1 Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně Gynekologicko-porodnická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno Habilitační práce Význam ultrazvuku a nových biomarkerů v primární diagnostice, stagingu, diagnostice pooperačních komplikací a dispenzarizaci v onkogynekologii (Soubor komentovaných prací) MUDr. Vít Weinberger, Ph.D. BRNO 2018 2 Poděkování Mé poděkování patří přednostovi kliniky, prof. MUDr. Pavlovi Ventrubovi, DrSc., MBA, a doc. MUDr. Igorovi Crhovi, CSc., za dlouhodobou podporu mého odborného rozvoje v rámci Gynekologicko-porodnické kliniky FN Brno. Dále upřímně děkuji doc. MUDr. Michalovi Zikánovi, Ph.D., a prof. MUDr. Davidovi Cibulovi, CSc., za inspirativní spolupráci na mnoha projektech v rámci onkogynekologie. V neposlední řadě bych chtěl poděkovat svojí manželce, MUDr. Barboře Weinbergerové, za léta trvající neochvějnou podporu a pochopení, které mi byly nápomocné k dosažení mých profesních úspěchů. ……………………………………………… MUDr. Vít Weinberger, Ph.D. 3 Obsah 1. Cíle habilitační práce ............................................................................................................ 5 2. Úvod........................................................................................................................................ 6 3. Ultrazvuk jako zobrazovací metoda první volby v diagnostice, stagingu a dispenzarizaci v onkogynekologii................................................................................................. 9 3.1. Ultrazvuk ve stagingu děložního hrdla – národní doporučený postup ........................... 10 3.1.1. Weinberger, V., Dvořák, M., Haaková, L., et al. Ultrazvukový staging karcinomu děložního hrdla – Návrh standardního postupu. (2014) Česka Gynekologie, 79 (6), pp. 447- 455……. ................................................................................................................................ 12 3.2. Role ultrazvuku v diagnostice karcinomu ovaria a v rozlišení mezi benigním a maligním tumorem ovaria.......................................................................................................................... 22 3.2.1. Weinberger, V., Kadlecová, J., Minář, L., et al. Struma ovarii – ultrasound features of a rare tumor mimicking ovarian cancer. Medical Ultrasonography (2018); 0(0). http://dx.doi.org/10.11152/mu-1526 ..................................................................................... 24 3.2.2. Weinberger, V., Minář, L., Felsinger, M. et al. Brenner tumor of the ovary ultrasound features and clinical management of rare ovarian tumor mimicking ovarian cancer, Ginekologia Polska (2018), 89 (7), pp 357-363, DOI: 10.5603/GP.a2018.0061 ..... 32 3.3. Ultrazvuk jako přesná zobrazovací metoda k předoperačnímu plánování rozsahu chirurgického výkonu u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria....................................... 40 3.3.1. Weinberger, V., Fischerova, D., Semeradova, I., et al. Prospective Evaluation of Ultrasound Accuracy in the Detection of Pelvic Carcinomatosis in Patients with Ovarian Cancer. (2016) Ultrasound in Medicine and Biology, 42 (9), pp. 2196-2202....................... 42 3.4. Ultrazvuk jako nezbytná součást gynekologické péče a poradenství u pacientek s karcinomem prsu či zvýšeným rizikem jeho vzniku ................................................................. 50 3.4.1. Weinberger V., Zikán, M. Karcinom prsu – specifika gynekologické péče a poradenství. Klin Onkol. 2016 Fall;29 Suppl 3:S7-15. ......................................................... 52 4. Specifické komplikace operační léčby v onkogynekologii – lymfocysta, lymfedém a lymfatický ascites......................................................................................................................... 62 4.1. Lymfocysta – její prevalence a management u gynekologických malignit.................... 62 4.1.1. Weinberger, V., Cibula, D., Zikan, M. Lymphocele: Prevalence and management in gynecological malignancies. (2014) Expert Review of Anticancer Therapy, 14 (3), pp. 307- 317………. ............................................................................................................................ 64 4.2. Faktory ovlivňující incidenci asymptomatických a symptomatických lymfocyst po systematické pánevní a/nebo paraaortální lymfadenektomii..................................................... 76 4.3. Incidence a terapie lymfocyst po provedené lymfadenektomii v Onkogynekologickém centru FN Brno a LF MU .......................................................................................................... 77 4.3.1. Felsingerová, Z., Minář, L., Weinberger, V. Incidence a terapie lymfocyst po provedené systematické pánevní a paraaortální lymfadenektomii – Vlastní soubor. (2014) Česka Gynekologie, 79 (5), pp. 388-392.................................................................... 79 4 4.4. Možnosti redukce pooperační lymforey za účelem snížení incidence lymfocyst, lymfedému a lymfatického ascitu.............................................................................................. 85 4.4.1. Weinberger, V., Minář, L., Felsinger, M., et al. Vliv pooperačního podání oktreotidu na redukci lymforey a následně vzniku lymfocyst, lymfedému a lymfatického ascitu po lymfadenektomii u gynekologických malignit. (2017) Česka Gynekologie, 82 (2), pp. 92-99................................................................................................................................ 87 5. Nové biomarkery, jejich prognostický význam a využití v diagnostice a dispenzarizaci gynekologických malignit ........................................................................................................... 96 5.1. Nové biomarkery karcinomu ovaria v diagnostice a dispenzarizaci .............................. 98 5.1.1. Weinberger, V., Bednarikova, M., Cibula, D., et.al. Serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC)–clinical impact and management (2016) Expert Review of Anticancer Therapy, 16 (12), pp. 1311-1321......................................................................................... 100 5.2. Změny FIGO stagingu karcinomu tuby, ovaria a peritonea vyvolané nálezem STIC.. 112 5.2.1. Šišovská, I., Minář, L., Felsinger, M., Anton, M., Bednaříková, M., Hausnerová, J., Jandáková, E., Weinberger, V. Novinky ve FIGO stagingu karcinomu ovaria, tuby a peritonea. (2017) Česka gynekologie, 82 (3), pp. 230-236.................................................. 113 5.3. Nové diagnostické a prognostické biomarkery karcinomu dělohy............................... 121 5.3.1. Van Der Putten, L.J.M., Visser, N.C.M., Van De Vijver, K., Santacana, M., Bronsert, P., Bulten, J., Hirschfeld, M., Colas, E., Gil-Moreno, A., Garcia, A., Mancebo, G., Alameda, F., Trovik, J., Kopperud, R.K., Huvila, J., Schrauwen, S., Koskas, M., Walker, F., Weinberger, V., Minar, L., Jandakova, E., Snijders, M.P.L.M., Van Den Berg-Van Erp, S., Matias-Guiu, X., Salvesen, H.B., Amant, F., Massuger, L.F.A.G., Pijnenborg, J.M.A. L1CAM expression in endometrial carcinomas: An ENITEC collaboration study (2016) British Journal of Cancer, 115 (6), pp. 716-724. .................................................... 124 5.4. Význam předoperační znalosti biomarkeru HE4 a ultrazvuku v rozhodování o způsobu chirurgické léčby pacientek s časným karcinomem děložního těla......................................... 134 5.4.1. Presl, J., Ovesna, P., Novotny, Z., Vlasak, P., Bouda, J., Kostun, J., Topolcan, O., Kucera, R., Bednarikova, M., Weinberger, V. Importance of preoperative knowledge of the biomarker HE4 in early-stage endometrial cancer regarding surgical management (2017) Anticancer Research, 37 (5), pp. 2697-2702........................................................... 135 6. Závěry................................................................................................................................. 142 7. Souhrn ................................................................................................................................ 144 8. Summary ............................................................................................................................ 146 9. Práce autora zařazené do textu ........................................................................................ 148 10. Literatura........................................................................................................................... 150 5 1. Cíle habilitační práce Habilitační práce představuje komentovaný soubor vybraných publikací. Je řazena do tří tematicky souvisejících kapitol, které dohromady tvoří celek – výsledek dlouhodobé vědeckovýzkumné činnosti autora. 1. Prvním cílem práce je zkoumání nezastupitelné role ultrazvuku v primární diagnostice, určení rozsahu onemocnění, v diferenciální diagnostice, v detekci pooperačních komplikací a dispenzarizaci v onkogynekologii. Rozsáhlé využití ultrazvuku v těchto indikacích v onkogynekologii dokumentuje první kapitola „Ultrazvuk jako zobrazovací metoda první volby v diagnostice, stagingu a dispenzarizaci v onkogynekologii“. 2. V rámci zkoumání specifických pooperačních komplikací v onkogynekologii se autor dlouhodobě věnuje problematice vzniku lymfocyst, lymfedému a lymfatického ascitu po systematicky provedené pánevní a/nebo paraaortální lymfadenektomii. Těmto cílům se věnuje kapitola “Specifické komplikace operační léčby v onkogynekologii – lymfocysta, lymfedém a lymfatický ascites”. 3. Závěrečná kapitola habilitační práce „Nové biomarkery, jejich prognostický význam a využití v diagnostice a dispenzarizaci gynekologických malignit“ pojednává o nových směrech a trendech vývoje sérových, tkáňových a imunohistochemických markerů u karcinomu tuby, peritonea, ovaria a dělohy. Výzkum autora na poli těchto markerů je veden snahou o určení jejich samotné či vzájemné přidané hodnoty v diagnostice, stanovení prognózy a v dispenzarizaci onkogynekologických pacientek. Podrobně je popsána nebo diskutována zásadní změna klinické praxe, kterou vyvolal objev serózního intraepiteliálního karcinomu vejcovodu (STIC), jakožto společné prekancerózy velké části high-grade serózního karcinomu tuby, ovaria a peritonea (HGSC). 6 1. Úvod Onkogynekologie je subspecializace oboru gynekologie a porodnictví, která se zabývá zhoubnými nádory ženských orgánů. V našem onkogynekologickém centru komplexně řešíme nádory vulvy, pochvy, děložního hrdla, těla, zhoubné nádory vaječníků, vejcovodů a peritonea. Do problematiky onkogynekologie v našem centru spadá i péče o pacientky s karcinomem prsu. Komplexní přístup spočívá v diagnostice, stagingu, léčbě, a následné dispenzarizaci onkogynekologických pacientek. Nejčastějším nádorem žen v ČR, dle nejnovější publikované statistiky z roku 2015, je karcinom prsu s incidencí 132 případů/100 000 žen za rok. Nepočítámeli zhoubné nádory kůže, zhoubný nádor děložního těla je po karcinomu prsu, plic a kolorektálním karcinomu čtvrtým nejčastějším zhoubným nádorem žen s incidencí 37 případů/100 000 žen za rok. Zhoubný nádor vaječníku, vejcovodu a peritonea zaujímá 5. místo s incidencí 19 a následuje karcinom děložního hrdla s incidencí 16 pacientek na 100 000 žen/rok. Naopak mezi vzácné nádory v populaci patří karcinom vulvy se čtyřmi a pochvy s jedním případem na 100 000 žen za rok [1]. Lékařská ultrasonografie je neinvazivní, cenově dostupnou a široce rozšířenou zobrazovací metodou v oboru gynekologie a porodnictví. Je spojena s minimálním rizikem a mírou nepohodlí pro pacientku. Oblast ultrazvukové diagnostiky v onkogynekologii se v posledních několika letech velmi dynamicky rozvíjí. Řada prací dokládá její zásadní význam ve stagingu, diferenciální diagnostice a dispenzarizaci v onkogynekologii. Pomocí ultrazvuku lze vyhodnotit důležité prognostické parametry a tím individualizovat onkologickou léčbu. Stále však máme k dispozici málo publikovaných dat týkajících se přesnosti této zobrazovací metody v hodnocení jednotlivých parametrů stagingu a jejího využití v diagnostice operačních komplikací v onkogynekologii. Přesnost ultrazvukové diagnostiky závisí na zkušenosti 7 vyšetřujícího lékaře, kvalitě přístroje a v neposlední řadě i na tkáňových vlastnostech zkoumané oblasti. V případě, že vyšetření provádí erudovaný lékař v oblasti ultrazvukové diagnostiky v onkogynekologii, má metoda zcela zásadní roli v primární diagnostice gynekologických tumorů, v posouzení rozsahu postižení pánve (lokální rozsah onemocnění), dutiny břišní (vzdálené postižení) a retroperitonea, ve vyhodnocení účinku léčby a v dispenzarizaci pacientek po ukončené onkologické léčbě. Ultrazvuk umožňuje mimo jiné i cílenou biopsii pokročilých nádorů nebo metastatických lézí a získání vzorku tkáně pro histologické vyšetření [2]. I když dochází v posledních letech k výraznému zkvalitnění a zlepšení softwarové i hardwarové technologie jak ultrazvukových přístrojů, tak sond, stále existují v některých případech limity a omezení v kvalitě zobrazení (například hodnocení retroperitonea u obézních pacientek; posouzení jaterního parenchymu v přítomnosti objemného ascitu; adhezivní proces střevních kliček vyvolávající silný akustický stín ve sledované oblasti). V takové situaci či při jiných pochybnostech o rozsahu onemocnění je nutné racionálně využívat doplňkových zobrazovacích metod a co nejpřesněji předoperačně zhodnotit staging dle TNM klasifikace (T = tumor, N = spádové lymfatické uzliny, M = metastázy), respektive dle klasifikace FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics). Při přetrvávajících pochybnostech doplňujeme před finálním rozhodnutím o způsobu onkologické léčby diagnostickou laparoskopii. Stejně jako ultrasonografie, která zaznamenává recentně velký rozvoj a představuje tak snahu o její širší implementaci do konceptu individualizovaného medicinského přístupu k onkologicky nemocným pacientkám, tak i biomarkery jsou v onkogynekologii velmi atraktivním objektem výzkumu v diagnostice, stanovení prognózy a predikce gynekologických malignit. Hlavní roli hrají v dispenzarizaci pacientek po ukončené léčbě karcinomu ovaria. Za biomarker lze v podstatě považovat jakýkoliv znak či vlastnost, kterou lze objektivně změřit a použít jako indikátor jak fyziologických, tak i patologických procesů. K jeho měření lze použít metody 8 fyzikální, chemické, biologické, genetické, zobrazovací nebo jejich kombinace [3]. Tato definice dává v medicíně pojmu biomarker velmi široké uplatnění, na druhou stranu přináší problémy s jejich klasifikací. Obecně lze biomarkery dělit na základě jejich charakteru, původu nebo funkce (uplatnění). V klinické praxi se nejčastěji používá klasifikace biomarkerů na základě jejich funkce. Z tohoto pohledu rozlišujeme ve vztahu k pacientce a jejímu onemocnění biomarkery rizika, diagnostické, prognostické a prediktivní. Charakteristika nádorového biomarkeru je velmi obtížná, jedná se o heterogenní skupinu měřitelných znaků, kterými lze spolehlivě odlišit nádorovou buňku od nenádorové. Pro zlepšení senzitivity a specificity biomarkerů pro včasnou detekci zhoubných nádorů jsou zkoumány jejich různé kombinace. 9 2. Ultrazvuk jako zobrazovací metoda první volby v diagnostice, stagingu a dispenzarizaci v onkogynekologii Ultrazvuk pánve a dutiny břišní je obligatorní zobrazovací metodou v diagnostice, stagingu a dispenzarizaci v onkogynekologii. Expertnímu onkogynekologickému ultrazvuku se autor cíleně věnuje od roku 2009, je členem výboru Sekce ultrazvukové diagnostiky a výboru Onkogynekologické sekce České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP. Autor aktivně přednáší na národních i mezinárodních konferencích, je organizátorem řady workshopů. Podílel se jako hlavní autor či spoluautor na tvorbě národních doporučených postupů ultrazvukového vyšetření při nálezu karcinomu děložního hrdla a děložního těla. Obě práce byly publikované v časopise Česká Gynekologie v roce 2014. Ve své přednáškové činnosti se dlouhodobě věnuje problematice adnexálních tumorů, je nositelem mezinárodního certifikátu IOTA (International Ovarian Tumour Analysis) pro pokročilou diagnostiku adnexálních patologií (certifikace 18.4.2015 a 10.2.2017 v belgickém Leuven). IOTA byla založena v roce 1999 profesory Dirkem Timmermanem, Lil Valentin a Tomem Bournem. Cílem této skupiny bylo vyvinout standardizovanou ultrazvukovou terminologii popisující adnexální tumory. Terminologie byla publikována skupinou IOTA v roce 2000 a stala se základním kamenem ultrazvukového popisu adnexálních lézí, je celosvětově platná a odbornou veřejností široce akceptovaná a užívaná [4]. Autor ve svých publikovaných pracích a studiích standardně používá tuto terminologii a mnohokrát se na ni odvolává a srovnává. Terminologie je zásadním pilířem pro jednotný mezinárodní popis adnexálních patologií a odrazovým můstkem pro hledání dalších specifických ultrazvukových rysů a charakteristik adnexálních tumorů. 10 Tato kapitola habilitační práce je rozdělena do čtyř podkapitol, ve kterých se autor snaží definovat roli ultrazvuku z pohledu stagingu, diagnostiky i dispenzarizace v onkogynekologii. V podkapitole 3.1. je popsána metodika správného užití ultrazvuku ve stagingu karcinomu hrdla, kterou autor publikoval formou návrhu národního doporučeného postupu. Dále se autor zaměřuje na užití ultrazvuku v diferenciální diagnostice adnexálních patologií, na jeho zásadní roli v předoperačním rozdělení tumorů na suspektní z malignity a ostatní – viz podkapitola 3.2. Autor se zabývá podrobněji dvěma tumory (struma ovaria a Brennerův tumor), které jsou předoperačně velmi obtížně odlišitelné od karcinomu ovaria. Snaží se určit jejich typické ultrazvukové znaky, které by mohly napomoci ve správném odlišení od jinak předpokládaného ovariálního karcinomu. V podkapitole 3.3. ukazuje autor na nezastupitelnou roli ultrazvuku v předoperačním stanovení rozsahu postižení peritoneálních povrchů pánve u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem ovaria. Poslední podkapitola 3.4. je věnovaná komplexnímu gynekologickému poradenství ženám s karcinomem prsu a těm, které jsou ve vysokém riziku jeho vzniku. I pro tyto pacientky je ultrazvuk v rukou zkušeného gynekologa – sonografisty zásadní z pohledu správné dispenzarizace a léčby karcinomu prsu. 3.1. Ultrazvuk ve stagingu děložního hrdla – národní doporučený postup Karcinom děložního hrdla je čtvrtou nejčastější gynekologickou malignitou a šestým nejčastějším zhoubným nádorem žen v České republice. První vrchol incidence karcinomu děložního hrdla je ve třetí a čtvrté dekádě, druhý v šesté a sedmé dekádě. Pacientky jsou často diagnostikovány v pokročilém stádiu onemocnění. Karcinom děložního hrdla se ve 45 % případů vyskytuje u pacientek ve fertilním věku, z toho u 14 % před 35. rokem života [1]. Jelikož významnou část této skupiny představují ženy plánující těhotenství, je na místě zvažovat a případně volit fertilitu 11 šetřící chirurgické postupy s pomocí adekvátního předoperačního stagingu s použitím právě ultrazvuku. Přesné předoperační zjištění rozsahu onemocnění u karcinomu děložního hrdla je zásadní pro naplánování optimální léčebné strategie – primární radikální hysterektomie, neoadjuvantní chemoterapie s následnou radikální onkogynekologickou operací, primární radioterapie nebo paliativní chemoterapie. Přesná znalost velikosti nádoru a uložení tumoru v hrdle dělohy umožňuje onkogynekologovi individualizovat chirurgickou léčbu, přizpůsobit radikalitu chirurgického výkonu dané pacientce, a tím při zachování onkologické bezpečnosti minimalizovat pooperační morbiditu. Více je uvedeno v příloze 3.1.1., kde autor popisuje doporučený postup ultrazvukového vyšetření ve stagingu karcinomu děložního hrdla. Kromě národního doporučeného postupu ultrazvukového vyšetření hrdla dělohy se autor spolupodílel na tvorbě národního doporučeného postupu ultrazvukového vyšetření při stagingu karcinomu děložního těla, který byl publikován jako „Ultrazvukový staging karcinomu endometria – doporučená metodika vyšetření. (2014) Česka Gynekologie, 79 (6), pp. 466-476)“. 12 3.1.1. Weinberger, V., Dvořák, M., Haaková, L., et al. Ultrazvukový staging karcinomu děložního hrdla – Návrh standardního postupu. (2014) Česka Gynekologie, 79 (6), pp. 447-455. 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 3.2. Role ultrazvuku v diagnostice karcinomu ovaria a v rozlišení mezi benigním a maligním tumorem ovaria Úkolem ultrazvukového vyšetření je nejen správně odlišit přítomnost benigního a maligního ovariálního nádoru, ale v případě ultrazvukových charakteristik zhoubného nádoru stanovit během stejného vyšetření i rozsah onemocnění v dutině břišní (postižení parietálního i viscerálního peritonea, omenta, parenchymatózních orgánů a spádových lymfatických uzlin) [6]. Ultrazvukové vyšetření provedené expertním sonografistou dokáže nejpřesněji ze všech jiných zobrazovacích metod diagnostikovat karcinom ovaria (senzitivita 91 %, specificita 94 %) [7-10]. Skupina IOTA vyvinula a otestovala matematické modely pro diferenciální diagnostiku benigních a maligních ovariálních nádorů, které i v rukou méně zkušených lékařů provádějících sonografii dosáhly přesnosti experta. Byl testován jak celosvětově nejvíce rozšířený marker CA 125, tak jeho kombinace s HE4 (human epididymis secretory protein 4) v rámci ROMA algoritmu (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm). Analýze byl rovněž podroben v anglosaských publikacích často uváděný a používaný RMI (Risk of Malignancy Index), který propojuje některé ultrazvukové charakteristiky tumoru, hladinu CA 125 a menopauzální stav ženy, a ani ten zdaleka nedosahuje senzitivity a specificity expertního lékaře provádějícího ultrasonografii v rozlišení benigních a maligních adnexálních patologií [10, 11]. Bylo jasně zdokumentováno a publikováno, že naopak znalost předoperační hodnoty CA 125 snižuje přesnost subjektivního hodnocení ovariální léze lékařem provádějícím expertní sonografii [8]. Mezi jedenácti nově vytvořenými modely skupiny IOTA pro diagnostiku karcinomu ovaria byly jako nejvhodnější vybrány dva – logistické regresní modely (LR1, LR2) a jednoduchá ultrazvuková pravidla [12, 13]. Jejich platnost byla doložena v recentně publikované metaanalýze Kaijsera a kol. Tato metaanalýza zkoumala výsledky u 26 438 ovariálních lézí ze 195 studií testujících 116 predikčních modelů [14]. Stanovení maligního nádoru při využití LR2 modelu 23 (riziko malignity ≥ 10 %) mělo sdruženou senzitivitu 92 % (95 % CI 88–95 %) a specificitu 83 % (95 % CI 77–88 %), a pokud byl nádor hodnocen jednoduchými ultrazvukovými pravidly, dosáhla senzitivita 93 % (95 % CI 89–95 %) a specificita 81 % (95 % CI 76–85 %). Tyto modely jsou přesnější než často využívaný RMI nebo ROMA test [11, 12]. I když jsou tato pravidla jasně stanovena a senzitivita i specificita ultrazvuku v detekci karcinomu ovaria zdokladována, stále existuje skupina tumorů, které jsou velmi těžko ultrazvukem zařaditelné, a často vznikají i u expertního sonografisty rozpaky, zda se jedná o maligní či benigní adnexální patologii. Do velmi obtížně ultrazvukem zařaditelných lézí patří borderline tumor ovaria, Brennerův tumor ovaria, cystadenom, respektive cystadenofibrom, struma ovaria a některé myomy v adnexálních krajinách [15]. V rámci habilitační práce se autor zaměřil na strumu ovaria a Brennerův tumor. Oba tumory jsou relativně vzácné adnexální patologie, které v ultrazvukovém obraze na první pohled imitují karcinom ovaria. Způsobují velké obtíže v ultrazvukové diferenciální diagnostice, a proto se autor snažil v obou studiích definovat typické a jedinečné ultrazvukové charakteristiky těchto tumorů, které by mohly pomoci lékařům věnujícím se expertnímu onkogynekologickému ultrazvuku v jejich rozlišení od karcinomu ovaria. Správná předoperační diagnostika těchto dvou tumorů umožní snížit nejen rozsah operačního výkonu, zvolit i správný operační přístup a v neposlední řadě snížit strach a obavy pacientek z jinak předpokládaného karcinomu ovaria. Práce s názvem „Struma ovarii – ultrasound features of a rare tumor mimicking ovarian cancer“ byla publikována v mezinárodního impaktovaného časopise Medical Ultrasonography – viz příloha 3.2.1. Práce s názvem „Brenner tumor of the ovary - ultrasound features and clinical management of rare ovarian tumor mimicking ovarian cancer” byla publikována v časopise Ginekologia Polska – viz příloha 3.2.2. 24 3.2.1. Weinberger, V., Kadlecová, J., Minář, L., et al. Struma ovarii – ultrasound features of a rare tumor mimicking ovarian cancer. Medical Ultrasonography (2018); 0(0). http://dx.doi.org/10.11152/mu-1526 25 26 27 28 29 30 31 32 3.2.2. Weinberger, V., Minář, L., Felsinger, M. et al. Brenner tumor of the ovary ultrasound features and clinical management of rare ovarian tumor mimicking ovarian cancer, Ginekologia Polska (2018), 89 (7), pp 357-363, DOI: 10.5603/GP.a2018.0061 33 34 35 36 37 38 39 40 3.3. Ultrazvuk jako přesná zobrazovací metoda k předoperačnímu plánování rozsahu chirurgického výkonu u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria Karcinom ovaria je pátý nejčastější zhoubný nádor žen v ČR, vyskytuje se ve všech věkových kategoriích a nejvyšší incidence je v kategorii 60-64 let. Celosvětově neexistuje žádný účinný screening v diagnostice karcinomu ovaria [16], a proto je stále jen třetina pacientek diagnostikována v časných stádiích (FIGO I-II) a dvě třetiny v pokročilých stádiích (FIGO IIIIV) onemocnění. Incidence zhoubných nádorů vaječníků vykazuje v posledních letech mírně klesající tendenci, křivka úmrtnosti kopíruje křivku incidence [1]. Prognóza pacientek s karcinomem ovaria závisí na rozsahu onemocnění při záchytu, na diferenciaci nádoru a reziduu nádoru po chirurgickém výkonu. Nejsilnějším nezávislým prognostickým faktorem pro délku celkového přežití pacientky je dosažení nulového pooperačního makroskopického rezidua tumoru (R0). Dosažením R0 jsme schopni pacientkám ve stádiu FIGO IIB – IIIB prodloužit celkové přežití o 60 měsíců, ve stádiu FIGO IIIC o 47 měsíců a ve stádiu FIGO IV o 30 měsíců [17, 18]. Operace (primární nebo intervalová) je základním krokem v managementu pacientek s ovariálním karcinomem. Vzhledem k tomu, že většina žen je diagnostikována v pokročilém stádiu onemocnění, bývá dosaženo R0 mnohdy za cenu extenzivního chirurgického výkonu nejen v pánvi, ale i v oblasti horního břicha. V 20–60 % případů je nutná resekce střeva, až u jedné třetiny pacientek je nutný operační výkon v horním břichu spočívající v deperitonealizaci dutiny břišní, strippingu bránice, resekci bránice, částečné resekci jater či splenektomii [17, 18]. Kombinace jednotlivých kroků k dosažení kompletní resekce nádoru ovlivňuje celkový operační čas, krevní ztrátu, pooperační morbiditu a mortalitu pacientky. 41 Fischerova et al. [19] poprvé popsala využití ultrazvuku v předoperačním stagingu u pokročilého ovariálního karcinomu se zaměřením na posouzení operability nádoru. Selekce k primární operaci nebo aplikaci neoadjuvantní chemoterapie (NACHT) na základě ultrazvukového vyšetření vedla k významnému zvýšení proporce optimálního debulkingu ve srovnání se skupinou před využitím ultrazvuku (96 % vs. 46 %). V případě jednoznačných známek inoperability nádoru není vhodné zatížit pacientku probatorní laparotomií, ale odběr vzorku nádoru je s výhodou proveden pomocí laparoskopie či biopsií nádoru pod ultrazvukovou kontrolou [20, 21]. Zkušenost s provedením komplexních cytoredukčních výkonů včetně resekcí střeva se významně liší mezi jednotlivými pracovišti. Volba centra s náležitou erudicí a schopností provést chirurgický výkon v adekvátní radikalitě je zásadní pro prognózu pacientky [22]. Předoperační stanovení rozsahu onemocnění pomocí zobrazovací metody je důležitým parametrem pro plánování správného managementu pacientky, adekvátního pracoviště, týmu, předoperační přípravy a operačního času. Autor v této podkapitole habilitační práce prezentuje studii, která hodnotí přesnost ultrazvuku v detekci pánevní karcinomatózy u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria (příloha 3.3.1.). Autor se podílel i na studii hodnotící přesnost ultrazvuku v detekci infiltrace rektosigmatu u pacientek s karcinomem ovaria (Accuracy of ultrasound in prediction of rectosigmoid infiltration in epithelial ovarian cancer, (2017), Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 50 (4), pp. 533-538). Obě práce ukazují na zásadní roli ultrazvuku ve stagingu karcinomu ovaria a demonstrují excelentní senzitivitu a specificitu v detekci nádoru na pánevním peritoneu a v určení infiltrace rektosigmatu. 42 3.3.1. Weinberger, V., Fischerova, D., Semeradova, I., et al. Prospective Evaluation of Ultrasound Accuracy in the Detection of Pelvic Carcinomatosis in Patients with Ovarian Cancer. (2016) Ultrasound in Medicine and Biology, 42 (9), pp. 2196-2202. 43 44 45 46 47 48 49 50 3.4. Ultrazvuk jako nezbytná součást gynekologické péče a poradenství u pacientek s karcinomem prsu či zvýšeným rizikem jeho vzniku Do problematiky péče o onkogynekologické pacientky patří v našem centru komplexní gynekologické poradenství a péče o ženy, které onemocní karcinomem prsu. Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem žen. Incidence onemocnění stále narůstá. Naopak mortalita od poloviny 90. let stagnuje, až mírně klesá. Současná narůstající incidence karcinomu a stagnující či mírně klesající mortalita dokazují fakt narůstající prevalence, tedy počtu žijících žen, u kterých byl v minulosti karcinom prsu diagnostikován a léčen. Nejvíce zhoubných nádorů prsu je diagnostikovaných ve věkové kategorii 60–69 let, ale více než 37 % všech nemocných je v produktivním věku, mladších než 60 let [1]. Léčba karcinomu prsu je komplexní. K jednotlivým modalitám léčby patří chirurgie, radioterapie, systémová léčba chemoterapií, hormonální léčba a cílená biologická léčba. Chemoterapie je u žen ve fertilním věku zodpovědná za rozvoj předčasného ovariálního selhání, s následným rozvojem sterility, předčasné menopauzy s projevy neurovegetativního klimakterického syndromu a zvýšení rizika vzniku osteopenie, osteoporózy a kardiovaskulárních chorob [23]. Adjuvantní hormonoterapie tamoxifenem může způsobovat řadu vedlejších nežádoucích účinků, z nichž nejzávažnějším je riziko onemocnění karcinomem děložního těla. Autor ve své práci poukazuje na specifickou problematiku karcinomu prsu z pohledu gynekologa, snaží se shrnout nejnovější doporučení stran gynekologické péče o takové pacientky. V článku uvádí recentní přehled rizikovosti užívání hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie v souvislosti s možným vznikem karcinomu prsu. Zabývá se možnostmi užívání hormonálních preparátů po ukončené léčbě karcinomu prsu v premenopauze i postmenopauze. Jsou probrána specifika gynekologické péče o pacientky ve fertilním věku, u kterých dochází v rámci onkologické léčby ke vzniku předčasného ovariálního selhání. Autor se podrobně zabývá 51 jak farmakologickou profylaxí, tak možnostmi uchování fertility v rámci využití metod asistované reprodukce. V článku je popsán vliv tamoxifenu na gynekologické orgány v premenopauze i postmenopauze v souvislosti s možným rizikem vzniku sekundární malignity. Velmi častým požadavkem klinického onkologa na gynekologa je zhodnocení výšky endometria pomocí transvaginální sonografie u pacientek užívajících tamoxifen. Ve snaze o snížení počtu zbytečných invazivních zákroků vyvolaných falešně pozitivním výsledkem měření výšky endometria pomocí ultrazvuku se autor snaží popsat úskalí transvaginální sonografie při užívání tamoxifenu a navrhnout racionální schéma sledování výšky endometria. V článku autor navrhuje jednotný postup užití invazivních diagnostických vyšetření k vyloučení karcinomu endometria u žen užívajících pravidelně tamoxifen. 52 3.4.1. Weinberger V., Zikán, M. Karcinom prsu – specifika gynekologické péče a poradenství. Klin Onkol. 2016 Fall;29 Suppl 3:S7-15. 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 4. Specifické komplikace operační léčby v onkogynekologii – lymfocysta, lymfedém a lymfatický ascites Zásadní pro léčbu a prognózu pacientek v onkogynekologii je správná indikace rozsahu operace včetně provedení pánevní a paraaortální lymfadenektomie. V posledních letech jsme svědky cílené snahy o standardizaci chirurgických výkonů za účelem snižování jejich radikality s ohledem na pozitivní ovlivnění pooperační morbidity pacientek. Na druhou stranu chirurgický výkon musí být adekvátně radikální se zachováním onkologické bezpečnosti. I chirurgická léčba je tedy dnes individualizována. Systematická pánevní a paraaortální lymfadenektomie jsou samy o sobě velmi náročné operační výkony jak pro operatéra, tak pro pacientku. Velké úsilí je vynakládáno na identifikaci rizikových a protektivních faktorů vzniku lymfocyst, lymfedému dolních končetin či lymfatického ascitu, které jsou zdrojem krátkodobé i dlouhodobé pooperační morbidity. 4.1. Lymfocysta – její prevalence a management u gynekologických malignit Lymfocysta je kolekce lymfy s tlustou fibrotickou stěnou bez epiteliální výstelky vznikající v retroperitoneu po provedené systematické pánevní a/nebo paraaortální lymfadenektomii [24]. Patofyziologickým podkladem jejího vzniku je nekompletní lymfostáza s pooperačním únikem lymfy v tak velkém množství, že není možná její spontánní resorpce. Většina lymfocyst je asymptomatických a jsou náhodným nálezem při pooperační kontrole nebo rutinní dispenzarizační prohlídce. Incidence lymfocysty po onkogynekologických výkonech s lymfadenektomií je v literatuře udávána v širokém rozmezí 1–58 % [25-28]. V období 2 a 6 týdnů po operaci se objeví 80 %, respektive 96 %, lymfocyst [28]. Pouze menší část lymfocyst je symptomatických (5–35 %) [29-34]. Mohou být příčinou závažné pooperační morbidity a 63 oddálení další onkologické léčby. Manifestovat se mohou bolestí, útlakem okolních struktur (např. močovodu se vznikem městnání až hydronefrózy; močového měchýře se vznikem urgence), vznikem akutního lymfedému či septickými příznaky při sekundární superinfekci, nebo kombinací uvedených symptomů. S ohledem na klinický stav lze u neinfikovaných symptomatických lymfocyst zvolit zpočátku konzervativní přístup s podáním analgetik a monitorací velikosti lymfocysty pomocí CT nebo UZ. V případě klinicky závažných symptomů nebo zánětu je třeba lymfocystu aktivně léčit. Autor předkládá rozsáhlé review (příloha 4.1.1.) publikované v zahraničním impaktovaném časopise s cílem shrnout dostupná data o incidenci lymfocyst v pooperačním období, poskytnout informace o možnostech prevence vzniku lymfocysty, definovat rizikové i protektivní faktory, které jejich incidenci mohou ovlivňovat a shrnout možnosti chirurgické i farmakologické léčby symptomatických lymfocyst u onkogynekologických pacientek. 64 4.1.1. Weinberger, V., Cibula, D., Zikan, M. Lymphocele: Prevalence and management in gynecological malignancies. (2014) Expert Review of Anticancer Therapy, 14 (3), pp. 307-317. 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 4.2. Faktory ovlivňující incidenci asymptomatických a symptomatických lymfocyst po systematické pánevní a/nebo paraaortální lymfadenektomii Tvorba lymfocyst, lymfedému a lymfatického ascitu pooperačně je v příčinné souvislosti s poraněním lymfatických cév při systematické lymfadenektomii. Z literatury je patrná snaha o identifikaci faktorů, které mohou snížit či zvýšit riziko vzniku lymfocysty po lymfadenektomii [31]. Chirurgický přístup (laparotomie vs. laparoskopie), počet získaných lymfatických uzlin, postižení lymfatických uzlin tumorem, histologický typ tumoru, BMI, předoperační nebo adjuvantní radioterapie a chemoterapie jsou faktory diskutované jako potenciálně rizikové pro vznik pooperační lymfocysty, lymfedému a lymfatického ascitu [31]. Cílem studie, na které se autor podílel, bylo analyzovat výskyt symptomatických a asymptomatických lymfocyst, vyhodnotit rizikové a protektivní faktory jejich vzniku na největším dosud publikovaném souboru pacientek, které byly prospektivně sledovány po provedené pánevní a/nebo paraaortální lymfadenektomii pro gynekologickou malignitu. V celé skupině 800 zařazených pacientek, které podstoupily pánevní a/nebo paraaortální lymfadenektomii a měly alespoň jednu dispenzarizační návštěvu po operaci, byla lymfocysta detekována u 161 z nich (20,1 %). Symptomatická lymfocysta byla vzácná a vyskytovala se v souboru u 5,8 % všech pacientek. Lymfocysty se nacházely dominantně v levém pánevním retroperitoneu (63,2 %), symptomatické lymfocysty se vyvinuly obecně dříve než asymptomatické (3,7 vs. 5,0 měsíců). Vyšší výskyt lymfocyst byl zaznamenán u pacientek operovaných pro karcinom ovaria, u kterých bylo odstraněno v průměru větší množství uzlin než u jiných gynekologických malignit. Dalším rizikovým faktorem byla radikální hysterektomie s extenzivní parametrektomií u pacientek s karcinomem děložního hrdla. Ostatní faktory jsou podrobně rozepsány a komplexně probrány v publikované studii „A prospective study 77 examining the incidence of asymptomatic and symptomatic lymphoceles following lymphadenectomy in patients with gynecological cancer (2015) Gynecologic Oncology, 137 (2), pp. 291-298”. Výsledky studie jsou velmi důležité i z pohledu plné informovanosti pacientek před radikálními onkogynekologickými výkony, neboť ukazují na možné pooperační potíže, které mohou mít dlouhodobé následky pro pacientku. Díky většímu povědomí o komplexnosti této problematiky jsme schopni lépe a rychleji tyto komplikace diagnostikovat a pacientky předem připravit na možné pooperační obtíže, které mohou nastat. 4.3. Incidence a terapie lymfocyst po provedené lymfadenektomii v Onkogynekologickém centru FN Brno a LF MU Lymfadenektomie je standardní součástí onkogynekologických operačních výkonů. Karcinomy vulvy a distální části pochvy mají spádové uzliny v tříslech. Karcinom proximální části pochvy a děložního hrdla se šíří spádově do pánevních uzlin, a proto standardní součástí operačního výkonu je odstranění uzlin z povodí zevních i vnitřních ilických cév z obturatorní fossy, z povodí společných ilických cév a z presakrální oblasti. U zhoubného nádoru děložního těla a karcinomu ovaria, tuby a peritonea je spádová lymfatická oblast nejen v pánvi, ale i v paraaortální oblasti až do výše renálních žil. Systematická lymfadenektomie se tedy provádí z paraaortální oblasti, parakavální a interaortokavální. Lymfadenektomii je možné provést jak otevřeně, tak laparoskopicky. Volba operačního přístupu je modifikována dle specifických charakteristik konkrétní pacientky a zkušeností operačního týmu. Autor prezentuje (jako korespondující autor) vlastní retrospektivní studii, do které bylo zařazeno 111 pacientek, které v letech 2010-2012 podstoupily v rámci operačního výkonu systematickou pánevní či aortopelvickou lymfadenektomii bez uzavření peritonea nad operovanou oblastí. 78 V souboru byla stanovena incidence symptomatických i asymptomatických lymfocyst, které byly diagnostikovány pomocí ultrazvuku. Ve skupině symptomatických lymfocyst byl vyhodnocen způsob a efektivita jejich terapie. Popsali jsme incidenci lymfocyst pooperačně v závislosti na typu nádoru a zhodnotili, zda současná paraaortální lymfadenektomie statisticky zvyšuje incidenci pooperační lymfocysty oproti samotné pánevní lymfadenektomii. V našem souboru dosáhla celková incidence lymfocyst 33 %. Klinicky významné byly především symptomatické lymfocysty, které vyžadovaly řešení. V předložené práci byla symptomatická lymfocysta detekována u 13 (12 %) ze 111 pacientek se současně provedenou lymfadenektomií. Autor prezentuje studii v příloze 4.3.1. 79 4.3.1. Felsingerová, Z., Minář, L., Weinberger, V. Incidence a terapie lymfocyst po provedené systematické pánevní a paraaortální lymfadenektomii – Vlastní soubor. (2014) Česka Gynekologie, 79 (5), pp. 388-392. 80 81 82 83 84 85 4.4. Možnosti redukce pooperační lymforey za účelem snížení incidence lymfocyst, lymfedému a lymfatického ascitu Dosud jen málo studií týkajících se redukce pooperační lymforey ukázalo přesvědčivé a pozitivní výsledky a nepanuje obecná shoda, jaké přístupy jsou v této problematice nejefektivnější. Jedním z prvních zkoumaných způsobů byla pooperační drenáž. Hypotetickým cílem profylaktické pooperační drenáže je nejen odvádět krev z raných ploch v dutině břišní, ale i odvádět přebytečnou lymfu za účelem prevence vzniku lymfocysty. Metaanalýza z roku 2010 zahrnovala většinu randomizovaných studií pacientek, které podstoupily pánevní lymfadenektomii pro gynekologický zhoubný nádor. Zavedením drénu na konci operačního výkonu se paradoxně zvýšilo riziko vzniku symptomatické lymfocysty [35]. Uvedené práce na základě lymfoscintigrafického vyšetření resorpce radiofarmaka uvádějí hypotézu, že drén umístěný na konci operačního výkonu do retroperitonea působí jako cizí těleso a snižuje resorpční schopnost peritonea [35, 36]. Omentoplastika byla popsána jako další možná technika redukující pooperační lymforeu. Operační zákrok spočívá ve vytvoření laloku omenta, který je zásobený arteriální krví z pravé nebo levé gastroepiploické artérie. Takto vytvořený a vyživovaný lalok je umístěn do oblasti retroperitonea po provedené lymfadenektomii. Operační technika byla popsána Logmansem v roce 1999 [37]. Přestože tento postup nezohledňuje onkologickou bezpečnost (nutnost omentektomie u některých nádorů) nebo konkrétní anatomické podmínky a není tedy vhodný pro každou pacientku, mohl by představovat v případě ověření efektu kontrolovaným souborem slibnou metodu prevence vzniku lymfocyst u vybraných pacientek. Studie zkoumající efekt tkáňových lepidel dosud neprokázaly pozitivní výsledky a z nových nástrojů užívaných v onkogynekologické operativě se jeví jako nejslibnější použití „ligaclipu“, kterým dokáže operatér efektivně a selektivně uzavřít jednotlivé lymfatické cévy [38-40]. 86 Aplikace oktreotidu byla dokumentována jako další možnost snížení pooperační lymforey. Jedná se o syntetický oktapeptidový analog somatostatinu s podobnými farmakologickými účinky, avšak se značně prodlouženou dobou účinku. Tlumí sekreci růstového hormonu i peptidů gastroentero-pankreatického endokrinního systému. Primární indikací k jeho použití je akromegalie. Mezi jeho další indikace patří prevence komplikací chirurgických výkonů na pankreatu, zástava krvácení z jícnových varixů u pacientů s jaterní cirhózou, zmírnění symptomatologie u pacientů s gastro–entero–pankreatickými nádory. Efekt oktreotidu na snížení produkce lymforey, resp. incidenci tvorby lymfocyst, byl hodnocen pouze v rámci kazuistik u pacientek po lymfadenektomii pro gynekologickou malignitu. V literatuře byly publikovány dvě prospektivní observační randomizované studie u pacientek s karcinomem prsu po disekci axily a jedna u mužů po prostatektomii s disekcí pánevních uzlin [41-43]. Uvedené studie ukázaly signifikantní účinek oktreotidu podaného v dávce 0,3 mg/den prvních 5 dní po operaci na snížení množství a délky trvání lymforey. Přesný mechanizmus působení oktreotidu na redukci lymforey nebyl dosud objasněn [44]. Efekt oktreotidu na snížení lymforey, resp. incidenci lymfocyst, lymfedému a lymfatického ascitu, nebyl dosud v literatuře hodnocen u pacientek po provedené systematické pánevní a/nebo paraaortální lymfadenektomii pro gynekologickou malignitu. Touto problematikou jsme se zabývali v naší studii publikované v časopisu Česká gynekologie – viz příloha 4.3.1. Hodnotili jsme efekt oktreotidu podaného v pooperačním období na redukci lymforey a tím sekundárně na vznik lymfocyst, lymfedému dolních končetin a lymfatického ascitu v průběhu jednoho roku po operaci. 87 4.4.1. Weinberger, V., Minář, L., Felsinger, M., et al. Vliv pooperačního podání oktreotidu na redukci lymforey a následně vzniku lymfocyst, lymfedému a lymfatického ascitu po lymfadenektomii u gynekologických malignit. (2017) Česka Gynekologie, 82 (2), pp. 92-99. 88 89 90 91 92 93 94 95 96 5. Nové biomarkery, jejich prognostický význam a využití v diagnostice a dispenzarizaci gynekologických malignit V této kapitole habilitační práce se autor zabývá novými biomarkery karcinomu ovaria a děložního těla. U karcinomu ovaria se autor zaměřuje na prekancerózu pánevního „high-grade“ serózního karcinomu (HGSC = karcinom tuby, ovaria a peritonea) – STIC (serózní tubární intraepiteliální karcinom), který je první morfologicky detekovatelnou lézí HGSC s metastatickým potenciálem. Nejprve autor komentuje obsáhlou souhrnnou práci věnující se STIC, kterou publikoval v zahraničním impaktovaném časopise – viz příloha 5.1.1. Další autorova práce týkající se reálného dopadu nálezu STIC na FIGO klasifikaci karcinomu ovaria, tuby a peritonea byla publikována pro českou odbornou veřejnost – viz příloha 5.2.1. Tyto publikace a snahy autora byly začátkem širšího projektu, který se dále rozvinul ve spolupráci s Gynekologicko-porodnickou klinikou FN Plzeň a Patologickým ústavem FN Brno. Cílem společné prospektivní observační studie bylo zaměřit se na popis cytologie buněk získaných ex vivo kartáčkem z vejcovodů u žen, které podstoupily odstranění vejcovodů a ovarií z různých indikací. Za předpokladu, že STIC má svůj cytologický i imunohistochemický korelát v buněčných vzorcích získaných z vejcovodů, jsme popsali senzitivitu a specificitu „brush“ cytologie v kombinaci s imunohistochemií v detekci adnexální malignity, zvláště s ohledem na detekci „high-grade“ serózního pánevního karcinomu. Cytologické vyšetření vejcovodů v našem souboru dosahovalo excelentní senzitivity i specificity v detekci HGSC (senzitivita 80,0 % a specificita 90,5 %). Výsledky studie jsou nyní sumarizovány a budou publikovány formou manuskriptu v zahraničním impaktovaném časopise. Dalším zcela zásadním zájmem autora v oblasti biomarkerů karcinomu tuby, ovaria a peritonea je stanovení jejich role v dispenzarizaci pacientek po ukončené onkologické léčbě. Současná 97 strategie v dispenzarizaci ovariálního karcinomu spočívá v pravidelných kontrolách hodnot CA 125 kombinovaných s fyzikálním vyšetřením, obvykle každé 3-4 měsíce v prvních dvou letech po ukončení primární terapie a poté každých 6 měsíců do celkové doby 5 let [45-46]. Existuje pouze několik studií zkoumajících roli HE4 v dispenzarizaci ovariálního karcinomu [47-51]. Všechny byly provedeny na malém množství pacientek (N= 8-73). HE4 se ukázal jako časný indikátor recidivy karcinomu ovaria (časnější ve srovnání s CA 125). Pozitivita HE4 se objevila 5-8 měsíců před klinickou manifestací nemoci nebo jejím průkazem zobrazovací metodou [51]. Dosud byla publikována pouze jedna prospektivní kontrolovaná studie, která prokázala vyšší senzitivitu i specificitu samotného HE4 či v kombinaci s CA 125, CA 72-4 oproti samotnému markeru CA 125 v diagnostice recidivy karcinomu ovaria [49]. Z tohoto pohledu by mohlo být zařazení HE4 do rutinní praxe v rámci dispenzarizace validním nástrojem k detekci časného relapsu karcinomu ovaria a promptního zahájení chemoterapie. Zrychlení diagnostiky recidivy karcinomu ovaria vede mimo jiné i ke zvýšení pravděpodobnosti operability tumoru a tak k prodloužení celkového přežití pacientek. Odpovědi na otázky týkající se síly a role markeru HE4 v dispenzarizaci pacientek s karcinomem ovaria by měla přinést první prospektivní observační mezinárodní studie, které je autor hlavním zkoušejícím. Studie je vedena pod názvem „The role of HE4 in the Follow-up of Advanced Ovarian Cancer, Fallopian Tube and Primary Peritoneal Cancer“ s registrací na www. clinicalTrials.gov pod číslem NCT02687321. Jedná se tak o první studii pod oficiální záštitou CEEGOG (Central and Eastern European Gynecologic Oncology Group). První výsledky studie by měly být publikované v průběhu roku 2020. 98 5.1. Nové biomarkery karcinomu ovaria v diagnostice a dispenzarizaci Vznik HGSC nebyl dosud objasněn. Dřívější teorie jeho vzniku vycházely z epidemiologických dat a rizikových faktorů [52, 53]. Nejnovější dualistický model karcinogeneze popisuje postupný vznik „low grade“ a „high grade“ karcinomu, které se od sebe liší genetickými charakteristikami [54]. Již v roce 1969 byly publikovány názory a teorie, že by karcinom ovaria mohl vznikat mimo samotný vaječník a mohl by mít multifokální původ. Jako možným místem jeho vzniku byl jmenován mimo jiné i vejcovod [55, 56]. U žen nesoucích vrozenou BRCA mutaci byl prokázán vyšší výskyt okultního karcinomu vejcovodu oproti okultnímu karcinomu vaječníku [57]. Díky detailnímu patologickému vyšetřování vejcovodů a ovarií u těchto žen po profylakticky provedených adnexektomiích byl detekován STIC ve vejcovodu. Na základě uvedených výsledků se začal výzkum soustředit na distální část vejcovodu, jako potenciálně možné místo vzniku epiteliálního karcinomu ovaria, respektive serózního pánevního high grade karcinomu. Distální část vejcovodu velmi pravděpodobně představuje místo původu HGSC pánve [58, 59]. Otevřené lumen vejcovodu vzbuzuje obavy, že buňky se mohou z jeho distální části šířit do peritoneální dutiny. Tyto tvz. „drop“ metastázy se dostávají na povrch ovaria nebo transformovaný epitel ovaria se dostává při ovulaci do ovariálního kortexu. V obou scénářích je vejcovod místem vzniku karcinomu ovaria. STIC představuje nejčasnější morfologicky rozpoznatelnou formu pánevního HGSC [60]. Současná literatura se zaměřuje dominantně na popis nálezu STIC, nikoliv na jeho klinický význam – diagnostiku, léčbu a sledování. Na druhou stranu prognostický význam nálezu izolovaného STIC po profylaktické adnexektomii není dosud znám a další léčebný či preventivní medicinský postup není stanoven. Izolovaný a náhodný nález STIC vyvolává mnoho praktických otázek týkajících se indikace provedení kompletního chirurgického stagingu a podání adjuvantní 99 systémové chemoterapie, tak jako je tomu standardně u karcinomu ovaria, vejcovodu či peritonea. Cílem autorova přehledového článku (viz příloha 5.1.1.) bylo shrnout dostupné recentní údaje o existenci všech relevantních forem atypií vejcovodu včetně STIC, které mohou mít potenciální vztah ke vzniku pánevního HGSC. Publikace popisuje stavy a onemocnění s možným výskytem STIC, souvislosti jeho výskytu a incidenci. Podrobně se zaměřuje na možnosti detekce atypií, prekanceróz a STIC na cytologické, histologické i imunohistochemické úrovni a rovněž zmiňuje aktuální možnosti zobrazovacích metod v jejich diagnostice. Definuje optimální chirurgický postup v rámci profylaktické adnexektomie u BRCA pozitivních nosiček a žen ve zvýšeném riziku výskytu okultního karcinomu či STIC. Přehledový článek dále shrnuje recentní poznatky o kompletním chirurgickém stagingu, adjuvantní chemoterapii, možnostech chemoprofylaxe a následném režimu sledování takových pacientek. 100 5.1.1. Weinberger, V., Bednarikova, M., Cibula, D., et.al. Serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC)–clinical impact and management (2016) Expert Review of Anticancer Therapy, 16 (12), pp. 1311-1321. 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 5.2. Změny FIGO stagingu karcinomu tuby, ovaria a peritonea vyvolané nálezem STIC Dualistická teorie karcinogeneze ovaria předpokládá, že ovariální karcinom není jeden subjekt s několika histologickými podtypy, ale soubor různých onemocnění, která vznikají z buněk různého původu, kdy některé z nich nemusí pocházet z povrchového epitelu ovaria. Nové informace o vzniku karcinomu ovaria ukazují na komplexní a složité propojení zhoubného nádoru vaječníku, vejcovodu a výstelky dutiny břišní (peritonea). Tento fakt byl zohledněn v novém revidovaném stagingovém systému vydaném FIGO. Nová klasifikace zahrnuje karcinom ovaria, tuby a peritonea, zpochybňuje tradiční klasifikaci těchto onemocnění a zohledňuje nové poznatky týkající se primárního vzniku karcinomu ovaria z prekancerózy STIC. High-grade serózní karcinomy, ať už ovariální, tubární či peritoneální, se ve skutečnosti chovají jako jedno onemocnění bez rozdílu v délce přežití. Autor seznamuje jako korespondující autor českou odbornou veřejnost s těmito poznatky formou článku publikovaného v časopisu Česká gynekologie – viz příloha 5.2.1. 113 5.2.1. Šišovská, I., Minář, L., Felsinger, M., Anton, M., Bednaříková, M., Hausnerová, J., Jandáková, E., Weinberger, V. Novinky ve FIGO stagingu karcinomu ovaria, tuby a peritonea. (2017) Česka gynekologie, 82 (3), pp. 230-236. 114 115 116 117 118 119 120 121 5.3. Nové diagnostické a prognostické biomarkery karcinomu dělohy Karcinom dělohy je nejrozšířenější gynekologickou malignitou ve vyspělých zemích a jeho incidence se zvyšuje. Tyto karcinomy jsou tradičně rozděleny na endometrioidní a nonendometrioidní karcinomy na základě jejich histologie. Předpokládá se, že endometrioidní karcinomy vznikají z hyperplastického endometria pod vlivem estrogenní stimulace a obecně mají příznivou prognózu. U non-endometrioidních karcinomů se předpokládá, že vznikají z atrofického endometria, nejsou závislé na stimulaci estrogeny a mají horší prognózu [61]. Karcinom dělohy se nejčastěji projeví krvácením v menopauze. Díky tomu je více jak 70 % případů onemocnění diagnostikováno v časném stádiu s příznivou prognózou stran celkového přežití [61]. Pokud je tumor diagnostikován ve stádiu FIGO I a nejsou přítomny známky vyššího rizika (endometrioidní typ grade 3, non-endometrioidní typ, hloubka invaze přes polovinu myometria), je chirurgický výkon v rozsahu extrafasciální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií považován za dostatečný. Pokud jsou vyjádřeny faktory vyššího rizika pro relaps onemocnění, je chirurgický výkon radikálnější (včetně pánevní a paraaortální lymfadenektomie, omentektomie) a následuje adjuvantní léčba (radioterapie a u vyšších stádií, resp. u non-endometrioidní histologie v kombinaci s chemoterapií) [61]. Přes iniciálně dobrou prognózu „low-risk“ skupiny 15-20 % pacientek zrelabuje. Tento fakt nahrává hypotéze týkající se iniciálně chybného zařazení pacientek do skupiny nízkého rizika. Na druhé straně pacientky s možným chybným iniciálním zařazením do skupiny vysokého rizika mohou být zatíženy nadměrně agresivní léčbou způsobující vyšší pooperační morbiditu [62]. Rozsah chirurgického výkonu se totiž stanovuje na základě histologie ze separované abraze či hysteroskopie, která ale až v jedné třetině případů karcinomů s vysokým rizikem relapsu 122 nekoreluje s definitním nálezem z resekátu. Operační léčba je pak v těchto případech neadekvátní. Vyvstává tedy naléhavá potřeba identifikace nových markerů, které by pomohly zpřesnit rozdělení pacientek do jednotlivých rizikových skupin a lépe tak individualizovat léčebný přístup (chirurgii, radioterapii a systémovou léčbu). Vzhledem k tomu, že většina úmrtnosti související s onemocněním je způsobena vzdálenými recidivami, jsou potřebné další markery k identifikaci rizikových pacientek a následné individualizaci léčby [63]. Autor je aktivním a řádným členem skupiny ENITEC (European Network of Individual Treatment in Endometrial Cancer), která sdružuje velmi dobře spolupracující onkogynekologická centra v Evropě zabývající se výzkumem prognostických markerů karcinomu dělohy. Díky této spolupráci je naše centrum spoluautorem první studie, která analyzuje prognostickou hodnotu exprese L1CAM (L1 cell adhesion molecule) na klinicky reprezentativním souboru pacientek s karcinomem dělohy. Studie potvrzuje souvislost mezi expresí L1CAM a špatným prognostickým výsledkem pacientek s endometrioidním karcinomem dělohy, i souvislost mezi přítomností L1CAM u pokročilých stádií endometrioidních a non-endometrioidních karcinomů. Studie ukázala rovněž velmi silnou souvislost mezi expresí L1CAM a jinými negativními prognostickými markery, zejména přítomností metastáz v lymfatických uzlinách a nonendometrioidním histotypem karcinomu. Na základě dalších analýz této studie by mělo být dále zkoumáno použití systémové adjuvantní léčby u karcinomů dělohy vykazujících L1CAM pozitivitu, které mají prokazatelně vyšší metastazující potenciál než L1CAM negativní. Studie je uvedena v příloze 4.3.1. Další studované markery, které mohou být užitečné pro zlepšení identifikace vysoce rizikových případů, jsou imunohistochemická ztráta estrogenního receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PR). Exprese ER a PR je běžná u estrogen-dependentních endometrioidních 123 karcinomů, zatímco ztráta ER a PR a exprese L1CAM jsou častější u non-endometrioidních karcinomů. Ztráta ER a PR a exprese L1CAM byly spojeny s agresivnějším onemocněním jak u endometrioidních, tak u non-endometrioidních karcinomů [63, 64]. Ačkoliv všechny tři markery byly prokázány jako silné negativní prediktory, máme jen omezené znalosti o jejich kombinované hodnotě, což ztěžuje jejich praktické užití a implementaci do denní klinické praxe. Cílem další studie v rámci skupiny ENITEC bylo analyzovat vztah mezi těmito třemi markery a analyzovat kombinovanou hodnotu ER, PR a L1CAM v předpovědi recidivující choroby. Z těchto tří markerů byla pouze ztráta PR nezávislým prediktorem snížení celkové délky přežití bez nemoci. Bylo prokázáno, že prognostický model zahrnující FIGO stádium nemoci, expresi PR a LVSI (lymphovascular space invasion) je nadřazen současnému modelu, který zahrnuje pouze histologický typ a grading tumoru. Hodnota těchto markerů v předoperační diagnostice karcinomu dělohy, jakož i léčebné důsledky exprese markerů, by měly být dále zkoumány formou prospektivních studií v rámci skupiny ENITEC. Autor se podílel na studii s názvem „Added Value of Estrogen Receptor, Progesterone Receptor, and L1 Cell Adhesion Molecule Expression to Histology-Based Endometrial Carcinoma Recurrence Prediction Models: An ENITEC Collaboration Study“ (2018) Int J Gynecol Cancer, 28 (3), pp. 514- 523. Díky autorově úzké mezinárodní spolupráci v rámci skupiny ENITEC a výborné spolupráci s Patologickým ústavem FN Brno jsou naše pacientky s diagnostikovaným karcinomem dělohy prospektivně vyšetřovány od roku 2016 na přítomnost L1CAM, ER, PR a p53. 124 5.3.1. Van Der Putten, L.J.M., Visser, N.C.M., Van De Vijver, K., Santacana, M., Bronsert, P., Bulten, J., Hirschfeld, M., Colas, E., Gil-Moreno, A., Garcia, A., Mancebo, G., Alameda, F., Trovik, J., Kopperud, R.K., Huvila, J., Schrauwen, S., Koskas, M., Walker, F., Weinberger, V., Minar, L., Jandakova, E., Snijders, M.P.L.M., Van Den Berg-Van Erp, S., Matias-Guiu, X., Salvesen, H.B., Amant, F., Massuger, L.F.A.G., Pijnenborg, J.M.A. L1CAM expression in endometrial carcinomas: An ENITEC collaboration study (2016) British Journal of Cancer, 115 (6), pp. 716-724. 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 5.4. Význam předoperační znalosti biomarkeru HE4 a ultrazvuku v rozhodování o způsobu chirurgické léčby pacientek s časným karcinomem děložního těla Vedle zavedených klinických parametrů (histologický typ nádoru, diferenciace tumoru a ultrazvuku pánve a dutiny břišní) by mohly pomoci v přesnějším rozdělení pacientek do skupiny „low-„ a „high-risk“ biomarkery. Podle dosud publikovaných prací patří mezi velmi slibné prognostické markery nejen L1CAM, ER, PR, ale i HE4 [63]. V současné době se žádný z biomarkerů nepoužívá rutinně k diagnostice karcinomu dělohy či určení jeho specifického rizika z důvodu nedostatku údajů a znalostí jejich příslušných mezních hodnot [62]. Cílem prezentované studie, kde byl autor korespondujícím spoluautorem, bylo zhodnocení klinického významu předoperačního posuzování sérových hladin HE4 pro diferenciaci mezi pacientkami s tumorem nízkého a vysokého rizika. Sekundárním cílem této studie bylo zhodnotit korelaci HE4 s klinickým (na základě předoperačního ultrazvuku) a patologickým rozsahem onemocnění (IA versus vyšší stádia, postižení lymfatických uzlin) stejně jako s finální patologickou FIGO klasifikací a histotypem nádoru. Dalším cílem klinické studie byla odpověď na otázku, zda předoperační znalost hladiny HE4 přidá hodnotu expertnímu onkogynekologickému ultrazvuku a zlepší tím stratifikaci pacientek do skupiny s nízkým či vysokým rizikem. Výsledkem naší studie bylo potvrzení dobré korelace HE4 s klinickým stagingem pomocí ultrazvuku a konečným FIGO stagingem. Hladina HE4 korelovala s hloubkou myometriální invaze, postižením lymfatických uzlin a věkem pacientky. Vyšetření HE4 však nedosahovalo senzitivity a specificity ultrazvuku a nepřispělo ke zlepšení stratifikace pacientek do jednotlivých rizikových skupin. 135 5.4.1. Presl, J., Ovesna, P., Novotny, Z., Vlasak, P., Bouda, J., Kostun, J., Topolcan, O., Kucera, R., Bednarikova, M., Weinberger, V. Importance of preoperative knowledge of the biomarker HE4 in early-stage endometrial cancer regarding surgical management (2017) Anticancer Research, 37 (5), pp. 2697-2702. 136 137 138 139 140 141 142 6. Závěry V kapitole „Ultrazvuk jako zobrazovací metoda první volby v diagnostice, stagingu a dispenzarizaci v onkogynekologii“ autor definoval metodiku ultrazvukového vyšetření ve stagingu karcinomu děložního hrdla formou návrhu národního doporučeného postupu. V rámci předoperační diferenciální diagnostiky adnexálních patologií za účelem rozpoznání maligní a benigní adnexální léze, autor popsal na vlastních souborech pacientek ultrazvukové charakteristiky benigní strumy ovaria a benigního Brennerova tumoru – patologií, které jsou předoperačně velmi obtížně odlišitelné od karcinomu ovaria. Prokázal excelentní senzitivitu (84 %) a specificitu (96 %) vaginálního ultrazvuku v předoperačním stanovení rozsahu postižení peritoneálních povrchů pánve u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem ovaria. V rámci dispenzarizace pacientek s karcinomem prsu autor navrhl racionální schéma sledování výšky endometria pomocí ultrazvuku při dlouhodobé adjuvantní léčbě tamoxifenem. V kapitole „Specifické komplikace operační léčby v onkogynekologii – lymfocysta, lymfedém a lymfatický ascites“ autor shrnul dostupná data o incidenci lymfocyst v pooperačním období, definoval rizikové i protektivní faktory pro jejich vznik a shrnul možnosti chirurgické i farmakologické léčby symptomatických lymfocyst u onkogynekologických pacientek. Na vlastním souboru pacientek, které podstoupily lymfadenektomii, autor referoval celkovou incidenci lymfocyst (33 %), symptomatické lymfocysty zaznamenal u 12 % pacientek. Autorova práce ukázala, že významným faktorem zvyšujícím pooperační lymforey zůstává aplikace neoadjuvantní chemoterapie a celkový počet odstraněných lymfatických uzlin. Velmi pravděpodobný negativní rizikový faktor představuje i počet zavedených drénů a doba jejich ponechání pooperačně v dutině břišní. Podání oktreotidu u gynekologických malignit neprokázalo pozitivní efekt na redukci lymforey a incidence lymfocyst, lymfedému a 143 lymfatického ascitu. Pooperační rozvoj lymfocyst ani lymfedému nebyl v naší studii ovlivněn výší lymforey. Vznik lymfatického ascitu naopak přímo souvisel s výší pooperační lymforey. V kapitole „Nové biomarkery, jejich prognostický význam a využití v diagnostice a dispenzarizaci gynekologických malignit“ autor shrnul údaje o existenci všech relevantních forem atypií vejcovodu včetně STIC. Podrobně se zaměřil na možnosti jejich detekce na cytologické, histologické i imunohistochemické úrovni a zmínil aktuální možnosti zobrazovacích metod v jejich diagnostice. Autor definoval optimální chirurgický postup v rámci profylaktické adnexektomie u BRCA pozitivních pacientek a pacientek ve zvýšeném riziku. Autor dále shrnul recentní poznatky týkající se managementu STIC léze - kompletního chirurgického stagingu, adjuvantní chemoterapie, možností chemoprofylaxe a následného režimu sledování. V rámci širší snahy o zkoumání klinického významu molekulárně biologických markerů L1CAM, ER, PR u karcinomu dělohy prezentoval výsledky validační studie ukazující L1CAM jako marker špatné prognózy, vyskytující se zejména v případě průkazu metastáz v lymfatických uzlinách a nonendometrioidního histotypu karcinomu. Autor zhodnotil klinický význam předoperačního posuzování sérových hladin HE4 u karcinomu endometria. Potvrdil dobrou korelaci HE4 s klinickým stagingem pomocí ultrazvuku a konečným FIGO stagingem. Hladina HE4 korelovala s hloubkou myometriální invaze, postižením lymfatických uzlin a věkem pacientky. Stanovení hladiny HE4 však nedosáhlo senzitivity a specificity ultrazvukového vyšetření a nepřispělo ke zlepšení stratifikace pacientek do jednotlivých rizikových skupin („low-risk“ versus „high-risk“). 144 7. Souhrn Habilitační práce dokumentuje systematickou práci autora na poli expertního onkogynekologického ultrazvuku, který je pojítkem s jeho další vědecko-výzkumnou činností v oblasti zkoumání specifických pooperačních komplikací a nových biomarkerů v onkogynekologii. Práce dokládá komplexní rozvoj Onkogynekologického centra FN Brno a LF MU a jeho excelentní zapojení do vědecko-výzkumné činnosti nejen na národní, ale i mezinárodní úrovní. Výsledky dosavadní práce autora jsou podpořeny řadou prezentací na národních i mezinárodních fórech. Na národní úrovni je autor členem výboru jak Sekce ultrazvukové diagnostiky tak Onkogynekologické sekce České gynekologicko-porodnické společnosti a aktivně se podílí na rozvoji oboru v rámci České republiky. Výsledky studií jsou původními pracemi i myšlenkami, které ukazují na zcela zásadní roli ultrazvuku v diagnostice, stagingu a dispenzarizaci pacientek v onkogynekologii. Z širšího pohledu je nutné vnímat ultrazvuk jako komplementární metodu k dalším vyšetřovacím modalitám nejen zobrazovacím, ale i molekulárně biologickým. V širším kontextu představují jednotlivé ultrazvukové parametry ve skutečnosti biomarkery, které jsou specifické pro danou konkrétní pacientku. V individualizovaném pojetí medicíny se tímto otevírá nový rozměr ultrazvukové diagnostiky, neboť se stává součástí přístupu „šitého na míru“ konkrétní pacientce. V kombinaci s dalšími specifickými metodami, hlavně individuální biochemickou, cytomorfologickou a imunohistochemickou charakteristikou tkání, může být ultrazvuk v budoucnu zásadní součástí diagnosticko – prediktivních modelů. Při potvrzeném zhoubném onemocnění mohou poté tyto biomarkery predikovat s vysokou mírou pravděpodobnosti prognózu a určit dle specifických individuálních charakteristik tumoru konkrétní terapii. 145 Další vědecko-výzkumný rozvoj oboru onkogynekologie autor vidí v úzkém propojení jednotlivých subspecializací medicíny. Samotné výzkumné skupiny dosahují mnohdy excelentních výsledků, pakliže jsou vnímány očima dané subspecializace ve své úzké odborné komunitě, ale z pohledu reálné pacientky a klinické praxe jsou mnohdy tyto výstupy nezásadní a míjí cíl. Budoucí trend lze vidět v novém modelu, kdy společným jmenovatelem je onkogynekologická diagnóza a stávající klinická praxe. Je třeba koordinovaně z pohledu vědy a výzkumu definovat jasné klinické otázky a problémy a dát je ke zpracování širším interdisciplinárním týmům. Tímto jasně klinicky motivovaným výzkumem v propojení s bazálním výzkumem dostanou výsledky jednotlivých týmů zcela jiný rozměr. 146 8. Summary Habilitation thesis represents the systematic work of the author in the field of expert oncogynecological ultrasound, which is a link with his further scientific research activity in the field of investigation of specific postoperative complications and new biomarkers in oncogynecology. The work demonstrates the complex development of the Oncogynecology Center at the University Hospital and its excellent involvement in scientific and research activities not only at the national but also at the international level. The results of the author's work are supported by a number of lectures held at both national and international forums. At the national level, the author is a member of both the ultrasound and oncogynecological sections of the Czech Obstetrics and Gynecology Society and actively participates in the development of Obstetrics and Gynecology within the Czech Republic. The results of the studies are original works and ideas that show the crucial role of ultrasound in the diagnosis, staging and follow up of patients in oncogynecology. From a wider perspective, it is necessary to perceive ultrasound as a complementary method to other investigation modalities not only imaging but also molecular biological. In a wider context, individual ultrasound parameters are, in fact, biomarkers that are specific to a particular patient. The individualized approach in the modern current medicine opens a new dimension of ultrasound diagnostics as it becomes part of a tailor-made approach to a particular patient. Especially the individual biochemical, cytomorphological and immunohistochemical characteristics of the tissues can be seen as essential parts of diagnostic - predictive models. In a case of confirmed malignancy, these biomarkers can then predict prognosis of the patient with a high accuracy and determine the most effective therapy suitable for a particular patient. 147 The future and further scientific and research development in the field of oncogynecology is strongly based on the close cooperation among many medicine sub-specializations. The particular research groups often achieve excellent results if they are perceived by the subspecialty's members in their narrow professional community, but from the real clinical practice point of view, these results are often unimportant and aimless. The future trend can be seen in the new model where the common denominator of the individual sub-specializations is a specific clinical oncogynecological question. It is necessary to define clear clinical issues and problems and to make them available to wider teams working on specific issues. With this clearly clinically motivated research, the results of individual teams will get a completely different dimension. 148 9. Práce autora zařazené do textu 1. Weinberger, V., Dvořák, M., Haaková, L., et al. Ultrazvukový staging karcinomu děložního hrdla – Návrh standardního postupu. (2014) Česka Gynekologie, 79 (6), pp. 447-455. 2. Weinberger, V., Kadlecova, J., Minář, L., et al. Struma ovarii – ultrasound features of a rare tumor mimicking ovarian cancer. Medical Ultrasonography. (2018); 0(0). http://dx.doi.org/10.11152/mu-1526. 3. Weinberger, V., Minář, L., Felsinger, M. et al. Brenner tumor of the ovary - ultrasound features and clinical management of rare ovarian tumor mimicking ovarian cancer, Ginekologia Polska (2018), 89 (7), pp 357-363, DOI: 10.5603/GP.a2018.0061 4. Weinberger, V., Fischerova, D., Semeradova, I., et al. Prospective Evaluation of Ultrasound Accuracy in the Detection of Pelvic Carcinomatosis in Patients with Ovarian Cancer. (2016) Ultrasound in Medicine and Biology, 42 (9), pp. 2196-2202. 5. Weinberger V., Zikán, M. Karcinom prsu – specifika gynekologické péče a poradenství. Klin Onkol. 2016 Fall;29 Suppl 3:S7-15. 6. Weinberger, V., Cibula, D., Zikan, M. Lymphocele: Prevalence and management in gynecological malignancies. (2014) Expert Review of Anticancer Therapy, 14 (3), pp. 307-317. 7. Felsingerová, Z., Minář, L., Weinberger, V. Incidence a terapie lymfocyst po provedené systematické pánevní a paraaortální lymfadenektomii – Vlastní soubor. (2014) Česka Gynekologie, 79 (5), pp. 388-392. 8. Weinberger, V., Minář, L., Felsinger, M., et al. Vliv pooperačního podání oktreotidu na redukci lymforey a následně vzniku lymfocyst, lymfedému a lymfatického ascitu po 149 lymfadenektomii u gynekologických malignit. (2017) Ceska Gynekologie, 82 (2), pp. 92- 99. 9. Weinberger, V., Bednarikova, M., Cibula, D., et.al. Serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC)–clinical impact and management (2016) Expert Review of Anticancer Therapy, 16 (12), pp. 1311-1321. 10. Šišovská, I., Minář, L., Felsinger, M., Anton, M., Bednaříková, M., Hausnerová, J., Jandáková, E., Weinberger, V. Novinky ve FIGO stagingu karcinomu ovaria, tuby a peritonea. (2017) Ceska gynekologie, 82 (3), pp. 230-236. 11. Van Der Putten, L.J.M., Visser, N.C.M., Van De Vijver, K., Santacana, M., Bronsert, P., Bulten, J., Hirschfeld, M., Colas, E., Gil-Moreno, A., Garcia, A., Mancebo, G., Alameda, F., Trovik, J., Kopperud, R.K., Huvila, J., Schrauwen, S., Koskas, M., Walker, F., Weinberger, V., Minar, L., Jandakova, E., Snijders, M.P.L.M., Van Den Berg-Van Erp, S., Matias-Guiu, X., Salvesen, H.B., Amant, F., Massuger, L.F.A.G., Pijnenborg, J.M.A. L1CAM expression in endometrial carcinomas: An ENITEC collaboration study (2016) British Journal of Cancer, 115 (6), pp. 716-724. 12. Presl, J., Ovesna, P., Novotny, Z., Vlasak, P., Bouda, J., Kostun, J., Topolcan, O., Kucera, R., Bednarikova, M., Weinberger, V. Importance of preoperative knowledge of the biomarker HE4 in early-stage endometrial cancer regarding surgical management (2017) Anticancer Research, 37 (5), pp. 2697-2702. 150 10. Literatura Literatura zmiňovaná v komentáři k publikovaným pracím autora 1. SVOD Analýza. http://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor. Accessed March 24, 2018. 2. Fischerova D. Ultrasound scanning of the pelvis and abdomen for staging of gynecological tumors: a review. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(3):246-266. 3. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001 Mar;69(3):89-95. 4. Timmerman D, Valentin L, Bourne TH, et al. Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of adnexal tumors: a consensus opinion from the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000;16(5):500-505. 5. Frost JA, Webster KE, Bryant A, Morrison J. Lymphadenectomy for the management of endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017;10:CD007585. 6. Fischerova D. Ultrasound scanning of the pelvis and abdomen for staging of gynecological tumors: a review. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(3):246-266. 7. Valentin L, Hagen B, Tingulstad S, Eik-Nes S. Comparison of “pattern recognition” and logistic regression models for discrimination between benign and malignant pelvic masses: a prospective cross validation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18(4):357-365. 8. Valentin L, Jurkovic D, Van Calster B, et al. Adding a single CA 125 measurement to ultrasound imaging performed by an experienced examiner does not improve preoperative discrimination between benign and malignant adnexal masses. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(3):345-354. 9. Van Belle VMCA, Van Calster B, Timmerman D, et al. A mathematical model for interpretable clinical decision support with applications in gynecology. PLoS ONE. 2012;7(3):e34312. 10. Van Calster B, Timmerman D, Bourne T, et al. Discrimination between benign and malignant adnexal masses by specialist ultrasound examination versus serum CA-125. J Natl Cancer Inst. 2007;99(22):1706-1714. 11. Van Gorp T, Veldman J, Van Calster B, et al. Subjective assessment by ultrasound is superior to the risk of malignancy index (RMI) or the risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) in discriminating benign from malignant adnexal masses. Eur J Cancer. 2012;48(11):1649-1656. 12. Timmerman D, Ameye L, Fischerova D, et al. Simple ultrasound rules to distinguish between benign and malignant adnexal masses before surgery: prospective validation by IOTA group. BMJ. 2010;341:c6839. 13. Timmerman D, Van Calster B, Testa AC, et al. Ovarian cancer prediction in adnexal masses using ultrasound-based logistic regression models: a temporal and external validation study by the IOTA group. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;36(2):226-234. 151 14. Kaijser J, Sayasneh A, Van Hoorde K, et al. Presurgical diagnosis of adnexal tumours using mathematical models and scoring systems: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014;20(3):449-462. 15. Valentin L, Ameye L, Jurkovic D, et al. Which extrauterine pelvic masses are difficult to correctly classify as benign or malignant on the basis of ultrasound findings and is there a way of making a correct diagnosis? Ultrasound Obstet Gynecol. 2006;27(4):438-444. 16. Henderson JT, Webber EM, Sawaya GF. Screening for Ovarian Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2018;319(6):595-606. 17. Wimberger P, Wehling M, Lehmann N, et al. Influence of residual tumor on outcome in ovarian cancer patients with FIGO stage IV disease: an exploratory analysis of the AGOOVAR (Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group). Ann Surg Oncol. 2010;17(6):1642-1648. 18. Kommoss S, Rochon J, Harter P, et al. Prognostic impact of additional extended surgical procedures in advanced-stage primary ovarian cancer. Ann Surg Oncol. 2010;17(1):279- 286. 19. Fischerova D, Cibula D, Dundr P, et al. OC132: The role of ultrasound in prediction of optimal vs. suboptimal cytoreductive surgery in advanced ovarian cancers. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;32(3):286-286. 20. Vergote I, Tropé CG, Amant F, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010;363(10):943-953. 21. Zikán M. [Ultrasound-guided minimally invasive interventions in gynecologic oncology]. Ceska Gynekol. 2014;79(6):487-490. 22. Earle CC, Schrag D, Neville BA, et al. Effect of surgeon specialty on processes of care and outcomes for ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst. 2006;98(3):172-180. 23. Zikán M. [Recommendation for genetic testing in patients suffering from gynecological malignancy]. Ceska Gynekol. 2015;80(2):97-103. 24. Mori N. Clinical and experimental studies on the so-called lymphocyst which develops after radical hysterectomy in cancer of the uterine cervix. J Jpn Obstet Gynecol Soc. 1955;2(2):178-203. 25. Logmans A, Kruyt RH, de Bruin HG, Cox PH, Pillay M, Trimbos JB. Lymphedema and lymphocysts following lymphadenectomy may be prevented by omentoplasty: A pilot study. Gynecol Oncol. 1999;75(3):323-327. 26. Gray MJ, Plentl AA, Taylor HC. The lymphocyst: a complication of pelvic lymph node dissections. Am J Obstet Gynecol. 1958;75(5):1059-1062. 27. Mann WJ, Vogel F, Patsner B, Chalas E. Management of lymphocysts after radical gynecologic surgery. Gynecol Oncol. 1989;33(2):248-250. 28. Benedetti-Panici P, Maneschi F, Cutillo G, et al. A randomized study comparing retroperitoneal drainage with no drainage after lymphadenectomy in gynecologic malignancies. Gynecol Oncol. 1997;65(3):478-482. 152 29. Tam KF, Lam KW, Chan KK, Ngan HYS. Natural history of pelvic lymphocysts as observed by ultrasonography after bilateral pelvic lymphadenectomy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;32(1):87-90. 30. Kim HY, Kim JW, Kim SH, Kim YT, Kim JH. An analysis of the risk factors and management of lymphocele after pelvic lymphadenectomy in patients with gynecologic malignancies. Cancer Res Treat. 2004;36(6):377-383. 31. Achouri A, Huchon C, Bats AS, Bensaid C, Nos C, Lécuru F. Complications of lymphadenectomy for gynecologic cancer. Eur J Surg Oncol. 2013;39(1):81-86. 32. Conte M, Panici PB, Guariglia L, Scambia G, Greggi S, Mancuso S. Pelvic lymphocele following radical para-aortic and pelvic lymphadenectomy for cervical carcinoma: incidence rate and percutaneous management. Obstet Gynecol. 1990;76(2):268-271. 33. Petru E, Tamussino K, Lahousen M, Winter R, Pickel H, Haas J. Pelvic and paraaortic lymphocysts after radical surgery because of cervical and ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 1989;161(4):937-941. 34. Benedet JL, Turko M, Boyes DA, Nickerson KG, Bienkowska BT. Radical hysterectomy in the treatment of cervical cancer. Am J Obstet Gynecol. 1980;137(2):254-262. 35. Franchi M, Trimbos JB, Zanaboni F, et al. Randomised trial of drains versus no drains following radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group (EORTC-GCG) study in 234 patients. Eur J Cancer. 2007;43(8):1265-1268. 36. Thomé Saint Paul M, Brémond A, Rochet Y. [Absence of peritonization after pelvic cancer surgery. Results in 157 cases]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1991;20(7):957-960. 37. Logmans A, Kruyt RH, de Bruin HG, Cox PH, Pillay M, Trimbos JB. Lymphedema and lymphocysts following lymphadenectomy may be prevented by omentoplasty: A pilot study. Gynecol Oncol. 1999;75(3):323-327. 38. Rohaizak M, Khan FJ, Jasmin JS, Mohd Latar NH, Abdullah SSN. Ultracision versus electrocautery in performing modified radical mastectomy and axillary lymph node dissection for breast cancer: a prospective randomized control trial. Med J Malaysia. 2013;68(3):204-207. 39. Gallotta V, Fanfani F, Rossitto C, et al. A randomized study comparing the use of the Ligaclip with bipolar energy to prevent lymphocele during laparoscopic pelvic lymphadenectomy for gynecologic cancer. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(5):483.e1-e6. 40. Scholz HS, Petru E, Benedicic C, Haas J, Tamussino K, Winter R. Fibrin application for preventing lymphocysts after retroperitoneal lymphadenectomy in patients with gynecologic malignancies. Gynecol Oncol. 2002;84(1):43-46. 41. Carcoforo P, Soliani G, Maestroni U, et al. Octreotide in the treatment of lymphorrhea after axillary node dissection: a prospective randomized controlled trial. J Am Coll Surg. 2003;196(3):365-369. 153 42. Mahmoud SA, Abdel-Elah K, Eldesoky A-H, El-Awady SI. Octreotide can control lymphorrhea after axillary node dissection in mastectomy operations. Breast J. 2007;13(1):108-109. 43. Kim WT, Ham WS, Koo KC, Choi YD. Efficacy of octreotide for management of lymphorrhea after pelvic lymph node dissection in radical prostatectomy. Urology. 2010;76(2):398-401. 44. Weinberger V, Cibula D, Zikan M. Lymphocele: prevalence and management in gynecological malignancies. Expert Rev Anticancer Ther. 2014;14(3):307-317. 45. Morgan RJ, Alvarez RD, Armstrong DK, et al. Ovarian cancer, version 2.2013. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(10):1199-1209 46. Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24 Suppl 6:vi24-vi32 47. Granato T, Midulla C, Longo F, Colaprisca B, Frati L, Anastasi E. Role of HE4, CA72.4, and CA125 in monitoring ovarian cancer. Tumour Biol. 2012;33(5):1335-1339. 48. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer. 1999;80(6):827-841. 49. Plotti F, Capriglione S, Terranova C, et al. Does HE4 have a role as biomarker in the recurrence of ovarian cancer? Tumour Biol. 2012;33(6):2117-2123. 50. Havrilesky LJ, Whitehead CM, Rubatt JM, et al. Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence. Gynecol Oncol. 2008;110(3):374-382. 51. Anastasi E, Marchei GG, Viggiani V, Gennarini G, Frati L, Reale MG. HE4: a new potential early biomarker for the recurrence of ovarian cancer. Tumour Biol. 2010;31(2):113-119. 52. Bannatyne P, Russell P. Early adenocarcinoma of the fallopian tubes. A case for multifocal tumorigenesis. Diagn Gynecol Obstet. 1981;3(1):49-60. 53. Fathalla MF. Incessant ovulation--a factor in ovarian neoplasia? Lancet. 1971;2(7716):163. 54. Cramer DW, Welch WR. Determinants of ovarian cancer risk. II. Inferences regarding pathogenesis. J Natl Cancer Inst. 1983;71(4):717-721. 55. Finch A, Shaw P, Rosen B, Murphy J, Narod SA, Colgan TJ. Clinical and pathologic findings of prophylactic salpingo-oophorectomies in 159 BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol. 2006;100(1):58-64. 56. Kuhn E, Wang T-L, Doberstein K, et al. CCNE1 amplification and centrosome number abnormality in serous tubal intraepithelial carcinoma: further evidence supporting its role as a precursor of ovarian high-grade serous carcinoma. Mod Pathol. 2016;29(10):1254- 1261. 57. Ning G, Bijron JG, Yamamoto Y, et al. The PAX2-null immunophenotype defines multiple lineages with common expression signatures in benign and neoplastic oviductal epithelium. J Pathol. 2014;234(4):478-487. 154 58. Ning G, Bijron JG, Yamamoto Y, et al. The PAX2-null immunophenotype defines multiple lineages with common expression signatures in benign and neoplastic oviductal epithelium. J Pathol. 2014;234(4):478-487. 59. Kurman RJ, Shih I-M. The Dualistic Model of Ovarian Carcinogenesis: Revisited, Revised, and Expanded. Am J Pathol. 2016;186(4):733-747. 60. Morrison JC, Blanco LZ, Vang R, Ronnett BM. Incidental serous tubal intraepithelial carcinoma and early invasive serous carcinoma in the nonprophylactic setting: analysis of a case series. Am J Surg Pathol. 2015;39(4):442-453. 61. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983;15(1):10-17. 62. Colombo N, Preti E, Landoni F, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24 Suppl 6:vi33- vi38. 63. Salvesen HB, Haldorsen IS, Trovik J. Markers for individualised therapy in endometrial carcinoma. Lancet Oncol. 2012;13(8):e353-e361. 64. Geels YP, Pijnenborg JMA, Gordon BBM, et al. L1CAM Expression is Related to NonEndometrioid Histology, and Prognostic for Poor Outcome in Endometrioid Endometrial Carcinoma. Pathol Oncol Res. 2016;22(4):863-868.