratorní známky zánětu. Lokálně dochází s progresí onemocnění k uvolňování zubů, tvorbě fistul, ztlušťování postiženého segmentu čelisti periostální reakcí a sekvestraci odumřelých kostních okrsků. Častá je neuropatie n. alveolaris inferior různého stupně od parestezí nebo anestezií brady a části dolního rtu (Vincentův příznak) po neuropatické bolesti. Pokud onemocnění trvá déle než měsíc hovoří se o přechodu primární akutní osteomyelitidy v sekundární chronickou formu, je to však arbitrární dělení [9]. V současně době, v podmínkách rozvinutých zdravotnických systémů a široké dostupnosti antibiotik je klasický, plně rozvinutý klinický obraz osteomyelitidy vzácný. V rozvojových oblastech a u imunokompromitovaných pacientů se však stále vyskytuje [10]. Poněkud odlišnou problematiku představují primárně chronické formy osteomyelitidy, ty se často manifestují netypicky a jejich diagnostika bývá obtížná [11–13]. 9 2.2.2. Osteoradionekróza Radioterapie je nedílnou součástí komplexní onkologické terapie malignit v oblasti hlavy a krku. Ionizující záření kromě maligních buněk poškozuje i všechny zdravé buňky v ozářené lokalitě. Toto poškození vede k vedlejším účinkům radioterapie. Velice často se již v průběhu ozařování vyskytuje akutní orální mukozitida a cytotoxický edém. Dlouhodobě pacienti po radioterapii trpí xerostomií, omezeným otevíráním úst v důsledku fibrotizace žvýkacích svalů, mnohočetnými radiačními zubními kazy [9, 13, 14]. Dalším dlouhodobým důsledkem, zejména dávek nad 50 Gy, je perzistující hypovaskularita spojená s hypoxií a hypocelularita kostní tkáně, která vede k omezení kostní remodelace a snížení rezistence kosti k průniku mikroorganismů [15]. Kombinace těchto poškození může po poranění slizničního krytu a alveolární kosti (extrakce zubu), nebo i spontánně vést ke vzniku osteoradionekrózy čelisti. Osteoradionekróza je nyní definována jako po 3 měsíce se nehojící, obnažená kost v ozářeném terénu. Vyloučena musí být recidiva nebo metastáza maligního tumoru [16]. 2.2.3. Osteonekróza Okrskovité aseptické odumírání kostní tkáně – osteonekróza, postihuje různé kosti u dětí i dospělých. Není to onemocnění časté, ale ani raritní. Postižena může být hlavice femuru, humeru, metakarpální i metatarzální kosti. Etiologie je většinou na podkladě ischemie [17, 18]. Podobné onemocnění je dysbarická osteonekróza, která více postihuje diafýzy dlouhých kostí a vyvolána mikroembolizací dusíkových bublinek do kapilár při změnách tlaku okolního prostředí [19]. Odlišná a relativně nová choroba je medikamentózně podmíněná osteonekróza čelisti (Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws - MRONJ), je to komplikace podávání rizikových léčiv, vyskytuje se zejména při dlouhodobé antiresorpční terapii [20]. 2.3. Antiresorpční terapie U pacientů trpících, nebo ohrožených zvýšenou kostní resorpcí je kromě dietních a režimových opatření indikována farmakologická léčba, která snižuje kostní obrat. Cílem je zpomalit pokles kostní denzity nebo zabránit vzniku tzv. kostních příhod – Skletal Related Events (SRE). Jedná se o nízkoenergetické fraktury, komprese obratlových těl, kostní bolest a hyperkalcemii [21]. 2.3.1. Indikace antiresorpční terapie 2.3.1.1. Osteoporóza Osteoporóza je chronické onemocnění charakterizované difúzním úbytkem množství organické i anorganické komponenty kostní tkáně. Dochází ke snižování kostní hustoty. V diagnostice osteoporózy je proto měřen obsah minerálu v kostní tkáni – Bone Mineral Density (BMD). Příčinou je nerovnováha resorpce a novotvorby kostní hmoty na úrovni BMU. Úbytek je výraznější v trabekulární kosti, která je metabolicky aktivnější. Dochází tak také ke změnám architektury kostní tkáně jejíž důsledkem je další snižování pevnosti kostí [22]. Pacienti jsou poté ohroženi vznikem nízkoenergetických fraktur, zejména obratlů, radia a krčku stehenní kosti [23]. Nejčastější je primární osteoporóza, kdy dochází vlivem poklesu hladiny volného estrogenu k inhibici apoptózy osteoklastů (cestou ligandu Fas). U žen klesá hladina volného estrogenu snížením jeho tvorby v menopauze, u mužů v důsledku věkem podmíněnému vzestupu hladiny specifického vazebného globulinu pohlavních hormonů [6, 24]. 10 Sekundární osteoporóza doprovází endokrinní choroby (hypogonadismus, hyperparathyroidismus, Cushingův syndrom, hypertyreózu), diabetes mellitus 1. i 2. typu, chronické renální selhání, hypovitaminózy nebo malabsorpční syndromy. Může být také důsledkem dlouhodobé kortikoterapie a imobilizace [25]. Osteoporóza představuje v rozvinutých zemích závažný zdravotní a socioekonomický problém. Ohroženo jí je až 10 % populace. Předpokládá se, že v ČR osteoporózou trpí 20 % žen a 6 % mužů starších 50-ti let. V roce 2019 byla incidence osteoporotických fraktur v ČR 22/1000 jedinců a na léčbu zlomenin a souvisejících komplikací bylo alokováno 2,7 % výdajů na zdravotnictví (396 milionu Euro) [26]. 2.3.1.2. Metastázy solidních tumorů Vzdálené metastázy solidních nádorů stále způsobují, i přes pokroky v terapeutických možnostech, velkou část úmrtí onkologických pacientů. Skelet je častým cílem metastazování nádorů, zejména karcinomů. Přibližně 80 % kostních metastáz tvoří metastázy karcinomů prsu, prostaty, plic, ledvin a štítné žlázy [27]. Metastázy mohou být osteolytické, osteoplastické nebo smíšené podle převládající složky kostní remodelace [28, 29]. Mechanismus metastatického rozsevu, včetně orgánové specifity některých metastáz, je velice komplexní a tvoří jej série složitých vzájemných interakcí nádorových a zdravých buněk. Ve zdravém organismu nedochází k migraci a invazi buněk jednoho orgánu do orgánu jiného. Aby mohly maligní buňky metastazovat, musí proto obejít mnoho regulačních mechanismů organismu. Na počátku dochází během růstu primárního tumoru ke ztrátě vzájemné adherence maligních buněk a jejich pronikání do krevního oběhu. Zdravé, zejména epiteliální, buňky po ztrátě kontaktů s extracelulární matrix a s okolními buňkami podléhají anoikis – specifické formě apoptózy. Metastatické buňky mají mutacemi inaktivované některé součásti apoptotických drah a unikají tak anoikis. Jedná se například o inhibitory kaspázy 8, proteiny rodiny Bcl-2, protein p53 nebo Fas ligand. Necitlivost uvolňovaných buněk k apoptotické signalizaci vede k zpětnovazebně zvýšené expresi některých mediátorů, např. Fas ligandu nebo interleukinu 6 které ovlivňují regulaci kostní remodelace [30, 31]. Po průniku do cévního, nebo lymfatického, řečiště jsou metastazující buňky roznášeny do organismu. V cílových orgánech pronikají extravazací přes endotel z kapilár do stromatu cílové tkáně. Po průniku do tkáně získávají metastatické buňky výživu neoangiogenezí a vzniká metastáza. Zhoubné nádory nemetastazují difúzně nebo náhodně do všech orgánů a tkání. Metastázy různých typů nádorů jsou orgánově specifické. Stephen Paget v roce 1889 publikoval teorii, spíše pozorování na základě pitev, že se metastatická buňka chová jako semínko, které k vyklíčení a růstu potřebuje vhodnouúrodnou půdu (Seedand soil theory) [32]. Tentojev je opět způsobený komplexní interakcí nádorových buněk s okolím. V případě kostních metastáz karcinomů prsu a prostaty jsou atraktanty maligních buněk do kostní tkáně například Stromal-derived Growth Factor (SDF-1), Matrix Metalloproteinase-1 (MMP-1) nebo Interleukiny 8 a 11 [27]. V případě kostních metastáz dochází k rozvoji regulačního circulus vitiosus. Mnohé nádorové buňky secernují parathormon related peptid (PTHrP), ten má mimo jiné schopnost zvyšovat hladiny RANKL a aktivovat tak osteoklasty. Během jejich činnosti se z kostní matrix uvolňuje mnoho růstových faktorů (například TGF-β, IGF-1, platelet-derived growth factor - PDGF, fibroblast growth factors - FGFs), které stimulují další růst 11 zhoubného nádoru [33–35]. V případě osteoplastických a smíšených metastáz, častých u karcinomů prostaty, způsobuje excesivní tvorbu kostní matrix a nezralé kosti také nefyziologická hladina Bone Morfogenic Proteinu (BMP). Ale i u těchto typů metastáz je přítomná vystupňovaná osteolytická činnost a dochází k uvolňování růstových faktorů z kostní matrix. Z toho důvodu je i u ostoplastických metastázách indikována antiresorpční terapie [36, 37]. 2.3.1.3. Mnohočetný myelom Mnohočetný myelom (MM) je maligní hematologické onemocnění ze skupiny monoklonálních gamapatií. Pro tyto choroby je typická přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v moči a/nebo séru. Ten je produktem maligně transformovaného klonu plazmatických buněk v kostní dřeni. Pro onemocnění je typický kvartet klinických příznaků shrnovaných pod akronym CRAB: hyperkalcémie (C), renální insuficience (R), anémie (A) a osteolýza (B) [38, 39]. Kostní postižení je pro MM typické, bolestmi a případně i frakturami pacientům významně snižuje kvalitu života. Na běžnou léčbu nereagující bolesti zad jsou mnohdy první příznak onemocnění. Frakturu způsobenou kostním postižením při mnohočetném myelomu utrpí až 60 % pacientů [40]. Patofyziologie osteolýzy je v případě MM principiálně totožná s procesy spojenými s kostním metastazováním solidních tumorů. Významnou roli hrají vzájemné interakce myelomových buněk s osteocyty [7]. Aktivací signální cesty Notch se zvyšuje produkce RANKL a snižuje produkce OPG osteocyty. V prostředí s nadbytkem RANKL jsou osteoklasty stimulovány k excesivní osteolýze. Na druhé straně dochází k inhibici signální cesty Wnt a tím k omezení diferenciace osteoblastů. Snížení kostní novotvorby dále prohlubuje katabolismus skeletu [7]. 2.3.1.4. Hyperkalcemie Udržování konstantní plazmatické hladiny kalcia (zejména ionizované frakce) má pro organismus zásadní význam. Hladina kalcia je ve fyziologických mezích udržována parathormonem, kalcitoninem a vitaminem D3 (kalcitriol, 1,25-dihydroxy-cholekalciferol). Jejich cílové orgány jsou střevo, ledviny a skelet. Při hyperkalcemii dochází ke gastrointestinálním potížím, poruchám srdečního rytmu, poruchám vědomí. Může se jednat o život ohrožující stav. Maximální kalcémie slučitelná se životem je 4–5 mmol/l (fyziologické rozmezí kalcémie je 2,15–2,60 mmol/l). Nejčastější příčiny hyperkalcémie je některá z forem hyperparathyreózy a osteolýza při maligním postižení skeletu (metastázy, mnohočetný myelom) [41, 42]. 2.3.1.5. Další onemocnění Antiresorpční terapie je indikována i u dalších, spíše vzácných chorob. Pagetova choroba Jednou z těchto chorob je Pagetova nemoc. Ta je charakterizována tzv. pěnovitou kostí, kdy v důsledku excesivní osteoklastické aktivity dochází k masivní kostní resorpci a vzápětí k reaktivní apozici nevyzrálé kosti s neorganizovanou strukturou. Patologie je v případě Pagetovy nemoci na úrovni osteoklastů. Pravděpodobně v důsledku predisponující genetické abnormality (geny SQSTM1 a ZNF687) a spouštěcí paramyxovirové infekce se objevují vývojové prekurzory osteoklastů s abnormálně zvýšenou senzitivitou ke kostní resorpci podporujícím mediátorům (RANKL, kalcitriol, TNF-α) [43]. Důsledkem je zvýšené množství abnormálních osteoklastů a vystupňovaná, patologická osteolýza [44]. 12 Fibrózní dysplazie Fibrózní dysplazie je další onemocnění, u kterého mohou pacienti mít prospěch z antiresorpční terapie. Tato nemoc je charakterizována poruchou vyzrávání osteoblastů. V důsledku mutace genu GNAS1, který kóduje signální proteiny ovlivňující adenylátcyklázu, dochází k patologické aktivaci preostoblastů, poruše jejich vyzrávání a tvorbě dysplastické kostní tkáně. Nemoc je charakterizována hypertrofickými ložisky nevyzrálé kosti, která má sníženou mechanickou odolnost. V případě nosného skeletu to vede k deformitám a omezení funkce, v případě skeletu obličeje dochází k deformitám a ortodontickým anomáliím. Nemoc může mít i podobu McCuneovaAlbrightova syndromu, kdy spolu s postižením kostí jsou přítomné kožní hyperpigmentace a endokrinní poruchy. Antiresorpční terapie u pacientů trpících fibrózní dysplázií snižuje bolest a hyperkalcémii [45–48]. Jako chorobu modifikující přípravky mohou být antiresorptiva indikována mimo jiné také u osteoartritidy nebo ostegenesis imperfecta [49, 50]. 2.4 Antiresorpční léčiva Antiresorpční přípravky brání úbytku kostní hmoty a zhoršování její kvality, mikroarchitektury. Útlum tvorby osteoklastů a osteoresorpce při antiresorpční léčbě vede ke zpomalení kostní remodelace a zvýšení mineralizace kosti (zvyšuje se BMD). Antiresorpční léky se navzájem liší mechanismy účinku. 2.4.1 Bisfosfonáty Bisfosfonáty (pyrofosfáty) jsou známé již z konce 19. století, kdy byl syntetizován etidronát. V roce 1964 začaly být testovány možnosti jeho použití v medicíně. Nejdříve jako účinné látky v přípravcích na chemické odstraňování zubního kamene a v roce 1967 by etidronát poprvé klinicky použit v experimentální léčbě myositis ossificans. [51]. Schválení k běžnému klinickému použití obdržel jako první také etidronát a to v roce 1977 pro léčbu Pagetovy nemoci [52, 53]. V sekundární prevenci osteoporotických fraktur jsou používány od roku 1995 (alendronát), ukázaly se být účinné a relativně bezpečné [54, 55]. Bisfosfonáty jsou chemicky charakterizovány centrální skupinou P-C-P, která má schopnost kovalentní vazby na hydroxyapatit. Centrální uhlík má volná dvě vazební místa R1 a R2. Charakter substituentů na těchto místech určuje chemické a biologické vlastnosti daného bisfosfonáty a také jeho příslušnost k jedné ze tří, vlastnostmi odlišných, generací. V medicíně používané bisfosfonáty (výjimkou je klodronát a medronát) mají na poloze R1 navázanou hydroxylovou skupinu -OH, která zvyšuje afinitu vazby bisfosfonátů k hydroxyapatitu. Substituent na poloze R2 má vliv na biologické vlastnosti celé molekuly. Bisfosfonáty první generace zde mají krátký řetězec bez přítomnosti dusíku. Jedná se o nedusíkaté, non-N-BPs, bisfosfonáty. Jejich účinnost, ale i riziko nežádoucích účinků, je relativně nízká. Bisfosfonáty 2. generace mají na poloze R2 lineární řetězec obsahující atom dusíku a bisfosfonáty 3. generace dusíkatou heterocyklickou skupinu. Jedná se o dusíkaté bisfosfonáty, N-BPs, jejich účinnost i rizikovost je vyšší [52, 56–58]. Viz tabulka 1. 13 Generace Bisfosfonát Relativní účinnost První Etidronát 1 Klodronát 10 Druhá Pamidronát 100 Alendronát 400 Ibadronát 1 000 Třetí Risedronát 2 000 – 4 000 Zoledronát 6 700 – 10 000 Tabulka 1 Generace a relativní účinnost bisfosfonátů Bisfosfonáty omezují kostní resorpci snižováním počtu aktivních osteoklastů indukcí jejich apoptózy. Během osteolýzy je komplex hadroxyapatitu s navázaným bisfosfonátem fagocytován a po rozvolnění těchto komplexů v endolysozomech se molekuly bisfosfonátu dostávají do cytoplazmy osteoklastů. Všechny generace bisfosfonátů pak vstupují do syntézy ATP, inkorporací centrální P-C-P skupiny místo přirozené P-O-P vznikají nerozpustná analoga ATP což vede k jejich hromadění a k apoptóze osteoklastů. Dusíkatá skupina bisfosfonátů 2. a 3. generace vstupují jako falešné substráty do mevalonátové cesty. Tam blokují syntézu farnesyl-5-difosfátu, který je prekurzor steroidních sloučenin a také stavebních molekul cytoskeletu. Přerušení syntézy také vede k hromadění prekurzorů farnesyl-5-difosfátu v buňkách. Oba tyto mechanismy dále aktivují apoptotické cesty v osteoklastech. Narušení dvou metabolických cest najednou vysvětluje výrazně větší proti resorpční potenciál dusíkatých bisfosfonátů [52, 57, 59]. Terapie bisfosfonáty, zejména dlouhodobá, může být spojena s řadou vedlejších a nežádoucích účinků. Častá je iritace gastrointestinálního traktu a reakce akutní fáze = po aplikační flu-like syndrom. Vyskytnout se mohou kožní reakce, výjimečně až ve formě Stevens-Johnsonova syndromu. Problematická je renální toxicita a epizody hypokalcémie. Kostní nežádoucí účinky jako je ostenekróza čelisti nebo zvukovodu, a pro kontext i atypická fraktura femuru, jsou sice vzácné, ale pro náš obor podstatné, diskutovány jsou v samostatných kapitolách (2.5., 2.6, 2.7). Četnost a závažnost nežádoucích účinků je vyšší u dusíkatých typů bisfosfonátů, stoupá s délkou terapie a s dávkou bisfosonátu. Zde platí, že v onkologických indikacích je dávkování výrazně vyšší než při léčbě osteoporózy a onkologičtí pacienti jsou tak více ohroženi [60–63]. 2.4.1.1 Denosumab Jako alternativa bisfosfonátům byl do klinické praxe zaveden denosumab [64]. Jedná se o lidskou monoklonální protilátku proti RANKL. Kompetitivní inhibicí RANK receptoru denosumab blokuje transkripci genu pro nuclear factor of activated T cell 1 (NFATc1). To je klíčový regulátor mnoha genů důležitých pro vyzrávání a funkci osteoklastů, jeho suprese zabraňuje fúzi preosteoklastu v maturovaný osteoklast a jeho aktivaci [65, 66]. Dochází tak k omezení kostní resorpce [67]. Denosumab nezpůsobuje flu-like syndrom po aplikaci, nedráždí gastrointestinální aparát a není nefrotoxický. Aplikován je subkutánní injekcí, u osteoporózy pouze 1x za 6 měsíců, a je pacienty dobře tolerován. Protože se chemicky neváže na kostní minerál, jako bisfosfonáty, nedochází k jeho kumulaci v organizmu a jeho dlouhodobé účinky jsou lépe předvídatelné. Jeho efekt na kostní resorpci trvá zhruba 4 měsíce po aplikaci [68–70]. Po počátečním optimismu se, ale ukázalo, že denosumab má stejné nežádoucí účinky na skelet jako bisfosfonáty [71, 72]. 14 2.4.1.2 Další látky Antiresorpční léčba je, zejména u osteoporózy, dlouhodobá a komplexní. Uplatňují se v ní i další léčiva, často v kombinacích. Kalcium a vitamin D Kalcium v denní dávce 1 – 1,5 g je nezbytnou součástí farmakologické léčby onemocnění skeletu. V této dávce tlumí sekreci parathormonu, stimuluje sekreci kalcitoninu a zajistí dostatek Ca2+ k mineralizaci kostí. Podávání různých forem vitaminu D (400–800 IU) zlepšuje ve střevě resorpci perorálně podávaného kalcia [73]. Hormonální substituční terapie Hormonální substituční terapie (HRT - hormonal replacement therapy) je teoreticky kauzální terapií u pacientek s primární postmenopauzální osteoporózou (pokles produkce estrogenů, které tlumí kostní resorpci). Nejúčinnějším je v tomto směru 17β-estradiol. Má pozitivní efekt nejen na ovlivnění aktivity kostních buněk, ale i na tlumení menopauzálních příznaků, na hladiny lipidů, kvalitu kůže a další. Hlavní nevýhodou je stimulační vliv na endometrium a zvýšení rizika tromboembolické choroby [23]. Selektivní modulátory estrogenních receptorů Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM, zejména novější generace např. raloxifen) odstraňují některé nevýhody HRT. Selektivně působí na receptory pro estrogen jen v kostní tkáni a v endotelu, nestimulují proliferaci endometria, snižují koncentraci krevních lipidů. Také snižují riziko vzniku invazivního karcinomu prsu a jsou i používány v jeho terapii. Jejich podávání zvyšuje kostní hustotu (inhibice osteoklastů pravděpodobně cestou IL-6 a TNF-α) a výrazně snižuje riziko fraktur, především vertebrálních obratlů (o více než 50 %) [74, 75]. Kalcitonin Rekombinantní lososí kalcitonin má, kromě výrazného inhibičního vlivu na osteoklasty i analgetický efekt vyvolaný stimulací endorfinového systému. Má minimum vedlejších účinků a léčba je díky aplikaci ve formě nosního spreje velmi dobře tolerována. V případě i.v. podání lze kalcitonin použít k léčbě hyperkalcemické krize [76, 77]. Osteoanabolická léčiva Klinicky jsou používaná i léčiva, která podporují kostní novotvorbu. Patří k nim zejména flouridy a stroncium ranelát, které stimulují novotvorbu kostí. I parathormon má v některých situacích na kost anabolický efekt, klinicky je používán syntetický analog části molekuly parathormonu (teriparatid), který při denní i. v. aplikaci stimuluje novotvorbu kosti [78, 79]. 2.5 Medikamentózně podmíněná osteonekróza čelisti – MRONJ V roce 2003 byla na Floridě u 36 pacientů, léčených pamidronátem nebo zolendronátem, popsána bolestivá ložiska obnažené kosti horní a/nebo dolní čelisti. Většinou vzniklá po extrakci zubu [20]. Pozorovaných případů v průběhu času přibývalo jak u pacientů léčených pro maligní onemocnění, tak i pacientů s osteoporózou [80–83]. V roce 2007 bylo zvláštní pracovní skupinou Americké asociace orálních a maxillofaciálních chirurgů (AAOMS) onemocnění definováno jako bisfosfonáty podmíněná osteonekróza čelisti (BRONJ) [84, 85]. Po zavedení denosumabu do klinické praxe se ukázalo, že také způsobuje osteonekrózu čelisti a nemoc byla přejmenována na osteonekrózu čelisti 15 spojenou s antiresorpční terapií – ARONJ. Postupně byla odhalena i jiná léčiva, používaná převážně v rámci komplexní onkologické léčby, která mohou způsobit osteonekrózu čelisti. Jedná se zejména o antiangiogenní přípravky (inhibitory tirosinkináz, monoklonální protilátky), mTor1 inhibitory, některá imunosupresiva a radioterapeutika. Viz tabulka 2. Onemocnění tak bylo, prozatím definitivně, přejmenováno na medikamentózně podmíněnou osteonekrózu čelisti – MRONJ [86– 92]. Skupina léčiv Účinná látka ACT skupina Bisfosfonáty Etidronát M05BA M05BB Klodronát Pamidronát Alendronát Ibadronát Tiludronát Risedronát Zoledronát RANKL inhibitory Denosumab M05BX04 Inhibitory sklerostinu Romosozumab M05BX06 Inhibitory tyrosinkináz Imatinib L01EA01 Dasatinib L01EA02 Axitinib L01EK01 Sunitinib L01EX01 Sorafenib L01EX02 Pazopanib L01EX03 Regorafenib L01EX05 Monoklonální protilátky Rituximab L01FA01 Bevacizumab L01FG01 Infliximab L04AB02 Adalimumab L04AB04 Inhibitory VEGF* Aflibercept L01XX44 mTor inhibitory Temsirolimus L01EG01 Everolimus L01EG02 Radioterapeutika Radium 223 V10XX03 Modulátory estrogenních receptorů Raloxifen G03XC01 Imunosupresiva Metotrexát L04AX03 Tabulka 2 Léky způsobující osteonekrózu čelisti, podle Kingové [91]. * Vascular endothelial growth factor 2.5.1 Definice Medikamentózně podmíněná osteonekróza čelisti je definována jako minimálně 8 týdnů trvající ložisko nekrotické kosti čelisti obnažené do dutiny ústní nebo zevně, případně sondovatelné na spodině píštěle. Podmínkou diagnózy je, aby pacient užíval antiresorpční nebo jinou rizikovou medikaci. Vyloučena musí být radioterapie orofaciální oblasti v anamnéze (osteoradionekróza), metastáza zhoubného nádoru do čelistních kostí a jiné formy infekčních zánětů čelistí (osteomyelitidy) [93]. 1 mammalian target of rapamycin 16 2.5.2 Patofyziologie Patofyziologie vzniku a rozvoje osteonekrózy čelisti není stále detailně známa. Klíčovou roli zaujímá inaktivace osteoklastů, apoptóza osteocytů a zablokování kostní resorpce v důsledku antiresorpční léčby. Po porušení slizničního krytu a traumatizaci kosti, nejčastější vyvolávající faktor osteonekrózy je extrakce zubu, nemůže dojít k osteoklastické resorpci poškozené tkáně. Bez funkčních osteoklastů a osteocytů také nedochází k aktivaci osteoblastů, je narušena vzájemná parakrinní regulace – coupling konstních buněk [94]. Dusíkaté bisfosfonáty, zejména v dávkách používaných u onkologických pacientů, mají také výrazný antiangiogenní efekt. Lokální ischemie dále snižuje vitalitu kostních buněk a zhoršuje hojení jak kosti, tak sliznice v případě ran po extrakcích zubů. Osteonekróza může vzniknout i na podkladě chronické traumatizace tkání protetickými pracemi, chronické parodontitidy i spontánně [93, 95]. Imunodeficience způsobená základním onemocněním nebo jeho komplexní terapií a zatím ne zcela pochopené genetické pozadí zvyšuje riziko vzniku osteonekrózy [96, 97]. Nejasná je úloha infekčních mikroorganismů v rozvoji osteonekrózy. Při histologickém vyšetření nekrotické kosti jsou ve vzorcích pravidelně zachyceny vlákna aktinomycet, prokázat je možné i běžné saprofyty dutiny ústní (Streptococcus spp., Fusobacterium spp., Prevotella spp., Veillonella spp.) [98–101]. I když podíl bakteriální infekce na vzniku osteonekrózy není jasný, sekundární infekce nekrotických ložisek významným způsobem zhoršuje klinické příznaky onemocnění a může vést k dalším komplikacím [98]. 2.5.3 Incidence a rizikové faktory Incidence Incidence osteonekrózy není přesně známá, důvodem je opakovaná změna definice onemocnění i celosvětově široké používání antiresorpční medikace. Incidence MRONJ u pacientů se základní diagnózou osteoporózy je bezpochyby velice nízká v porovnání s pacienty s maligním onemocněním. Různé zdroje udávají u osteoporotiků hodnoty kolem 0,05 %, u pacientů s maligním onemocněním 1–10 %. Incidence je vyšší v případě indikace antiresorptiv pro kostní metastázu, než pokud jsou podávány jako prevence poklesu kostní denzity způsobeného komplexní léčbou [102– 109]. I když je relativní incidence MRONJ nízká, celkový počet ohrožených pacientů zanedbatelný není. V České Republice trpí osteoporózou zhruba 600 000 osob, počet pacientů s kostními metastázami lze odhadnout zhruba na 40 000 osob2 a s mnohočetným myelomem se léčí přibližně 2 000 pacientů [26, 110–115]. Nyní byl (od 1. 4. 2023) v ČR rozšířen screening osteoporózy. V jeho rámci budou praktičtí lékaři a gynekologové u pacientů v rizikovém věku (ženy po menopauze do 59 let a muži mezi 65 – 69 lety) provádět cílené vyšetření pomocí dotazníku FRAX3 a ženy starší 60 let (muže po 70 roce) budou paušálně odesílat k denzitometrickému vyšetření. V této souvislosti probíhá navyšování počtu denzitometrických pracovišť s cílem mít 2 celotělové denzitometry na okres s maximální čekací dobou na vyšetření pod 1 měsíc. Byla také uvolněna preskripční omezení u denosumabu a bisfosfonátů, a léky z těchto skupiny nyní mohou předepisovat i praktičtí lékaři 2 Prevalence zhoubných novotvarů v ČR je cca 600 000 a kostní metastázy se podle literárních údajů vyskytují zhruba u 7 % pacientů. 3 Fracture Risk Assessment Tool - https://frax.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=cz 17 [116]. Lze tedy očekávat navýšení počtu pacientů léčených antiresorpční medikací a tedy také ohrožených rozvojem MRONJ. Odontogenní rizikové faktory Ve většině případů předchází vznik MRONJ traumatizace kosti čelistí. Nejčastěji jde o extrakci zubu u pacientů na dlouhodobé antiresorpční terapii, dalším častým vyvolávajícím momentem je chronické zraňování slizničníhokrytu i kosti čelistí nevyhovujícími snímatelnými zubními náhradami. MRONJ se může rozvinout i v okolí zubů s pokročilou parodontitidou a to i po jeho spontánní eliminaci. Obecně jakákoliv neléčená patologie vedoucí k nutnosti provést extrakci zubu představuje rizikový faktor rozvoje osteonekrózy [72, 117, 118]. Systémové rizikové faktory Zásadním rizikovým faktorem je užívání rizikové terapie, zejména antiresorpčních léčiv. Nebezpečí vzniku osteonekrózy je úměrné kumulované dávce léčiva a závisí i na konkrétním přípravku, jeho relativní účinnosti a vazbě na kostní minerál (nejvyšší je u zolendronátu) [119, 120]. Riziko zvyšují komorbidity jako je diabetes mellitus, revmatoidní artritida nebo Sjögrenův syndrom, a některá léčiva. Kromě léků s antiangiogenním efektem (Bevacizumab, Aflibercept, Sorafenib, Sunitinib, Regorafenib), které mohou vzácně vyvolat osteonekrózu i v monoterapii se jedná zejména o kortikoidy a imunosupresiva [117, 118, 121, 122]. Bylo pozorováno vetší riziko rozvoje MRONJ u pacientů léčených postupně denosumabem i zolendornátem [123, 124]. Zvažované rizikové faktory Pomocí molekulárně genetických metod jsou hledány mutace v enzymech a signálních drahách, které by mohly zvyšovat riziko rozvoje MRONJ u konkrétního pacienta. Nyní jsou dostupné první studie naznačující spojitost některých variant cytochromu p450 a enzymu farnesylpyrofosfát syntázy s odlišným metabolismem bisfosfonátů a sklonem k rychlejší progresi MRONJ u nositelů těchto variant [125]. Také polymorfismy v molekulách regulačních drah mohou mít na riziko rozvoje vliv, například u Wnt signální cesty, která reguluje funkci osteoblastů [126]. 2.5.4 Příznaky a stadia Přítomnost obnažené nekrotické kosti je podle široce přijímaného konsenzu nezbytná pro naplnění definice osteonekrózy [93]. Další symptomy v závislosti na pokročilosti onemocnění zahrnují sekundární infekci ložisek s tvorbou intraorálních nebo extraorálních píštělí s hnisavou exudací, uvolňování zubů a postupnou sekvestraci odumřelých kostních okrsků. V pokročilých případech může postupnou destrukcí mandibuly dojít až k patologické fraktuře čelisti nebo, v případě postižení horní čelisti ke vzniku oroantrálních či oronasálních komunikací. Onemocnění může probíhat zcela bezbolestně, bolest může být přítomná během exacerbace zánětu, a v některých případech může být přítomná až neuralgiformní bolest. Podle závažnosti symptomů je onemocnění členěno do stádií, viz tabulka 3. Pacienti mohou trpět nespecifickými obtížemi i s nefyziologickým nálezem na RTG, aniž by bylo přítomno ložisko obnažené kosti – stadium 0. Tento stav může být výsledkem zhojené manifestní osteonekrózy, nebo naopak může progredovat do pokročilejších stádií [89, 93, 127]. 18 Stadium Charakteristika 0 Nespecifické potíže (jinak nevysvětlitelné bolesti a otoky, uvolňování zubů) a RTG nález (sklerotizace, nezhojené extrakční rány, ztluštění lamina dura alveolů). Není přítomná obnažená kost. 1 Obnažená nebo sondovatelná nekrotická kost. Bez známek zánětu a klinických potíží. RTG nález shodný se stadiem 0. 2 Obnažená nebo sondovatelná nekrotická kost a známky infekce: bolest, erytém, s nebo bez hnisavé exudace. 3 Obnažená nebo sondovatelná nekrotická kost a známky infekce. Jedna nebo více z následujících komplikací: obnažená a nekrotická kost přesahující oblast alveolárního výběžku, (tj. šíření na hranu a ramus dolní čelisti, čelistní dutinu a zygomatický výběžek v horní čelisti), vedoucí k patologické zlomenině, extraorální píštěli, oroantrální/oronasální komunikaci nebo osteolýze přesahující hranu dolní čelisti nebo dno maxilární dutiny. Tabulka 3 Stadia MRONJ Předmětem diskusí je problematika „neexponované MRONJ“, kdy mohou být přítomny závažné symptomy (patologická fraktura, neurosenzorická porucha) aniž by byla zjevná nebo sondovatelná obnažená nekrotická kost [128, 129]. Diagnóza osteonekrózy je stanovována na základě klinického obrazu a anamnestických údajů. Jedná se do jisté míry diagnózu per exclusionem. Rozsah skeletálního postižení je vhodné upřesnit vhodnou zobrazovací technikou. Dostatečné se jeví být ortopantomogram, cone beam CT (CBCT) případně běžné fan beam CT. Náročnější zobrazovací metody (magnetická rezonance, scintigrafie, pozitronová emisní tomografie či hybridní modality) je vhodné použít v případech, kdy jsou indikovány i z jiných důvodů, například vyloučení metastázy nebo progrese základního onemocnění [130–132]. 2.5.5 Léčba Volba optimální terapeutické strategie MRONJ závisí na stadiu onemocnění, základní diagnóze pacienta a jeho celkovém zdravotním stavu (schopnosti podstoupit radikální chirurgický zákrok). Konzervativní léčba je sice méně úspěšná než chirurgická (20% vs. 80% zhojení), ale v počátečních stádiích a u pacientů ve špatném celkovém stavu má své místo [133]. Základem je analgoterapie a kontrola případné infekce, jak celkově podávanými antibiotiky, tak lokální aplikací antiseptik (chlorhexidin). Vyčkávací strategie je také doporučována, pokud dochází ke spontánní demarkaci a odlučování sekvestru, tento proces často vede ke spontánnímu vyhojení osteonekrózy [93, 134– 136]. Chirurgický zákrok je indikován častěji, s cílem na kompletní zhojení sliznice a/nebo kůže nad postiženou kosti. Je nutný také v případě potřeby diferenciální diagnostiky, kostní resekát je možné vyšetřit histologicky s cílem vyloučit jinou kostní patologii, zejména primární nádor nebo metastázu. Podstatou kurativního chirurgického výkonu je kompletní odstranění nekrotické kosti a primární sutura měkkých tkání. Podle stadia onemocnění se doporučuje buď resekce alveolu nebo, u stadia 3, v případě mandibuly segmentální resekce, v případě maxily subtotální maxilectomie [93, 137]. Peroperačně lze využít zobrazení rozsahu nekrózy, a tedy i hranic resekce pomocí přímé 19 fluorescence. Principem metody je kostní autofluorescence po ozáření světlem o vlnové délce 400– 460 nm. Toto záření excituje amino skupiny kolagenu a vitální kost poté zeleně fluoreskuje, nekrotická nefluoreskuje (černá barva) a bakteriální kontaminace se projeví červeným zbarvením [138]. Výkon je kryt systémovým podáním antibiotik, které se zahajuje 2–3 dny před výkonem a poté pokračuje 7–14 dní po výkonu. Standardně podávaným ATB je amoxicilin/ampicilin potencovaný klavulonátem v dávce 1 g á 12 h, u pacientů s alergií na PNC pak klindamycin 300 mg po 8 hodinách. V případě refrakterní infekce eventuálně doplněných o podávání metronidazolu 500 mg á 8 h po dobu 7-10 dní [139, 140]. Otevřená je problematika adjuvantní terapie osteonekrózy. Je používána laserová terapie, ozonoterapie, hyperbarická oxygenoterapie, aplikace kmenových buněk nebo krevních derivátů (různé varianty platelet rich plazmy nebo fibrinu). V kazuistikách jsou tyto postupy slibné, dosud byly ale aplikovány pouze na malých souborech pacientů, a to obvykle jako doplněk chirurgického ošetření [141–145]. Lépe dokumentovaná je adjuvantní terapie teriparaditem nebo kombinaci pentoxifylinu s tokoferolem (PENTO protokol), ve spojení s konzervativní terapií MRONJ, byla pozorována kratší doba hojení nekrotických ložisek [146–148]. Přerušení antireserpční léčby během terapie osteonekrózy není nyní již paušálně doporučováno [149, 150]. Problematika však zůstává kontroverzní, blíže v další sekci. 2.5.6 Prevence Protože rozvinutá osteonekróza snižuje kvalitu života pacientů a může komplikovat jejich další léčbu (infekční komplikace při neutropenii) věnuje se značná pozornost její prevenci. Převládajícím spouštěčem faktorem onemocnění je extrakce zubu, kterých je vhodné se u pacientů užívajících rizikovou medikaci vyvarovat. Ideální by samozřejmě bylo, kdyby celá populace měla vysoký standard ústního zdraví, tento stav je ale obtížně dosažitelný. Zejména pacienti s nově diagnostikovaným maligním onemocněním nemají z mnoho důvodů péči o chrup, ani jeho stav jako svoji prioritu. Panuje široká shoda na nutnosti stomatologického vyšetření a případně sanace chrupu před zahájením rizikové medikace [88, 93, 151, 152]. Důležité je kriticky zhodnotit biologický faktor a prognózu přítomných zubů a ty neperspektivní extrahovat ještě před zahájením terapie. V případech, kdy to není možné (hyperkalcemická krize) pak co nejdříve po stabilizaci celkového stavu pacienta. V případech, kdy již riziková terapie probíhá delší dobu, je nutná komunikace se specialistou řídícím celkovou terapii pacienta. Zohlednit je nutné i míru rizika rozvoje MRONJ u konkrétního pacienta. To je relativně nízké u pacientů s monoterapií osteoporózy, naopak vysoké u onkologických pacientů užívajících více rizikových preparátů anebo zároveň i imunosuprimovaných [153]. V některých situacích lze využít plánované přerušení léčby a provést tak extrakci s předpokladem nižšího rizika rozvoje MRONJ. Přerušení antiresorpční léčby se doporučuje u pacientů s osteoporózou, pokud dojde k stabilizaci jejich kostní denzity [23]. U ostatních pacientů je nutné individuální posouzení rizika a benefitu z přerušení léčby. Z poslední doby jsou dostupné studie, které přínos přerušení léčby zpochybňují [149, 150, 154–157]. Extrakce zubů je u pacientů ohrožených rozvojem MRONJ nutné provádět atraumaticky (obligátní separace vícekořenových zubů), po extrakci egalizovat všechny ostré kostní okraje (náhrada osteoklastické resorpce) a slizniční ránu uzavřít suturou. Obecně se doporučuje extrakce zubů krýt 20 antibiotiky, na jednotném protokolu, ale nepanuje shoda. Doporučení se pohybují od jednorázového podání ATB před výkonem po začátek užívání ATB týden před extrakcí a pokračování 20 dní po ní. Používán je amoxicilin/ampicilin s klavulonátem, v případě alergie pak klindamycin [93, 154, 158–161, 100]. Pokud nejsou extrakce vhodné (vysoké riziko rozvoje MRONJ, stav po proběhlé MRONJ je stejné oblasti nebo přilehlé oblasti čelisti, poruchy koagulace) je možné přistoupit k paliativnímu stomatologickému ošetření destruovaných zubů, z endodontickému ošetření křenových kanálků a dekoronaci zubu v úrovni alveolární kosti. Zbylý radix je pak ponechán trvale v alveolu a během doby jej gingiva přeroste [154, 162]. 2.5.6.1 Odborné stanovisko představenstva Komory č. OSP 3/2019 k ošetřování pacientů léčených antiresorpční terapií Vzhledem k riziku rozvoje MRONJ po rutinním, ale nesprávně indikovaném a provedeném stomatologickém zákroku vydala Česká stomatologická komora odborné stanovisko pro praktické zubní lékaře. Stanovisko informuje o povaze a rizicích rozvoje MRONJ a doporučuje preventivní opatření i postup ošetření u pacientů léčených antiresorpční terapií. Doporučení podobného charakteru jsou většinou vydávána odbornými společnostmi nebo asociacemi sdružujícími odborníky poměrně úzké specializace [93, 106, 163, 164]. Oficiální odborné doporučení vydané autoritou sdružující všechny zubní lékaře vykonávající povolání na území daného státu je ojedinělé. Autor této habilitační práce se aktivně podílel na tvorbě uvedeného opatření jako hlavní autor a koordinátor autorského kolektivu – viz příloha 1. Odborné stanovisko k ošetřování pacientů léčených antiresorpční terapií (MROJN). LKS 2019; 29(4): 76 – 77. https://www.lks-casopis.cz/clanek/odborne-stanovisko-k-osetrovani-pacientu-lecenych- antiresorpcni-terapii-mrojn/ 21 22 23 2.5.7 Zkušenosti s léčbou MRONJ na KÚČOCH LF MU a FN Brno První pacient s osteonekrózou čelisti byl na našem pracovišti léčen v roce 2003, jeho základní onemocnění byl mnohočetný myelom. Poté jsme do konce roku 2022 léčili 557 případů MRONJ u 430 pacientů, 38 případů byly recidivy. Za recidivu byl označen nový výskyt osteonekrózy ve stejné lokalitě poté co byla původní nekróza zhojena minimálně 90 dní. Nejvíce pacientů mělo základní diagnózu karcinom, dominantně karcinom prsu (146 případů) a prostaty (140 případů), viz tabulka 4 a graf 1. Na základě dat o preskripci léčiv lze incidenci MRONJ ve spádové oblasti FN Brno v průběhu posledních 5 let zhruba stanovit na 0,75%. V letech 2018 – 2022 jsme diagnostikovali MRONJ u 95 pacientů, při 12 657 ročních dávkách bisfosfonátů a Prolie vydaných lékárnami v okresech Brno-město a Brno-venkov. Skutečná incidence bude vyšší, protože v přehledech SÚKL nefigurují léčiva vydávaná na základě nemocničních žádanek, zejména se jedná o Xgevu4 . Do výpočtu tedy pacienti užívající Xgevu nebyli zařazeni. Karcinomy MM Osteoporóza Ostatní Celkem 2003 1 1 2004 1 2 3 2005 2 2 2006 1 4 5 2007 1 4 5 2008 6 1 7 2009 7 2 1 10 2010 5 6 3 14 2011 9 5 3 17 2012 20 7 3 2 32 2013 21 8 6 2 37 2014 24 6 5 2 37 2015 32 3 10 3 48 2016 48 6 10 64 2017 48 14 8 3 73 2018 43 3 7 1 54 2019 26 12 3 41 2020 20 2 5 2 29 2021 31 3 5 39 2022 24 7 8 39 Celkem 369 96 76 16 557 Tabulka 4 Počty pacientů léčených pro MRONJ 4 https://opendata.sukl.cz/?q=katalog/historie-predepsanych-vydanych-lecivych-pripravku-ze-systemu- erecept 24 Graf 1 Počty pacientů v jednotlivých letech Pokud to dovoloval celkový zdravotní stav pacienta, byla preferována chirurgická terapie nekróz, jednalo se o 462 (83 %) případů oproti 95 (17 %) případům léčených konzervativní terapií. U 158 chirurgických výkonů byl použit jako další vrstva uzávěru operační rány advanced Platelet-Rich Fibrin (aPRF). Dále jsou hodnoceni pouze pacienti s follow-up delším než 90 dní. Chirurgická léčba byla úspěšnější, s 79% úspěšností oproti 35% úspešnosti konzervativní terapie. Při chirurgické terapii byla rozhodující faktor pro zhojení nekrózy radikalita výkon, při použití aPRF jsme pozorovali mírně vyšší úspešnost chirurgické terapie nekróz, tabulka 5. V délce hojení však při použití aPRF nebyl statisticky významný rozdíl (Ø 107 dní s aPRF vs. 98 dní bez aPRF, Mann-Whitney U test p = 0,9). Zhojeno % Nezhojeno % Pearson χ2 p Radikální výkon 87,9 12,1 51,7 <0,05 Neradikální výkon 50,3 49,7 aPRF použito 71,6 28,4 0,6 0,4 aPRF nepoužito 67,3 32,7 Tabulka 5 Poměr zhojených nekróz 2.6 Medikamentózně podmíněná osteonekróza zevního zvukovodu V dostupné odborné literatuře byly doposud publikovány sporadické případy osteonekróz kostěného zvukovodu nebo temporální kosti u pacientů užívajících antiresorpční léčbu i inhibitory tyrosinkináz [165–181]. Projevy osteonekrózy zvukovodu jsou různorodé od nespecifických příznaků až po ztrátu sluchu a parézu n. facialis [167, 176, 177, 179]. Počáteční příznakům pacienti mnohdy nevěnují pozornost, a i ze strany ošetřujících lékařů je často onemocnění pro svoji vzácnost opomíjeno. Současný výskyt osteonekrózy zvukovodu a čelisti u jednoho pacienta není vzácný, specialisté mající v péči pacienty s MRONJ (dominantě orální a maxillofaciální chirurgové) by měli po možnosti současného postižení zvukovodu pátrat a při odběru anamnézy tuto možnost 0 10 20 30 40 50 60 Karcinomy MM Osteoporóza 25 neopominout [165–167, 179]. Definice osteonekrózy zvukovodu, a klasifikace jejích stádií byla navržena až v roce 2021 autorem této práce na základě podobnosti onemocnění s MRONJ. Stejně tak byl v tomto článku doporučen název Medication-Related Ear Canal Osteonecrosis (MRECO), který má shodnou etymologii s MRONJ [167]. Osteonekróza zvukovodu může být v počátečních stádiích léčena prostým odstraněním zasažené kosti. Při terapii pokročilých stádií je nutná chirurgická resekce ložiska i s částí okolní zdravé kosti a překrytí defektu volným štěpem nebo lokálním lalokem podle jeho rozsahu. 2.7 Atypická fraktura femuru – ATFF Atypická fraktura femuru vzniká jako nízkoenergetická zlomenina diafýzy nebo subtrochanterické oblasti femuru. Vyskytuje se u pacientů užívajících antiresorpční terapii z různých indikací, riziková je zejména situace, kdy je indikována jako prevence sekundární osteoporózy při medikaci kortikoidy. Patofyziologickým podkladem jejího vzniku je zejména hromadění mikrotraumat v kostní tkání, která nemohou být pro sníženou kostní remodelace průběžně reparována. Pro ATTF je charakteristický horizontální průběh, v případě nekompletní fraktury je vždy postižen laterální kortex femuru. Nekompletní fraktura se projevuje bolestivostí, časté je oboustranné postižení [182, 183]. V terapii ATFF je doporučována stabilizace intramedulárním hřebem a to u kompletních i nekompletních fraktur [184–186]. 2.8 Komentované publikace k tématu osteonekrózy 2.8.1 The use of platelet-rich fibrin in the surgical treatment of medicationrelated osteonecrosis of the jaw: 40 patients prospective study Publikace vychází z výsledků práce MDDr., MUDr. Jiřího Zelinky, Ph.D. během jeho postgraduálního studia. Analyzovány jsou faktory ovlivňující úspěšnost chirurgické léčby MRONJ za použití fibrinu bohatého na trombocyty (PRF). Za úspěšné léčené ložisko MRONJ bylo považováno takové, u kterého byl defekt po jeho odstranění kompletně kryt normální sliznicí 12 měsíců po chirurgickém výkonu. Výkon spočíval v odstranění nekrotické kosti, překrytý defektu L-PRF preparátem a sutuře sliznice. Jako rozhodující faktory negativně ovlivňující zhojení kostního defektu se v této studii ukázaly velikost plochy obnažené kosti a nemožnost radikálního odstranění postižené kosti. Výsledky studie ukazují, že radikální odstranění postižené kosti má rozhodující vliv na úspěšnost terapie. Podporují tak správnost léčebné strategie spočívající v časném kompletním chirurgického odstranění ložisek MRONJ. Zelinka, J., Blahak, J., Perina, V., Pacasova, R., Treglerova, J., & Bulik, O. The use of platelet-rich fibrin in the surgical treatment of medication-related osteonecrosis of the jaw: 40 patients prospective study. Biomedical Papers. September 2021. DOI: 10.5507/bp.2020.023. IF: 1,648 26 27 28 29 30 31 2.8.2 Léky indukovaná osteonekróza čelistí a registr bisfosfonátových osteonekróz čelistí v České republice Přehledový článek autorského kolektivu z pracovišť v Ostravě, Brně a Praze pro širokou odbornou veřejnost. Prezentovány jsou zkušenosti z těchto pracovišť a také nové poznatky o příčinách a léčbě MRONJ. Zejména o možném výskytu osteonekrózy u pacientů léčených denosumabem. Představen je nově vzniklý unikátní centrální registr medikamentózně podmíněných osteonekróz čelistí v České republice. Který je provozován pod správou FN Ostrava a slouží ke shromažďování informací o případech MRONJ z celé ČR. V článku je doplněn odkaz na aktualizovaný edukační leták pro zubní lékaře (publikován i jako příloha LKS 2014:24(9)). Zdůrazněn je význam mezioborové spolupráce při prevenci MRONJ. Hošková T, Hodan R, Pavlíková G, Peřina V, Daněk Z, Štembírek. Léky indukovaná osteonekróza čelistí a registr bisfosfonátových osteonekróz čelistí v České republice. LKS. 2015;25(7-8):150-155. 32 33 34 35 36 37 38 2.8.3 Osteonecrosis of the External Auditory Canal Associated With Oral Bisphosphonate Therapy: Case Report and Literature Review První celosvětově publikovaný případ osteonekrózy zevního zvukovodu, při perorální terapii alendronátem pro osteoporózu. Předchozí dvě publikovaná sdělení se týkala pouze pacientů s maligním základním onemocněním (dvě pacientky s karcinom prsu a pacient a pacientka s mnohočetným myelomem), tedy s intravenózní aplikací vyšších dávek bisfosfonátů v rámci komplexní onkologické terapie [166, 168]. Ložisko nekrózy zvukovodu bylo úspěšně vyřešeno konzervativní terapií. Nekróza zvukovodu byla asociována s užíváním alendronátu na základě analogie s osteonekrózou čelisti. Článek byl na stránkách časopisu komentován Dr. Kennethem Brooklerem z Mayo Clinic, který upozorňoval na raritnost nekrózy zvukovodu a možné jiné etiologické faktory než dlouhodobé užívání bisfosfonátů. Komentář i odpověď autorů byly publikovány jako „Letters to Editors“ [187, 188]. Salzman R, Hoza J, Perina V, Starek I. Osteonecrosis of the external auditory canal associated with oral bisphosphonate therapy: case report and literature review. Otology & Neurotology. 2013;34(2):209-213. doi:10.1097/mao.0b013e31827ca34d. IF: 1,953 Brookler KH. Re: Salzman et al. Osteonecrosis of the External Auditory Canal Associated With Oral Bisphosphonate Therapy Case Report and Literature Review. Otology & Neurotology. 2015;36(2):e65. doi:10.1097/MAO.0000000000000400. Salzman R, Peřina V, Stárek I. Reply to Comment: Salzman, Osteonecrosis of the External Auditory Canal Associated With Oral Bisphosphonate Therapy Case Report and Literature Review. Otology & Neurotology. 2015;36(2):e65-e66. doi:10.1097/MAO.0000000000000401. IF: 1,953 39 40 41 42 43 44 45 2.8.4 Osteonekróza čelisti při léčbě bisfosfonáty Přehledový článek pro praktické zubní lékaře. Obsahuje souhrnné informace o v té době stále nové a nepříliš známé a rozšířené patologii. V česky psané literatuře byly v té době dostupné pouze omezené informace, spíše kazuistického charakteru [189, 190]. Do česky psané odborné literatury článek také přináší aktuální informace z prvního doporučení AAOMS z roku 2007 [84]. Doporučení AAOMS jsou ve světě široce akceptována a respektována. Peřina V, Pokorný P, Machálka M, Liberda O. Osteonekróza čelisti při léčbě bisfosfonáty. LKS. 2008;18(5):140-143. 46 47 48 49 3. Pandemie onemocnění COVID-19 a její dopad na zubní lékaře v ČR 3.1 Virus SARS-CoV-2 a pandemie onemocnění COVID-19 V prosinci 2019 se ve městě Wu-chan (provincie Chu-pej, střední Čína) začalo šířit nakažlivé respirační onemocnění. Dominantními příznaky byla horečka a suchý kašel. Postupně se, zpočátku mezi pacienty s komorbiditami, začaly objevovat závažné případy charakterizované zejména atypickou oboustrannou pneumonií s progresí do ARDS a případně systémového zánětlivého postižení až multiorgánového selhání (SIRS, MODS) [191, 192]. Jako původce byl identifikován původně zvířecí β-koronavirus, záhy byl klasifikována jako Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a pro ním způsobované onemocnění se začal používat akronym COVID- 19 (Coronavirus Disease 2019) [193, 194]. 3.1.1 Koronaviry Koronaviry patří mezi obalené jedno vláknové RNA viry. Jejich kapsida tvarem připomíná sluneční koronu, což dalo celé této skupině virů její jméno. Jedná se o velmi rozšířené respirační patogeny, které obvykle způsobují nezávažná sezónní onemocnění [195]. V nedávné historii však již proběhly dvě epidemie koronavirových infekcí s často závažným průběhem. Na přelomu let 2002 a 2003 to bylo onemocnění SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome), které se z jižní Číny a Hongkongu rozšířilo téměř do celého světa. Onemocnělo přes 8 000 osob a mortalita dosahoval 10 %. O deset let později vypukla další, relativně izolovaná, epidemie s centrem na Arabském poloostrově. Onemocnění nazvané MERS (Middle East Respiratory Syndrome) doposud postihlo asi 2 500 osob s mortalitou přesahující 30 %. V obou případech byl jako původce identifikován netopýří koronavirus, který se na člověka přenesl přes mezihostitele: cibetky, respektive velbloudy. Původ a mechanismus přenosu na člověka je u viru SARS-CoV-2 pravděpodobně stejný [196–201]. 3.1.2 Virus SARS-CoV-2 Virus SARS-CoV-2 se vyznačuje na poměry RNA virů rozsáhlým genomem, jeho RNA má 33,5 kilo bazí, a také jeho membrána je neobvykle silná. Jeho podobu a vlastnosti určují 4 hlavní strukturální proteiny: vnitřní nukleokapsidový (N), obalový (E), transmembránový (M) glykoprotein a povrchový (S) protein. Povrchový S = spike protein se skládá ze dvou podjednotek (S1 a S2) a je zodpovědný jednak za charakteristický vzhled koronavirů v elektronovém mikroskopu, ale hlavně za jeho patogenitu. Pomocí S proteinu se virus váže na membránový receptor pro angiotenzin konvertující enzym (ACE2) lidských buněk a proniká přes něj do hostitelské buňky [202]. Virus primárně napadá buňky sliznic nosohltanu, epiteliální buňky bronchů a pneumocyty. Aktivací apoptózy T-lymfocytů způsobuje lymfocytopenii, při závažném průběhu dochází k masivní virové replikaci v pneumocytech, porušení alveolo-kapilární membrány a rozvoji intersticiální pneumonie [203, 204]. I když se virové partikule SARS-CoV-2 nacházejí v tkáních a prakticky ve všech sekretech nemocného, hlavní cesta přenosu infekce je respirační, případně transkonjuktivální. Dominantním infekčním vektorem jsou kapénky a aerosol. Kapénkami se virus šíří na vzdálenost 1–2 metry, aerosolem mnohem dále a nepředvídatelněji. Hranice mezi kapénkami aerosolem je však pouze arbitrárně stanovena na průměr částic 5 µm a šíření infekčních partikulí je v reálných situacích složitější [202, 205]. K nákaze dochází dominantě při přímém kontaktu s nakaženou osobou. 50 Protože infikovaný jedinec vylučuje signifikantní množství virů již 2–3 dny před začátkem klinických příznaků a také je možný bezpříznakový průběh onemocnění mohlo dojít k rychlému rozšíření infekce prakticky do celého světa [206–208]. Vzhledem k velkému rozšíření viru SARS-CoV-2 během pandemie došlo k selekci jeho několika různých, mutacemi vzniklých variant. Podle CDC existuje 12 rozšířených linií, jsou to varianty alfa (linie B.1.1.7 a Q), beta (linie B.1.351 a potomci), gama (linie P.1 a potomci), epsilon (linie B.1.427 a B.1.429), eta (linie B.1.525), iota (linie B.1.525), epsilon (linie B.1 .526), kappa (B.1.617.1), 1.617.3, mí (B.1.621, B.1.621.1), zeta (P.2) a dvě nejnovější varianty linií delta (B.1.617.2 a linie AY) a omikron (B.1.1.529 a linie BA). Různé varianty viru se odlišují mírou infekciozity a závažnosti klinického průběhu onemocnění [202, 209, 210]. 3.1.3 Onemocnění COVID-19 Covid-19 je akutní infekční onemocnění s převažujícím postižením respiračního traktu. Inkubační doba je průměrně 5-6 dnů s rozvojem příznaků do 12 dní od infekce [211]. Klinický obraz onemocnění je variabilní, typická je horečka (90 % pacientů) a suchý kašel (70% výskyt). Typickým symptomem je ztráta chuti a čichu které se objevují u téměř ½ pacientů [212]. Třetina pacientů také trpí únavou. Nebezpečná je progrese onemocnění do atypické intersticiální pneumonie s rizikem hyposaturace krve kyslíkem a rozvoj ARDS, ale u většiny pacientů je průběh onemocnění lehký [213, 214]. Přibližně 10 % pacientů vyžaduje hospitalizaci s oxygenoterapií a 1-3 % překlad na lůžko intenzivní péče. Mortalita COVID-19 se v ČR pohybuje kolem 1 %. Riziko těžkého průběhu a komplikací stoupá s věkem nemocných, obávané jsou kromě plicních zejména tromboembolické komplikace [215, 216]. Pouze u asi 10 % postižených pacientů přetrvávají potíže déle než 3 týdny po začátku příznaků. Nejčastěji přetrvávají dechové potíže a únava [217]. 3.1.4 Pandemie COVID-19 Onemocnění se na přelomu let 2019/2020 z Wu-chanu rychle rozšířilo na ostatní kontinenty a po několika lokálních epidemiích byla 11. 3. 2020 WHO vyhlášena světová pandemie COVID-19 (public health emergency of international concern PHEIC) [218, 219]. V Evropě byl první případ oficiálně potvrzen 24. 1. 2020 ve francouzském Bordeaux, ale virus byl v severní Itálii pravděpodobně přítomný již na konci roku 2019 [220, 221]. Právě hlavně ze severní Itálie se onemocnění rozšířilo do zbytku Evropy včetně České republiky [222]. Stav celosvětové pandemie byl WHO ukončen 5. května 2023 [223, 224]. Do tohoto dne zasáhla pandemie v několika vlnách všechny státy světa, nemocí COVID-19onemocnělopřes 750 000 000 osob a nemoci podlehlotéměř 7 000 000 pacientů, grafy 1 a 2 [225]. 51 Graf 2: případy COVID-19, celosvětově Graf 3: úmrtí na COVID-19, celosvětově 52 3.1.5 Opatření používaná proti šíření onemocnění COVID-19 Ve snaze zpomalit průběh pandemie a ochránit zdravotnická zařízení před kolapsem způsobeným přetížením pacienty s COVID-19 zaváděly vlády různě tvrdá protiepidemická opatření. Podstatným způsobem bylo omezeno mezinárodní cestování i obchod. V rozličné míře byly minimalizovány sociální kontakty. Za tímto účelem byly rušeny veřejné akce, uzavírány školy a obchody, a dokonce omezován volný pohyb obyvatel. Zavádělo se plošné používání ochrany dýchacích cest a preventivní screeningové testování. Různé státy přistupovaly k protiepidemickým opatřením v různém čase a s odlišnou přísností. Obecně byly v asijských zemích regulace výrazně tvrdší než jine, zejména ve srovnání se Skandinávií. Největší naděje i úsilí a prostředky byly vkládány do vývoje očkovací látky. První vakcína schválená pro klinické použití byla ruská adenovirová vakcína Sputnik V. Proces jejího schvalování, stejně jako předpoklad, že plošná vakcinace bude jediné opatření dostatečné k zastavení pandemie a eliminaci viru SARS-CoV-2 z ekosystému byl od počátku zpochybňován. Každé se zavedených opatření mělo různou efektivitu, sociální i ekonomický dopad [226–230]. 3.1.5.1 Omezení sociálních kontaktů Ve snaze zpomalit průběh pandemie nebo v ideálním případě zcela přerušit šíření nákazy, byly ve velké části světa postupně zavedeny různé formy regulace cestování, přeshraničního styku i běžnýchsociálníchkontaktů = lockdown. V mnoha zemíchbyly uzavřeny školy i veškeré provozovny. V počátcích pandemie, v dubnu a květnu, byly restrikce tak rozsáhlé, že více než polovina světové populace byla zasažena některou z forem omezení volného pohybu [231]. Byly o rok odloženy XXXII. Olympijské hry v Tokiu. Lockdowny pomáhaly zpomalit šíření epidemie, snižování reprodukčního čísla5 , zejména v hustě obydlených oblastech a pokud trvaly déle než 2 týdny. Na druhé straně jsou plošné lockdowny opatření krajně nepopulární se značným ekonomickým i sociálním dopadem. Švédsko zvolilo mírnější strategii založenou na osobní zodpovědnosti obyvatel, aniž by v této zemi měla pandemie horší dopady než v zemích s přísným režimem [233–236]. 3.1.5.2 Povinná ochrana dýchacích cest Vzhledem k dominantnímu šíření viru SARS-CoV-2 respirační cestou se povinné používání některé z forem ochrany dýchacích cest jeví jako základní racionální krok ke kontrole šíření tohoto viru [237, 238]. Prvotní doporučení byla v tomto aspektu, ale rozporuplná. WHO v počátcích pandemie doporučovala používání chirurgických ústenek nebo respirátorů jen pro zdravotnický personál a osoby se symptomy respiračního onemocnění, případně jejich blízké okolí [239]. Změna doporučení nastala na začátku června 2020, kdy bylo WHO doporučeno používat ochranu dýchacích cest v místech s předpokládaným šířením viru [240]. V USA bylo nošení roušek jednoznačně doporučeno CDC na konci června 2020, toto doporučení bylo zmírněno v únoru 2022 [241, 242]. Většina evropských zemích zavedla plošné používání ochrany dýchacích cest v dubnu 2020, podle doporučení vydaném ECDC [243]. 3.1.5.3 Preventivní plošné testování Pro přímý průkaz virové nukleové kyseliny byly vyvinuty diagnostické metody na základě PCR (hlavně real-time reverse transcriptase-PCR – RT-PCR). Vzhledem k vysoké senzitivitě i specifitě jsou 5 Reprodukční číslo udává průměrný počet dalších osob, které přímo infikuje jeden nakažený pacient. Základní reprodukční číslo R0 udává počáteční hodnotu v dané populaci před přijetím ochranných opatření Efektivní reprodukční číslo RE, reflektuje pomalejší šíření epidemie po přijetí protiepidemických opatření [232]. 53 považovány za zlatý diagnostický standart. Vhodné jsou zejména pro průkaz přítomnosti patogenu u klinicky suspektních pacientů. Nevýhodou je vyšší cena a nutnost zpracování vzorku v laboratoři [244]. Během jara 2020 začaly být dostupné rychlé antigenní testy, u kterých je výsledek dostupný prakticky okamžitě. I přes jejich nižší specifitu i senzitivitu se začaly používat plošně za účelem identifikace bezpříznakových přenašečů viru SARS-CoV-2. Včasná izolace potencionálních šiřitelů infekce přispěla ke zpomalení pandemické vlny. Postupně byly vyvinuty další testovací postupy a celosvětově započalo masivní testovaní populace. I přes enormní náklady, samotné testování a izolace nakažených jedinců nedokázalo průběh pandemie zvrátit [245–251]. 3.1.5.4 Vakcinace Pro dlouhodobou neudržitelnost opatření omezujících šíření viru SARS-CoV-2 uzavíráním společnosti a izolací potencionálních přenašečů (containment), bylo záhy patrné, že pandemie poleví až v okamžiku dostatečné imunizace populace. Stav tzv. stádní imunity je situace kdy v populaci zůstává tak malý počet k infekci vnímavých jedinců až se přenos nemoci zastaví. Lze dosáhnout buď samovolně, promořením populace, nebo bezpečněji plošnou vakcinací [252]. V Evropě byla jako první pro klinické použití schválena mRNA vakcína Comirnaty (Pfizer/BioNTech) 31. prosince 2020 [253]. V počátcích bylo očkování vyhrazené pouze pro zaměstnance kritické infrastruktury a rizikové skupiny obyvatel (vysoký věk, komorbidity). Toto omezení skončilo v okamžiku dostatku očkovacích látek, v ČR v červnu 20216 . Vzhledem k neustálým mutacím virového genomu vznikají stále jeho nové varianty s odlišnými vlastnostmi. Mutace genu pro Sprotein ovlivňuje interakci viru s preexistujícími protilátkami. Proto ani úplná vakcinace neposkytuje plnou ochranu před nákazou. I přesto se jedná o nejdůležitější prostředek ke zvládání pandemie [254–256]. 3.2 Průběh pandemie COVID-19 v České republice V ČR byly první tři případy nákazy virem SARS-CoV-2 potvrzené 1. března 2020, všichni tři nakažení přicestovali z Itálie. V kontrastu s počáteční bagatelizací situace a vyčkáváním ze strany exekutivy v lednu a únoru 2020, se během března situace dramaticky změnila. 6. března byla zavedena povinnost karantény po návratu z endemických oblastí7 , 10. března se uzavřely školy8 , 12. března vláda vyhlásila nouzový stav9 , spojený s řadou dalších omezení včetně uzavření hranic, zákazu provozu restaurací, služeb, lázní a sportovišť a zákazu prodeje nepotravinářského zboží. Od 15. března bylo omezeno vycházení10 a 18. března byla zavedena povinnost nosit ochranu dýchacích cest (roušku) na veřejnosti11 . Nouzový stav trval až do 17. května 2020. V létě 2020 ubylo nakažených i hospitalizovaných osob. Byl zaveden „Koronavirový semafor“, přehledný skórovací systém, který vyhodnocoval situaci na úrovni okresů a indikoval potřebná protiepidemická opatření [257].Po relativně klidném létě se epidemická situace začala na konci srpna opět dramaticky zhoršovat. Došlo k vyhlášení dalšího nouzového stavu a zpřísnění opatření 6 Mimořádné opatření MZ ČR ze dne 7. června 2021, čj. MZDR 1595/2021-4/MIN/KAN 7 Mimořádné opatření MZ ČR ze dne 6. března 2020, čj. MZDR 5503/2020-10/PRO 8 Mimořádné opatření MZ ČR ze dne 10. března 2020, čj. 10676/2020-1/MIN/KAN 9 Usnesení vlády ČR 69/2020 Sb. ze dne 12. 3. 2020 10 Usnesení vlády ČR 85/2020 Sb. ze dne 15. 3. 2020 11 Usnesení vlády ČR 106/2020 Sb. ze dne 18. 3. 2020 54 30. září 202012 , poté byl omezen i volný pohyb osob a zaveden zákaz nočního vycházení 13 . I přes tvrdý lockdown se situace dále zhoršovala a na přelomu října a listopadu patřila ČR k nejhůře zasažením zemím světa. Onemocnění se od začátku pandemie k 31. říjnu 2020 potvrdilo u 335 000 osob a počet úmrtí dosáhl 3 251 [258, 259]. Koronavirový semafor byl nahrazen „Protiepidemickým systémem – PES“, který epidemický stav a příslušná opatření nově na základě výpočtu epidemického skóre rozděluje do pěti stupňů [260]. Ve výpočtu skóre byly ale prováděny úpravy, tak aby nebylo nutné uzavírat obchody před Vánocemi. 16. prosince je zahájeno plošné antigenní testování hrazené ze zdravotního pojištění. 27. prosince je v reakci na prudký nárůst počtu nakažených vyhlášen nejvyšší, pátý, stupeň pohotovosti protiepidemického systému PES a s ním související opatření. Je také zahájena vakcinace vybraných skupin obyvatel látkou Comirnaty, počty nakažených, ale stále stoupají tempem téměř 10 000 - 20 000 nových případů denně. Opakovaně byl prodlužován nouzový stav, v březnu 2021 byl zakázán pohyb osob mezi jednotlivými okresy14 . Nouzový stav, zákaz pohybu mezi okresy a zákaz nočního vycházení skončily 12. dubna 2021. Protože opakované vyhlašování nouzového stavu , někdy i bezprostředně navazujícího na předchozí, není z legislativního hlediska standartní je přijat tzv. „Pandemický zákon“15 . Ten umožňuje zavádět různá ochranná opatření bez nutnosti nouzového stavu. Během května 2021 byly otevřeny obchody i další provozovny a očkování bylo umožněno všem obyvatelům starších než 16 let, v červnu skončilo také povinné testování neočkovaných zaměstnanců. Během léta 2021 je epidemická situace opět příznivá, v září začíná školní rok třemi koly antigenního testování žáků. V průběhu podzimu se situace opět prudce zhoršuje, když na konci listopadu 2021 je denně počet nově identifikovaných nákaz kolem 20 000. V reakci na zhoršující se epidemické údaje je zavedeno povinné testování zaměstnanců16 . Počty nově nakažených dosahují vrcholu v únoru 2022 (2. 2. 2022 = 38 000), kdy ale převládá varianta viru omikron, která způsobuje onemocnění s mírnějším průběhem, než varianty předchozí [258]. Poté se situace postupně zlepšila natolik, že 11. 4. byla zrušena většina plošně platných opatření. V červenci 2022 je patrné postupné narůstání počtu infikovaných, zda bude následovat další výrazná vlna pandemie je nyní (31. 7. 2022) otevřená otázka. I přes všechna přijatá opatření patří Česká republika celosvětově k zemím nejvíce zasažených pandemií COVID-19. Epidemie v ČR doposud (k 30. 6. 2022) probíhala v pěti vlnách, onemocnění se potvrdilo u téměř 4 000 000 pacientů a zapříčinilo přes 40 000 úmrtí, grafy 3 a 4 [261–263]. 12 Usnesení vlády ČR 391/2020 Sb. ze dne 30. 9. 2020 13 Usnesení vlády ČR č. 424/2020 Sb. ze dne 21. 10. 2020 a č. 431/2020 Sb. ze dne 26. 10. 2020 14 Usnesení vlády České republiky č. 113/2021 Sb 15 Zákon č. 94/2021 Sb., o mimořádných opatřeních při epidemii onemocnění COVID-19 16 Mimořádné opatření MZ ČR ze dne 20. listopadu 2021, čj. MZDR 42085/2021-1/MIN/KAN 55 Graf 4: Nově potvrzená onemocnění COVID-19 v ČR Graf 5: Nově potvrzená úmrtí na COVID-19 v ČR 56 3.3 Dopad pandemie na zdravotní péči v ČR Vzhledem k obavám z vyčerpání hospitalizačních kapacit při exponenciálním růstu počtu nakažených, přistoupila vláda ČR bezprostředně po vyhlášení nouzového stavu k omezení neakutní lékařské péče. Cílem bylo zabránit zahlcení zdravotního systému, tak jak k němu došlo v severní Itálii [264]. Od 17. 3. 2020 do 18. 5. 2020 bylo poskytovatelům zdravotních služeb akutní lůžkové péče ministerstvem zdravotnictví nařízeno omezit provádění zdravotních výkonů v rámci plánované péče 17 . Vzhledem k chybějícím informacím o povaze epidemie i onemocnění COVID-19 a zejména pro kritický nedostatek vhodných ochranných pomůcek byla v tomto období neakutní zdravotní péče opravdu prakticky zastavena. Plánované zákroky byly rušeny a odkládány, velká část ambulantního sektoru fungovala pouze v režimu telefonických konzultací. Tuto situaci reflektovaly i zdravotní pojišťovny změnou pravidel vykazování péče (umožnění účtovat telefonickou konzultaci jako klinické vyšetření)18 . K dalšímu legislativnímu omezení došlo 26. října 2020 kdy ministerstvo zdravotnictví svým opatřením19 zakázalo zdravotnickým zařízením přijímání nových pacientů za účelem poskytování plánované péče. Kdy tento odklad byl podle nařízení možný pouze v případech, kdy by takovéto odložení nemělo negativní vliv na zdraví pacientů. Tento stav by dalšími mimořádnými opatřeními prodlužován a trval až do 11. 4. 2021, kdy byl ukončen nouzový stav a s ním skončila i platnost těchto mimořádných opatření [265]. V průběhu tohoto druhého omezení zdravotní péče však již nedošlo k tak výraznému poklesu počtu plánovaných zákroků jako na jaře 2020. Ve zdravotnických zařízeních již byly nastaveny procesy péče v podmínkách probíhající pandemie a ochranné pomůcky byly běžně dostupné. Léčba mnoha pacientů, která byla na začátku pandemie odložena nebo přerušena, také již nemohla být dále odkládána. Problematické bylo omezení kapacit zdravotnických zařízení, velkou část lůžek bylo nutné vyčlenit pro pacienty s COVID-19. Kritický byl v tomto ohledu zejména měsíc březen 2021. Mnohá zdravotnická zařízení také měla problém s počtem dostupného personálu, tento nedostatek byl způsoben jednak nemocností a karanténami, ale také nutností péče o vlastní děti během uzávěru škol. Stejná situace se opakoval na podzim 2021 a na přelomu roku 2021 a 2022, kdy elektivní péče nebyla omezena paušálně, ale v jednotlivých zdravotnických zařízení docházelo k jejímu omezení v souvislosti s vytížeností lůžek a aktuální personální situací. Vláda v reakci na nedostatek personálu v nemocničních zařízení dokonce vyhlásila pracovní povinnost pro ambulantní lékaře a nelékařské zdravotnické pracovníky20 . V důsledku legislativních omezení, nedostatku lůžkových i personálních kapacit a v neposlední řadě také v důsledků nemocí, karantén i strachu pacientů navštěvovat zdravotnická zařízení během probíhající pandemie došlo k poklesu poskytnuté elektivní zdravotní péče. Ekonomický dopad tohoto poklesu byl ze strany státu částečně řešen tzv. „Kompenzačními vyhláškami“21 . Zdravotní 17 Opatření obecné povahy MZ ČR, ze dne 16. března 2020, č. j. MZDR 12066/2020-1/MIN/KAN. 18 Organizační opatření VZP ČR č. 6/2020 19 Mimořádné opatření MZ ČR ze dne 26. října 2020, č. j. MZDR 46953/2020-1/MIN/KAN. 20 Usnesení vlády ČR č. 247 ze dne 3. dubna 2021. 21 Vyhláška č. 172/2021 Sb. a vyhláška č. 305/2020 Sb., 57 dopady tohoto výpadku v péči je obtížné hodnotit, ale je vysoce pravděpodobné, že onemocnění mnoha pacientů bude léčeno v pokročilejších stádiích [266]. 3.4 Organizace stomatologické péče v ČR během pandemie V okamžiku rozšíření onemocnění COVID-19 v ČR v březnu 2020 bylo mnoho faktorů důležitých pro rozhodnutí o dalším provozu zdravotnických zařízení, zubní lékaře nevyjímaje, neznámých. Nebylo stále jasné nakolik je onemocnění léčitelné, jak dlouho je virus schopný přežívat v prostředí, ani které všechny cesty přenosu infekce jsou možné. Vzhledem k respirační povaze viru bylo evidentní, že jeho šíření kapénkami a aerosolem je dominantní, v této situaci patřili zubní lékaři k zvláště ohrožené profesní skupině [267]. Při výkonech v dutině ústní je v mnoha situacích generován aerosol, který přirozeně obsahuje i případné respirační patogeny [268, 269]. Vzhledem k nedostatku adekvátních osobních ochranných prostředků, zejména respirátorů třídy FFP2/3, došlo v počátcích epidemie k omezení provozu ordinací zubních lékařů [270]. Problematické bylo zejména zajištění lékařské služby první pomoci. Byla navrhována centralizace péče o pacienty se stomatologickými potížemi do nemocničních ambulancí a tam ošetřování pouze neodkladných případů. Tato organizace zajištění stomatologické péče, byla ze strany vedení ČSK považována až za poslední, krizovou variantu. Důvody byly jak oborné, protože takto organizovaná péče by byla časem zahlcena, jak by původně počínající patologie v důsledku odkládání péče progredovaly do akutních stavů [271–273]. Druhá, zásadní, námitka k centralizaci péče do nemocnic byl předpoklad, že na ambulancích nemocnic se bude vyskytovat vysoký počet infekčních pacientů a další pacienti přicházející do tohoto prostředí by významně přispívali k šíření nákazy. Nezanedbatelné byly i obavy ze zahlcení nemocničních zařízení péčí o pacienty s těžkým průběhem COVID-19 a nemožnost v této situaci vyčlenit personál pro provoz stomatologických ambulancí [274–279]. S koncem března 2020 se zlepšila dostupnost osobních ochranných pomůcek, které byly jednotlivým zubním lékařům distribuovány cestou oblastních stomatologických komor [280]. ČSK vydala doporučení k organizaci péče během pandemie, viz další oddíl, a dostupnost stomatologické péče se postupně vrátil téměř na původní úroveň [281, 282]. Jakkoliv byly další vlny pandemie v ČR závažnější než situace na jaře 2020, díky dostatku ochranných prostředků a nabytým znalostem a zkušenostem nedošlo již žádnému zásadnímu omezení stomatologické péče. Na konci roku 2020 se, i přes počáteční nejasnosti, některé ordinace zubních lékařů zapojily do plošného antigenního testování obyvatel [283]. V lednu 2021 začala vakcinace proti nemoci COVID-19 u prioritních skupin obyvatel. Mezi ně byli, vzhledem k rizikovému pracovnímu prostředí, zařazeni i zubní lékaři. V počátcích očkování byl problém s dostatkem vakcín a kapacitou očkovacích míst. Mnoho zubních lékařů proto využilo možnost očkování zprostředkovanou jejich oblastní stomatologickou komorou. V období jara 2020 až jara 2021 bylo v provozu přes 90% ordinací zubních lékařů [284]. S odstupem času se zachování provozu většiny ordinací během celého stávající období pandemie jeví jako racionální rozhodnutí, pokles objemu stomatologické péče nebyl, i přes občasné výpadky, dramatický a zubní lékaři v ČR nebyli více zasaženi onemocněním COVID_19 než zbytek populace [284–286]. 3.4.1 Doporučená ochrana před přenosem virových infekčních onemocnění v době epidemií Na základě syntézy dostupných informací, včetně poznatků publikovaných po zvládnutí lokalizovaných epidemiích SARS a MERS a také s využitím podkladů od kolegů ze Slovenskej komory 58 zubných lékarov vypracovalo vedení ČSK pro české zubní lékaře doporučení, jak poskytovat péči v průběhu pandemie. Základní snahou je udržení provozu co největšího počtu ordinací zubních lékařů při minimalizaci rizika přenosu infekce. V doporučení je kladen důraz na správné používání osobních ochranných prostředků, třídění pacientů na základě infekčního rizika, minimalizace vzájemného kontaktu pacientů a volbu vhodného způsobu ošetření. Doporučení bylo opakovaně aktualizováno, tak aby odráželo aktuální legislativní situaci22 . Autor této habilitační práce se aktivně podílel na tvorbě uvedeného opatření jako hlavní autor a koordinátor autorského kolektivu – viz příloha 1. 22 Organizace ošetření v době COVID epidemie: https://old.dent.cz/organizace-osetreni-v-dobe-covid- epidemie/ 59 60 61 62 3.4.2 Anamnestický dotazník Pro rozhodnutí, v jakém režimu konkrétního pacienta ošetřovat je důležité stanovit, jak velké může představovat infekční riziko. Nezastupitelnou roli v tomto procesu má získání relevantní anamnézy. Aby nebylo nutné odebírat anamnestické údaje potencionálně infekčního pacienta za použití všech osobních ochranných prostředků bariérovým způsobem. Nebo naopak, aby zdravotník odebírající anamnézu nebyl vystaven riziku přenosu infekce, byl ke zjednodušení odběru epidemiologické anamnézy každého pacienta vypracován dotazník, který odrážel aktuální nařízení MZ ČR a útvaru hlavního hygienika. Výstupem vyplněného dotazníku je bodové skóre, podle kterého je možné pacienta zařadit do příslušné rizikové skupiny a zvolit odpovídající úroveň ochranných opatření i vhodný terapeutický postup (dokument „Vyhodnocení anamnestického dotazníku“). 63 64 65 3.5 Dotazníkové šetření mezi členy České Stomatologické Komory Z oficiálních dat zveřejňovaných MZ ČR a Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR nebylo možné zjistit nakolik byli nemocí COVID-19 zasaženi konkrétně zubní lékaři. Protože tyto informace 66 byly pro vyhodnocení a optimalizaci přijatých protiepidemických opatření zásadní zorganizoval autor této práce průřezovou, epidemiologickou studii mezi českými zubními lékaři. Všichni zubní lékaři registrovaní k výkonu povolání v ČR byli emailem osloveni žádostí o vyplnění on-line dotazníku s otázkami zjišťujícími zejména prevalenci onemocnění COVID-19 mezi českými zubními lékaři a jejich personálem, nutnost přerušit poskytování zdravotní péče a stav vakcinace proti onemocnění COVID-19. Hodnoceno bylo období 1. 3. 2020 až 30. 6. 2021. 3.5.1 Dotazník Dotazník byl vytvořen na platformě Google Forms, obsahoval 46 otázek rozdělených do několika sekcí. Hlavní sekce zjišťovaly incidenci onemocnění COVID-19 mezi zubními lékaři, místo nákazy, používání ochranných pomůcek, stav vakcinace, nutnost přerušení provozu praxe a základní demografické údaje. Dotazník byl rozeslán prostřednictvím kanceláře ČSK všem zubním lékařům, na které byl k dispozici kontaktní email, jednalo se o 9922 osob což reprezentuje 89 % v ČR působících zubních lékařů. Účast na dotazníkovém šetření byla zcela dobrovolná a anonymní. Náhled dotazníku je součástí přílohy 2. 3.5.2 Výsledky šetření S výsledky dotazníkového šetření byli seznámeni delegáti 77. sněmu ČSK. Poté byly podrobné výsledky publikovány v recenzovaných časopisech, články jsou okomentovány v další sekci. Mezi hlavní informace získané z dotazníku patří zjištění, že zubní lékaři v České republice trpěli onemocněním COVID-19 méně než celé populace (prevalence 13,9 % vs. 15,6 %), 90 % českých zubních lékařů považuje oficiálně doporučená opatření proti přenosu infekce za adekvátní a 80 % respondentů již mělo ukončené základní očkování proti COVID-19. Na dotazník odpovědělo 2716 oslovených zubních lékařů, což představuje návratnost přes 24 %. 3.6 Komentované publikace k tématu pandemie COVID-19 3.6.1 Postoje členů České stomatologické komory k opatřením zaváděným v zubních ordinacích v souvislosti s pandemií COVID-19 Souhrnný článek určený primárně českému publiku, vyhodnocuje nakolik byla opatření zavedená během prvních vln pandemie COVID-19 akceptovatelná pro české zubní lékaře. Velká většina respondentů považovala tato opatření za adekvátní a hodlá některá z nich dodržovat i po skončení pandemie. Zajímavým zjištěním je fakt, že mezi zubními lékaři, kteří považovali opatření za příliš přísná, byl vyšší výskyt onemocnění COVID-19. Lze spekulovat, že tato vyšší prevalence byla způsobena méně pečivou ochranou proti přenosu infekce v této skupině zubních lékařů. Peřina V, Šmucler R, Treglerová J, Pilbauerová N, Kunderová M, Schmidt J. Postoje členů České stomatologické komory k opatřením zaváděným v zubních ordinacích v souvislosti s pandemií COVID-19. ČSPZL. 2022;122(2):33-42. doi:10.51479/cspzl.2022.009 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 3.6.2 COVID-19 Vaccination among Czech Dentists Článek vyhodnocují průběh vakcinace mezi zubními lékaři v ČR. Mez zubními lékaři bylo výrazně více plně vakcinovaných než ve zbytku populace, což je minimálně částečně způsobené prioritizací zdravotníků v začátcích očkovací kampaně. Unikátní byla organizace očkování v počátcích vakcinační kampaně, kdy aplikaci první dávky vakcíny pro část zubních lékařů organizovaly místní Oblastní stomatologické komory. Ochota podstoupit očkování je mezi českými zubními lékaři vysoka, pouze 10 % z nich odmítá vakcinaci z důvodů, které je možné označit za zdravotně neopodstatněné. Schmidt J, Perina V*, Treglerova J, Pilbauerova N, Suchanek J, Smucler R. COVID-19 Vaccination among Czech Dentists. Vaccines. 2022;10(3):428. doi:10.3390/vaccines10030428. IF: 7,8 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 3.6.3 COVID-19 Prevalence among Czech Dentists Článek vyhodnocuje prevalenci onemocnění COVID-19 mezi českými zubními lékaři, onemocnění se PCR testem potvrdilo u 13,9 % z nich, což je statisticky významně nižší prevalence, než měla ve stejném období celá česká populace (15,6 %). Předpokládané místo nakažení virem SARS-CoV-2 bylo nejčastěji v domácím prostředí. Nutnost léčby za hospitalizace koreloval s věkem, žádný zubní lékař mladší 40 let nemusel být v souvislosti s COVID-19 hospitalizován. Článek vychází z dat získaných od téměř ¼ zubních lékařů působících na území ČR. Taková míra pokrytí sledované populace byla, minimálně v okamžiku publikování práce, unikátní v celosvětovém měřítku. Studie provedené v USA měly nižší absolutní počet účastníků [287, 288]. Schmidt J, Perina V*, Treglerova J, Pilbauerova N, Suchanek J, Smucler R. COVID-19 Prevalence among Czech Dentists. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2021;18(23):12488. doi:10.3390/ijerph182312488. IF: 4,614 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 4. Abstract Medication-related osteonecrosis. A COVID-19 disease among dentists This thesis is a summary of published articles from two thematically different areas. The reason for this division is the unexpected disruption of normal routine activities caused by the global crisis triggered by the spread of COVID-19. In a situation where health systems were on the verge of collapse and an epidemic of a potentially very serious disease was unfolding, it was necessary to allocate all available capacity to manage this crisis. This situation also led to a disruption in the regular follow-up of chronically ill patients and the long-term monitoring of patients enrolled in trials. On the other hand, the crisis provided the opportunity and necessity to orientate oneself in a completely new situation and to gain knowledge in areas often neglected hitherto. The issue of medication-related osteonecrosis of the jaws has been a hot topic in maxillofacial surgery for the last 20 years [1]. It is a complication especially of antiresorptive medication indicated in the treatment of osteoporosis, multiple myeloma, bone metastases of solid tumors and in other conditions associated with increased bone turnover. By the very nature of the disease, the necessary interdisciplinary approach to prevention, diagnosis and treatment of this disease naturally shapes the scope for a wide range of research, teaching and outreach activities. Osteonecrosis of the jaw is a relatively rare complication but given the significant number of patients treated with antiresorptive therapy, the absolute number of people at risk is not negligible [2]. Medication-related osteonecrosis of the bony ear canal is a disease related etiologically and anatomically, although much rarer. Its co-occurrence with osteonecrosis of the jaw is possible, and the dentist or maxillofacial surgeon can contribute significantly to its early diagnosis [3-5]. So far, only isolated cases of osteonecrosis of the ear canal have been published. One of the articles published by the author of this thesis gives an overview of the known cases so far and redefines the disease as medication related ear canal osteonecrosis – MRECO . The article also includes a classification of the disease into stages and suggests principles of its therapy. The worldwide spread of COVID-19, which was declared a pandemic by the WHO on March 11, 2020 [6], has had a dramatic impact on everyday life and especially on the health care system, not excluding dentists [7]. Despite the unfavorable developmentof the epidemic[8], the CzechRepublic has managed, thanks to the personal commitment of many colleagues, to prevent a widespread reduction in dental care [9]. Recommendations issued by the Czech Chamber of Dentistry for its members also contributed to this [10, 11]. The author of this paper participated in the development of these recommendations as their editor and main author. The development of these recommendations required obtaining the most up-to-date information available on the nature of the disease, the characteristics of the causative virus and the possibilities of protection. Once the basic principles of the recommendations were formulated, it was necessary to verify their applicability and compatibility with current regulations and rules. In the course of the epidemic, the appropriateness of the measures was continuously monitored, and the measures were updated as necessary. To verify the effectiveness of the recommended measures and the level of their acceptance, the author organised a cross-sectional questionnaire study among Czech dentists [12]. The whole process can, in principle, be likened to a clinical study conducted in real time. The key moments of the COVID-19 pandemic, the methodology of the validation study and its published results are described in the second part of this paper. 108 5. Seznam použitých zkratek AAOMS American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome aPRF advanced Platelet-Rich Fibrin ARONJ Antiresorptive Agent-Related Osteonecrosis of the Jaw ATFF Atypical Femoral Fracture ATP Adenosine Triphosphate BMD Bone Mineral Density BMP Bone Morfogenic Protein BMU Basic Multicellular Unit BRONJ Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw CDC Centers for Disease Control and Prevention COVID-19 Coronavirus desease 2019 CRAB Calcium elevation, Renal insufficiency, Anemia, Bone abnormalities ECDC European Centere for Disease Control and Prevention FGFs Fibroblasts Growth Factors HRT Hormon Replacement Therapy IGF-1 Like Growth Factor 1 L-PRF Leukocyte Platelet-Rich Fibrin M-CSF Macrophage Colony-Stimulating Factor MM Multiple Myeloma / Mnohočetný Myelom MMP-1 Matrix Metalloproteinase-1 MODS Multiple Organ Dysfunction Syndrome MRONJ Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw mTor Mammalian Target of Rapamycin MZ ČR Ministerstvo zdravotnictví České republiky N-BPs Nitrogen-Containing Bisphosphonates NFATc1 Nuclear factor of activated T cells 1 non-N-BPs non-Nitrogen-Containing Bisphosphonates OPG Osteoprotegerin PDGF Platelet Derived Growth Factor PRF Platelet-Rich Fibrin PTHrP Parathyroid Hormone-Related Protein RANK Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B RANKL Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B ligand SARS-CoV-2 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 SDF-1 Stromal Derivated Factor 1 SERM Selective Estrogen Receptor Modulators SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome SRE Skeletal-Related Events TGF-β Transforming Growth Factor β TNF-α Tumor Necrosis Factor α 109 6. Bibliografie [1] SIMS, Natalie a Jonathan GOOI. Bone remodeling: Multiple cellular interactions required for coupling of bone formation and resorption. Seminars in cell & developmental biology [online]. 2008, 19, 444–51. Dostupné z: doi:10.1016/j.semcdb.2008.07.016 [2] ANDERSEN, Thomas L., Mohamed E. ABDELGAWAD, Helene B. KRISTENSEN, Ellen M. HAUGE, Lars ROLIGHED, Jens BOLLERSLEV, Per KJÆRSGAARD-ANDERSEN a Jean-Marie DELAISSE. Understanding Coupling between Bone Resorption and Formation: Are Reversal Cells the Missing Link? The American Journal of Pathology [online]. 2013, 183(1), 235–246. ISSN 0002- 9440. Dostupné z: doi:10.1016/j.ajpath.2013.03.006 [3] PIKNER, Richard, Vladimír PALIČKA, Jan ROSA, Vít ZIKÁN, Zdeněk ŠVAGERA, Jaroslav RACEK, Bedřich FRIEDECKÝ, Josef KRATOCHVÍLA a Tomáš ZIMA. Markery kostního obratu u osteoporózy: společné stanovisko k jejich využití Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu České lékařské společnosti J. E. Purkyně (SMOS ČLS JEP) a České společnosti klinické biochemie České lékařské společnosti J. E. Purkyně (ČSKB ČLS JEP). Clinical Osteology. 2020, 25(2), 18. ISSN 2571-1334. [4] MATSUO, Koichi a Naoko IRIE. Osteoclast–osteoblast communication. Archives of Biochemistry and Biophysics [online]. 2008, 473(2), Highlight Issue: Bone Remodeling: Facts and Perspectives, 201–209. ISSN 0003-9861. Dostupné z: doi:10.1016/j.abb.2008.03.027 [5] BOYCE, Brendan F. a Lianping XING. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling. Archives of Biochemistry and Biophysics [online]. 2008, 473(2), Highlight Issue: Bone Remodeling: Facts and Perspectives, 139–146. ISSN 0003-9861. Dostupné z: doi:10.1016/j.abb.2008.03.018 [6] KIM, Jung-Min, Chujiao LIN, Zheni STAVRE, Matthew B. GREENBLATT a Jae-Hyuck SHIM. Osteoblast-Osteoclast Communication and Bone Homeostasis. Cells [online]. 2020, 9(9), 2073. ISSN 2073-4409. Dostupné z: doi:10.3390/cells9092073 [7] TERPOS, Evangelos, Ioannis NTANASIS-STATHOPOULOS, Maria GAVRIATOPOULOU a Meletios A. DIMOPOULOS. Pathogenesis of bone disease in multiple myeloma: from bench to bedside. Blood Cancer Journal [online]. 2018, 8(1), 1–12. ISSN 2044-5385. Dostupné z: doi:10.1038/s41408-017-0037-4 [8] NAKASHIMA, Tomoki, Mikihito HAYASHI, Takanobu FUKUNAGA, Kosaku KURATA, Masatsugu OH-HORA, Jian Q. FENG, Lynda F. BONEWALD, Tatsuhiko KODAMA, Anton WUTZ, Erwin F. WAGNER, Josef M. PENNINGER a Hiroshi TAKAYANAGI. Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression. Nature Medicine [online]. 2011, 17(10), 1231– 1234. ISSN 1546-170X. Dostupné z: doi:10.1038/nm.2452 [9] KUSHNER, George M a Brian ALPERT. Osteomyelitis, Osteoradionecrosis, and BRONJ. In: Michael MILORO, ed. Peterson’s principles of oral and maxillofacial surgery. 3rd ed. Shelton: People’s medical publ. house, 2012, s. 861–874. ISBN 978-1-60795-111-7. [10] SOOD, Ramita, Mruga GAMIT, Naiya SHAH, Yusra MANSURI a Gaurav NARIA. Maxillofacial Osteomyelitis in Immunocompromised Patients: A Demographic Retrospective Study. Journal of Maxillofacial & Oral Surgery [online]. 2020, 19(2), 273–282. ISSN 0972-8279. Dostupné z: doi:10.1007/s12663-019-01201-4 110 [11] BALTENSPERGER, Marc a Gerold EYRICH. Osteomyelitis of the Jaws: Definition and Classification. In: Marc M. BALTENSPERGER a Gerold K. H. EYRICH, ed. Osteomyelitis of the Jaws [online]. Berlin, Heidelberg: Springer, 2009 [vid. 2022-02-24], s. 5–56. ISBN 978-3-540- 28766-7. Dostupné z: doi:10.1007/978-3-540-28766-7_2 [12] WALTER, Christian a Christoph RENNÉ. Osteomyelitis, Osteoradionecrosis, and MedicationRelated Osteonecrosis of Jaws. In: Krishnamurthy BONANTHAYA, Elavenil PANNEERSELVAM, Suvy MANUEL, Vinay V. KUMAR a Anshul RAI, ed. Oral and Maxillofacial Surgery for the Clinician [online]. Singapore: Springer Singapore, 2021, s. 461–472. ISBN 978-981-15-1346-6. Dostupné z: doi:10.1007/978-981-15-1346-6_22 [13] ALPERT, Brian a George M KUSHNER. Osteomyelitis and Osteoradionecrosis. In: Raymond J FONSECA, ed. Oral and Maxillofacial Surgery. Volume 2. 3. vyd. St. Luis: Elsevier, 2018, s. 575– 598. ISBN 978-0-323-41496-8. [14] CHRCANOVIC, Bruno Ramos, Peter REHER, Alexandre Andrade SOUSA a Malcolm HARRIS. Osteoradionecrosis of the jaws—a current overview—part 1. Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2010, 14(1), 3–16. ISSN 1865-1569. Dostupné z: doi:10.1007/s10006-009-0198-9 [15] MARX, Robert E. Osteoradionecrosis: A new concept of its pathophysiology. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 1983, 41(5), 283–288. ISSN 0278-2391. Dostupné z: doi:10.1016/0278-2391(83)90294-X [16] CHRONOPOULOS, Aristeidis, Theodora ZARRA, Michael EHRENFELD a Sven OTTO. Osteoradionecrosis of the jaws: definition, epidemiology, staging and clinical and radiological findings. A concise review. International Dental Journal [online]. 2018, 68(1), 22–30. ISSN 0020-6539. Dostupné z: doi:10.1111/idj.12318 [17] ZALAVRAS, Charalampos G. a Jay R. LIEBERMAN. Osteonecrosis of the Femoral Head: Evaluation and Treatment. [Review]. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons [online]. 2014, 22(7), 455–464. ISSN 1067-151X. Dostupné z: doi:10.5435/JAAOS- 22-07-455 [18] DUNGL, Pavel. Ortopedie. 2. vyd. Praha: Grada, 2014. ISBN 978-80-247-4357-8. [19] SHARAREH, Behnam a Ran SCHWARZKOPF. Dysbaric osteonecrosis: a literature review of pathophysiology, clinical presentation, and management. Clinical Journal of Sport Medicine: Official Journal of the Canadian Academy of Sport Medicine [online]. 2015, 25(2), 153–161. ISSN 1536-3724. Dostupné z: doi:10.1097/JSM.0000000000000093 [20] MARX, Robert E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2003, 61(9), 1115–1117. ISSN 02782391. Dostupné z: doi:10.1016/S0278-2391(03)00720-1 [21] JENSEN, Annette Ø, Jacob B. JACOBSEN, Mette NØRGAARD, Mellissa YONG, Jon P. FRYZEK a Henrik T. SØRENSEN. Incidence of bone metastases and skeletal-related events in breast cancer patients: A population-based cohort study in Denmark. BMC Cancer [online]. 2011, 11(1), 29. ISSN 1471-2407. Dostupné z: doi:10.1186/1471-2407-11-29 [22] LICATA, Angelo. Bone density vs bone quality: What’s a clinician to do? Cleveland ClinicJournal of Medicine [online]. 2009, 76(6), 331–336. ISSN 0891-1150, 1939-2869. Dostupné z: doi:10.3949/ccjm.76a.08041 111 [23] ROSA, Jan, Vladimír PALIČKA a Svatopluk BÝMA. Osteoporóza: doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře 2018. 1. vyd. Praha: Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, 2018. ISBN 978-80-86998-98-5. [24] MATALOVÁ, Petra. Osteoporóza – 1. část: Etiopatogeneze, rizikové faktory a diagnostika. Interní medicína pro praxi [online]. 2018, 20(5), 247–252. ISSN 12127299, 18035256. Dostupné z: doi:10.36290/int.2018.043 [25] MIRZA, Faryal a Ernesto CANALIS. SECONDARY OSTEOPOROSIS: PATHOPHYSIOLOGY AND MANAGEMENT. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies [online]. 2015, 173(3), R131–R151. ISSN 0804-4643. Dostupné z: doi:10.1530/EJE- 15-0118 [26] KANIS, J.A. SCOPE 2021: a new scorecard for osteoporosis in Europe. Arch Osteoporos 2021 Data from SCOPE 2021 resources, International Osteoporosis Foundation [online]. [vid. 2022- 02-27]. Dostupné z: https://www.osteoporosis.foundation/sites/iofbonehealth/files/scope- 2021/Czech%20Republic%20report.pdf [27] SCHMID-ALLIANA, Annie, Heidy SCHMID-ANTOMARCHI, Rasha AL-SAHLANEE, Patricia LAGADEC, Jean-Claude SCIMECA a Elise VERRON. Understanding the Progression of Bone Metastases to Identify Novel Therapeutic Targets. International Journal of Molecular Sciences [online]. 2018, 19(1), 148. ISSN 1422-0067. Dostupné z: doi:10.3390/ijms19010148 [28] ADAM, Zdeněk, Luděk POUR a Petr KRUPA. Patofyziologie kostní remodelace a homeostáze kalcia. In: Kostní nádorová choroba. Praha: Grada Publishing, 2005, s. 23–31. ISBN 80-247- 1357-8. [29] KLENER, Pavel. Kostní metastázy. Patogeneze, diagnostika a léčba. Klinická onkologie. 2004, 17(1). [30] GILMORE, A. P. Anoikis. Cell Death & Differentiation [online]. 2005, 12(2), 1473–1477. ISSN 1476-5403. Dostupné z: doi:10.1038/sj.cdd.4401723 [31] SIMPSON, Craig D., Kika ANYIWE a Aaron D. SCHIMMER. Anoikis resistance and tumor metastasis. Cancer Letters [online]. 2008, 272(2), 177–185. ISSN 0304-3835. Dostupné z: doi:10.1016/j.canlet.2008.05.029 [32] Stephen Paget’s paper reproduced from The Lancet, 1889. Cancer and Metastasis Reviews [online]. 1989, 8(2), 98–101. ISSN 1573-7233. Dostupné z: doi:10.1007/BF00176898 [33] PONZETTI, Marco a Nadia RUCCI. Switching Homes: How Cancer Moves to Bone. International Journal of Molecular Sciences [online]. 2020, 21(11), 4124. ISSN 1422-0067. Dostupné z: doi:10.3390/ijms21114124 [34] GUISE, Theresa A., Khalid S. MOHAMMAD, Gregory CLINES, Elizabeth G. STEBBINS, Darren H. WONG, Linda S. HIGGINS, Robert VESSELLA, Eva COREY, Susan PADALECKI, Larry SUVA a John M. CHIRGWIN. Basic mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic bone metastases. Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research [online]. 2006, 12(20 Pt 2), 6213s–6216s. ISSN 1078-0432. Dostupné z: doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1007 112 [35] FOKAS, Emmanouil, Rita ENGENHART-CABILLIC, Kiriakos DANIILIDIS, Frank ROSE a Han-Xiang AN. Metastasis: the seed and soil theory gains identity. Cancer and Metastasis Reviews [online]. 2007, 26(3), 705–715. ISSN 1573-7233. Dostupné z: doi:10.1007/s10555-007-9088-5 [36] STURGE, Justin, Matthew P. CALEY a Jonathan WAXMAN. Bone metastasis in prostate cancer: emerging therapeutic strategies. Nature Reviews Clinical Oncology [online]. 2011, 8(6), 357– 368. ISSN 1759-4782. Dostupné z: doi:10.1038/nrclinonc.2011.67 [37] HILLNER, Bruce E., James N. INGLE, Rowan T. CHLEBOWSKI, Julie GRALOW, Gary C. YEE, Nora A. JANJAN, Jane A. CAULEY, Brent A. BLUMENSTEIN, Kathy S. ALBAIN, Allan LIPTON a Susan BROWN. American Society of Clinical Oncology 2003 Update on the Role of Bisphosphonates and Bone Health Issues in Women With Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology [online]. 2003, 21(21), 4042–4057. ISSN 0732-183X. Dostupné z: doi:10.1200/JCO.2003.08.017 [38] ADAM, Zdenek, Marta KREJČÍ, Roman HÁJEK, Luděk POUR, Jiří NEUBAUER, Jiří VANÍČEK a Jaroslav STANÍČEK. Mnohočetný myelom. In: Hematologie: prehled maligních hematologických nemocí. Praha: Grada, 2008, s. 209–241. ISBN 978-80-247-2502-4. [39] SZELIGOVÁ, Lenka, Hana PLONKOVÁ, Tomáš JELÍNEK a Roman HÁJEK. Mnohočetný myelom a diferenciální diagnostika bolestí páteře. Onkologie [online]. 2017, 11(6), 300–305. ISSN 18024475, 18035345. Dostupné z: doi:10.36290/xon.2017.055 [40] TERPOS, E., J. BERENSON, R. J. COOK, A. LIPTON a R. E. COLEMAN. Prognostic variables for survival and skeletal complications in patients with multiple myeloma osteolytic bone disease. Leukemia [online]. 2010, 24(5), 1043–1049. ISSN 1476-5551. Dostupné z: doi:10.1038/leu.2010.62 [41] ADAM, Zdeněk, Karel STARÝ, Jozef KUBINYI, Kateřina ZAJÍČKOVÁ, Zdeněk ŘEHÁK, Renata KOUKALOVÁ, Miroslav TOMÍŠKA, Martina DOUBKOVÁ, Jiří PRÁŠEK, Eva POUROVÁ, Zdeňka ČERMÁKOVÁ, Luděk POUR, Marta KREJČÍ, Viera SANDECKÁ, Eva ŠEVČÍKOVÁ, Sabina ŠEVČÍKOVÁ, Zdeněk KRÁL a Aleš ČERMÁK. Hyperkalcemie, příznaky, diferenciální diagnostika a léčba aneb důležitost vyšetřování kalcia. Vnitřní lékařství. 2016, 62(5), 370–383. ISSN 0042- 773X, 1801-7592. [42] BROULÍK, P. Diferenciální diagnostika hyperkalcemií. Vnitřní lékařství. 2007, 53(7–8), 826– 830. ISSN 0042-773X, 1801-7592. [43] GENNARI, Luigi, Domenico RENDINA, Alberto FALCHETTI a Daniela MERLOTTI. Paget’s Disease of Bone. Calcified Tissue International [online]. 2019, 104(5), 483–500. ISSN 1432-0827. Dostupné z: doi:10.1007/s00223-019-00522-3 [44] GENNARI, Luigi, Domenico RENDINA, Tommaso PICCHIONI, Simone BIANCIARDI, Maria MATEROZZI, Ranuccio NUTI a Daniela MERLOTTI. Paget’s disease of bone: an update on epidemiology, pathogenesis and pharmacotherapy. Expert Opinion on Orphan Drugs [online]. 2018, 6(8), 485–496. ISSN null. Dostupné z: doi:10.1080/21678707.2018.1500691 [45] JAVAID, Muhammad Kassim, Alison BOYCE, Natasha APPELMAN-DIJKSTRA, Juling ONG, Patrizia DEFABIANIS, Amaka OFFIAH, Paul ARUNDEL, Nick SHAW, Valter Dal POS, Ann UNDERHIL, Deanna PORTERO, Lisa HERAL, Anne-Marie HEEGAARD, Laura MASI, Fergal MONSELL, Robert STANTON, Pieter Durk Sander DIJKSTRA, Maria Luisa BRANDI, Roland CHAPURLAT, Neveen Agnes Therese HAMDY a Michael Terrence COLLINS. Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a consensus 113 statement from the FD/MAS international consortium. Orphanet Journal of Rare Diseases [online]. 2019, 14(1), 139. ISSN 1750-1172. Dostupné z: doi:10.1186/s13023-019-1102-9 [46] MOHAMMED, Safeer, Seung Hyun JANG a In Seok MOON. Fibrous Dysplasia of Temporal Bone. Indian Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery [online]. 2022 [vid. 2022- 03-08]. ISSN 0973-7707. Dostupné z: doi:10.1007/s12070-021-03009-6 [47] NAYOAN, Christin Rony, Dwi ANTONO a Rully SATRIAWAN. Maxillofacial Fibrous Dysplasia. In: 2nd Global Health and Innovation in conjunction with 6th ORL Head and Neck Oncology Conference (ORLHN 2021) [online]. B.m.: Atlantis Press, 2022, s. 116–120 [vid. 2022-03-08]. ISBN 978-94-6239-540-4. Dostupné z: doi:10.2991/ahsr.k.220206.024 [48] RAŠKA, Ivan. Fibrózní dysplazie. Clinical Osteology. 2021, 26(3), 143–146. ISSN 2571-1334. [49] ERIKSEN, Erik Fink, Maziar SHABESTARI, Asim GHOURI a Philip G. CONAGHAN. Bisphosphonates as a treatment modality in osteoarthritis. Bone [online]. 2021, 143, 115352. ISSN 8756-3282. Dostupné z: doi:10.1016/j.bone.2020.115352 [50] HALD, Jannie D, Evangelos EVANGELOU, Bente L LANGDAHL a Stuart H RALSTON. Bisphosphonates for the Prevention of Fractures in Osteogenesis Imperfecta: Meta-Analysis of Placebo-Controlled Trials. Journal of Bone and Mineral Research [online]. 2015, 30(5), 929– 933. ISSN 1523-4681. Dostupné z: doi:10.1002/jbmr.2410 [51] FRANCIS, M. D. a D. J. VALENT. Historical perspectives on the clinical development of bisphosphonates in the treatment of bone diseases. Journal of Musculoskeletal and Neuronal Interactions. 2007, 7(1), 2–8. [52] BARBOSA, Jéssica S., Filipe A. ALMEIDA PAZ a Susana Santos BRAGA. Bisphosphonates, Old Friends of Bones and New Trends in Clinics. Journal of Medicinal Chemistry [online]. 2021, 64(3), 1260–1282. ISSN 0022-2623. Dostupné z: doi:10.1021/acs.jmedchem.0c01292 [53] WATTS, Nelson B., Charles H. CHESNUT, Harry K. GENANT, Steven T. HARRIS, Rebecca D. JACKSON, Angelo A. LICATA, Paul D. MILLER, W. Jerry MYSIW, Bradford RICHMOND a David VALENT. History of etidronate. Bone [online]. 2020, 134, 115222. ISSN 8756-3282. Dostupné z: doi:10.1016/j.bone.2020.115222 [54] WELLS, George A, Ann CRANNEY, Joan PETERSON, Michel BOUCHER, Beverley SHEA, Vivian WELCH, Doug COYLE a Peter TUGWELL. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews [online]. 2008 [vid. 2022-06-11]. ISSN 14651858. Dostupné z: doi:10.1002/14651858.CD001155.pub2 [55] WATTS, Nelson B. a Dima L. DIAB. Long-Term Use of Bisphosphonates in Osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism [online]. 2010, 95(4), 1555–1565. ISSN 0021- 972X, 1945-7197. Dostupné z: doi:10.1210/jc.2009-1947 [56] MECHL, Zdeněk a Rom KOSTŘICA. Bisfosfonáty v léčbě metastatického kostního postižení. Onkologie. 2009, 3(2), 106–110. ISSN 1803-5345. [57] FLEISCH, H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocrine Reviews [online]. 1998, 19(1), 80–100. ISSN 0163-769X. Dostupné z: doi:10.1210/edrv.19.1.0325 114 [58] PIPER, Paul K. Jr a Ugis GRUNTMANIS. Management of osteoporosis in the aging male: Focus on zoledronic acid. Clinical Interventions in Aging [online]. 2009, 2009(4), 289–303. Dostupné z: doi:10.2147/CIA.S4295 [59] KIMMEL, D.B. Mechanism of Action, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile, and Clinical Applications of Nitrogen-containing Bisphosphonates. Journal of Dental Research [online]. 2007, 86(11), 1022–1033. ISSN 0022-0345. Dostupné z: doi:10.1177/154405910708601102 [60] ABRAHAMSEN, Bo. Adverse Effects of Bisphosphonates. Calcified Tissue International [online]. 2010, 86(6), 421–435. ISSN 1432-0827. Dostupné z: doi:10.1007/s00223-010-9364-1 [61] SEDGHIZADEH, Parish P., Shuting SUN, Allan C. JONES, Esmat SODAGAR, Philip CHERIAN, Casey CHEN, Adam F. JUNKA, Jeffrey D. NEIGHBORS, Charles E. MCKENNA, R. Graham G. RUSSELL a Frank H. EBETINO. Bisphosphonates in dentistry: Historical perspectives, adverse effects, and novel applications. Bone [online]. 2021, 147, 115933. ISSN 8756-3282. Dostupné z: doi:10.1016/j.bone.2021.115933 [62] OTT, Susan M. Long-Term Safety of Bisphosphonates. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism [online]. 2005, 90(3), 1897–1899. ISSN 0021-972X. Dostupné z: doi:10.1210/jc.2005-0057 [63] VYSKOČIL, Václav a Štěpán KUTÍLEK. Bisfosfonáty u metabolických onemocnění skeletu. Remedia. 2004, 14(1), 75–80. ISSN 0862-8947. [64] SCAGLIOTTI, Giorgio Vittorio, Vera HIRSH, Salvatore SIENA, David H. HENRY, Penella J. WOLL, Christian MANEGOLD, Philippe SOLAL-CELIGNY, Gladys RODRIGUEZ, Maciej KRZAKOWSKI, Nilesh D. MEHTA, Lara LIPTON, José Angel GARCÍA-SÁENZ, José Rodrigues PEREIRA, Kumar PRABHASH, Tudor-Eliade CIULEANU, Vladimir KANAREV, Huei WANG, Arun BALAKUMARAN a Ira JACOBS. Overall Survival Improvement in Patients with Lung Cancer and Bone Metastases Treated with Denosumab Versus Zoledronic Acid: Subgroup Analysis from a Randomized Phase 3 Study. Journal of Thoracic Oncology [online]. 2012, 7(12), 1823–1829. ISSN 1556- 0864. Dostupné z: doi:10.1097/JTO.0b013e31826aec2b [65] ASAGIRI, Masataka a Hiroshi TAKAYANAGI. The molecular understanding of osteoclast differentiation. Bone [online]. 2007, 40(2), 251–264. ISSN 8756-3282. Dostupné z: doi:10.1016/j.bone.2006.09.023 [66] WEHRHAN, Falk, Christian GROSS, Kay CREUTZBURG, Kerstin AMANN, Jutta RIES, Marco KESTING, Carol-Immanuel GEPPERT a Manuel WEBER. Osteoclastic expression of higher-level regulators NFATc1 and BCL6 in medication-related osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy: a comparison with osteoradionecrosis and osteomyelitis. Journal of Translational Medicine [online]. 2019, 17(1), 69. ISSN 1479-5876. Dostupné z: doi:10.1186/s12967-019-1819-1 [67] WITTRANT, Y., S. THÉOLEYRE, C. CHIPOY, M. PADRINES, F. BLANCHARD, D. HEYMANN a F. RÉDINI. RANKL/RANK/OPG: new therapeutic targets in bone tumours and associated osteolysis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer [online]. 2004, 1704(2), 49–57. ISSN 0304419x. Dostupné z: doi:10.1016/j.bbcan.2004.05.002 [68] BARON, Roland, Serge FERRARI a R. Graham G. RUSSELL. Denosumab and bisphosphonates: Different mechanisms of action and effects. Bone [online]. 2011, 48(4), 677–692. ISSN 8756- 3282. Dostupné z: doi:10.1016/j.bone.2010.11.020 115 [69] CUMMINGS, Steven R., Javier San MARTIN, Michael R. MCCLUNG, Ethel S. SIRIS, Richard EASTELL, Ian R. REID, Pierre DELMAS, Holly B. ZOOG, Matt AUSTIN, Andrea WANG, Stepan KUTILEK, Silvano ADAMI, Jose ZANCHETTA, Cesar LIBANATI, Suresh SIDDHANTI a Claus CHRISTIANSEN. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. New England Journal of Medicine [online]. 2009, 361(8), 756–765. ISSN 0028- 4793. Dostupné z: doi:10.1056/NEJMoa0809493 [70] HANLEY, D. A., J. D. ADACHI, A. BELL a V. BROWN. Denosumab: mechanism of action and clinical outcomes. International Journal of Clinical Practice [online]. 2012, 66(12), 1139–1146. ISSN 1742-1241. Dostupné z: doi:10.1111/ijcp.12022 [71] QI, Wei-Xiang, Li-Na TANG, Ai-Na HE, Yang YAO a Zan SHEN. Risk of osteonecrosis of the jaw in cancer patients receiving denosumab: a meta-analysis of seven randomized controlled trials. International Journal of Clinical Oncology [online]. 2014, 19(2), 403–410. ISSN 1341- 9625. Dostupné z: doi:10.1007/s10147-013-0561-6 [72] FUSCO, Vittorio, Giuseppina CAMPISI a Alberto BEDOGNI. One changing and challenging scenario: the treatment of cancer patients with bone metastases by bisphosphonates and denosumab, the cost–benefit evaluation of different options, and the risk of medicationrelated osteonecrosis of the jaw (MRONJ). Supportive Care in Cancer [online]. 2022, 30(9), 7047–7051. ISSN 1433-7339. Dostupné z: doi:10.1007/s00520-022-06982-y [73] RIZZOLI, R., S. BOONEN, M. L. BRANDI, N. BURLET, P. DELMAS a J. Y. REGINSTER. The role of calcium and vitamin D in the management of osteoporosis. Bone [online]. 2008, 42(2), 246– 249. ISSN 8756-3282. Dostupné z: doi:10.1016/j.bone.2007.10.005 [74] LABRIE, Fernand. Drug Insight: breast cancer prevention and tissue-targeted hormone replacement therapy. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism [online]. 2007, 3(8), 584–593. ISSN 1745-8374. Dostupné z: doi:10.1038/ncpendmet0559 [75] PEREZ, EDITH A., Serene M., Frances C. DURLING a KATHERINE WEILBAECHER. Aromatase Inhibitors and Bone Loss. Oncology (Williston Park, N.Y.). 2006, 20(9), 1029–1048. ISSN 0890- 9091. [76] CHESNUT, C. H., M. AZRIA, S. SILVERMAN, M. ENGELHARDT, M. OLSON a L. MINDEHOLM. Salmon calcitonin: a review of current and future therapeutic indications. Osteoporosis International [online]. 2008, 19(4), 479–491. ISSN 1433-2965. Dostupné z: doi:10.1007/s00198-007-0490-1 [77] HRDÝ, Petr a Pavel NOVOSAD. Léčba osteoporózy – současné možnosti. Interní medicína pro praxi. 2010, 12(12), 579–582. [78] MATALOVÁ, Petra. Osteoporóza – 2. část: Farmakoterapie. Interní medicína pro praxi [online]. 2019, 21(1), 14–19. ISSN 12127299, 18035256. Dostupné z: doi:10.36290/int.2019.039 [79] REGINSTER, J.-Y. Strontium ranelate in osteoporosis. Current Pharmaceutical Design [online]. 2002, 8(21), 1907–1916. ISSN 1381-6128. Dostupné z: doi:10.2174/1381612023393639 [80] PAZIANAS, Michael, Paul MILLER, William A. BLUMENTALS, Myriam BERNAL a Prajesh KOTHAWALA. A Review of the Literature on Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Osteoporosis Treated with Oral Bisphosphonates: Prevalence, Risk Factors, and Clinical Characteristics. Clinical Therapeutics [online]. 2007, 29(8), 1548–1558. ISSN 0149-2918. Dostupné z: doi:10.1016/j.clinthera.2007.08.008 116 [81] MARX, Robert E., Yoh SAWATARI, Michel FORTIN a Vishtasb BROUMAND. BisphosphonateInduced Exposed Bone (Osteonecrosis/Osteopetrosis) of the Jaws: Risk Factors, Recognition, Prevention, and Treatment. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2005, 63(11), 1567–1575. ISSN 0278-2391. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2005.07.010 [82] RUGGIERO, Salvatore L., Bhoomi MEHROTRA, Tracey J. ROSENBERG a Stephen L. ENGROFF. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2004, 62(5), 527–534. ISSN 02782391. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2004.02.004 [83] EDWARDS, Beatrice J., John W. HELLSTEIN, Peter L. JACOBSEN, Steven KALTMAN, Angelo MARIOTTI a Cesar A. MIGLIORATI. Updated recommendations for managing the care of patients receiving oral bisphosphonate therapy: An advisory statement from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. The Journal of the American Dental Association [online]. 2008, 139(12), 1674–1677. ISSN 0002-8177. Dostupné z: doi:10.14219/jada.archive.2008.0110 [84] ADVISORY TASK FORCE ON BISPHOSPHONATE-RELATED OSTENONECROSIS OF THE JAWS. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on BisphosphonateRelated Osteonecrosis of the Jaws. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2007, 65(3), 369–376. ISSN 0278-2391. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2006.11.003 [85] RUGGIERO, Salvatore L., Thomas B. DODSON, Leon A. ASSAEL, Regina LANDESBERG, Robert E. MARX a Bhoomi MEHROTRA. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws—2009 Update. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2009, 67(5), 2–12. ISSN 0278-2391, 1531-5053. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2009.01.009 [86] TAYLOR, K. H., L. S. MIDDLEFELL a K. D. MIZEN. Osteonecrosis of the jaws induced by antiRANK ligand therapy. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2010, 48(3), 221–223. ISSN 0266-4356, 1532-1940. Dostupné z: doi:10.1016/j.bjoms.2009.08.030 [87] AGHALOO, Tara L., Alan L. FELSENFELD a Sotirios TETRADIS. Osteonecrosis of the Jaw in a Patient on Denosumab. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2010, 68(5), 959– 963. ISSN 02782391. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2009.10.010 [88] HELLSTEIN, John W., Robert A. ADLER, Beatrice EDWARDS, Peter L. JACOBSEN, John R. KALMAR, Sreenivas KOKA, Cesar A. MIGLIORATI a Helen RISTIC. Managing the care of patients receiving antiresorptive therapy for prevention and treatment of osteoporosis: Executive summary of recommendations from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. The Journal of the American Dental Association [online]. 2011, 142(11), 1243–1251. ISSN 0002-8177. Dostupné z: doi:10.14219/jada.archive.2011.0108 [89] RUGGIERO, Salvatore L. a Thomas B. DODSON. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws- 2014 Update. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2014, 72(12), 2381–2382. ISSN 0278-2391, 1531-5053. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2014.08.017 [90] ZHANG, Xiaoyan, Issam S HAMADEH, Shuang SONG, Joseph KATZ, Jan S MOREB, Taimour Y LANGAEE, Lawrence J LESKO a Yan GONG. Osteonecrosis of the Jaw in the United States Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System (FAERS). Journal of Bone and Mineral Research [online]. 2016, 31(2), 336–340. ISSN 1523-4681. Dostupné z: doi:10.1002/jbmr.2693 117 [91] KING, Rebecca, Nikki TANNA a Vinod PATEL. Medication-related osteonecrosis of the jaw unrelated to bisphosphonates and denosumab—a review. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology [online]. 2019, 127(4), 289–299. ISSN 2212-4403. Dostupné z: doi:10.1016/j.oooo.2018.11.012 [92] SURYANI, Isti Rahayu, Iraj AHMADZAI, Sohaib SHUJAAT, Hongyang MA a Reinhilde JACOBS. Non-antiresorptive drugs associated with the development of medication-related osteonecrosis of the jaw: a systematic review and meta-analysis. Clinical Oral Investigations [online]. 2022, 26(3), 2269–2279. ISSN 1436-3771. Dostupné z: doi:10.1007/s00784-021- 04331-7 [93] RUGGIERO, Salvatore L., Thomas B. DODSON, Tara AGHALOO, Eric R. CARLSON, Brent B. WARD a Deepak KADEMANI. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw—2022 Update. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2022 [vid. 2022-03-20]. ISSN 0278-2391. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2022.02.008 [94] ALLEN, Matthew R. a David B. BURR. The Pathogenesis of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw: So Many Hypotheses, So Few Data. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2009, 67(5), 61–70. ISSN 02782391. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2009.01.007 [95] ISHTIAQ, S., S. EDWARDS, A. SANKARALINGAM, B. A. J. EVANS, C. ELFORD, M. L. FROST, I. FOGELMAN a G. HAMPSON. The effect of nitrogen containing bisphosphonates, zoledronate and alendronate, on the production of pro-angiogenic factors by osteoblastic cells. Cytokine [online]. 2015, 71(2), 154–160. ISSN 1043-4666. Dostupné z: doi:10.1016/j.cyto.2014.10.025 [96] RUGANI, Petra, Christian WALTER, Barbara KIRNBAUER, Stephan ACHAM, Yvonne BEGUSNAHRMAN a Norbert JAKSE. Prevalence of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Breast Cancer, Prostate Cancer, and Multiple Myeloma. Dentistry Journal [online]. 2016, 4(4), 32. ISSN 2304-6767. Dostupné z: doi:10.3390/dj4040032 [97] GUO, Z., W. CUI, L. QUE, C. LI, X. TANG a J. LIU. Pharmacogenetics of medication-related osteonecrosis of the jaw: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2020, 49(3), 298–309. ISSN 0901-5027. Dostupné z: doi:10.1016/j.ijom.2019.07.016 [98] KATSARELIS, H., N.P. SHAH, D.K. DHARIWAL a M. PAZIANAS. Infection and Medication-related Osteonecrosis of the Jaw. Journal of Dental Research [online]. 2015, 94(4), 534–539. ISSN 0022-0345. Dostupné z: doi:10.1177/0022034515572021 [99] ZIRK, Matthias, Charlotte WENZEL, Johannes BULLER, Joachim E. ZÖLLER, Max ZINSER a Franziska PETERS. Microbial diversity in infections of patients with medication-related osteonecrosis of the jaw. Clinical Oral Investigations [online]. 2019, 23(5), 2143–2151. ISSN 1436-3771. Dostupné z: doi:10.1007/s00784-018-2655-z [100] OTTO, Sven, Suad ALJOHANI, Riham FLIEFEL, Sara ECKE, Oliver RISTOW, Egon BURIAN, Matthias TROELTZSCH, Christoph PAUTKE a Michael EHRENFELD. Infection as an Important Factor in Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ). Medicina [online]. 2021, 57(5), 463. ISSN 1648-9144. Dostupné z: doi:10.3390/medicina57050463 [101] BRODY, Andrea, Bálint SCHEICH a Csaba DOBO-NAGY. Targeted histological evaluation shows high incidence of actinomyces infection in medication-related osteonecrosis of the 118 jaws. Scientific Reports [online]. 2022, 12(1), 3406. ISSN 2045-2322. Dostupné z: doi:10.1038/s41598-022-07375-1 [102] KHAN, Aliya A, Archie MORRISON, David A HANLEY, Dieter FELSENBERG, Laurie K MCCAULEY, Felice O’RYAN, Ian R REID, Salvatore L RUGGIERO, Akira TAGUCHI, Sotirios TETRADIS, Nelson B WATTS, Maria Luisa BRANDI, Edmund PETERS, Teresa GUISE, Richard EASTELL, Angela M CHEUNG, Suzanne N MORIN, Basel MASRI, Cyrus COOPER, Sarah L MORGAN, Barbara OBERMAYER-PIETSCH, Bente L LANGDAHL, Rana AL DABAGH, K. Shawn DAVISON, David L KENDLER, George K SÁNDOR, Robert G JOSSE, Mohit BHANDARI, Mohamed EL RABBANY, Dominique D PIERROZ, Riad SULIMANI, Deborah P SAUNDERS, Jacques P BROWN, Juliet COMPSTON, a ON BEHALF OF THE INTERNATIONAL TASK FORCE ON OSTEONECROSIS OF THE JAW. Diagnosis and Management of Osteonecrosis of the Jaw: A Systematic Review and International Consensus: OSTEONECROSIS OF THE JAW: REPORT FROM THE INTERNATIONAL ONJ TASK FORCE. Journal of Bone and Mineral Research [online]. 2015, 30(1), 3–23. ISSN 08840431. Dostupné z: doi:10.1002/jbmr.2405 [103] KHAN, Aliya A., Archie MORRISON, David L. KENDLER, Rene RIZZOLI, David A. HANLEY, Dieter FELSENBERG, Laurie K. MCCAULEY, Felice O’RYAN, Ian R. REID, Salvatore L. RUGGIERO, Akira TAGUCHI, Sotirios TETRADIS, Nelson B. WATTS, Maria Luisa BRANDI, Edmund PETERS, Teresa GUISE, Richard EASTELL, Angela M. CHEUNG, Suzanne N. MORIN, Basel MASRI, Cyrus COOPER, Sarah L. MORGAN, Barbara OBERMAYER-PIETSCH, Bente L. LANGDAHL, Rana Al DABAGH, K. Shawn DAVISON, George K. SÁNDOR, Robert G. JOSSE, Mohit BHANDARI, Mohamed EL RABBANY, Dominique D. PIERROZ, Riad SULIMANI, Deborah P. SAUNDERS, Jacques P. BROWN a Juliet COMPSTON. Case-Based Review of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) and Application of the International Recommendations for Management From the International Task Force on ONJ. Journal of Clinical Densitometry [online]. 2017, 20(1), 8–24. ISSN 1094-6950. Dostupné z: doi:10.1016/j.jocd.2016.09.005 [104] BONE, Henry G, Rachel B WAGMAN, Maria L BRANDI, Jacques P BROWN, Roland CHAPURLAT, Steven R CUMMINGS, Edward CZERWIŃSKI, Astrid FAHRLEITNER-PAMMER, David L KENDLER, Kurt LIPPUNER, Jean-Yves REGINSTER, Christian ROUX, Jorge MALOUF, Michelle N BRADLEY, Nadia S DAIZADEH, Andrea WANG, Paula DAKIN, Nicola PANNACCIULLI, David W DEMPSTER a Socrates PAPAPOULOS. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. The Lancet Diabetes & Endocrinology [online]. 2017, 5(7), 513– 523. ISSN 2213-8587. Dostupné z: doi:10.1016/S2213-8587(17)30138-9 [105] SKJØDT, Michael Kriegbaum, Morten FROST a Bo ABRAHAMSEN. Side effects of drugs for osteoporosis and metastatic bone disease. British Journal of Clinical Pharmacology [online]. 2019, 85(6), 1063–1071. ISSN 1365-2125. Dostupné z: doi:10.1111/bcp.13759 [106] YAROM, Noam, Charles L. SHAPIRO, Douglas E. PETERSON, Catherine H. VAN POZNAK, Kari BOHLKE, Salvatore L. RUGGIERO, Cesar A. MIGLIORATI, Aliya KHAN, Archie MORRISON, Holly ANDERSON, Barbara A. MURPHY, Devena ALSTON-JOHNSON, Rui Amaral MENDES, Beth Michelle BEADLE, Siri Beier JENSEN a Deborah P. SAUNDERS. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: MASCC/ISOO/ASCO Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology [online]. 2019, 37(25), 2270–2290. ISSN 0732-183X. Dostupné z: doi:10.1200/JCO.19.01186 [107] ZEBIC, Lara a Vinod PATEL. Preventing medication-related osteonecrosis of the jaw. BMJ [online]. 2019, 365, l1733. ISSN 0959-8138, 1756-1833. Dostupné z: doi:10.1136/bmj.l1733 119 [108] ANASTASILAKIS, Athanasios D, Jessica PEPE, Nicola NAPOLI, Andrea PALERMO, Christos MAGOPOULOS, Aliya A KHAN, M Carola ZILLIKENS a Jean-Jacques BODY. Osteonecrosis of the Jaw and Antiresorptive Agents in Benign and Malignant Diseases: A Critical Review Organized by the ECTS. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism [online]. 2021, dgab888. ISSN 0021-972X. Dostupné z: doi:10.1210/clinem/dgab888 [109] SRIVASTAVA, Akanksha, Graciela M. NOGUERAS GONZALEZ, Yimin GENG, Alexander M. WON, Maria E. CABANILLAS, Aung NAING, Jeffrey N. MYERS, Yisheng LI a Mark S. CHAMBERS. Prevalence of medication related osteonecrosis of the jaw in patients treated with sequential antiresorptive drugs: systematic review and meta-analysis. Supportive Care in Cancer [online]. 2021, 29(5), 2305–2317. ISSN 1433-7339. Dostupné z: doi:10.1007/s00520-020-05882-3 [110] MALÚŠKOVÁ, Denisa, Iva SVOBODOVÁ, Michaela KUČEROVÁ, Lucie BROŽOVÁ, Jan MUŽÍK, Jiří JARKOVSKÝ, Roman HÁJEK, Vladimír MAISNAR a Ladislav DUŠEK. Epidemiology of Multiple Myeloma in the Czech Republic. Klinicka Onkologie [online]. 2017, 30(Suppl 2), 2S35-2S42. ISSN 0862495X, 18025307. Dostupné z: doi:10.14735/amko20172S35 [111] HERNANDEZ, Rohini K., Sally W. WADE, Adam REICH, Melissa PIROLLI, Alexander LIEDE a Gary H. LYMAN. Incidence of bone metastases in patients with solid tumors: analysis of oncology electronic medical records in the United States. BMC Cancer [online]. 2018, 18(1), 44. ISSN 1471-2407. Dostupné z: doi:10.1186/s12885-017-3922-0 [112] HUANG, Jin-Feng, Jianfei SHEN, Xiao LI, Ramesh RENGAN, Nicola SILVESTRIS, Minqi WANG, Lisa DEROSA, Xuanqi ZHENG, Andrea BELLI, Xiao-Lei ZHANG, Yan Michael LI a Aimin WU. Incidence of patients with bone metastases at diagnosis of solid tumors in adults: a large population-based study. Annals of Translational Medicine [online]. 2020, 8(7), 482. ISSN 2305- 5839. Dostupné z: doi:10.21037/atm.2020.03.55 [113] HUANG, Kai. Global trends of researches on bone metastasis: A bibliometric and visualization study. Medicine [online]. 2022, 101(6), e28761. Dostupné z: doi:10.1097/MD.0000000000028761 [114] WILLERS, Carl, Nicholas NORTON, Nicholas C HARVEY, Trolle JACOBSON, Helena JOHANSSON, Mattias LORENTZON, Eugene V MCCLOSKEY, Fredrik BORGSTRÖM, John A KANIS, a THE SCOPE REVIEW PANEL OF THE IOF. Osteoporosis in Europe: a compendium of country-specific reports. Archives of Osteoporosis [online]. 2022, 17(1), 23. ISSN 1862-3522, 1862-3514. Dostupné z: doi:10.1007/s11657-021-00969-8 [115] Den boje proti rakovině a statistiky ÚZIS ČR - Aktuality - ÚZIS ČR [online]. [vid. 2023-07-17]. Dostupné z: https://www.uzis.cz/index.php?pg=aktuality&aid=8466 [116] Populační program časného záchytu osteoporózy v ČR - VZP ČR [online]. [vid. 2023-07-25]. Dostupné z: https://www.vzp.cz/poskytovatele/informace-pro-praxi/populacni-program- casneho-zachytu-osteoporozy [117] LORENZO-POUSO, Alejandro I., Mario PÉREZ-SAYÁNS, Cintia CHAMORRO-PETRONACCI, Pilar GÁNDARA-VILA, Pía LÓPEZ-JORNET, Javier CARBALLO a Abel GARCÍA-GARCÍA. Association between periodontitis and medication-related osteonecrosis of the jaw: A systematic review and meta-analysis. Journal of Oral Pathology & Medicine [online]. 2020, 49(3), 190–200. ISSN 1600-0714. Dostupné z: doi:10.1111/jop.12963 [118] WAN, Jason T., Douglas M. SHEELEY, Martha J. SOMERMAN a Janice S. LEE. Mitigating osteonecrosis of the jaw (ONJ) through preventive dental care and understanding of risk 120 factors. Bone Research [online]. 2020, 8(1), 1–12. ISSN 2095-6231. Dostupné z: doi:10.1038/s41413-020-0088-1 [119] SON, Hyo-Jeong, Jin-Woo KIM a Sun-Jong KIM. Pharmacoepidemiology and clinical characteristics of medication-related osteonecrosis of the jaw. Maxillofacial Plastic and Reconstructive Surgery [online]. 2019, 41(1), 26. ISSN 2288-8586. Dostupné z: doi:10.1186/s40902-019-0210-8 [120] HASEGAWA, T., S. HAYASHIDA, E. KONDO, Y. TAKEDA, H. MIYAMOTO, Y. KAWAOKA, N. UEDA, E. IWATA, H. NAKAHARA, M. KOBAYASHI, S. SOUTOME, SI. YAMADA, I. TOJYO, Y. KOJIMA, M. UMEDA, S. FUJITA, H. KURITA, Y. SHIBUYA, T. KIRITA, T. KOMORI, a JAPANESE STUDY GROUP OF CO-OPERATIVE DENTISTRY WITH MEDICINE (JCDM). Medication-related osteonecrosis of the jaw after tooth extraction in cancer patients: a multicenter retrospective study. Osteoporosis International [online]. 2019, 30(1), 231–239. ISSN 1433-2965. Dostupné z: doi:10.1007/s00198-018-4746-8 [121] SEEBACHER, N. A., A. E. STACY, G. M. PORTER a A. M. MERLOT. Clinical development of targeted and immune based anti-cancer therapies. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research [online]. 2019, 38(1), 156. ISSN 1756-9966. Dostupné z: doi:10.1186/s13046-019- 1094-2 [122] WATTS, Nelson B, John T GRBIC, Neil BINKLEY, Socrates PAPAPOULOS, Peter W BUTLER, Xiang YIN, Antoniette TIERNEY, Rachel B WAGMAN a Michael MCCLUNG. Invasive Oral Procedures and Events in Postmenopausal Women With Osteoporosis Treated With Denosumab for Up to 10 Years. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism [online]. 2019, 104(6), 2443–2452. ISSN 0021-972X. Dostupné z: doi:10.1210/jc.2018-01965 [123] IKESUE, Hiroaki, Kohei DOI, Mayu MORIMOTO, Masaki HIRABATAKE, Nobuyuki MUROI, Shinsuke YAMAMOTO, Toshihiko TAKENOBU a Tohru HASHIDA. Switching from zoledronic acid to denosumab increases the risk for developing medication-related osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases. Cancer Chemotherapy and Pharmacology [online]. 2021, 87(6), 871–877. ISSN 1432-0843. Dostupné z: doi:10.1007/s00280-021-04262-w [124] HASEGAWA, Shiori, Hiroaki IKESUE, Riko SATAKE, Misaki INOUE, Yu YOSHIDA, Mizuki TANAKA, Kiyoka MATSUMOTO, Wataru WAKABAYASHI, Keita OURA, Nobuyuki MUROI, Tohru HASHIDA, Kazuhiro IGUCHI a Mitsuhiro NAKAMURA. Osteonecrosis of the Jaw Caused by Denosumab in Treatment-Naïve and Pre-Treatment with Zoledronic Acid Groups: A Time-toOnset Study Using the Japanese Adverse Drug Event Report (JADER) Database. Drugs - Real World Outcomes [online]. 2022, 9(4), 659–665. ISSN 2198-9788. Dostupné z: doi:10.1007/s40801-022-00324-4 [125] SANDRO PEREIRA DA SILVA, J., E. PULLANO, N. S. RAJE, M. J. TROULIS a M. AUGUST. Genetic predisposition for medication-related osteonecrosis of the jaws: a systematic review. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2019, 48(10), 1289–1299. ISSN 0901-5027. Dostupné z: doi:10.1016/j.ijom.2019.04.014 [126] YANG, Guang, Issam S HAMADEH, Joseph KATZ, Alberto RIVA, Peter LAKATOS, Bernadett BALLA, Janos KOSA, Mihaly VASZILKO, Gian Andrea PELLICCIONI, Noa DAVIS, Taimour Y LANGAEE, Jan S MOREB a Yan GONG. SIRT1/HERC4 Locus Associated With BisphosphonateInduced Osteonecrosis of the Jaw: An Exome-Wide Association Analysis. Journal of Bone and Mineral Research [online]. 2018, 33(1), 91–98. ISSN 1523-4681. Dostupné z: doi:10.1002/jbmr.3285 121 [127] FEDELE, Stefano, Stephen R. PORTER, Francesco D’AIUTO, Suad ALJOHANI, Paolo VESCOVI, Maddalena MANFREDI, Paolo G. ARDUINO, Roberto BROCCOLETTI, Anna MUSCIOTTO, Olga DI FEDE, Tony S. LAZAROVICI, Giuseppina CAMPISI a Naom YAROM. Nonexposed Variant of Bisphosphonate-associated Osteonecrosis of the Jaw: A Case Series. The American Journal of Medicine [online]. 2010, 123(11), 1060–1064. ISSN 0002-9343. Dostupné z: doi:10.1016/j.amjmed.2010.04.033 [128] SCHIODT, Morten, Sven OTTO, Stefano FEDELE, Alberto BEDOGNI, Ourania NICOLATOUGALITIS, Roman GUGGENBERGER, Bente Brokstad HERLOFSON, Oliver RISTOW a Thomas KOFOD. Workshop of European task force on medication-related osteonecrosis of the jaw— Current challenges. Oral Diseases [online]. 2019, 25(7), 1815–1821. ISSN 1601-0825. Dostupné z: doi:10.1111/odi.13160 [129] CAMPISI, Giuseppina, Rodolfo MAUCERI, Francesco BERTOLDO, Giordana BETTINI, Matteo BIASOTTO, Giuseppe COLELLA, Ugo CONSOLO, Olga DI FEDE, Gianfranco FAVIA, Vittorio FUSCO, Mario GABRIELE, Antonio LO CASTO, Lorenzo LO MUZIO, Antonia MARCIANÒ, Marco MASCITTI, Marco MELETI, Michele D. MIGNOGNA, Giacomo OTERI, Vera PANZARELLA, Umberto ROMEO, Andrea SANTARELLI, Paolo VESCOVI, Claudio MARCHETTI a Alberto BEDOGNI. Medication-Related Osteonecrosis of Jaws (MRONJ) Prevention and Diagnosis: Italian Consensus Update 2020. International Journal of Environmental Research and Public Health [online]. 2020, 17(16), 5998. ISSN 1660-4601. Dostupné z: doi:10.3390/ijerph17165998 [130] BEDOGNI, Alberto, Stella BLANDAMURA, Zerina LOKMIC, Carla PALUMBO, Mirko RAGAZZO, Francesca FERRARI, Alberto TREGNAGHI, Francesco PIETROGRANDE, Olindo PROCOPIO, Giorgia SAIA, Marzia FERRETTI, Giorgio BEDOGNI, Luigi CHIARINI, Giuseppe FERRONATO, Vito NINFO, Lucio LO RUSSO, Lorenzo LO MUZIO a Pier Francesco NOCINI. Bisphosphonateassociated jawbone osteonecrosis: a correlation between imaging techniques and histopathology. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology [online]. 2008, 105(3), 358–364. ISSN 1079-2104. Dostupné z: doi:10.1016/j.tripleo.2007.08.040 [131] ARCE, Kevin, Leon A. ASSAEL, Jane L. WEISSMAN a Michael R. MARKIEWICZ. Imaging Findings in Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of Jaws. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2009, 67(5, Supplement), Bisphosphonate Therapy: Implications for the Oral and Maxillofacial Surgery Patient, 75–84. ISSN 0278-2391. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2008.12.002 [132] KLINGELHÖFFER, Christoph, Manja KLINGELHÖFFER, Steffen MÜLLER, Tobias ETTL a Ulrich WAHLMANN. Can dental panoramic radiographic findings serve as indicators for the development of medication-related osteonecrosis of the jaw? Dentomaxillofacial Radiology [online]. 2016, 45(5), 20160065. ISSN 0250-832X. Dostupné z: doi:10.1259/dmfr.20160065 [133] VANPOECKE, Jasper, Laurence VERSTRAETE, Maximiliaan SMEETS, Joël FERRI, Romain NICOT a Constantinus POLITIS. Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) stage III: Conservative and conservative surgical approaches versus an aggressive surgical intervention: A systematic review. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery [online]. 2020, 48(4), 435–443. ISSN 1010-5182. Dostupné z: doi:10.1016/j.jcms.2020.02.017 [134] STOCKMANN, Philipp, Moritz BURGER, Cornelius von WILMOWSKY, Tobias EBKER, Rainer LUTZ, Anne BAUERSACHS, Emeka NKENKE, Friedrich Wilhelm NEUKAM a Falk WEHRHAN. The outcome after surgical therapy of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw— results of a clinical case series with an average follow-up of 20 months. Clinical Oral 122 Investigations [online]. 2014, 18(4), 1299–1304. ISSN 14326981. Dostupné z: doi:10.1007/s00784-013-1092-2 [135] RUGGIERO, Salvatore L. a Nina KOHN. Disease Stage and Mode of Therapy Are Important Determinants of Treatment Outcomes for Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2015, 73(12), S94–S100. ISSN 0278-2391, 1531-5053. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2015.09.024 [136] NICOLATOU-GALITIS, Ourania, Morten SCHIØDT, Rui Amaral MENDES, Carla RIPAMONTI, Sally HOPE, Lawrence DRUDGE-COATES, Daniela NIEPEL a Tim VAN DEN WYNGAERT. Medication-related osteonecrosis of the jaw: definition and best practice for prevention, diagnosis, and treatment. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology [online]. 2019, 127(2), 117–135. ISSN 2212-4403. Dostupné z: doi:10.1016/j.oooo.2018.09.008 [137] LESCLOUS, Philippe, Sophie GRABAR, Semaan ABI NAJM, Jean-Pierre CARREL, Tommaso LOMBARDI, Jean-Louis SAFFAR a Jacky SAMSON. Relevance of surgical management of patients affected by bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. A prospective clinical and radiological study. Clinical Oral Investigations [online]. 2014, 18(2), 391–399. ISSN 1436-3771. Dostupné z: doi:10.1007/s00784-013-0979-2 [138] GIUDICE, Amerigo, Francesco BENNARDO, Selene BARONE, Alessandro ANTONELLI, Michele Mario FIGLIUZZI a Leonzio FORTUNATO. Can Autofluorescence Guide Surgeons in the Treatment of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw? A Prospective Feasibility Study. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2018, 76(5), 982–995. ISSN 0278-2391. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2017.10.024 [139] AKASHI, Masaya, Junya KUSUMOTO, Daisuke TAKEDA, Takashi SHIGETA, Takumi HASEGAWA a Takahide KOMORI. A literature review of perioperative antibiotic administration in surgery for medication-related osteonecrosis of the jaw. Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2018, 22(4), 369–378. ISSN 1865-1569. Dostupné z: doi:10.1007/s10006-018-0732-8 [140] HAUER, Lukas, Jan JAMBURA, Daniel HRUSAK, Miroslava CHALUPOVA, Petr POSTA, Stepan RUSNAK a Vaclav VYSKOCIL. Surgical therapy for medication-related osteonecrosis of the jaw in osteoporotic patients treated with antiresorptive agents. Biomedical Papers [online]. 2020, 164(1), 100–107. ISSN 12138118, 18047521. Dostupné z: doi:10.5507/bp.2018.081 [141] FREIBERGER, John J., Rebecca PADILLA-BURGOS, Thomas MCGRAW, Hagir B. SULIMAN, Kevin H. KRAFT, Bryant W. STOLP, Richard E. MOON a Claude A. PIANTADOSI. What Is the Role of Hyperbaric Oxygen in the Management of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw: A Randomized Controlled Trial of Hyperbaric Oxygen as an Adjunct to Surgery and Antibiotics. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2012, 70(7), 1573–1583. ISSN 0278-2391. Dostupné z: doi:10.1016/j.joms.2012.04.001 [142] GIUDICE, Amerigo, Selene BARONE, Carmen GIUDICE, Francesco BENNARDO a Leonzio FORTUNATO. Can platelet-rich fibrin improve healing after surgical treatment of medicationrelated osteonecrosis of the jaw? A pilot study. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology [online]. 2018, 126(5), 390–403. ISSN 2212-4403. Dostupné z: doi:10.1016/j.oooo.2018.06.007 [143] GOVAERTS, Dries, Frederik PICCART, Anna OCKERMAN, Ruxandra COROPCIUC, Constantinus POLITIS a Reinhilde JACOBS. Adjuvant therapies for MRONJ: A systematic 123 review. Bone [online]. 2020, 141, 115676. ISSN 8756-3282. Dostupné z: doi:10.1016/j.bone.2020.115676 [144] DI FEDE, Olga, Federica CANEPA, Vera PANZARELLA, Rodolfo MAUCERI, Carmine DEL GAIZO, Alberto BEDOGNI, Vittorio FUSCO, Pietro TOZZO, Giuseppe PIZZO, Giuseppina CAMPISI a Antonio GALVANO. The Treatment of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ): A Systematic Review with a Pooled Analysis of Only Surgery versus Combined Protocols. International Journal of Environmental Research and Public Health [online]. 2021, 18(16), 8432. ISSN 1660-4601. Dostupné z: doi:10.3390/ijerph18168432 [145] ZELINKA, Jiri, Jiri BLAHAK, Vojtech PERINA, Rita PACASOVA, Jana TREGLEROVA a Oliver BULIK. The use of platelet-rich fibrin in the surgical treatment of medication-related osteonecrosis of the jaw: 40 patients prospective study. Biomedical Papers [online]. 2021, 165(3), 322–327. ISSN 12138118, 18047521. Dostupné z: doi:10.5507/bp.2020.023 [146] CAVALCANTE, Rafael Correia a Guilherme TOMASETTI. Pentoxifylline and tocopherol protocol to treat medication-related osteonecrosis of the jaw: A systematic literature review. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery [online]. 2020, 48(11), 1080–1086. ISSN 1010-5182. Dostupné z: doi:10.1016/j.jcms.2020.09.008 [147] SIM, Ie-Wen, Gelsomina L. BORROMEO, Claudine TSAO, Rita HARDIMAN, Michael S. HOFMAN, Christian PAPATZIAMOS HJELLE, Musib SIDDIQUE, Gary J. R. COOK, John F. SEYMOUR a Peter R. EBELING. Teriparatide Promotes Bone Healing in Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: A Placebo-Controlled, Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology [online]. 2020, 38(26), 2971–2980. ISSN 0732-183X. Dostupné z: doi:10.1200/JCO.19.02192 [148] ON, Sung-Woon, Seoung-Won CHO, Soo-Hwan BYUN a Byoung-Eun YANG. Various Therapeutic Methods for the Treatment of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) and Their Limitations: A Narrative Review on New Molecular and Cellular Therapeutic Approaches. Antioxidants [online]. 2021, 10(5), 680. ISSN 2076-3921. Dostupné z: doi:10.3390/antiox10050680 [149] HAYASHIDA, Saki, Souichi YANAMOTO, Shigeyuki FUJITA, Takumi HASEGAWA, Takahide KOMORI, Yuka KOJIMA, Hironori MIYAMOTO, Yasuyuki SHIBUYA, Nobuhiro UEDA, Tadaaki KIRITA, Hirokazu NAKAHARA, Mitsuyo SHINOHARA, Eiji KONDO, Hiroshi KURITA a Masahiro UMEDA. Drug holiday clinical relevance verification for antiresorptive agents in medicationrelated osteonecrosis cases of the jaw. Journal of Bone and Mineral Metabolism [online]. 2020, 38(1), 126–134. ISSN 1435-5604. Dostupné z: doi:10.1007/s00774-019-01035-7 [150] OTTESEN, Camilla, Morten SCHIODT a Klaus GOTFREDSEN. Efficacy of a high-dose antiresorptive drug holiday to reduce the risk of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ): A systematic review. Heliyon [online]. 2020, 6(4), e03795. ISSN 2405-8440. Dostupné z: doi:10.1016/j.heliyon.2020.e03795 [151] ADAM, Zdeněk, Jan STRAUB, Marta KREJČÍ, Luděk POUR, Dagmar BRANČÍKOVÁ, Lenka OSTŘÍŽKOVÁ, Viera SANDECKÁ a Martin ŠTORK. Osteoprotektivní léčba bisfosfonáty nebo denosumabem u nemocných s mnohočetným myelomem: přínos a rizika. Vnitřní lékařství [online]. 2017, 63(5), 311–321. ISSN 0042-773X, 1801-7592. Dostupné z: doi:10.36290/vnl.2017.064 [152] OWOSHO, Adepitan A., See Toh Yoong LIANG, Adi Z. SAX, Kant WU, SaeHee K. YOM, Joseph M. HURYN a Cherry L. ESTILO. Medication-related osteonecrosis of the jaw: An update on the 124 memorial sloan kettering cancer center experience and the role of premedication dental evaluation in prevention. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology [online]. 2018, 125(5), 440–445. ISSN 2212-4403. Dostupné z: doi:10.1016/j.oooo.2018.02.003 [153] HAUER, Lukas. Chirurgická terapie osteonekrózy čelistí způsobené léčivy [online]. Plzeň, 2019. Habilitační práce. Univerzita Karlova. Dostupné z: https://dspace.cuni.cz/handle/20.500.11956/117636?show=full [154] HASEGAWA, T., A. KAWAKITA, N. UEDA, R. FUNAHARA, A. TACHIBANA, M. KOBAYASHI, E. KONDOU, D. TAKEDA, Y. KOJIMA, S. SATO, S. YANAMOTO, H. KOMATSUBARA, M. UMEDA, T. KIRITA, H. KURITA, Y. SHIBUYA, T. KOMORI, a JAPANESE STUDY GROUP OF COOPERATIVE DENTISTRY WITH MEDICINE (JCDM). A multicenter retrospective study of the risk factors associated with medication-related osteonecrosis of the jaw after tooth extraction in patients receiving oral bisphosphonate therapy: can primary wound closure and a drug holiday really prevent MRONJ? Osteoporosis International [online]. 2017, 28(8), 2465–2473. ISSN 1433- 2965. Dostupné z: doi:10.1007/s00198-017-4063-7 [155] JUNG, Sun-Young, Hae Sun SUH, Ji-Won PARK a Jin-Won KWON. Drug holiday patterns and bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. Oral Diseases [online]. 2019, 25(2), 471– 480. ISSN 1354523X. Dostupné z: doi:10.1111/odi.12966 [156] KUROSHIMA, Shinichiro, Muneteru SASAKI a Takashi SAWASE. Medication-related osteonecrosis of the jaw: A literature review. Journal of Oral Biosciences [online]. 2019, 61(2), 99–104. ISSN 1349-0079. Dostupné z: doi:10.1016/j.job.2019.03.005 [157] HASEGAWA, T., N. UEDA, SI. YAMADA, S. KATO, E. IWATA, S. HAYASHIDA, Y. KOJIMA, M. SHINOHARA, I. TOJO, H. NAKAHARA, T. YAMAGUCHI, T. KIRITA, H. KURITA, Y. SHIBUYA, S. SOUTOME, M. AKASHI, a JAPANESE STUDY GROUP OF CO-OPERATIVE DENTISTRY WITH MEDICINE (JCDM). Denosumab-related osteonecrosis of the jaw after tooth extraction and the effects of a short drug holiday in cancer patients: a multicenter retrospective study. Osteoporosis International [online]. 2021, 32(11), 2323–2333. ISSN 1433-2965. Dostupné z: doi:10.1007/s00198-021-05995-3 [158] OTTO, Sven, Matthias TRÖLTZSCH, Vesna JAMBROVIC, Sappasith PANYA, Florian PROBST, Oliver RISTOW, Michael EHRENFELD a Christoph PAUTKE. Tooth extraction in patients receiving oral or intravenous bisphosphonate administration: A trigger for BRONJ development? Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery [online]. 2015, 43(6), 847–854. ISSN 1010-5182. Dostupné z: doi:10.1016/j.jcms.2015.03.039 [159] MATSUMOTO, Akihiko, Masanori SASAKI, Rainer SCHMELZEISEN, Yukiko OYAMA, Yoshihide MORI a Pit Jacob VOSS. Primary wound closure after tooth extraction for prevention of medication-related osteonecrosis of the jaw in patients under denosumab. Clinical Oral Investigations [online]. 2017, 21(1), 127–134. ISSN 1436-3771. Dostupné z: doi:10.1007/s00784-016-1762-y [160] BERMÚDEZ-BEJARANO, Elena-Beatriz, María-Ángeles SERRERA-FIGALLO, Aida GUTIÉRREZCORRALES, Manuel-María ROMERO-RUIZ, Raquel CASTILLO-DE-OYAGÜE, José-Luis GUTIÉRREZ-PÉREZ a Daniel TORRES-LAGARES. Prophylaxis and antibiotic therapy in management protocols of patients treated with oral and intravenous bisphosphonates. Journal of Clinical and Experimental Dentistry [online]. 2017, 9(1), e141–e149. ISSN 1989- 5488. Dostupné z: doi:10.4317/jced.53372 125 [161] SANDHU, Shaiba, Moaiad H. SALOUS, Vidya SANKAR, Danielle N. MARGALIT a Alessandro VILLA. Osteonecrosis of the jaw and dental extractions: A single-center experience. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology [online]. 2020, 130(5), 515–521. ISSN 2212-4403. Dostupné z: doi:10.1016/j.oooo.2020.07.001 [162] PATEL, V., J. MANSI, S. GHOSH, J. KWOK, M. BURKE, D. REILLY, N. NIZARALI, C. SPROAT a K. CHIA. MRONJ risk of adjuvant bisphosphonates in early stage breast cancer. British Dental Journal [online]. 2018, 224(2), 74–79. ISSN 1476-5373. Dostupné z: doi:10.1038/sj.bdj.2017.1039 [163] DRUDGE-COATES, Lawrence, Tim VAN DEN WYNGAERT, Morten SCHIØDT, H. A. M. VAN MUILEKOM, Gaston DEMONTY a Sven OTTO. Preventing, identifying, and managing medication-related osteonecrosis of the jaw: a practical guide for nurses and other allied healthcare professionals. Supportive Care in Cancer [online]. 2020, 28(9), 4019–4029. ISSN 0941-4355. Dostupné z: doi:10.1007/s00520-020-05440-x [164] GOODELL, Garry G. Guidelines for Medication-Related Osteonecrosis Jaw: An Update. American Association of Endodontists [online]. 3. únor 2020 [vid. 2022-07-31]. Dostupné z: https://www.aae.org/specialty/communique/guidelines-for-medication-related- osteonecrosis-jaw-an-update/ [165] BAST, F., H. FUSS a T. SCHROM. [Bilateral bisphosphonate-associated osteonecrosis of the external ear canal: a rare case]. HNO [online]. 2012, 60(12), 1127–9. ISSN 14330458. Dostupné z: doi:10.1007/s00106-012-2554-6 [166] POLIZZOTTO, M. N., V. COUSINS a A. P. SCHWARER. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the auditory canal. British Journal Of Haematology [online]. 2006, 132(1), 114. ISSN 00071048. Dostupné z: doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05833.x [167] PEŘINA, Vojtěch, Richard SALZMAN a Jana TREGLEROVÁ. Denosumab-related osteonecrosis of the external auditory canal—benefit of the early surgical management. Ear, Nose & Throat Journal [online]. 2021, 01455613211053389. ISSN 0145-5613. Dostupné z: doi:10.1177/01455613211053389 [168] FROELICH, K., A. RADELOFF, C. KÖHLER, R. MLYNSKI, J. MÜLLER, R. HAGEN a N. H. KLEINSASSER. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the external ear canal: a retrospective study. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology [online]. 2011, 268(8), 1219–1225. ISSN 0937-4477. Dostupné z: doi:10.1007/s00405-011-1496-z [169] KHARAZMI, M. ;Hallberg. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the auditory canal. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery [online]. 2013, 51(8), e285–e287. ISSN 02664356. Dostupné z: doi:10.1016/j.bjoms.2013.02.013 [170] KHARAZMI, M., P. HALLBERG a G. WARFVINGE. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the external auditory canal. The Journal Of Craniofacial Surgery [online]. 2013, 24(6), 2218– 20. ISSN 15363732. Dostupné z: doi:10.1097/SCS.0b013e3182a24846 [171] SALZMAN, R., J. HOZA, V. PERINA a I. STAREK. Osteonecrosis of the external auditory canal associated with oral bisphosphonate therapy: case report and literature review. Otology & Neurotology [online]. 2013, 34(2), 209–13. ISSN 15374505. Dostupné z: doi:10.1097/mao.0b013e31827ca34d 126 [172] WICKHAM, N., A. CRAWFORD, A. S. CARNEY a A. N. GOSS. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the external auditory canal. The Journal Of Laryngology And Otology [online]. 2013, 127 Suppl 2(S2), S51-3. ISSN 17485460. Dostupné z: doi:10.1017/S002221511300100X [173] THORSTEINSSON, A. L., P. VESTERGAARD a P. EIKEN. External auditory canal and middle ear cholesteatoma and osteonecrosis in bisphosphonate-treated osteoporosis patients: a Danish national register-based cohort study and literature review. Osteoporosis International [online]. 2014, 25(7), 1937–44. ISSN 14332965. Dostupné z: doi:10.1007/s00198-014-2684-7 [174] PRUETER, James a Ambujakshan DILDEEP. Bisphosphonate related osteonecrosis of calvarial bone. American Journal of Otolaryngology [online]. 2016, 37(5), 470–472. ISSN 01960709. Dostupné z: doi:10.1016/j.amjoto.2016.05.002 [175] MCCADDEN, L., C. G. LEONARD a W. J. PRIMROSE. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the ear canal: our experience and a review of the literature. The Journal of Laryngology & Otology [online]. 2018, 132(04), 372–374. ISSN 0022-2151. Dostupné z: doi:10.1017/S0022215118000324 [176] CANZANO, Federica, Filippo Di LELLA, Roberta MANUGUERRA a Vincenzo VINCENTI. Osteonecrosis of the External Auditory Canal Associated With Oral Sorafenib Therapy. Otology & Neurotology [online]. 2019, 40(8), e812–e815. ISSN 1531-7129. Dostupné z: doi:10.1097/MAO.0000000000002344 [177] TAKEDA, Takamori, Taku ITO, Iichiroh ONISHI, Masaru YOKOMURA, Yoshiyuki KAWASHIMA, Taro FUJIKAWA a Takeshi TSUTSUMI. Denosumab-induced osteonecrosis of external auditory canal. Auris Nasus Larynx [online]. 2021, 48(6), 1199–1203. ISSN 0385-8146. Dostupné z: doi:10.1016/j.anl.2020.07.007 [178] TRUE, Harry David, Rupert George RICKS a Joel Anthony SMITH. Denosumab and bisphosphonate associated bilateral osteonecrosis of the external auditory canal. BMJ Case Reports CP [online]. 2021, 14(6). Dostupné z: doi:10.1136/bcr-2020-241203 [179] EGUIA, Arturo, Eric JONASCH a Paul GIDLEY. Sunitinib-Related Osteonecrosis of the External Auditory Canal: Case Report. Otolaryngology–Head and Neck Surgery [online]. 2022, 01945998211071022. ISSN 0194-5998. Dostupné z: doi:10.1177/01945998211071022 [180] MCKENNA, Dominic a Ekambar REDDY. Imatinib associated temporal bone osteonecrosis. Clinical Case Reports [online]. 2023, 11(7), e7611. ISSN 2050-0904, 2050-0904. Dostupné z: doi:10.1002/ccr3.7611 [181] KHAN, Ishfaq. Medication‐related osteonecrosis of the external auditory canal – A rapid review of the literature and relevance to special care dentists. Special Care in Dentistry [online]. 2023, scd.12893. ISSN 0275-1879, 1754-4505. Dostupné z: doi:10.1111/scd.12893 [182] SCHILCHER, Jörg a Per ASPENBERG. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonate. Acta Orthopaedica [online]. 2009, 80(4), 413–415. ISSN 1745-3674. Dostupné z: doi:10.3109/17453670903139914 [183] SCHILCHER, Jörg, Karl MICHAËLSSON a Per ASPENBERG. Bisphosphonate Use and Atypical Fractures of the Femoral Shaft. New England Journal of Medicine [online]. 2011, 364(18), 1728–1737. ISSN 0028-4793. Dostupné z: doi:10.1056/NEJMoa1010650 127 [184] SHANE, Elizabeth;Burr. Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures: Second Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. Journal of Bone. 2014, 29(1), 1–23. ISSN 08840431. [185] LARSEN, Morten Schultz a Hagen SCHMAL. The enigma of atypical femoral fractures: A summary of current knowledge. EFORT Open Reviews [online]. 2018, 3(9), 494–500. ISSN 2058-5241, 2396-7544. Dostupné z: doi:10.1302/2058-5241.3.170070 [186] TAKAHASHI, Momoko, Yukinori OZAKI, Rika KIZAWA, Jun MASUDA, Kentaro SAKAMAKI, Keiichi KINOWAKI, Taro UMEZU, Chihiro KONDOH, Yuko TANABE, Nobuko TAMURA, Yuji MIURA, Takashi SHIGEKAWA, Hidetaka KAWABATA, Noriyuki BABA, Haruo IGUCHI a Toshimi TAKANO. Atypical femoral fracture in patients with bone metastasis receiving denosumab therapy: a retrospective study and systematic review. BMC Cancer [online]. 2019, 19(1). ISSN 1471-2407. Dostupné z: doi:10.1186/s12885-019-6236-6 [187] BROOKLER, Kenneth H. Re: Salzman et al. Osteonecrosis of the External Auditory Canal Associated With Oral Bisphosphonate Therapy Case Report and Literature Review. Otol Neurotol 2013;34:209–13. Otology & Neurotology [online]. 2015, 36(2), e65. ISSN 1531-7129. Dostupné z: doi:10.1097/MAO.0000000000000400 [188] SALZMAN, Richard, Vojtěch PEŘINA a Ivo STÁREK. Reply to Comment: Salzman, Osteonecrosis of the External Auditory Canal Associated With Oral Bisphosphonate Therapy Case Report and Literature Review. Otology & Neurotology [online]. 2015, 36(2), e65–e66. ISSN 1531-7129. Dostupné z: doi:10.1097/MAO.0000000000000401 [189] ADAM, Z., M. KOZUMPLÍKOVÁ, L. POUR a M. MACHÁLKA. Osteonekróza čelisti v průběhu léčby mnohočetného myelomu. Vnitřní lékařství. 2006, 52(2), 176–180. ISSN 0042-773X, 1801-7592. [190] MACHÁLKA, Milan, Zdeněk ADAM, Oliver BULIK a Michaela KOZUMPLÍKOVÁ. Osteonekróza čelistí při léčbě bisfosfonáty. Česká stomatologie / Praktické zubní lékařství. 2006, 106(5), 136–139. ISSN 1213-0613. [191] HUANG, Chaolin, Yeming WANG, Xingwang LI, Lili REN, Jianping ZHAO, Yi HU, Li ZHANG, Guohui FAN, Jiuyang XU, Xiaoying GU, Zhenshun CHENG, Ting YU, Jiaan XIA, Yuan WEI, Wenjuan WU, Xuelei XIE, Wen YIN, Hui LI, Min LIU, Yan XIAO, Hong GAO, Li GUO, Jungang XIE, Guangfa WANG, Rongmeng JIANG, Zhancheng GAO, Qi JIN, Jianwei WANG a Bin CAO. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet [online]. 2020, 395(10223), 497–506. ISSN 0140-6736. Dostupné z: doi:10.1016/S0140- 6736(20)30183-5 [192] SINHA, Pratik, Michael A. MATTHAY a Carolyn S. CALFEE. Is a “Cytokine Storm” Relevant to COVID-19? JAMA Internal Medicine [online]. 2020, 180(9), 1152–1154. ISSN 2168-6106. Dostupné z: doi:10.1001/jamainternmed.2020.3313 [193] HUI, David S., Esam I. AZHAR, Tariq A. MADANI, Francine NTOUMI, Richard KOCK, Osman DAR, Giuseppe IPPOLITO, Timothy D. MCHUGH, Ziad A. MEMISH, Christian DROSTEN, Alimuddin ZUMLA a Eskild PETERSEN. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health — The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. International Journal of Infectious Diseases [online]. 2020, 91, 264–266. ISSN 1201- 9712. Dostupné z: doi:10.1016/j.ijid.2020.01.009 128 [194] Naming the coronavirus disease (COVID-19) and the virus that causes it [online]. [vid. 2023- 07-05]. Dostupné z: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus- 2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease-(covid-2019)-and-the-virus-that- causes-it [195] WESTON, Stuart a Matthew B. FRIEMAN. Respiratory Viruses. In: Encyclopedia of Microbiology [online]. 4th edition. Cambridge (Massachuttes): Elsevier, 2018, s. 85–101. ISBN 978-0-12-801238-3. Dostupné z: doi:10.1016/B978-0-12-801238-3.66161-5 [196] LAM, Wk, Ns ZHONG a Wc TAN. Overview on SARS in Asia and the World. Respirology [online]. 2003, 8(s1), S2–S5. ISSN 1440-1843. Dostupné z: doi:10.1046/j.1440- 1843.2003.00516.x [197] DE WIT, Emmie, Neeltje VAN DOREMALEN, Darryl FALZARANO a Vincent J. MUNSTER. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nature Reviews Microbiology [online]. 2016, 14(8), 523–534. ISSN 1740-1534. Dostupné z: doi:10.1038/nrmicro.2016.81 [198] CHAFEKAR, Aasiyah a Burtram C. FIELDING. MERS-CoV: Understanding the Latest Human Coronavirus Threat. Viruses [online]. 2018, 10(2), 93. ISSN 1999-4915. Dostupné z: doi:10.3390/v10020093 [199] WU, Fan, Su ZHAO, Bin YU, Yan-Mei CHEN, Wen WANG, Zhi-Gang SONG, Yi HU, Zhao-Wu TAO, Jun-Hua TIAN, Yuan-Yuan PEI, Ming-Li YUAN, Yu-Ling ZHANG, Fa-Hui DAI, Yi LIU, Qi-Min WANG, Jiao-Jiao ZHENG, Lin XU, Edward C. HOLMES a Yong-Zhen ZHANG. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature [online]. 2020, 579(7798), 265– 269. ISSN 1476-4687. Dostupné z: doi:10.1038/s41586-020-2008-3 [200] SONG, Zhiqi, Yanfeng XU, Linlin BAO, Ling ZHANG, Pin YU, Yajin QU, Hua ZHU, Wenjie ZHAO, Yunlin HAN a Chuan QIN. From SARS to MERS, Thrusting Coronaviruses into the Spotlight. Viruses [online]. 2019, 11(1), 59. ISSN 1999-4915. Dostupné z: doi:10.3390/v11010059 [201] HOLMES, Edward C., Stephen A. GOLDSTEIN, Angela L. RASMUSSEN, David L. ROBERTSON, Alexander CRITS-CHRISTOPH, Joel O. WERTHEIM, Simon J. ANTHONY, Wendy S. BARCLAY, Maciej F. BONI, Peter C. DOHERTY, Jeremy FARRAR, Jemma L. GEOGHEGAN, Xiaowei JIANG, Julian L. LEIBOWITZ, Stuart J. D. NEIL, Tim SKERN, Susan R. WEISS, Michael WOROBEY, Kristian G. ANDERSEN, Robert F. GARRY a Andrew RAMBAUT. The origins of SARS-CoV-2: A critical review. Cell [online]. 2021, 184(19), 4848–4856. ISSN 0092-8674. Dostupné z: doi:10.1016/j.cell.2021.08.017 [202] AL-AWWAL, Nasruddeen, Ferris DWEIK, Samira MAHDI, Majed EL-DWEIK a Stephen H. ANDERSON. A Review of SARS-CoV-2 Disease (COVID-19): Pandemic in Our Time. Pathogens [online]. 2022, 11(3), 368. ISSN 2076-0817. Dostupné z: doi:10.3390/pathogens11030368 [203] WIERSINGA, W. Joost, Andrew RHODES, Allen C. CHENG, Sharon J. PEACOCK a Hallie C. PRESCOTT. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA [online]. 2020, 324(8), 782–793. ISSN 0098-7484. Dostupné z: doi:10.1001/jama.2020.12839 [204] LONG, Brit, Brandon M. CARIUS, Summer CHAVEZ, Stephen Y. LIANG, William J. BRADY, Alex KOYFMAN a Michael GOTTLIEB. Clinical update on COVID-19 for the emergency clinician: Presentation and evaluation. The American Journal of Emergency Medicine [online]. 2022, 54, 46–57. ISSN 0735-6757. Dostupné z: doi:10.1016/j.ajem.2022.01.028 129 [205] RANDALL, K., E. T. EWING, L. C. MARR, J. L. JIMENEZ a L. BOUROUIBA. How did we get here: what are droplets and aerosols and how far do they go? A historical perspective on the transmission of respiratory infectious diseases. Interface Focus [online]. nedatováno, 11(6), 20210049. Dostupné z: doi:10.1098/rsfs.2021.0049 [206] LEE, Elizabeth C., Nikolas I. WADA, M. Kate GRABOWSKI, Emily S. GURLEY a Justin LESSLER. The engines of SARS-CoV-2 spread. Science [online]. 2020, 370(6515), 406–407. Dostupné z: doi:10.1126/science.abd8755 [207] BUITRAGO-GARCIA, Diana, Dianne EGLI-GANY, Michel J. COUNOTTE, Stefanie HOSSMANN, Hira IMERI, Aziz Mert IPEKCI, Georgia SALANTI a Nicola LOW. Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. PLOS Medicine [online]. 2020, 17(9), e1003346. ISSN 1549-1676. Dostupné z: doi:10.1371/journal.pmed.1003346 [208] ORAN, Daniel P. a Eric J. TOPOL. The Proportion of SARS-CoV-2 Infections That Are Asymptomatic. Annals of Internal Medicine [online]. 2021, 174(5), 655–662. ISSN 0003-4819. Dostupné z: doi:10.7326/M20-6976 [209] CDC. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Centers for Disease Control and Prevention [online]. 11. únor 2020 [vid. 2022-07-05]. Dostupné z: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-classifications.html [210] KANNAN, Saathvik R., Austin N. SPRATT, Kalicharan SHARMA, Hitendra S. CHAND, Siddappa N. BYRAREDDY a Kamal SINGH. Omicron SARS-CoV-2 variant: Unique features and their impact on pre-existing antibodies. Journal of Autoimmunity [online]. 2022, 126, 102779. ISSN 0896-8411. Dostupné z: doi:10.1016/j.jaut.2021.102779 [211] LAUER, Stephen A., Kyra H. GRANTZ, Qifang BI, Forrest K. JONES, Qulu ZHENG, Hannah R. MEREDITH, Andrew S. AZMAN, Nicholas G. REICH a Justin LESSLER. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Annals of Internal Medicine [online]. 2020, 172(9), 577–582. ISSN 0003-4819. Dostupné z: doi:10.7326/M20-0504 [212] TONG, Jane Y., Amanda WONG, Daniel ZHU, Judd H. FASTENBERG a Tristan THAM. The Prevalence of Olfactory and Gustatory Dysfunction in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngology–Head and Neck Surgery [online]. 2020, 163(1), 3–11. ISSN 0194-5998, 1097-6817. Dostupné z: doi:10.1177/0194599820926473 [213] GRANT, Rogan A., Luisa MORALES-NEBREDA, Nikolay S. MARKOV, Suchitra SWAMINATHAN, Melissa QUERREY, Estefany R. GUZMAN, Darryl A. ABBOTT, Helen K. DONNELLY, Alvaro DONAYRE, Isaac A. GOLDBERG, Zasu M. KLUG, Nicole BORKOWSKI, Ziyan LU, Hermon KIHSHEN, Yuliya POLITANSKA, Lango SICHIZYA, Mengjia KANG, Ali SHILATIFARD, Chao QI, Jon W. LOMASNEY, A. Christine ARGENTO, Jacqueline M. KRUSER, Elizabeth S. MALSIN, Chiagozie O. PICKENS, Sean B. SMITH, James M. WALTER, Anna E. PAWLOWSKI, Daniel SCHNEIDER, Prasanth NANNAPANENI, Hiam ABDALA-VALENCIA, Ankit BHARAT, Cara J. GOTTARDI, G. R. Scott BUDINGER, Alexander V. MISHARIN, Benjamin D. SINGER a Richard G. WUNDERINK. Circuits between infected macrophages and T cells in SARS-CoV-2 pneumonia. Nature [online]. 2021, 590(7847), 635–641. ISSN 1476-4687. Dostupné z: doi:10.1038/s41586-020- 03148-w [214] MEHTA, Om Prakash, Parshal BHANDARI, Akshay RAUT, Salah Eddine Oussama KACIMI a Nguyen Tien HUY. Coronavirus Disease (COVID-19): Comprehensive Review of Clinical 130 Presentation. Frontiers in Public Health [online]. 2021, 8 [vid. 2022-07-08]. ISSN 2296-2565. Dostupné z: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2020.582932 [215] CASTRO, Rebecca A. a William H. FRISHMAN. Thrombotic Complications of COVID-19 Infection: A Review. Cardiology in Review [online]. 2021, 29(1), 43–47. ISSN 1061-5377. Dostupné z: doi:10.1097/CRD.0000000000000347 [216] MAREK, Štefan, Chrdle ALEŠ, Husa PETR, Beneš JAN a Dlouhý PAVEL. Covid-19: diagnostika a léčba. Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP (verze 16/05/2022) [online]. 5 2022. Dostupné z: https://www.infekce.cz/DPCovid21/DP5-covid-DP-podrobny- 05-22.pdf [217] GREENHALGH, Trisha, Matthew KNIGHT, Christine A’COURT, Maria BUXTON a Laiba HUSAIN. Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ [online]. 2020, 370, m3026. ISSN 1756-1833. Dostupné z: doi:10.1136/bmj.m3026 [218] WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 11 March 2020. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 [online]. podzim 2020 [vid. 2022-02-21]. Dostupné z: https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening- remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020 [219] SPITERI, Gianfranco, James FIELDING, Michaela DIERCKE, Christine CAMPESE, Vincent ENOUF, Alexandre GAYMARD, Antonino BELLA, Paola SOGNAMIGLIO, Maria José Sierra MOROS, Antonio Nicolau RIUTORT, Yulia V. DEMINA, Romain MAHIEU, Markku BROAS, Malin BENGNÉR, Silke BUDA, Julia SCHILLING, Laurent FILLEUL, Agnès LEPOUTRE, Christine SAURA, Alexandra MAILLES, Daniel LEVY-BRUHL, Bruno COIGNARD, Sibylle BERNARD-STOECKLIN, Sylvie BEHILLIL, Sylvie van der WERF, Martine VALETTE, Bruno LINA, Flavia RICCARDO, Emanuele NICASTRI, Inmaculada CASAS, Amparo LARRAURI, Magdalena Salom CASTELL, Francisco POZO, Rinat A. MAKSYUTOV, Charlotte MARTIN, Marc Van RANST, Nathalie BOSSUYT, Lotta SIIRA, Jussi SANE, Karin TEGMARK-WISELL, Maria PALMÉRUS, Eeva K. BROBERG, Julien BEAUTÉ, Pernille JORGENSEN, Nick BUNDLE, Dmitriy PEREYASLOV, Cornelia ADLHOCH, Jukka PUKKILA, Richard PEBODY, Sonja OLSEN a Bruno Christian CIANCIO. First cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the WHO European Region, 24 January to 21 February 2020. Eurosurveillance [online]. 2020, 25(9), 2000178. ISSN 1560-7917. Dostupné z: doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.9.2000178 [220] LESCURE, Francois-Xavier, Lila BOUADMA, Duc NGUYEN, Marion PARISEY, Paul-Henri WICKY, Sylvie BEHILLIL, Alexandre GAYMARD, Maude BOUSCAMBERT-DUCHAMP, Flora DONATI, Quentin LE HINGRAT, Vincent ENOUF, Nadhira HOUHOU-FIDOUH, Martine VALETTE, Alexandra MAILLES, Jean-Christophe LUCET, France MENTRE, Xavier DUVAL, Diane DESCAMPS, Denis MALVY, Jean-François TIMSIT, Bruno LINA, Sylvie VAN-DER-WERF a Yazdan YAZDANPANAH. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. The Lancet Infectious Diseases [online]. 2020, 20(6), 697–706. ISSN 1473-3099. Dostupné z: doi:10.1016/S1473-3099(20)30200-0 [221] APOLONE, Giovanni, Emanuele MONTOMOLI, Alessandro MANENTI, Mattia BOERI, Federica SABIA, Inesa HYSENI, Livia MAZZINI, Donata MARTINUZZI, Laura CANTONE, Gianluca MILANESE, Stefano SESTINI, Paola SUATONI, Alfonso MARCHIANÒ, Valentina BOLLATI, Gabriella SOZZI a Ugo PASTORINO. Unexpected detection of SARS-CoV-2 antibodies in the prepandemic period in Italy. Tumori Journal [online]. 2021, 107(5), 446–451. ISSN 0300-8916. Dostupné z: doi:10.1177/0300891620974755 131 [222] V České republice jsou první tři potvrzené případy nákazy koronavirem – Aktuální informace o COVID-19. Ministerstvo zdravotnictví ČR [online]. podzim 2020 [vid. 2022-07-08]. Dostupné z: https://koronavirus.mzcr.cz/v-ceske-republice-jsou-prvni-tri-potvrzene-pripady-nakazy- koronavirem/ [223] Statement on the fifteenth meeting of the IHR (2005) Emergency Committee on the COVID- 19 pandemic [online]. [vid. 2023-06-10]. Dostupné z: https://www.who.int/news/item/05- 05-2023-statement-on-the-fifteenth-meeting-of-the-international-health-regulations- (2005)-emergency-committee-regarding-the-coronavirus-disease-(covid-19)-pandemic [224] ZAROCOSTAS, John. With the COVID-19 PHEIC over, what next? The Lancet [online]. 2023, 401(10389), 1642–1643. ISSN 0140-6736, 1474-547X. Dostupné z: doi:10.1016/S0140- 6736(23)01003-6 [225] COVID-19 Data Explorer. Our World in Data [online]. [vid. 2023-06-10]. Dostupné z: https://ourworldindata.org/explorers/coronavirus-data-explorer [226] AUSTERMANN, Frauke, Wei SHEN a Assen SLIM. Governmental responses to COVID-19 and its economic impact: a brief Euro-Asian comparison. Asia Europe Journal [online]. 2020, 18(2), 211–216. ISSN 1612-1031. Dostupné z: doi:10.1007/s10308-020-00577-0 [227] ROZANOVA, Liudmila, Alexander TEMEREV a Antoine FLAHAULT. Comparing the Scope and Efficacy of COVID-19 Response Strategies in 16 Countries: An Overview. International Journal of Environmental Research and Public Health [online]. 2020, 17(24), 9421. ISSN 1660-4601. Dostupné z: doi:10.3390/ijerph17249421 [228] CHEN, Haiqian, Leiyu SHI, Yuyao ZHANG, Xiaohan WANG, Jun JIAO, Manfei YANG a Gang SUN. Response to the COVID-19 Pandemic: Comparison of Strategies in Six Countries. Frontiers in Public Health [online]. 2021, 9, 708496. ISSN 2296-2565. Dostupné z: doi:10.3389/fpubh.2021.708496 [229] BARTSCH, Sarah M., Kelly J. O’SHEA, Marie C. FERGUSON, Maria Elena BOTTAZZI, Patrick T. WEDLOCK, Ulrich STRYCH, James A. MCKINNELL, Sheryl S. SIEGMUND, Sarah N. COX, Peter J. HOTEZ a Bruce Y. LEE. Vaccine Efficacy Needed for a COVID-19 Coronavirus Vaccine to Prevent or Stop an Epidemic as the Sole Intervention. American Journal of Preventive Medicine [online]. 2020, 59(4), 493–503. ISSN 0749-3797. Dostupné z: doi:10.1016/j.amepre.2020.06.011 [230] BURKI, Talha Khan. The Russian vaccine for COVID-19. The Lancet Respiratory Medicine [online]. 2020, 8(11), e85–e86. ISSN 2213-2600, 2213-2619. Dostupné z: doi:10.1016/S2213- 2600(20)30402-1 [231] SHARPE, Hannah R., Ciaran GILBRIDE, Elizabeth ALLEN, Sandra BELIJ-RAMMERSTORFER, Cameron BISSETT, Katie EWER a Teresa LAMBE. The early landscape of coronavirus disease 2019 vaccine developmentin the UK andrest of the world. Immunology [online]. 2020, 160(3), 223–232. ISSN 1365-2567. Dostupné z: doi:10.1111/imm.13222 [232] MÁJEK, Ondřej, Ondřej NGO, Jiří JARKOVSKÝ a Ladislav DUŠEK. Význam a výpočet reprodukčního čísla R [online]. B.m.: MZ ČR. podzim 2020. Dostupné z: https://onemocneni- aktualne.mzcr.cz/doc/2020-03-27-cislo-R.pdf 132 [233] ALFANO, Vincenzo a Salvatore ERCOLANO. The Efficacy of Lockdown Against COVID-19: A Cross-Country Panel Analysis. Applied Health Economics and Health Policy [online]. 2020, 18(4), 509–517. ISSN 1179-1896. Dostupné z: doi:10.1007/s40258-020-00596-3 [234] JAMISON, Julian C., Donald BUNDY, Dean T. JAMISON, Jacob SPITZ a Stéphane VERGUET. Comparing the impact on COVID-19 mortality of self-imposed behavior change and of government regulations across 13 countries. Health Services Research [online]. 2021, 56(5), 874–884. ISSN 1475-6773. Dostupné z: doi:10.1111/1475-6773.13688 [235] ONYEAKA, Helen, Christian K ANUMUDU, Zainab T AL-SHARIFY, Esther EGELE-GODSWILL a Paul MBAEGBU. COVID-19 pandemic: A review of the global lockdown and its far-reaching effects. Science Progress [online]. 2021, 104(2), 00368504211019854. ISSN 0036-8504. Dostupné z: doi:10.1177/00368504211019854 [236] WU, Shishi, Rachel NEILL, Chuan De FOO, Alvin Qijia CHUA, Anne-Sophie JUNG, Victoria HALDANE, Salma M. ABDALLA, Wei-jie GUAN, Sudhvir SINGH, Anders NORDSTRÖM a Helena LEGIDO-QUIGLEY. Aggressive containment, suppression, and mitigation of covid-19: lessons learnt from eight countries. BMJ [online]. 2021, 375, e067508. ISSN 1756-1833. Dostupné z: doi:10.1136/bmj-2021-067508 [237] EIKENBERRY, Steffen E., Marina MANCUSO, Enahoro IBOI, Tin PHAN, Keenan EIKENBERRY, Yang KUANG, Eric KOSTELICH a Abba B. GUMEL. To mask or not to mask: Modeling the potential for face mask use by the general public to curtail the COVID-19 pandemic. Infectious Disease Modelling [online]. 2020, 5, 293–308. ISSN 2468-0427. Dostupné z: doi:10.1016/j.idm.2020.04.001 [238] COCLITE, Daniela, Antonello NAPOLETANO, Silvia GIANOLA, Andrea DEL MONACO, Daniela D’ANGELO, Alice FAUCI, Laura IACOROSSI, Roberto LATINA, Giuseppe La TORRE, Claudio M. MASTROIANNI, Cristina RENZI, Greta CASTELLINI a Primiano IANNONE. Face Mask Use in the Community for Reducing the Spread of COVID-19: A Systematic Review. Frontiers in Medicine [online]. 2021, 7 [vid. 2022-07-19]. ISSN 2296-858X. Dostupné z: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2020.594269 [239] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Advice on the use of masks in the community, during home care and in health care settings in the context of the novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak: interim guidance, 29 January 2020 [online]. Technical documents. WHO/nCov/IPC_Masks/2020.1. B.m.: World Health Organization. 2020 [vid. 2022-07-18]. Dostupné z: https://apps.who.int/iris/handle/10665/330987 [240] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Advice on the use of masks in the context of COVID-19: interim guidance, 5 June 2020 [online]. WHO/2019-nCoV/IPC_Masks/2020.4. B.m.: World Health Organization. 2020 [vid. 2022-07-18]. Dostupné z: https://apps.who.int/iris/handle/10665/332293 [241] CDC. Considerations for wearing cloth face coverings : help slow the spread of COVID-19. Centers for Disease Control and Prevention [online]. [vid. 2022-07-19]. Dostupné z: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/90553 [242] CDC. COVID-19 and Your Health. Centers for Disease Control and Prevention [online]. 25. únor 2022 [vid. 2022-07-19]. Dostupné z: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/prevent-getting-sick/prevention.html 133 [243] ECDC. Using face masks in the community - Reducing COVID-19 transmission from potentially asymptomatic or pre-symptomatic people through the use of face masks. European Centre for Disease Prevention and Control [online]. 8. duben 2020 [vid. 2022-07- 19]. Dostupné z: https://web.archive.org/web/20200408134120/https://www.ecdc.europa.eu/en/publicat ions-data/using-face-masks-community-reducing-covid-19-transmission [244] SHEN, Minzhe, Ying ZHOU, Jiawei YE, Abdu Ahmed ABDULLAH AL-MASKRI, Yu KANG, Su ZENG a Sheng CAI. Recent advances and perspectives of nucleic acid detection for coronavirus. Journal of Pharmaceutical Analysis [online]. 2020, 10(2), 97–101. ISSN 2095- 1779. Dostupné z: doi:10.1016/j.jpha.2020.02.010 [245] LISBOA BASTOS, Mayara, Gamuchirai TAVAZIVA, Syed Kunal ABIDI, Jonathon R CAMPBELL, Louis-Patrick HARAOUI, James C JOHNSTON, Zhiyi LAN, Stephanie LAW, Emily MACLEAN, Anete TRAJMAN, Dick MENZIES, Andrea BENEDETTI a Faiz AHMAD KHAN. Diagnostic accuracy of serological tests for covid-19: systematic review and meta-analysis. The BMJ [online]. 2020, 370, m2516. ISSN 0959-8138. Dostupné z: doi:10.1136/bmj.m2516 [246] TAHAMTAN, Alireza a Abdollah ARDEBILI. Real-time RT-PCR in COVID-19 detection: issues affecting the results. Expert Review of Molecular Diagnostics [online]. 2020, 20(5), 453–454. ISSN 1473-7159. Dostupné z: doi:10.1080/14737159.2020.1757437 [247] MERCER, Tim R. a Marc SALIT. Testing at scale during the COVID-19 pandemic. Nature Reviews Genetics [online]. 2021, 22(7), 415–426. ISSN 1471-0064. Dostupné z: doi:10.1038/s41576-021-00360-w [248] SONG, Qi, Xindi SUN, Ziyi DAI, Yibo GAO, Xiuqing GONG, Bingpu ZHOU, Jinbo WU a Weijia WEN. Point-of-care testing detection methods for COVID-19. Lab on a Chip [online]. 2021, 21(9), 1634–1660. ISSN 1473-0189. Dostupné z: doi:10.1039/D0LC01156H [249] Testing for COVID-19: A way to lift confinement restrictions. OECD [online]. [vid. 2022-07- 20]. Dostupné z: https://www.oecd.org/coronavirus/policy-responses/testing-for-covid-19- a-way-to-lift-confinement-restrictions-89756248/ [250] PEELING, Rosanna W, Piero L OLLIARO, Debrah I BOERAS a Noah FONGWEN. Scaling up COVID-19 rapid antigen tests: promises and challenges. The Lancet Infectious Diseases [online]. 2021, 21(9), e290–e295. ISSN 1473-3099. Dostupné z: doi:10.1016/S1473- 3099(21)00048-7 [251] PAVELKA, Martin, Kevin VAN-ZANDVOORT, Sam ABBOTT, Katharine SHERRATT, Marek MAJDAN, CMMID COVID-19 WORKING GROUP, INŠTITÚT ZDRAVOTNÝCH ANALÝZ, Pavol JARČUŠKA, Marek KRAJČÍ, Stefan FLASCHE a Sebastian FUNK. The impact of population-wide rapid antigen testing on SARS-CoV-2 prevalence in Slovakia. Science [online]. 2021, 372(6542), 635–641. Dostupné z: doi:10.1126/science.abf9648 [252] RANDOLPH, Haley E. a Luis B. BARREIRO. Herd Immunity: Understanding COVID-19. Immunity [online]. 2020, 52(5), 737–741. ISSN 1074-7613. Dostupné z: doi:10.1016/j.immuni.2020.04.012 [253] WHO. COVID-19 Vaccines with WHO Emergency Use Listing. WHO - Prequalification of Medical Products (IVDs, Medicines, Vaccines and Immunization Devices, Vector Control) [online]. 3. listopad 2021 [vid. 2022-07-22]. Dostupné z: https://extranet.who.int/pqweb/vaccines/vaccinescovid-19-vaccine-eul-issued 134 [254] BUCKNER, Jack H., Gerardo CHOWELL a Michael R. SPRINGBORN. Dynamic prioritization of COVID-19 vaccines when social distancing is limited for essential workers. Proceedings of the National Academy of Sciences [online]. 2021, 118(16), e2025786118. Dostupné z: doi:10.1073/pnas.2025786118 [255] LI, Maochen, Han WANG, Lili TIAN, Zehan PANG, Qingkun YANG, Tianqi HUANG, Junfen FAN, Lihua SONG, Yigang TONG a Huahao FAN. COVID-19 vaccine development: milestones, lessons and prospects. Signal Transduction and Targeted Therapy [online]. 2022, 7(1), 1–32. ISSN 2059-3635. Dostupné z: doi:10.1038/s41392-022-00996-y [256] MOHAMED, Kawthar, Piotr RZYMSKI, Md Shahidul ISLAM, Rangarirai MAKUKU, Ayesha MUSHTAQ, Amjad KHAN, Mariya IVANOVSKA, Sara A. MAKKA, Fareeda HASHEM, Leander MARQUEZ, Orsolya CSEPREKAL, Igor Salerno FILGUEIRAS, Dennyson Leandro M. FONSECA, Essouma MICKAEL, Irene LING, Amanuel Godana ARERO, Sarah CUSCHIERI, Kseniia MINAKOVA, Eduardo RODRÍGUEZ-ROMÁN, Sunny O. ABARIKWU, Attig-Bahar FATEN, Giulia GRANCINI, Otavio CABRAL-MARQUES a Nima REZAEI. COVID-19 vaccinations: The unknowns, challenges, and hopes. Journal of Medical Virology [online]. 2022, 94(4), 1336–1349. ISSN 1096-9071. Dostupné z: doi:10.1002/jmv.27487 [257] ÚZIS ČR. Systém pohotovostních stupňů nabídne občanům předvídatelný plán protiepidemických opatření v souvislosti s COVID-19 - Aktuality - ÚZIS ČR. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR [online]. 7 2020 [vid. 2022-07-23]. Dostupné z: https://www.uzis.cz/index.php?pg=aktuality&aid=8415 [258] RITCHIE, Hannah, Edouard MATHIEU, Lucas RODÉS-GUIRAO, Cameron APPEL, Charlie GIATTINO, Esteban ORTIZ-OSPINA, Joe HASELL, Bobbie MACDONALD, Diana BELTEKIAN a Max ROSER. Coronavirus Pandemic (COVID-19). Our World in Data [online]. 2020 [vid. 2022-07- 22]. Dostupné z: https://ourworldindata.org/coronavirus/country/czech-republic [259] MC LEAN, Scott, Tomáš ETZLER a Ivana KOTTASOVÁ. Masks made Czech Republic the envy of Europe. Now they’ve blown it. CNN [online]. [vid. 2022-07-23]. Dostupné z: https://www.cnn.com/2020/10/19/europe/czech-republic-coronavirus-intl/index.html [260] MZ ČR. Epidemiologickou situaci bude nově znázorňovat systém hodnocení PES. Ministerstvo zdravotnictví České Republiky [online]. 11 2020 [vid. 2022-07-23]. Dostupné z: https://www.mzcr.cz/tiskove-centrum-mz/epidemiologickou-situaci-bude-nove- znazornovat-system-hodnoceni-pes/ [261] COVID-19 Map. Johns Hopkins Coronavirus Resource Center [online]. [vid. 2022-07-08]. Dostupné z: https://coronavirus.jhu.edu/map.html [262] KŘEPELKA, Filip. Právo pandemie covidu-19: náčrt celkového obrazu. Law of the Covid-19 Pandemic: A Sketch of the Whole Picture. Časopis zdravotnického práva a bioetiky. 2020, 10(2), 1–70. ISSN 1804-8137. [263] KLEMPT, Petr, Ondřej BRZOŇ, Martin KAŠNÝ, Kateřina KVAPILOVÁ, Petr HUBÁČEK, Aleš BRIKSI, Matěj BEZDÍČEK, Vladimira KOUDELÁKOVÁ, Martina LENGEROVÁ, Marian HAJDÚCH, Pavel DŘEVÍNEK, Šárka POSPÍŠILOVÁ, Eva KRIEGOVÁ, Milan MACEK a Petr KVAPIL. Distribution of SARS-CoV-2 Lineages in the Czech Republic, Analysis of Data from the First Year of the Pandemic. Microorganisms [online]. 2021, 9(8), 1671. ISSN 2076-2607. Dostupné z: doi:10.3390/microorganisms9081671 135 [264] REMUZZI, Andrea a Giuseppe REMUZZI. COVID-19 and Italy: what next? The Lancet [online]. 2020, 395(10231), 1225–1228. ISSN 0140-6736. Dostupné z: doi:10.1016/S0140- 6736(20)30627-9 [265] PILMAJER, Adam, Vladislava KŘIVOVÁ, Jiří NEZDAŘIL a Adam ŠKARKA. Můžeme si dovolit odkládat plánovanou péči navždy? Časopis zdravotnického práva a bioetiky. 2021, 11(2), 45– 65. ISSN 1804-8137. [266] FULIN, Petr, Matej DANIEL, Jiri WALDER, Dariusz GRZELECKI a David POKORNY. Impact of the COVID-19 pandemic on orthopaedic and traumatological care in Prague, the capital of the Czech Republic. PLOS ONE [online]. 2022, 17(6), e0269164. ISSN 1932-6203. Dostupné z: doi:10.1371/journal.pone.0269164 [267] NIOI, Matteo, Pietro Emanuele NAPOLI, Jessica LOBINA, Maurizio FOSSARELLO a Ernesto D’ALOJA. COVID-19 and Italian Healthcare Workers From the Initial Sacrifice to the mRNA Vaccine: Pandemic Chrono-History, Epidemiological Data, Ethical Dilemmas, and Future Challenges. Frontiers in Public Health [online]. 2021, 8 [vid. 2022-07-26]. ISSN 2296-2565. Dostupné z: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2020.591900 [268] HARREL, STEPHEN K. a JOHN MOLINARI. Aerosols and splatter in dentistry: A brief review of the literature and infection control implications. The Journal of the American Dental Association [online]. 2004, 135(4), 429–437. ISSN 00028177. Dostupné z: doi:10.14219/jada.archive.2004.0207 [269] Modes of transmission of virus causing COVID-19: implications for IPC precaution recommendations [online]. Genova: WHO. 2020. Dostupné z: https://www.who.int/news- room/commentaries/detail/modes-of-transmission-of-virus-causing-covid-19-implications- for-ipc-precaution-recommendations [270] ČSK. Prohlášení prezidenta ČSK. ČSK [online]. podzim 2020 [vid. 2022-07-26]. Dostupné z: https://old.dent.cz/prohlaseni-prezidenta-csk/ [271] AL-MAWERI, Sadeq Ali, Esam HALBOUB a Saman WARNAKULASURIYA. Impact of COVID-19 on the early detection of oral cancer: A special emphasis on high risk populations. Oral Oncology [online]. 2020, 106, 104760. ISSN 1368-8375. Dostupné z: doi:10.1016/j.oraloncology.2020.104760 [272] COULTHARD, Paul, Peter THOMSON, Manas DAVE, Francesca P. COULTHARD, Noha SEOUDI a Mike HILL. The COVID-19 pandemic and dentistry: the clinical, legal and economic consequences - part 2: consequences of withholding dental care. British Dental Journal [online]. 2020, 229(12), 801–805. ISSN 1476-5373. Dostupné z: doi:10.1038/s41415-020- 2406-9 [273] ČTK a IDNES. Spirituál kvintet přišel o hlas, Dušan Vančura zemřel kvůli zánětu zubu. iDNES.cz [online]. 16. duben 2020 [vid. 2022-07-26]. Dostupné z: https://www.idnes.cz/kultura/hudba/dusan-vancura-umrti-spiritual- kvintet.A200416_152332_hudba_bur [274] ČSK. Informace z prvního jednání Krizového fóra soukromých lékařů. ČSK [online]. 16. březen 2020 [vid. 2022-07-26]. Dostupné z: https://old.dent.cz/informace-z-prvniho- jednani-krizoveho-fora-soukromych-lekaru/ 136 [275] GODLEE, Fiona. Protect our healthcare workers. BMJ [online]. 2020, 369, m1324. ISSN 1756-1833. Dostupné z: doi:10.1136/bmj.m1324 [276] O’SULLIVAN, Eoin D. PPE guidance for covid-19: be honest about resource shortages. BMJ [online]. 2020, 369, m1507. ISSN 1756-1833. Dostupné z: doi:10.1136/bmj.m1507 [277] ŠMUCLER, Roman. Dopis ČSK krajským úřadům k organizaci zubní péče v době epidemie COVID – 19 [online]. 12. březen 2020 [vid. 2022-07-26]. Dostupné z: https://old.dent.cz/dopis-csk-krajskym-uradum-k-organizaci-zubni-pece-v-dobe-epidemie- covid-19/ [278] ŠMUCLER, Roman. Dopis ČSK krajským úřadům k zubním pohotovostem [online]. 12. březen 2020 [vid. 2022-07-26]. Dostupné z: https://old.dent.cz/dopis-csk-krajskym- uradum-k-zubnim-pohotovostem/ [279] GUHA, Anasuya, Jan PLZAK a Martin CHOVANEC. Face to face with COVID-19: highlights of challenges encounteredinvarious ENT practices across the Czech Republic(a national survey). European Archives of Oto-Rhino-Laryngology [online]. 2021, 278(3), 807–812. ISSN 1434- 4726. Dostupné z: doi:10.1007/s00405-020-06280-5 [280] MZ ČR. Ministerstvo zdravotnictví bude lékařům a lékárníkům v terénu dodávat 300 tisíc respirátorů týdně. Ministerstvo zdravotnictví [online]. podzim 2020 [vid. 2022-07-26]. Dostupné z: https://www.mzcr.cz/tiskove-centrum-mz/ministerstvo-zdravotnictvi-bude- lekarum-a-lekarnikum-v-terenu-dodavat-300-tisic-respiratoru-tydne/ [281] ŠMUCLER, Roman, Zoran JOJKO a Vladimír DVOŘÁK. Neodkládejte návštěvy lékaře, vyzývají ve společném prohlášení specialisté. Stomateam [online]. zima 2020 [vid. 2022-07-26]. Dostupné z: https://www.stomateam.cz.uvds456.active24.cz/cz/spolecne-tiskove- prohlaseni-ze-dne-8-4-2020 [282] MZ ČR. Výzva Ministerstva zdravotnictví k postupnému restartu zdravotní péče – Aktuální informace o COVID-19. Ministerstvo zdravotnictví České Republiky [online]. zima 2020 [vid. 2022-07-26]. Dostupné z: https://koronavirus.mzcr.cz/vyzva-ministerstva-zdravotnictvi- k-postupnemu-restartu-zdravotni-pece/ [283] ČSK. POC antigenní testování pacientů v ordinaci praktického zubního lékaře. ČSK [online]. 12. prosinec 2020 [vid. 2022-07-26]. Dostupné z: https://old.dent.cz/poc-antigenni- testovani-pacientu-v-ordinaci-praktickeho-zubniho-lekare/ [284] SCHMIDT, Jan, Eliska WALDOVA, Stepanka BALKOVA, Jakub SUCHANEK a Roman SMUCLER. Impact of COVID-19 on Czech Dentistry: A Nationwide Cross-Sectional Preliminary Study among Dentists in the Czech Republic. International Journal of Environmental Research and Public Health [online]. 2021, 18(17), 9121. ISSN 1660-4601. Dostupné z: doi:10.3390/ijerph18179121 [285] PEŘINA, Vojtěch, Jan SCHMIDT a Roman ŠMUCLER. Výskyt onemocnění COVID-19 mezi zubními lékaři v ČR. LKS. 2021, 31(11), 227–232. ISSN 1210-3381. [286] SCHMIDT, Jan, Vojtech PERINA, Jana TREGLEROVA, Nela PILBAUEROVA, Jakub SUCHANEK a Roman SMUCLER. COVID-19 Prevalence among Czech Dentists. International Journal of Environmental Research and Public Health [online]. 2021, 18(23), 12488. ISSN 1660-4601. Dostupné z: doi:10.3390/ijerph182312488 137 [287] ESTRICH, Cameron G., Matthew MIKKELSEN, Rachel MORRISSEY, Maria L. GEISINGER, Effie IOANNIDOU, Marko VUJICIC a Marcelo W. B. ARAUJO. Estimating COVID-19 prevalence and infection control practices among US dentists. The Journal of the American Dental Association [online]. 2020, 151(11), 815–824. ISSN 0002-8177. Dostupné z: doi:10.1016/j.adaj.2020.09.005 [288] ARAUJO, Marcelo W. B., Cameron G. ESTRICH, Matthew MIKKELSEN, Rachel MORRISSEY, Brittany HARRISON, Maria L. GEISINGER, Effie IOANNIDOU a Marko VUJICIC. COVID-19 among dentists in the United States: A 6-month longitudinal report of accumulative prevalence and incidence. The Journal of the American Dental Association [online]. 2021, 152(6), 425–433. ISSN 0002-8177. Dostupné z: doi:10.1016/j.adaj.2021.03.021 138 7. Přílohy 7.1 Příloha 1 139 7.2 Příloha 2 140 141 142 143