Masarykova univerzita Lékařská fakulta Získaná onemocnění žluté skvrny - diagnostika a léčba Habilitační práce MUDr. Veronika Matušková, Ph.D., FEBO Oční klinika FN Brno a LF MU Brno 2021 2 Prohlašuji, že jsem habilitační práci vypracovala samostatně s využitím zdrojů uvedených v soupisu literatury. ………………………………………… podpis autorky 3 Poděkování Chtěla bych poděkovat prof. MUDr. Evě Vlkové, CSc. za dlouholeté vedení, odbornou podporu a motivaci v mém dosavadním profesním životě. Dále bych chtěla poděkovat prof. RNDr. Omaru Šerému, Ph.D. za to, že jsem měla možnost s ním spolupracovat a pootevřít dveře vědeckovýzkumné práce. Poděkování náleží i všem mým kolegům a kolegyním z Oční kliniky FN Brno a LF MU a především spolupracovníkům z makulární poradny. Velký dík také patří mému manželovi za veškerou podporu a trpělivost. 4 1. Obsah 1. Obsah..................................................................................................................................4 2. Úvod ...................................................................................................................................8 3. Věkem podmíněná makulární degenerace........................................................................10 3.1 Výskyt VPMD ...........................................................................................................10 3.2 Rizikové faktory VPMD............................................................................................10 3.3 Etiopatogeneze VPMD ..............................................................................................10 3.4 Genetické aspekty VPMD .........................................................................................11 3.4.1 Komplement faktor H (CFH) .............................................................................12 3.4.2 Komplement faktor 3..........................................................................................13 3.4.3 ARMS2 (Age-related maculopathy susceptibility) ............................................13 3.4.4 HTRA 1 (high temperature requirement A serine peptidase 1)..........................14 3.5 Klasifikace VPMD.....................................................................................................14 3.6 Diagnostika VPMD....................................................................................................16 3.7 Diferenciální diagnostika VPMD ..............................................................................21 3.8 Terapie věkem podmínění makulární degenerace .....................................................22 3.8.1 Terapie suché formy...........................................................................................22 3.8.2 Terapie vlhké formy ...........................................................................................23 4. Komentář ke článkům na téma VPMD.............................................................................30 5. Myopické choroidální neovaskulární membrány .............................................................91 5.1 Etiologie myopických CNV.......................................................................................91 5.2 Diagnostika myopických CNV..................................................................................91 5.3 Diferenciální diagnostika myopických CNV.............................................................92 5.4 Terapie myopických CNV.........................................................................................93 6. Pozánětlivé choroidální neovaskulární membrány...........................................................94 6.1 Etiologie pozánětlivých CNV....................................................................................94 6.2 Diagnostika pozánětlivých CNV ...............................................................................94 6.3 Diferenciální diagnostika pozánětlivých CNV..........................................................95 6.4 Terapie pozánětlivých CNV ......................................................................................96 7. Komentář k publikacím na téma myopických a pozánětlivých neovaskulárních choroidálních membrán ....................................................................................................97 8. Centrální serózní chorioretinopatie (CSCHR)................................................................115 8.1 Pachychoroidní onemocnění....................................................................................115 8.2 Etiologie onemocnění ..............................................................................................115 5 8.3 Klasifikace pachychoroidních onemocnění.............................................................116 8.4 Akutní CSCHR ........................................................................................................116 8.5 Chronická CSCHR...................................................................................................117 8.6 Diferenciální diagnostika CSCHR...........................................................................118 8.7 Terapie .....................................................................................................................119 9. Komentář ke článkům na téma centrální serózní chorioretinopatie ...............................120 10. Postižení makuly následkem cévního onemocnění oka u dospělých pacientů ..............140 10.1 Etiopatogeneze makulárního edému ....................................................................140 10.2 Etiologie makulárního edému následkem cévního onemocnění sítnice...............140 10.3 Diagnostika makulárního edému..........................................................................141 10.4 Diferenciální diagnostika makulárního edému ....................................................144 10.5 Terapie makulárního edému.................................................................................144 10.5.1 Terapie diabetického makulárního edému........................................................144 10.5.2 Terapie makulárního edému následkem žilní okluze .......................................147 11. Komentář ke článkům na téma postižení makuly následkem cévního onemocnění oka u dospělých pacientů ......................................................................................................151 12. Závěr............................................................................................................................188 13. Soupis literatury a pramenů.........................................................................................189 14. Seznam zkratek............................................................................................................209 15. Seznam obrázků...........................................................................................................210 16. Seznam tabulek............................................................................................................211 17. Seznam odborných publikací, které jsou součástí předkládané habilitační práce.......211 18. Souhrn poznatků habilitační práce ..............................................................................214 6 Abstrakt Cíl: Cílem práce je představit vývoj v diagnostických metodách a terapeutických možnostech onemocnění žluté skvrny u dospělých osob. Metodika: Všichni pacienti podstoupili komplexní oční vyšetření - vyšetření zrakové strosti, změření nitroočního tlaku, vyšetření na štěrbinové lampě a v arteficiální mydriáze vyšetření fundu pomoci čočky Volk +78 D. Ke zhodnocení výsledků léčby byla u všech pacientů vyšetřena nejlépe korigovaná zraková ostrost na ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) optotypech, zraková ostrost byla udávána v počtech písmen ETDRS optotypů. K posouzení stavu sítnice jsme provedli optickou kohereční tomografii (OCT). V některých případech jsme u pacientů indikovali OCT angiografii, fluorescenční angiografii nebo indocyaninovou angiografii. Výsledky: V práci jsou publikovány výsledky léčby vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace pomocí fotodynamické terapie s Visudynem, pomocí biologické léčby působící proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) v terapeutickém režimu pro re nata a ve fixním režimu. Dále jsou prezentovány výsledky anti-VEGF léčby u diabetického makulárního edému, u myopických a pozánětlivých neovaskulárních choroidálních membrán. Závěr: Během posledních 10 let došlo k rychlému rozvoji léčby makulárních onemocnění u dospělých pacientů. V současné době této oblasti dominuje anti-VEGF léčba, která je schopna dosáhnout zlepšení zrakové ostrosti u velkého procenta léčených pacientů s onemocněním makuly. Klíčová slova věkem podmíněná makulární degenerace, anti-VEGF léčba, diabetický makulární edém, centrální serózní chorioretinopatie, choroidální neovaskularizace 7 Abstract Aim: The goal of this work is to present the development in diagnostic methods and therapeutic possibilities of macular disease in adult patients. Methods: All patients underwent a complex ophthalmology examination - visual acuity examination, measurement of intraocular pressure, an examination on slit lamp and an examination of the fundus with the Volk +78 D lens in artificial mydriasis. Visual acuity was indicated in the numbers of letters of ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) optotypes. Optical coherence tomography (OCT) was performed to assess retinal status. In special cases, we indicated OCT angiography, fluorescein angiography or indocyanine angiography. Results: The results of treatment of wet form of age related macular degeneration by photodynamic therapy with Visudyne, by treatment against vascular endothelial growth factor (VEGF) in the pro re nata regimen and in the fixed regimen are published in this work. Furthermore, the results of anti-VEGF treatment in diabetic macular edema, in myopic and postinflammatory neovascular choroidal membranes are presented. Conclusion: During the last 10 years, the treatment of macular diseases in adult patients has developed rapidly. Currently, this issue is dominated by anti-VEGF treatment which can achieve an improvement in visual acuity in a large percentage of treated patients. Keywords age related macular degeneration, anti-VEGF treatment, diabetic macular oedema, central serous chorioretinopathy, choroidal neovascularization 8 2. Úvod Předkládaná habilitační práce je komentovaným souborem odborných textů věnujících se tématu diagnostiky a konzervativní terapie onemocnění sítnice. Zaměřila jsem se na problematiku makulárních onemocnění, která v klinické praxi patří mezi nejčastější. Vzhledem k orientaci kliniky na dospělé pacienty se jedná o získaná onemocnění. Pro přehlednost jsem habilitační práci rozdělila do několika samostatných celků. Každá část je zahájena teoretickým úvodem, následuje komentář ke článkům publikovaným na dané téma a na závěr jsou předloženy samotné publikace. První a nejrozsáhlejší část je věnována věkem podmíněné makulární degeneraci, která v současné době představuje nejpočetnější skupinu sítnicových pacientů . Na ni navazují kapitoly zabývající se problematikou myopických a pozánětlivých neovaskulárních membrán. Terapie výše zmíněných klinických jednotek prošla v minulých 10 letech významnými změnami. Má habilitační práce zahrnuje publikace od roku 2010. Soubor těchto prací je těsně spjat s klinickou praxí a je tedy jakýmsi přehledem vývoje léčebných možností jednotlivých onemocnění v klinické praxi - od fotodynamické terapie s Visudynem, přes počátky anti-VEGF terapie v režimu pro re nata až po výsledky léčby ve fixním režimu. Publikovat tyto práce bylo možné díky skutečnosti, že Oční klinika FN Brno a LF MU byla jedním z prvních center pro léčbu vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace. Klinika od počátku využívala fotodynamickou terapii s Visudynem a byla mezi prvními centry, která zahájila aplikaci antiVEGF látek do sklivce. Celý tým makulární poradny se také podílel na projektu celonárodního registru Amadeus. S věkem podmíněnou makulární degenerací je spojena moje vědecká aktivita týkající se využití metod genetiky v očním lékařství. Výzkum probíhal ve spolupráci s prof. RNDr. Omarem Šerým, Ph.D. a navazoval na mé doktorandské studium. Moje dizertační práce se týkala genetických polymorfismů interleukinu 6 a tumor nekrotizujícího faktoru alfa a jejich souvislosti s výskytem očních komplikací u pacientů s revmatoidní artritidou. Dalším pokračováním této spolupráce bylo vyšetření genetických polymorfismů u pacientů s věkem podmíněnou makulární degenerací. Výsledky tohoto výzkumu byly publikovány v časopise s 9 impakt faktorem nad medián oboru. Z tohoto důvodu jsem se v teoretické části kapitoly o věkem podmíněné makulární degeneraci podrobněji zaměřila na téma genetiky. Další sítnicové onemocnění, kterým se zabývám ve své habilitační práci, je centrální serózní chorioretinopatie. Postihuje typicky mladé muže v produktivním věku a dnes již široce používaná anti-VEGF terapie není v tomto případě účinná. Fotodynamická terapie s Visudynem je jedinou možností léčby, ale je dostupná pouze na omezeném množství pracovišť v rámci České republiky. Publikace, která podrobně hodnotí výsledky fotodynamické terapie s Visudynem u chronické centrální serózní chorioretinopatie, je z mých dosavadních prací nejcitovanější. Poslední kapitola se věnuje problematice postižení makuly při cévních onemocněních sítnice. Jedná se tématem o velmi rozsáhlou kapitolu zahrnující především problematiku diabetické retinopatie a sítnicových žilních okluzí. I přes klinickou významnost této skupiny jsem ji zařadila nakonec, neboť na dané téma jsem publikovala převážně neimpaktované publikace. Celkem ve své habilitační práci předkládám 6 impaktovaných prací, z neimpaktovaných publikací jsou zahrnuty 3 přehledové práce, 5 původních prací a kazuistických sdělení. 10 3. Věkem podmíněná makulární degenerace Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD) je chronické progresivní onemocnění makuly. VPMD představuje nejčastější příčinu slepoty ve vyspělých zemích v populaci nad 65 let věku. Způsobuje pokles centrální zrakové ostrosti a vznik centrálního skotomu následkem poškození sítnice, retinálního pigmentového epitelu (RPE) a choriokapilaris. 1 3.1 Výskyt VPMD Prevalence VMPD je tradičně citována dle výsledků velkých epidemiologických studií z 90. let. V Evropě proběhla Rotterdamská studie, která udávala výskyt VPMD 1.7 % na 100 000 obyvatel. Studie zahrnovala více jak 6000 účastníků.2 Novější výsledky celosvětové prevalence byly publikovány v metaanalýze zahrnující téměř 130 000 subjektů z 39 studií. Podle této práce je prevalence VMPD v evropské populaci 12,3 %. Prevalence výskytu pokročilých forem VPMD je v Evropě 2,5 %. Metaanalýza odhaduje, že v roce 2040 bude celosvětově postiženo věkem podmíněnou makulární degenerací 288 milionů obyvatel oproti současným 196 milionům. 3 3.2 Rizikové faktory VPMD Věkem podmíněná makulární degenerace je multifaktoriální onemocnění. Roli zde hrají faktory demografické, enviromentální a genetické. Prevalence VPMD narůstá s věkem. Výskyt VPMD je vyšší u kavkazské rasy (39 %) než u rasy černošské (30 %) či asijské (7 %).4 Mezi jednoznačné rizikové faktory patří kouření, které zvyšuje riziko rozvoje VPMD u kuřáků 2-4 krát oproti nekuřákům.5 Mezi další literaturou zmiňované rizikové faktory patří rodinná anamnéza, ženské pohlaví, hypertenze či expozice světlu. Jejich výskyt ale nebyl jednoznačně prokázán.6 V současné době bylo identifikováno asi 20 genů, které hraji roli v patogenezi VPMD. Mezi nejdůležitější patří CFH (komplement faktor H), komponenty C2, C3, ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility 2) a další.7 3.3 Etiopatogeneze VPMD Rozhodující roli v etiopatogenezi VPMD hraje choriokapilaris, Bruchova membrána a retinální pigmentový epitel, který je nezbytný pro funkci fotoreceptorů - pro syntézu zrakového pigmentu a s tím související fagocytózu zevních segmentů fotoreceptorů. 11 Bruchova membrána je složena z extracelulární matrix bohaté na elastin a kolagen a slouží jako molekulární síto. Probíhá přes ni výměna molekul, živin, kyslíku a odpadního materiálu, který je po fagocytóze enzymaticky zpracován buňkami RPE.8 S věkem se postupně snižuje schopnost fotoreceptorů odstraňovat odpadní materiál jako je lipofuscin.9 Následkem kalcifikace elastických fibril, zesíťovaní vláken kolagenu a zvyšujícího se obratu glykosaminoglykanů se Bruchova membrána ztlušťuje. Je omezena její difuzibilita, čímž je negativně ovlivněna funkce fotoreceptorů. V Bruchově membráně se tvoří drúzy, které jsou první známkou rozvoje věkem podmíněné makulární degenerace. 10 U pacientů s vlhkou formou VPMD na počátku procesu neovaskularizace stojí výrazná redukce choriokapilaris následkem zúžení velkých choroidálních cév nebo následkem akumulace prozánětlivých molekul např. komplementového systému ve stěně cév. Dysfunkce choriokapilaris vede k poškození RPE. Hypoxické buňky RPE produkují hlavní mediátor angiogeneze - vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který stimuluje tvorbu choroidální neovaskulární membrány (CNV).11 VEGF představuje skupinu 6 isomerů - VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E a placentární růstový faktor (placental growth factor - PlGF).12 Hlavním mediátorem angiogeneze a cévního prosakování je VEGF-A. Díky sestřihu 8 exonů genu pro VEGFA dochází k syntéze 6 různých humánních isoforem VEGFA-121, VEGFA-145, VEGFA-165, VEGFA-183 a VEGFA-206. Izoforma VEGFA-165 hraje nejdůležitější roli v patologické angiogenezi, izoforma VEGFA-121 naopak dominuje v angiogenezi fyziologické.13 Molekula VEGF aktivuje tyrozinkinázové receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Za indukci angiogeneze odpovídá především VEGFR-2 lokalizovaný na cévních endoteliálních buňkách.14 3.4 Genetické aspekty VPMD Věkem podmíněná makulární degenerace je multifaktoriální onemocnění, u kterého hraje genetická predispozice významnou roli. Pozornost je věnována především jednonukleotidovým polymorfismům (SNP - single nucleotide polymorphism). Na základě rozsahu jejich dopadu na rozvoj VPMD a jejich vysoké frekvenci výskytu v populaci byly jako nejdůležitější identifikovány polymorfismy 3 faktorů - komplement faktoru H (CFH), age-related 12 maculopathy susceptibility 2 (ARMS2) a high temperature requirement A serine peptidase 1 (HTRA1).15-17 3.4.1 Komplement faktor H (CFH) Gen pro komplement faktor H leží na chromosomu 1q. Jeho exprese ovlivňuje vazebnou afinitu glykoproteinu CFH k C-reaktivnímu proteinu a heparinu. CFH hraje klíčovou roli v komplementovém systému a ovlivňuje jeho protizánětlivý efekt.18 Aktivace C3 konvertázy vede k produkci faktoru C3a a C3b a tvoří se složkami C5 – C9 konečný komplex. Dokladem toho, že komplementový systém hraje roli v patogenezi VPMD jsou nálezy části komplementového systému (C5b-9 komplex) v drúzách u pacientů s VPMD. Pravděpodobně se jedná o následek chronického zánětu.15,19 Plazmatické hladiny komplement faktoru H se významně liší u jednotlivých osob a jsou ovlivněny kouřením, které je výrazným rizikovým faktorem rozvoje VPMD.20 CFH byl nalezen v retinálním pigmentovém epitelu a v cévnatce.21 Funkce CFH je ovlivněna koncentrací zinku, jehož pozitivní efekt na zpomalení progrese VPMD byl prokázán ve studii AREDS.22,23 Nejdůležitější jednonukleotidový polymorfismus v genu pro CHF je rs1061170, někdy označován jako Y402H. Je silně asociován s rozvojem VPMD a hraje rozhodující roli u téměř 60 % pacientů v populaci.24 Tento SNP je lokalizován v částech, které kódují vazebná místa pro heparin a C-reaktivní protein.25 Pokud je jedna z těchto substancí vyvázána, zvyšuje se afinita CFH k C3b (deaktivujícího komplementový systém). Oksjoki se domnívá, že proteoglykany pomocí vazby na CFH inhibují aktivaci komplementu v tunica intima sítnicových arterií.26 Tento SNP úzce souvisí s přítomností VPMD, což bylo prokázáno v řadě studií.27 Mezi rozsáhlejší studie patří práce Despriet a kolektivu na 5681 pacientech.28 Despriet vypočítal populační riziko pro CFH Y402H na 54,0 %, toto riziko dále roste s vyšší sedimentací erytrocytů a vyšší hladinou sérového CRP. Mezi menší studie prováděné v Evropě patří studie Leveziela29 z Francie s 264 účastníky, další studie proběhly v USA – Seddon30 a kol (1466 účastníků), Edwards31 (224 účastníku), Heines32 (495 účastníků), Hageman33 (1709 účastníků) a Zareparsi34 (616 účastníku). Leveziel definoval 4 skupiny pacientů na základě kombinace rizikových alel genu Y402H a ARMS2. Skupina složená s pacientů homozygotních pro obě rizikové alely měla nižší věk výskytu VPMD, častěji byla přítomna bilaterální forma a ve vyšším procentu se prokázala disciformní jizva.29 Seddonova studie zahrnovala 1466 pacientů ze studie AREDS. Přítomnost rizikového genotypu Y402H a ARMS2 společně s přítomností exogenních rizikových faktorů (kouření a body mass index ≥25) zvyšovala riziko progrese 13 VPMD 19 krát.30 Edwards prokázal, že přítomnost jedné rizikové alely zvyšuje riziko VPMD 2,7 krát.31 Heines se domnívá, že polymorfismus Y402H mění vazebnou kapacitu CFH a zvyšuje tak poškození arteriálních stěn, což následně vede k ischemii a rozvoji choroidální neovaskularizace.32 3.4.2 Komplement faktor 3 Gen C3 je lokalizován na 19. chromozomu. Jeho produktem je složka C3 komplementu. Tento protein je důležitý pro aktivaci klasické i alternativní cesty komplementového systému.35 C3 je pomocí C3-convertázy (aktivované formy C4 a C2) štěpen na C3a a C3b. C3b dále potencuje odpověď B lymfocytů. Protein C3 byl nalezen v drúzách u pacientů s VPMD.36 Rutar a kol. prokázal syntézu proteinu C3 v sítnicových mikrogliích a jeho depozita identifikoval v zevních částech retiny jako následek poškození způsobeného světlem.37 Polymorfismus rs2230199 C< G je spojen s vyšší rizikem VPMD pouze u kavkazské rasy.38 Maguire dokonce našel souvislost mezi určitým rs2230199 C3 a některými morfologickými charakteristikami vlhké formy VPMD na optické koherenční tomografii (OCT). Určitý genotyp byl spojen s nižší centrální tloušťkou sítnice a s nižším množstvím intraretinální tekutiny.39 Ristau prokázal spojení mezi vyšší sérovou hladinou C3d/C3 a polymorfismem rs 2230199.40 3.4.3 ARMS2 (Age-related maculopathy susceptibility) ARMS2 (Age-related maculopathy susceptibility) gen je umístěn na chromozomu 10q a je exprimován pouze u vyšších primátů. Jeho produktem je protein nejasné funkce. ARMS2 interaguje s fibulinem-6 a mutace v genu pro fibulin 6 byly prokázány u pacientů s familiární VPMD. ARMS2 je součástí extracelulární matrix a je spojen s tvorbou drůz.41 Studie Micklish a kolektivu prokázala, že ARMS2 se váže na nekrotické a apoptotické buňky a aktivuje přes properdin (komplementový aktivátor) komplementový systém. Poprvé také popsali expresi ARMS2 v mikrogliích a monocytech lidské sítnice následkem oxidativního stresu. U pacientů homozygotních v SNP rs 10490924 ARMS2 tento protein v monocytech a mikrogliích chybí.42 Polymorphismus rs1049094 , také nazýván A69S nebo dříve LOC387715, v genu ARMS2 úzce souvisí s rozvojem VPMD.43,44 Polymorfismus rs10490924 (G/T) podle přítomnosti alaninu nebo serinu mění vazebné části ARMS2 proteinu.44 Tento polymorfismus je spojen s onemocněním koronárních cév, což podporuje fakt, že VPMD je rizikový faktor 14 kardiovaskulárních onemocnění.45 Negativní souvislost mezi substituční hormonální terapií a rozvojem VPMD je významnější u určitých variant genu ARMS2.46 Menopauza ovlivňuje hladiny krevních lipidů a lipoproteinů, u žen se specifickou variantou ARMS2 je výrazně zvýšeno kardiovaskulární riziko.47 3.4.4 HTRA 1 (high temperature requirement A serine peptidase 1) HTRA 1 (high temperature requirement A serine peptidase 1) je velmi úzce spojena s ARMS2. HTRA 1 protein je serinová proteáza a ovlivňuje patogenezi VPMD prostřednictvím regulace degradace proteoglykanů v extracelulární matrix a snížením přeměny transformujícího růstového faktoru beta (tumor growth factor β). Tyto mechanismy pravděpodobně podporují angiogenezi. Tosi hodnotil hladinu HTRA 1 proteinu v komorové vodě u pacientů s vlhkou formou VMPD a u zdravých jedinců. Prokázal vyšší hladiny HTRA 1 proteinu u pacientů s VPMD a také potvrdil vyšší hladiny na počátku anti-VEGF terapie.48 Přítomnost alely A v genu HTRA1 je spojena s vyšším množstvím HTRA 1 proteinu v drúzách, v retinálním pigmentovém epitelu a v choroidální neovaskulární membráně.49 Zhang se domnívá, že zvýšená exprese HTRA1 proteinu mění strukturu Bruchovy membrány a akceleruje vznik choroidální neovaskularizace.50 Yang potvrdil na své studijní skupině 581 pacientů, že polymorfismus rs11200638 je spojen s rozvojem VPMD.49 Alela A představuje 2,4 větší riziko rozvoje VPMD.51 3.5 Klasifikace VPMD VPMD rozdělujeme na dvě formy - suchou a vlhkou. Suchá forma představuje 80 % případů a je projevem degenerace RPE a fotoreceptorů. Vlhká forma se vyskytuje u 10-20 % pacientů s VPMD. Je pro ni typická přítomnost choroidální neovaskulární membrány. 4 Suchá forma je charakteristická tvorbou žlutavých depozit tzv. drúz v prostoru mezi RPE a Bruchovou membránou a přesuny ve vrstvě RPE.52 Pokud jsou přítomny na fundu pouze drúzy, mluvíme o časné VPMD. Středně pokročilá VMPD je typická většími drúzami a defekty RPE. Terminálním stadiem suché formy je geografická atrofie (obr. 1).53 15 Obr. 1 - Nález na fundu u suché formy VPMD - barevné foto fundu A. Defekty retinálního pigmentového epitelu B. Tvrdé drúzy C. Měkké drůzy D. Geografická atrofie Vlhká forma se dříve dělila dle pozice CNV na klasickou choroidální neovaskulární membránu ležící nad RPE a okultní ležící pod RPE. Podle podílu jednotlivých komponent se popisovala i převážně klasická či minimálně klasická CNV. V současné době se vlhká forma VPMD klasifikuje na typ 1 odpovídající dříve okultnímu typu CNV a typ 2 odpovídající dříve klasické CNV. Typ 3 je retinální angiomatózní proliferace.54 Polypoidní choroidální vaskulopatie byla označena jako zvláštní forma vlhké formy VPMD (obr.2). Terminálním stadiem je disciformní jizva (obr. 3). 55 Podle lokalizace CNV vůči makule rozlišujeme subfoveolární, juxtafoveolární a extrafoveolární CNV (vzdálenou více jak 200 µm od centra fovey).4 Obr. 2 - Jednotlivé typy vlhké formy VPMD, horní řáda - barevné foto fundu, spodní řada - scan z OCT (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec). A. Typ 1 CNV (okultní) B. Typ 2 CNV (klasická) C. Typ 3 CNV (retinální angiomatózní proliferace) D. Polypoidní choroidální vaskulopatie 16 Obr. 3 - Komplikující nálezy vlhké formy VPMD - barevné foto fundu A. Subretinální hemoragie B. Ruptura retinálního pigmentového epitelu C. Fibrovaskulární jizva 3.6 Diagnostika VPMD K diagnostice časných forem vlhké formy makulární degenerace patří self monitoring pomocí Amslerovy mřížky. Mezi základní objektivní diagnostické metody věkem podmíněné makulární degenerace patří biomikroskopie fundu, fluorescenční angiografie, optická koherenční tomografie (OCT) a OCT angiografie. Ve specifických případech se používá metoda autofluorescence nebo indocyaninová angiografie. U suché formy VMPD jsou na fundu viditelné tvrdé nebo měkké drúzy, přesuny RPE a v terminálním stadiu nemoci okrouhlé ložisko atrofie RPE (obr. 1). U vlhké formy může být v makule zřetelné břidlicově šedé ložisko, edém, hemoragie nebo ablace pigmentového epitelu (obr. 2). V pokročilých fázích onemocnění je v makule přítomna bělavá disciformní jizva někdy s výraznější pigmentací následkem hyperplazie RPE. Průběh onemocnění je někdy komplikován vznikem ruptury RPE, subretinálním krvácení nebo hemophtalmem (obr. 3). Za posledních 10 let došlo v diagnostice VPMD k výraznému posunu díky rozvoji zobrazovacích metod. Dříve dominantní fluorescenční angiografie ustoupila do pozadí a diagnostice dnes dominuje OCT a OCT angiografie. Barevnou fotografii fundu využíváme k dokumentaci progrese onemocnění a k diagnostice v kombinaci s ostatními metodami. Fluorescenční angiografie zobrazuje průtok kontrastní látky fluoresceinu retinálním a choroidálním řečištěm. Podle nálezu na fluorescenční angiografii se rozlišovala klasická či 17 okultní CNV. Klasická CNV je typická dobře ohraničenou hyperfluorescencí krajkovitého tvaru v časné arteriální fázi, v pozdní fázi dochází k dalšímu prosakování a jsou jím překryty původní hranice hyperfluorescence. Okultní CNV se projevuje neostře ohraničenou hyperfluorescencí, která postupně do pozdní venózní fáze narůstá. Okultní CNV může být také spojena s ablací RPE, která se projevuje oválnou ohraničenou uniformní hyperfluorescencí zřetelnou od časné fáze (obr. 4).56 Obr. 4 - Nález na fluorescenční angiografii u pacienta s okultní choroidální neovaskulární membránou A. Red free snímek B. Arteriální fáze C. Venózní fáze D. Pozdní venózní fáze Optická koherenční tomografie zobrazuje jednotlivé sítnicové struktury s rozlišením 3-7 µm u spektrálního OCT. Základním principem OCT metody je zobrazení tkáně pomocí infračerveného světla (820 nm). U starších přístrojů time domain se obraz získával fázovým porovnáním referenčního paprsku a paprsku odraženého od tkáně. Oba paprsky byly porovnány interferometrem, který měřil koherenci mezi nimi. Kvalita získaného obrazu byla limitována rychlostí pohybu referenčního zrcadla, tj. počtem získaných obrazů za sekundu (400 A skenů za sekundu). Nejnovější generace spektrálního OCT dokáže snímat výrazně vyšší množství A skenů za sekundu, a to až 40 000. Díky Fourierově transformaci spektrometr hodnotí interferenci mezi dvěma svazky světla různých vlnových délek, je tedy současně snímán obraz z různé hloubky sítnice. Vysoká rychlost snímání vede k redukci pohybových artefaktu u pacientů s horší fixací.57 Při hodnocení OCT snímků se využívá kvalitativní a kvantitativní analýza získaných skenů. U kvalitativního hodnocení nás zajímá morfologie jednotlivých složek a jejich reflektivita. Kvantitativní analýza OCT měří tloušťku sítnice či jednotlivých vrstev. Grafickým znázorněním těchto měření je mapa tloušťky (topografické mapování). Součástí kvantitativní analýzy jsou i volumometrická měření (obr. 5). 18 Obr. 5 - Záznam z OCT - kvalitativní a kvantitativní analýza A. Time domain OCT (Stratus OCT, Carl Zeiss Meditec) B. Spectral domain OCT (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec) Suchá forma VPMD má na OCT 4 základní rysy - snížení výšky sítnice, oslabení reflektivity jednotlivých vrstev, oslabení a nepravidelnosti vrstvy RPE a pod defektním RPE výrazná reflektivita choriokapilaris. U suché formy VPMD nám OCT zobrazí drúzy jako nepravidelnosti linie RPE s hyperreflektivním obsahem.58 Mezi typické nálezy na OCT u vlhké formy patří přítomnost tekutiny intraretinálně či subretinálně, ablace retinálního pigmentového listu a hyperreflektivita CNV nad úrovní RPE (obr. 6). Obr. 6 - Nález na OCT u vlhké formy VPMD (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec) * Subretinální tekutina * Intraretinální tekutina * Ablace retinálního pigmentového epitelu Fibrózní změny se zobrazují jako vysoce hyperreflektivní, dobře ohraničené léze nad RPE. Dle nálezu na OCT lze rozpoznat i méně časté varianty VPMD jako je retinální angiomatózní proliferace (vysoce reflektivní svazek ve středních vrstvách sítnice, abladovaný RPE 19 s porušením kontinuity RPE a tekutinou intraretinálně) nebo polypoidní choroidální vaskulopatii (kolísající ablace RPE a lokalizace změn v makulopapilárním svazku).59 Existují i specifické nálezy na OCT, které se vyskytují pouze u věkem podmíněné makulární degenerace. Patří sem zevní retinální tubulace, tzv. onion sing, prechoroidální rozštěp a cystoidní degenerace (obr. 7). Obr. 7 - Nálezy na OCT (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec) specifické pro VPMD A. Prechoroidální rozštěp B. Zevní retinální tubulace C. Onion sign Zevní retinální tubulace jsou tubulární struktury v zevní nukleární vrstvě. Znamení cibule „onion sign“ je označení pro několikavrstevný hyperreflektivní pruh mezi RPE a Bruchovou membránou u fibrovaskulární ablace RPE. Prechoroidální rozštěp je typický hyporeflektivním prostorem mezi hyperreflektivní linií RPE a Bruchovou membránou a posteriorním prohnutím Bruchovy membrány. Cystoidní degenerace (pseudocysty) se vyskytují ve všech vrstvách neuroretiny a navazují na ložiska geografické atrofie nebo fibrovaskulární proliferace. Na rozdíl od intraretinální tekutiny nejsou spojeny se ztluštěním sítnice. Jejich vznik pravděpodobně souvisí s degenerací Müllerových buněk.60 OCT je suverénní metodou pro diagnostiku VPMD a pro monitorování terapeutického efektu anti-VEGF látek u vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace. Sledování aktivity onemocnění pomocí OCT je rozhodující pro oba terapeutické režimy - pro re nata i pro treat and extend. Mezi další varianty OCT patří EDI-OCT (enhanced depth imaging) a SS-OCT (swept source) OCT. EDI-OCT neboli OCT s prohloubenou hloubkou ostrosti má místo největší citlivosti posunuto k hlouběji uloženým strukturám. Swept source OCT využívá vlnovou délku delší než u SD-OCT (1050 nm) a díky tomu paprsek proniká do větší hloubky tkáně. Delší vlnová délka umožňuje zobrazení sklivce i cévnatky zároveň, ale s nižším rozlišením obrazu proti 20 SD-OCT.61,62 Obě výše uvedené modifikace OCT se využívají u věkem podmíněné makulární degenerace především v diferenciální diagnostice s pachychoroidním onemocněním. Nejnovější zobrazovací metodou, která posunula diagnostiku VPMD, je OCT angiografie (OCT-A). Tato neinvazivní metoda je schopna zobrazit cévní systém sítnice a cévnatky bez podání kontrastní látky. Principem OCT-A je snímání pohybových rozdílů v jinak statickém prostřední sítnice. Požadovaná oblast je opakovaně snímána a získané snímky jsou následně porovnány. Jediným rozdílem na obou snímcích je pohyb proudících krevních elementů.63,64 Takto získané snímky jsou zpracovány a zobrazující cévní řečiště sítnice a cévnatky. Jednotlivé vrstvy lze zobrazit separovaně a to automaticky nebo manuálně. OCT-A má hlavní význam při detekci choroidální neovaskulární membrány. Pomocí OCT-A jsme schopni zobrazit i na fluorescenční angiografii dříve sporné nálezy nízce aktivní CNV nebo CNV u drúzoidních ablací RPE. OCT-A nám ale nedokáže posoudit aktivitu CNV jako SD- OCT. Aktivitu CNV můžeme predikovat podle jejího tvaru a vzhledu (obr. 8). Aktivní léze se bohatě větví a v periferii mají četné anastomózy. Naopak neaktivní CNV jsou tvořeny jen velkými kmeny, které se dále nevětví (obraz mrtvého stromu). 65 Obr. 8 - Nález z OCT angiografie (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec) A. Aktivní bohatě se v periferii větvící choroidální neovaskulární membrána B. Neaktivní CNV tvořená jen hlavními kmeny Mezi další zobrazovací metody využívané v diagnostice VPMD patří autofluorescence a angiografie s indocyaninovou zelení. Metoda autofluorescence (FAF) zachycuje fluorescenci, která je přirozeně emitována intracelulárními fluorofory, někdy se mluví o tzv. neinvazivním metabolickém mapování. Hlavním zdrojem fluorescence je lipofuscin akumulovaný v lysozymech retinálního 21 pigmentového epitelu. Naopak fotopigment zevních segmentů fotoreceptorů, melanin a makulární pigment složený ze zeaxanthinu a luteinu působí jako filtr excitovaného světla. Cévy sítnice a papila zrakového nervu se na autofluorescenci zobrazují tmavě.66 U suché formy VPMD je zvýšená autofluorescence následkem akumulace lipofuscinu nebo poklesu makulárního pigmentu (obr. 9). Hypofluorescence je důsledkem ztráty buněk RPE. Autofluorescenci lze využít ke sledování progrese geografické atrofie. Pokud je při okraji ložiska geografické atrofie zřetelná autofluorescence (resp. známky akumulace lipofuscinu), lze předpokládat další progresi a zvětšování atrofie.67 U pacientů s CNV nález na autofluorescenci záleží na stavu RPE nad neovaskularizací. U pacientů s již delší dobu přítomnou CNV vidíme snížení FAF signálu, které je důsledkem defektu RPE. Okolo okrajů CNV je naopak patrná zvýšená autofluorescence překračující rozsah změn zřetelných na fluorescenční angiografii. Tento fenomén pravděpodobně souvisí s proliferací buněk RPE okolo CNV.68,69 Obr. 9 - Nález na fundu u pacienta s defekty retinálního pigmentového epitelu A. Barevné foto B. Red free snímek C. Autofluorescence (papila a cévy jsou tmavé, světlá místa jsou následkem akumulace lipofuscinu) Indocyaninová angiografie využívá barvivo indocyaninovou zeleň. Emise tohoto barviva není blokována melaninem a xantofylem, proto lépe zobrazuje choroidální cévní řečiště. Obě metody se dnes využívají u pacientů s VPMD v případě diagnostický rozpaků, např. u polypoidní choroidální vaskulopatie, retinální angiomatózní proliferace, centrální serózní chorioretinopatie nebo u juxtafoveolárních retinálních teleangiektázií.70 3.7 Diferenciální diagnostika VPMD Diferenciální diagnostika věkem podmíněné makulární degenerace zahrnuje široké spektrum sítnicových onemocnění (obr. 10). 22 Suchou formou VPMD je potřeba odlišit od pachychoroidní pigmentové epitelopatie, adultní viteliformní dystrofie makuly, mřížkové dystrofie makuly nebo od familiárních dominantních drúz, které jsou na FAF hyperautofluorescentní a jsou lokalizovány i okolo zrakového nervu. V rámci diferenciální diagnostiky vlhké formy VPMD je důležité diferencovat choroidální neovaskularizace jiné etiologie, ostatní cévní onemocnění sítnice - retinální arteriální aneurysma, centrální serózní chorioretinopatii, retinální teleangiektázie, dále vitreomakulární patologie - vitreomakulární trakční syndrom, myopickou foveoschízu, nebo zánětlivá onemocnění cévnatky.71 Obr. 10 - Diferenciální diagnostika VPMD - barevné foto fundu A. Familiární drúzy B. Adultní viteliformní dystrofie makuly C. Retinální makroaneurysma D. Centrální serózní chorioretinopatie 3.8 Terapie věkem podmínění makulární degenerace 3.8.1 Terapie suché formy V současné době není k dispozici kauzální léčba suché formy VPMD. Je dostupná pouze nutritivní podpora. Terapie suché formy se zaměřuje na podporu metabolismu buněk a na eliminaci následků oxidativního stresu. Efekt dlouhodobého užívání antioxidantů na progresi pokročilé suché formy zkoumala multicentrická randomizovaná studie AREDS (Age-related Eye Disease Study). Probíhala 7 let a hodnotila efekt suplementace zinkem, vitamínem C, E a 23 betakarotenem. Potvrdila, že užívání zinku a antioxidantů snižuje o 25 % riziko progrese středně pokročilé formy.23 Následovala 5letá studie AREDS 2, která testovala modifikovanou AREDS formuli - byly přidány omega 3 nenasycené kyseliny, lutein a zeaxantin, odstraněn beta-karoten a sníženo množství zinku. Ve studii byl potvrzen pozitivní efekt této nové formule pouze u pacientů s malým množstvím luteinu a zeaxantinu ve stravě.72 Odstranění betakarotenu bylo provedeno na základě prokázaného vyššího rizika rozvoje karcinomu plic u kuřáků, navíc jeho eliminace neměla vliv na progresi suché formy VPMD.73 V poslední době je snaha vyvinout léčbu, která by ovlivnila geografickou atrofii. V klinických studiích bylo zkoumáno několik protilátek proti různým faktorům komplementového systému - lampalizumab nebo eculizumab. Jejich terapeutický efekt nebyl prokázán.74,75 V současnosti probíhá fáze II klinické studie hodnotící klinickou účinnost intravitreální aplikace inhibitoru C5 faktoru.76 3.8.2 Terapie vlhké formy Terapie vlhké formy VPMD během minulých 10 let prodělala rychlý rozvoj od metod, které především stabilizovaly zrakovou ostrost, po léčbu umožňující pacientům zisk zrakové ostrosti. Fotodynamická terapie s Visudynem Fotodynamická terapie s Visudynem je léčebný proces, který zahrnuje intravenózní aplikaci fotosenzibilizující látky verteporfinu a aplikaci diodového laseru o vlnové délce 689 nm na oblast patologické neovaskularizace v makule. Verteporfin se váže na lipoproteiny a následně se vychytává na tkáňové lipoproteinové receptory, které jsou ve zvýšené míře přítomny v maturních cévách neovaskulární choroidální membrány. Dávka verteporfinu (6 mg/ 1 m2 povrchu těla) i velikost stopy laseru (velikost léze změřená na fluorescenční angiografii + 1000 µm) je individuální. Intensita laserové paprsku je 600mW/cm2 a nezpůsobuje koagulaci sítnice, osvit je kontinuální po dobu 83 sekund, celková energie je 50 j/cm2 . Po ozáření CNV s vychytaným verteporfinem diodovým laserem dochází k indukci fotochemické reakce, na jejímž základně se uvolňují volné radikály a singletní kyslík. Volné radikály reagují s lipidy buněčných membrán a způsobují strukturální poškození buněk. Singletní kyslík narušuje buněčné struktury přímo. Oba procesy vedou k poškození endoteliální buněk, trombotizaci cévních lumen a regresi choroidální neovaskulární membrány. Kontraindikací PDT s Visudynem je porfyrie, užívání sulfonamidů pro jejich fotosenzitivní efekt nebo 24 dekompenzovaná choroba srdeční. Po provedení zákroku musí pacient dodržovat po dobu 48 hodin režimová opatření – nosit ochranné brýle a vyhýbat se slunění nebo silným zdrojů světla.77,78 Klinická účinnost fotodynamické terapie s Visudynem v léčbě vlhké formy VPMD byla potvrzena dvojitě zaslepenými, randomizovanými, multicentrickými studiemi TAP (Treatment of Age-related macular degeneration with Photodynamic therapy) u klasických a minimálně klasických neovaskulárních membrán a VIP (Verteporfin in Photodynamic Therapy) u okultních CNV. Ve studii TAP ve skupině klasických neovaskulárních membrán byla ztráta zrakové ostrosti po roce sledování o méně jak 3 řádky zaregistrována u 77 % pacientů (vs. 27 % léčených placebem). Ve skupině pacientů s minimálně klasickou membránou byla ztráta méně jak 3 řádky přítomna u 56 % pacientů (vs. 55 % léčených placebem). Vstupní zraková ostrost byla 55 (vs. 55 ve skupině s placebo) písmen ETDRS optotypů, po 3 měsících 47 (vs. 43) a po 12 měsících 42 písmen (vs. 35 písmen).79 Klinickou účinnost PDT s Visudynem u okultních choroidálních membrán hodnotila studie VIP. Ztráta méně než 3 řádky písmen ETDRS optotypů byla zaznamenána u 49 % léčených pacientů a u 45 % pacientů ve skupině s placebem.80 Anti-VEGF terapie Anti-VEGF preparáty svou vazbou na molekulu VEGF-A brání účinku cévního endoteliálního růstového faktoru na své receptory na endoteliálních buňkách choroidálních neovaskulárních membrán a sítnicových cév. Malá velikost jejich molekul umožňuje po intravitreální aplikaci snadnou prostupnost přes sítnici k cílové endotelové buňce. Jejich další výhodou je krátký biologický poločas, což vede k rychlému odbourávání látky z organismu.81 Pegaptanib (Macugen) Macugen byl první preparát, který byl schválen FDA k léčbě vlhké formy VPMD v roce 2004. I v naší republice se jednalo o první preparát hrazený ze zdravotního pojištění k léčbě vlhké formy makulární degenerace. Macugen byl anti-VEGF aptamer - syntetický RNA oligonukleotid malé molekulové hmotnosti. Molekula pegaptanibu byla tvořena 2 polyenglykolovými zakončeními, což se nazývá pegylace a slouží k prodloužení biologického poločasu farmaka. Výhodou aptamerů oproti protilátkám je jejich neimunogennost.82 25 Tento aptamer měl selektivní pevnou vazbu k izoformě VEGFA-165, která je zodpovědná za patologickou vaskulogenezi. Po navázání aptameru není již molekula VEGF schopna se vázat na svůj receptor. Biologický poločas pegaptanibu ve sklivcovém prostoru je 10 dní. Pegaptanib byl aplikován po 6 týdnech celkem 9 dávek.83,84 Jeho efektivnost a klinická bezpečnost byla ověřena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické studii VISION (VEGF Inhibitor In Ocular Neovascularization). Ve studii byly zahrnuty všechny typy CNV. Ztráta ZO menší než 15 písmen byla zaznamenána u 70 % pacientů.85 Studie VISION byla první velká studie, která zkoumala terapeutický efekt anti-VEGF látek. Jako jedna z prvních potvrdila dominanci anti-VEGF preparátu v léčbě vlhké formy VPMD. Zisk zrakové ostrosti nebyl v této studii tak výrazný jako u následujících studií, což bylo způsobeno příliš benevolentními vstupními kritérii. Naopak pozitivním efektem této studie bylo zjištění, že efekt anti-VEGF léčby je největší u časných forem CNV bez fibrózy. Ve studii byla sledována i bezpečnost anti-VEGF preparátu. Během prvního roku bylo referováno 0,16 % případů endoftalmitid. Zlepšením aplikační techniky se počet endoftalmitid v druhém roce studie snížil.85 Stejný postup intravitreální aplikace byl přenesen do klinické praxe. Další klinické studie zkoumající efekt anti VEFG látek se vyvarovaly indikačních chyb studie VISION - především zařazení pacientů se zrakovou ostrostí horší než 0,1. V české literatuře výsledky léčby Macugenem z Národního registru Amadeus publikoval Chrapek a kol. Při ročním sledování pacientů léčených monoterapií Macugenem nastalo mírné zlepšení vidění se ziskem o 1 až 14 písmen ETDRS optotypu u 28,9 % očí a signifikantní zlepšení se ziskem 15 a více písmen ETDRS optotypu u 5,3 % očí. Průměrná změna ZO byla -1,5 písmene (vs. -2,4 písmen u PDT a + 2,6 u Lucentis).86 Ranibizumab (Lucentis) Ranibizumab je aktivní fragment protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru. Původní molekula celé protilátky (bevacizumab, Avastin) měla velkou molekulovou hmotnost a neprocházela ideálně retinálními vrstvami. Ranibizumab má pouze třetinovou molekulární hmotnost (48 kDa oproti 148 KDa celé protilátky). Molekula ranibizumabu má díky odstranění Fc části protilátky menší antigenní aktivitu než celá molekula protilátky a 5-20 x vyšší vazebnou schopnost k molekule VEGF-A než kompletní protilátka.87 Ranibizumab je 100x rychleji systémově eliminován než kompletní protilátka, systémový poločas je 2 hodiny.88 26 Biologický poločas ranibizumabu v prostoru sklivce je 10 dní. Ranibizumab blokuje všechny izoformy VEGF-A, konkrétně tu část molekuly VEGF-A, která slouží k navázání na VEGF receptor v endoteliálních buňkách. Tím redukuje proliferaci endoteliálních buněk, snižuje vaskulární permeabilitu cév a zastavuje tvorbu nových cév.89 Ranibizumab je produkován v prokaryotických buňkách Escherichia coli, a proto neobsahuje žádné glykosylované části.87 Účinnost ranibizumabu v léčbě minimálně klasických a okultních CNV byla testována v klinické studii MARINA (The Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF-Antibody Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration). Ve skupině 238 pacientů dostávajících 0,5 mg ranibizumabu měsíčně bylo po 12 měsících dosaženo průměrného nárůstu zrakové ostrosti 6,6 písmene ETDRS optotypů. Zisk písmen byl udržen po celou sledovací dobu 24 měsíců. Ve skupině s placebem naopak došlo k poklesu zrakové ostrosti o 10,4 písmen ETDRS optotypů.90 Přínos ranibizumabu v léčbě klasických membrán byl zkoumán ve studii ANCHOR (Anti-VEGF body Antibody for the Treatment of predominantly Classic Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration). Průměrný zisk zrakové ostrosti ve skupině léčené ranibizumabem byl 11,3 písmen.91 Jednalo se o první dvě velké studie, které zkoumaly účinnost ranibizumabu při měsíčním dávkování. Vzhledem k tomu, že takto velké množství intravitreálních aplikací nebylo prakticky možné v reálné klinické praxi uskutečnit, byla snaha zavést aplikační schémata, která by počet aplikací snížila. Proběhly proto další klinické studie, které ověřovaly účinnost různých způsobů dávkování - PIER (čtvrtletní podávání ranibizumabu vs. placebo)92 , EXCITE (čtvrtletní vs. měsíční podávání ranibizumabu)93 a SUSTAIN (bezpečnost a efektivnost dávkování pro re nata). 94 Zisk zrakové ostrosti byl výrazně nižší při čtvrtletním dávkování než při měsíčním. Ve studii PIER byl průměrný zisk zrakové ostrosti 4,3 ETDRS písmene a ve studii EXCITE 3,8.92,93 Studie SUSTAIN hodnotila efektivitu léčebného schématu pro re nata. Po úvodní loadovací dávce 3 injekcí byly další aplikace indikovány na základě nálezu na OCT. Průměrný počet takto aplikovaných dávek byl 2,7 v prvním roce (tj. za první rok celkem 5,7). Po 3 měsících došlo ke zlepšení ZO o 5,8 písmene, následoval mírný pokles ZO do 6 měsíce sledování, následně byla již ZO stabilní, zisk zrakové ostrosti byl po roce léčby 3,6 písmene.94 Výsledky stran zisku ZO byly při dávkování pro re nata i u čtvrtletního dávkování srovnatelné, ale výrazně nižší oproti měsíčnímu dávkování. Snahy o navržení jiného efektivního léčebného schématu proto pokračovaly a začalo se prosazovat léčebné schéma „treat and extend“. Toto schéma po úvodní dávce 3 aplikací zkracuje nebo prodlužuje interval mezi aplikacemi podle aktivity onemocnění 27 v makule. Efektivita treat and extend dávkování byla zkoumána ve studii TREND. Zisk ZO v rameni s treat and extend režimem byl 6,2 a v rameni s měšíčním dávkováním 8,1. Zraková ostrost postupně narůstala do 6 měsíce a dále pak již byla stabilní. V rameni treat and extend byl průměrný počet aplikací 8,7 (versus 11,1 aplikací).95 Práce Hatz a kolektiv prokázala i benefit přechodu z režimu pro re nata na režim treat a extend. Zraková ostrost během pro renata režimu stoupla z 0,39 (65 písmen ETDRS optotypů) na 0,55 (73 písmen) a postupně klesla na 0,49 (70 písmen). Následné převedení pacienta do režimu treat and extend vedlo ke zlepšené zrakové ostrosti na 0,56 (74 písmen ETDRS optotypů).96 Mezi nejzávažnější oční komplikace intravitreálního podávání ranibizumabu stejně jako ostatních anti-VEGF látek patří endophtalmitida (zánět všech nitroočních struktur) a odchlípení sítnice. Ve studii EXCITE byla endophtalmitida diagnostikována u 5 pacientů (1 %).93 Ve studii Marina mezi 140 pacienty léčenými 0,5 mg ranibizumabu se endophtalmitida vyskytla u 2 pacientů (1,4 %), ve studii ANCHOR u 2,9 %.90,91 Nežádoucí celkové účinky po podání anti-VEGF látek intravitreálně byly dlouhou předmětem zkoumání v mnoho multicentrických studiích. Systémové podání bevacizumabu při léčba metastazujícího karcinomu kolon způsobuje hypertenzi, nefrotický syndrom, trombembolické příhody, perforaci střeva a zhoršené hojení ran.97 Dostupná data ze studií MARINA a ANCHOR nepotvrdila vliv intravitreální aplikace ranibizumabu na výskyt závažných celkových nežádoucích účinku.90,91 Bezpečnost podávání ranibizumabu byla potvrzena i v dalších real life studiích nebo v národních registrech.98,99 Holz a kolektiv publikoval data z rozsáhlého registru Lumious, kterého se účastnila i naše Oční klinika FN Brno. Celkem hodnotil 4444 pacientů, nekardiální trombembolická příhoda se objevila u 0,49 % pacientů a infarkt myokardu u 0,12 % pacientů.98 Bandelo na souboru 936 pacientů zaznamenal 0,1 % pacientů s infarktem myokardu a 0,5 % pacientů s jinými trombembolickými příhodami. Hodnotil výskyt systémových komplikací v souvislosti s unilaterální či bilaterální aplikací ranibizumabu. Neprokázal mezi skupinami rozdíl.99 Stejně jako ve všech souborech hodnotících výskyt systémových nežádoucích účinků, je potřeba mít na mysli, že se jedná o soubor pacientů ve vyšším věku, průměrný věk v Holzově souboru byl 78 let a v Bandelově 79 let. 98,99 28 Aflibercept (Eylea) Aflibercept je fúzní protein, který se skládá z extracelulárních domén humánního receptoru VEGF 1 a 2 a fragmentu humánního imunoglobulinu G (IgG). Působí jako rozpustný tzv. falešný receptor, jeho vazebná afinita je vyšší než afinita přirozených receptorů. Jeho molekulová hmotnost je 115 kDa. Váže se na VEGF-A a na rozdíl od ranibizumabu i na placentární růstový faktor (PlGF). Placentární růstový faktor se váže pouze na receptor VEGFR-1. Biologický poločas afliberceptu ve sklivci je 11 dní. Plazmatické koncentrace afliberceptu jsou nízké (0,02 μg během 1-3 dnů), v plazmě se vyskytuje jako neaktivní stabilní komplex s VEGF. Je vyráběn DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského.100 P1GF je nedetekovatelný ve většině orgánů za fyziologických podmínek, ale jeho hladina je zvýšena za patologických podmínek a může působit synergicky s VEGF-A na aktivaci VEGFR-1.101 Aflibercept byl schválen k léčbě vlhké formy VPMD v roce 2011 v dávce 2,0 mg každých 8 týdnů po vstupní nasycovací dávce třech měsíčních aplikací po dobu jednoho roku. Klinická účinnost a bezpečnost přípravku aflibercept byla podpořena dvěma klinickými studiemi VIEW 1 a VIEW 2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD). 102 Rameno léčené afliberceptem bylo srovnáváno s ramenem léčeným ranibizumabem v měsíčním dávkování. Ve skupině léčené afliberceptem byla průměrná změna zrakové ostrosti po roce +8,4 písmene (vs. 8,7 ) a po 2 letech 7,6 (vs. 7,9) při celkovém počtu aplikací 11 (vs.16,5). Zrakovou ostrost se podařilo udržet ve skupině léčené afliberceptem po roce léčby u 95,6 % pacientů a u 94,4 % ve skupině léčené ranibizumabem. Zisk 15 a více písmen po dvou letech léčby byl zaznamenán u 33,4 % pacientů léčených afliberceptem a u 31,6 % pacientů léčených ranibizumabem. Studie VIEW a VIEW 2 potvrdily klinickou účinnost afliberceptu při fixním dávkování. Multicentrická, randomizovaná studie, která ověřovala „treat and extend“ režim dávkování, se jmenovala ALTAIR a proběhla na japonských pacientech. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin podle délky intervalu o jaký byly jednotlivé aplikace posouvány - 2týdenní nebo 4týdenní. V 52. týdnu pacienti ve skupině s režimem 2týdenní úprav získali průměrně 9,0 písmen ve srovnání se ziskem 8,4 písmen u pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu.103 Terapeutický efekt afliberceptu v klinické praxi hodnotila rozsáhlá metaanalýza 2457 pacientů, byl současně srovnáván terapeutický efekt afliberceptu a ranibizumabu. Po dvouleté sledovací době byl zisk zrakové ostrosti ve skupině léčené afliberceptem +7,2 ETDRS písmene a ve skupině léčené ranibizumabem +7,9. Procento pacientů se ziskem více jak 15 29 písmen ETRDS optotypů byl v obou skupinách srovnatelný (32 %). Srovnatelné byly i morfologické výsledky sledované na OCT.104 Brolucizumab (Beovu) V současné době léčba vlhké formy VPMD vyžaduje velké množství intravitreálních aplikací. Nicméně zisk zrakové ostrosti v individualizovaných režimech v reálné klinické praxi stále nedosahuje výsledků klinických studií s fixním vysokofrekventním dávkováním. V klinické praxi je navíc nutný monitoring aktivity. Počet návštěv souvisejících s anti-VEGF léčbou zůstává vysoký. Je proto snaha vyvinout molekuly anti-VEGF s prodlouženou dobou účinku. Nejnovější molekulou schválenou pro léčbu vlhké formy VPMD je od roku 2020 brolucizumab. Jedná se o jednořetězcový fragment humanizované monoklonální protilátky. Je produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Brolucizumab se váže se silnou afinitou na všechny izoformy VEGF-A, tím blokuje jeho vazbu na VEGF receptory. Díky malé molekulové hmotnosti (26 kDa) je ve stejném objemu jako u jiných anti-VEGF látek vyšší koncentrace účinné látky.105 Malá molekulová hmotnost umožňuje i lepší průnik do tkání a až 2,2 krát vyšší koncentraci brolucizumabu v neuroretině a retinálním pigmentovém epitelu proti ranibizumabu.106 Klinická účinnost byla prokázána v prospektivních, randomizovaných, multicentrických studiích HAWK a HARIIER. Terapeutický efekt brolucizumabu byl porovnáván s preparátem aflibercept (2 mg) ve fixním režimu dávkování. Studie Hawk testovala 2 dávky brolucizumabu 3 a 6 mg, ve studii Harrier byla pacientům podávána již jen dávka 6 mg. Po úvodní loadovací fázi 3 měsíčních dávek byla hodnocena aktivita onemocnění. V případě přetrvávající aktivity pacient přecházel do ramene s dvouměsíčním intervalem dávkování, ostatní pacienti pokračovali v léčbě ve tříměsíčních intervalech. Po 2 letech trvání studie byl zisk zrakové ostrosti v rameni léčeném 6 mg brolucizumabu v obou studiích + 6 písmen ETDRS optotypů vs. zisk +5,3 ETDRS písmene ve skupině léčené 2 mg afliberceptu ve studii HAWK (resp. 6,6 písmene ve studii Harrier). Dalším hodnoceným parametrem byla centrální tloušťka sítnice. V 16. týdnu byla její redukce statisticky významnější ve skupině léčené brolucizumabem než ve skupině afliberceptu (HAWK: -161 vs. -134 µm; HARRIER: -174 vs. -134 µm). Toto snížení 30 centrální tloušťky sítnice bylo statisticky významné i ve 48. týdnu (HAWK: -173 vs. -144 µm; HARRIER: -194 vs. -144 µm ) a i v 96. týdnu (HAWK: -175 µm vs. -149 µm; HARRIER: - 198 vs. -155 µm). Podle výsledků výše uvedených klinických studií dokáže brolucizumab zabránit opětovnému kolísání centrální tloušťky sítnice. Stabilní zraková ostrost na 3 měsíčním dávkovacím intervalu byla udržena u 50 % pacientů po prvním roce a u 40 % pacientů po druhém roce léčby. 107 U brolucizumabu byla hlášena vyšší incidence nitroočních zánětu (4,4 % vs. 1 % u afliberceptu), z toho retinální vaskulitida u 3,3 % a retinální vaskulitida s okluzí u 2,1 %. 107 Po zavedení brolucizumabu do klinické praxe bylo publikováno několik případů retinální vaskulitidy u pacientů léčených brolucizumabem.108-110 Baumal a tým dalších expertů publikoval doporučení managementu nitroočních zánětů a vaskulitid u pacientů léčených brolucizumabem. Důraz je kladen na poučení pacientů. V případě známek nitroočních zánětů je nutné se cíleně zaměřit na přítomnost retinální vaskulitidy pomocí fluorescenční angiografie s vyfocením periferních polí nebo provedení wide field angiografie. V případě intraokulárního zánětu je nutné včasné zahájení systémové kortikoterapie. 111 4. Komentář ke článkům na téma VPMD V současnosti pacienti s věkem podmíněnou makulární degenerací jsou nejpočetnější skupinou v makulární poradně. Oční klinika FN Brno byla jedním z prvních center pro léčbu vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace a mnou předkládané publikace proto představují odraz postupného vývoje její terapie. Velký počet pacientů v evidenci makulární poradny mi umožnil získat dostatečně velké množství vzorků na výzkum jednonukleotidových polymorfismů. Ve spolupráci s prof. RNDr. Omarem Šerým, Ph.D z Ústavu biochemie Přírodovědecké fakulty MU vznikly 2 publikace zabývající se problematikou genetiky a VPMD. První práce CD36 gene is associated with intraocular pressure elevation after intravitreal application of anti-VEGF agents in patients with age-related macular degeneration: Implications for the safety of the therapy byla publikována v impaktovaném časopise Ophtalmic Genetics, IF 1,285. 31 Přispění autorky: první autor, určení sledovaných faktorů makulární degenerace, vyšetření části pacientů, sběr a evidence všech získaných klinických dat, spolupodíl na přípravě publikace. Tato práce se zabývá problematikou zvýšení nitroočního tlaku po intravitreální aplikaci u části pacientů bez prokázaného glaukomového onemocnění. Při podrobné analýze sledovaných klinických parametrů jsme zjistili, že u části pacientů po intravitreální aplikaci dochází k elevaci nitroočního tlaku nad hodnoty 25 mmHg. Molekula CD36 byla dříve studována především v souvislosti s Alzheimerovou chorobou. Byla prokázána souvislost mezi jejím výskytem a hladinou cholesterolu. Gen CD36 ovlivňuje metabolismus mastných kyselin, hladinu sérového cholesterolu a současně reaguje s amyloidem β proteinem, který se podílí na vzniku amyloidových plaků u Alzheimerovy choroby. Protein CD36 je membránový protein, který je exprimován na řadě buněk a podílí se také na angiogenezi.112 Jednou z ligand CD36 receptoru je trombospondin 1, který je exprimován i v trabekulární trámčině a který ovlivňuje (snižuje) VEGF signalizaci. Na základě naší práce jsme vyslovili hypotézu, že modulace aktivity CD36, ať už trombospondinem 1 nebo VEGF, je klíčovým momentem při elevaci nitroočního tlaku během anti-VEGF terapie. Tento fakt byl podpořen naším klinickým pozorováním, že k elevaci nitroočního tlaku docházelo pouze u malého procenta pacientů, ale byla přítomna po každé aplikaci a hodnota nitroočního tlaku po intravitreální aplikaci se s počtem aplikací postupně zvyšovala. Tento fenomén byl nejlépe patrný během úvodní loadovací dávky. Celkem bylo testováno 7 polymorfismů, elevace nitroočního tlaku byla asociována s polymorfismy rs1049673 a rs321193. Problematikou elevace nitroočního tlaku se v literatuře nezabývá příliš autorů. Nejčastěji uváděný údaj je, že k elevaci nitroočního tlaku dochází asi u 4 % pacientů.113 Původní práce publikující výsledky klinických studií MARINA a ANCHOR nenašly žádný dlouhodobý efekt anti-VEGF léčby na nitrooční tlak. Na druhou stranu post hoc analýza potvrdila, že u 2,1 % očí ve studii MARINA a u 3,6 % očí ve studii ANCHOR došlo k nárůstu nitroočního tlaku ve 2 letém sledovacím období.114 Z naší práce vyplývá, že elevace nitroočního tlaku u některých pacientů není náhodná. Pokud u konkrétního pacienta zachytíme zvýšení nitroočního tlaku po intravitreální aplikaci, bude k této elevaci velmi pravděpodobně docházet i po dalších aplikacích. Vzhledem k tomu, že etiologie VPMD je vaskulární, lze očekávat, že tito pacienti budou mít hůře prokrvený zrakový nerv a opakované výkyvy nitroočního tlaku by u nich mohly vést k rozvoji nevratného poškození zrakového nervu. Další důležitou informací je, že tyto jedince nelze vybrat na základě prvního vstupního vyšetření nitroočního tlaku před 32 intravitreální aplikací ani po ní. Z našeho článku je zřejmá důležitost měření nitroočního tlaku po intravitreálních aplikací. K vyselektování rizikových jedinců je nejdůležitější měření nitroočního tlaku po druhé a třetí loadovací dávce. Další práce na téma genetiky u věkem podmíněné makulární degenerace se jmenovala An association of neovascular age‐related macular degeneration with polymorphisms of CFH, ARMS2, HTRA1 and C3 genes in Czech population a byla publikována v roce 2020 v časopise Acta Ophthalmologica, IF 3.362 (IF nad medián oboru 1,9). Přispění autorky: první autor, určení sledovaných faktorů makulární degenerace, odběr a vyšetření kontrolního souboru, vyšetření části pacientů s vlhkou formou makulární degenerace, sběr a evidence všech získaných klinických dat, spolupodíl na přípravě publikace. V této práci byl hodnocen soubor 307 pacientů s vlhkou formou věkem podmíněné makulární degenerace a souvislost jejího výskytu a několika polymorfismů: rs10490924 ARMS2 genu, rs1061170 CFH genu, rs11200638 genu pro C 3 část komplemtentu a rs11200638 genu HTRA1. Kontrolní soubor představovalo 191 pacientů bez známek VPMD před operací šedého zákalu. V naší práci jsme prokázali, že polymorfismy pro geny HTRA1, CFH a ARMS2 souvisí s přítomností vlhké formy VPMD, statisticky významnější byla asociace u žen. Nejvíce (10 x) zvyšoval riziko genotyp TT (thymin) v genu pro ARMS2. Navíc jsme prokázali souvislost mezi obvodem pasu a vlhkou formou VPMD, což podporuje fakt, že přítomnost zvýšeného množství abdominálního tuku je rizikovým faktorem VPMD.6 Obě výše zmíněné práce byly výsledkem hodnocení velkého množství faktorů v relativně velkém souboru: sledovali jsme kromě běžně zkoumaných faktorů jako je věk vzniku VPMD, přítomnost oboustranné formy, pozitivní rodinná anamnéza nebo kouření i další potenciálně rizikové faktory jako je kardiovaskulární riziko (prodělaný infarkt myokardu, plicní embolie nebo cévní mozková příhoda), váhu, výšku, obvod pasu a věk menopauzy. Z faktorů týkajících se vlastní makulární degenerace jsme sledovali nejlépe korigovanou zrakovou ostrost a centrální tloušťku sítnice na počátku léčby, po první, druhé, třetí aplikaci, po půl roce a roce léčby, hodnotu nitroočního tlaku po aplikacích během prvního roku léčby, typ neovaskulární membrány, počet aplikací během jednoho roku. Z morfologických charakteristik jsme sledovali výskyt ablace retinálního pigmentového epitelu čí přítomnost intraretinální tekutiny. Ve světové literatuře byly publikovány práce, které prokázaly souvislost mezi některými polymorfismy a reakcí na léčenu anti-VEGF preparáty.115,116 Součástí práce byla proto i podrobnější subanalýza reakce na léčbu po vstupní loadovací dávce. Všechny tyto faktory byly 33 hodnoceny s jednotlivými polymorfismy, ale neprokázali jsme statisticky významnou souvislost. Další práce na téma věkem podmíněné makulární degenerace byl souhrnný referát Retinální tubulace vydaný v časopise Česká a slovenská oftalmologii v roce 2015. Přispění autorky: jediný autor článku Problematika retinálních tubulací byla zmíněna na kongresu Euretina v roce 2014 v Londýně, kterého jsem měla možnost se zúčastnit. Zevní retinální tubulace byla popsána na OCT již v roce 2009 Zweifelem.117 Důležitost této struktury je v její možné záměně za intraretinální tekutinu při hodnocení aktivity vlhké formy VPMD na OCT u pacientů léčených anti-VEGF preparáty. Posouzení aktivity je klíčové pro režim pro re nata i pro treat and extend režim. Pokud hodnotící lékař dobře nediagnostikuje zevní retinální tubulace, ale vyhodnotí je jako intraretinální tekutinu, je pacient vystaven dalším nadbytečným intravitreálním aplikacím, po kterých „intraretinální tekutina“ neregreduje, a může být i mylně označen za non respondera. Je proto nutné, aby lékaři hodnotící anti-VEGF léčbu zmíněnou jednotku znali. Následující práce na téma anti-VEGF terapie měly za cíl seznámit širší odbornou veřejnost s tehdy novou biologickou léčbou v očním lékařství. Pacienti s věkem podmíněnou makulární degenerací jsou vyšší věku, často polymorbidní a lékaři z jiných oborů především internisté a praktičtí lékaři se s nimi budou určitě čím dál více setkávat ve svých ambulancích. Článek Ranibizumab v léčbě věkem podmíněné makulární degenerace vyšel v roce 2014 v periodiku Farmakoterapie. Přispění autorky: jediný autor článku Článek přehledně nastínil problematiku vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a představil preparát ranibizumab a jeho základní farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti. Stručně jsem v tomto článku shrnula indikace léčby, výsledky klinických studií především stran zisku zrakové ostrosti a nežádoucí účinky léčby. Článek je doplněn krátkou kazuistikou typického pacienta s vlhkou formou VPMD včetně obrázkové dokumentace. Článek Přínos přípravků proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru v oftalmologii byl vydán v roce 2018 v časopise Farmakoterapeutická revue. 34 Přispění autorky: jediný autor článku Tento článek měl za cíl informovat odbornou veřejnost o biologické léčbě v oftalmologii. Jsou zde zmíněny oba preparáty, které v roce 2018 byly dostupné, ranibizumab a aflibercept. V článku je přehled indikací obou anti-VEGF látek. V roce 2018 již i včetně indikace u myopických CNV. Každá indikační diagnóza je stručně připomenuta a doplněna fotodokumentací. První práce, která představuje výsledky léčby vlhké formy věkem podmínění makulární degenerace pomocí fotodynamické terapie, je Léčba vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace fotodynamickou terapií s verteporfinem – dlouhodobé výsledky publikovaná v roce 2012 v časopise Česká a slovenská oftalmologie. Přispění autorky: spoluautorka článku, sledování části pacientů ze souboru, včetně provedení vyšetření fluorescenční angiografie a optické koherenční tomografie, provedení některých sezení fotodynamické terapie s Visudynem. Soubor zahrnoval celkem 301 pacientů s převahou žen (187) průměrného věku 73,5 let, sledovací doba byla průměrně 21 měsíců. U všech pacientů byla na fluorescenční angiografii prokázána subfoveolární klasická neovaskulární membrána. Pacienti podstoupili průměrně 1,45 sezení fotodynamické terapie. Průměrná vstupní zraková ostrost byla 0,708 log MAR (45 písmen ETDRS optotypů). Tříleté sledovací období bylo ukončeno u 122 pacientů, na konci tohoto sledovacího období byla zraková ostrost průměrně 1,016 log MAR (35 písmen ETDRS optotypů), tj došlo k poklesu zrakové ostrosti o 3 řádky ETDRS optotypů. Za stabilizaci centrální zrakové ostrosti je považována zhoršení zrakové ostrosti o méně než 3 řádky ETDRS optotypů, toho bylo dosaženo u 2/3 pacientů. Tyto výsledky stran stabilizace zrakové ostrosti odpovídájí výsledkům studie TAP, kde bylo stejných výsledku dosaženo u 77 % pacientů. Ve studii TAP byla vstupní zraková ostrost lepší (55 písmen), a proto i výsledný počet písmen zrakové ostrosti byl vyšší (42 písmen).79 Tato práce stejně jako v teoretické části zmiňované velké klinické studie TAP a VIP zpětně ukazují, jaký vývoj v diagnostice a terapii vlhké formy VPMD se udál za posledních 10 let. Na počátku léčby bylo hlavní prioritou zpomalit pokles zrakové ostrosti. Hlavní analýza výsledků probíhala procentuálním hodnocením skupin s poklesem zrakové ostrosti méně než 3 řádky, více než 3 řádky a více než 6 řádků. Základní diagnostickou metodu byla fluorescenční angiografie. Pro vyšetřující lékaře bylo nutné umět přesně odlišit typy jednotlivých membrán a pomocí kaliperu umět změřit velikost léze, což bylo nezbytné pro určení velikosti stopy PDT. 35 Fotodynamická terapie byla účinná pouze u pacientů s klasickou membránou a typ léze byl rozhodujícím indikačním kritériem. PDT s Visudynem u pacientů vedla k atrofii RPE a v případě pokročilých forem výrazně urychlovala fibrotizaci. PDT s Visudynem měla jen minimální efekt na okultní CNV, vysoce rizikové byly nálezy s ablací RPE. Jiný byl i management pacientů. V okresních nemocnicích bylo provedeno vyšetření s fluorescenční angiografií a pacienti byli odesíláni na specializované pracoviště. Fotodynamická terapie byla tehdy na Moravě dostupná pouze ve FN Brno a ve FN Olomouc. Soubor publikovaný naší makulární poradnou proto obsahoval tak veliké množství pacientů. Na druhou stranu oproti dnešní anti-VEGF léčbě fotodynamická terapie vyžadovala méně kontrolních vyšetření, první kontrola následovala po 3 měsících po sezení fotodynamické terapie a další podle nálezu za 3 až 6 měsíců. Jen u relativně malého množství pacientů bylo nutné sezení PDT opakovat. Zpočátku hlavní diagnostickou metodou k posouzení reperfúze byla fluorescenční angiografie, postupně ji začalo nahrazovat OCT vyšetření. Dalším krokem v léčbě vlhké formy VPMD bylo zavedení a rozšíření anti-VEGF terapie. Článek na toto téma Ranibizumab v léčbě vlhké formy VPMD – dvouleté výsledky léčby z registru AMADEuS jsem publikovala v časopise Česká a slovenská oftalmologie v roce 2012. Přispění autorky: vyšetření a sledování části pacientů, aplikace části intravitreálních aplikací, zadávání části dat do registru, příprava publikace Tato práce hodnotila výsledky preparátu ranibizumab v terapii vlhké formy VPMD Oční kliniky FN Brno získaných z registru AMADEuS (Age related MAcular DEgeneration in patientS in the Czech Republic). Jednalo se o prospektivní multicentrickou studii, do které byly zapojeny téměř všechny oční kliniky fakultních nemocnic v naší republice. Registr byl aktivní od září 2008 do července 2018 a nakonec do něj bylo zapojeno 12 oftalmologických pracovišť. Primárním cílem registru Amadeus bylo na základě získaných dat posoudit dostupnost terapie VPMD v běžné klinické praxi. Sekundárními cíli bylo zhodnotit adherece ke guidelines doporučených Českou vitreoretinální společností a Českou oftalmologickou společností JEP, získat podklady pro aktualizaci guidelines léčby pacientů s VPMD v České republice, standardizovat terapeutické postupy v zapojených centrech, zhodnotit bezpečnost sledovaných přípravků, vytvořit model prevalence pacientů s vlhkou formou VPMD v České republice a odhadnout náklady na léčbu vlhké formy VPMD v následujících letech. Projekt AMADEuS byl zastřešen Českou oftalmologickou společností, odborným garantem byli doc. MUDr. Šárka 36 Pitrová, CSc., FEBO a prof. MUDr. Jiří Řehák, CSc., FEBO. Projekt probíhal ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýzy LF MU. Díky registru bylo možné srovnat např. i výsledky jednotlivých center mezi sebou nebo porovnávat výsledky centra a celého registru Amadeus. Později byli do registru zahrnuti pacienti s diabetickým makulárním edémem. Snahou projektu bylo zjistit reálná data z klinické praxe o počtu pacientů a počtu intravitreálních aplikací, které jsou nutné pro efektivní léčbu. Počátky anti-VEGF léčby (i její terapeutické výsledky) jsou výrazně poznamenány malým počtem aplikačních center a omezujícími finančnímu budgety od zdravotních pojišťoven. Ve výše uvedené práci jsem hodnotila 2leté výsledky léčby vlhké formy VPMD ranibizumabem. U všech pacientů byla aplikována loadovací dávka 3 injekcí po měsíci a následně byli pacienti léčeni v režimu pro re nata. V souboru převažovali klasické neovaskulární membrány (43 %) nad okultními (28 %). Průměrná vstupní zraková ostrost byla 54 písmen ETDRS optotypů, po 3 měsících 59 písmen, po 6 měsících 57 písmen, po roce 55 písmen a po 2 letech 52 písmen ETDRS optotypů. Současně jsme hodnotili i centrální tloušťku sítnice (CRT) – průměrná vstupní CRT byla 311,4 μm, po 3 měsících 233,5 μm, po 6 měsících 262,2 μm, po 12 měsících 261 μm a po 24 měsících 249 μm. Průměrný počet dávek byl 5,6. Po dvouletém sledování byl pokles o méně než 15 písmen ETDRS optotypů přítomen u 80 % pacientů. Zatímco ve velkých klinických studiích Marina a Anchor byl zisk zrakové ostrosti +7 písmen a +11 písmen ETDRS optotypů, v našem souboru došlo k výslednému poklesu zrakové ostrosti o 2,5 písmene. Důvodů bylo několik. Náš soubor zahrnoval spektrum odpovídající klinické praxi, tj. větší a agresivnější léze (např. 12,5 % pacientů s lézí větší než 5 papilárních diametrů). Dalším velkým rozdílem bylo dávkovací schéma ranibizumabu. Ve studii Marina a Anchor byl ranibizumab podáván měsíčně, v našem souboru pro re nata. Navíc průměrný počet aplikací byl pouze 6 aplikací za 2 roky léčby. Při měsíčním podávání ranibizumabu (MARINA, ANCHOR) po počátečním rychlém vzestupu ve třech měsících nastupuje další pozvolný nárůst až do 12 měsíců sledování, během druhého roku sledování lze pozorovat mírný pokles zisku písmen ETDRS.90,91 Výsledky publikované v tomto článku odráží dva největší problémy počátku anti-VEGF léčby a to je poddávkování pacientů a režim pro re nata. Na počátku léčby po loadovací dávce dochází v souboru k nárůstu zrakové ostrosti, která pak postupně klesá, v roce dosahuje vstupních hodnot a v druhém roce její léčby pokles zrakové ostrosti pokračuje. Křivka CRT má inverzní charakter oproti křivce zrakové ostrosti, je zde vidět i typický znak poddávkované terapie v prvním roce a to je nárůst CRT v 6 měsíci léčby. Především během 37 druhého roku sledování je viditelný pokles ZO současně s poklesem CRT, což znamená, že u těchto pacientů progreduje atrofie RPE a neuroretiny nebo dochází k fibrotizaci léze. Tato práce potvrzuje skutečnost, že efektivní anti-VEGF léčba vyžaduje velké množství aplikací a vzhledem k rostoucímu počtu pacientů i relativně velké množství aplikačních center. I režim pro re nata se v klinické praxi ukázal jako nevyhovující, proto léčba ranibizumabem dnes probíhá v našem centru v režimu treat and extend a léčba afliberceptem v prvním roce ve fixním režimu a v druhém roce v režimu treat and extand. Poslední práce zabývající se tématem léčby vlhké formy VPMD je Efficacy and Safety of a Proposed Ranibizumab Biosimilar Product vs a Reference Ranibizumab Product for Patients With Neovascular Age-Related Macular DegenerationA Randomized Clinical Trial, která je v online verzi dostupná od listopadu 2020 v JAMA Ophthalmology (IF 6,2). Přispění autorky: hlavní investigátor, vyšetření všech pacientů, zadání dat, revize manuskriptu Tato práce publikuje výsledky multicentrické, randomizované dvojitě zaslepené roční studie srovnávající klinickou účinnost bezpečnost ranibizumabu a biosimilárního ranibizumabu (SB 11). Celkem bylo ve studii zahrnuto 705 pacientů. Klíčovými body hodnocení bylo srovnání zrakové ostrosti v 8. týdnu sledování a porovnání CRT ve 4. týdnu sledovací doby. V obou bodech byly hodnoty v obou ramenech srovnatelné (zisk ZO 7 písmen) a pokles CRT o 100 μm. Zisk zrakové ostrosti 24. týden sledování byl u ranibizumabu + 9,3 a u molekuly SB 11 +8,6, pokles hodnoty CRT byl – 139 resp. -148 µm. Obdobný byl i výsledek nežádoucích účinků a výsledky imunogenicity. Ztráta o méně než 15 písmen byla dosažena u 98 % pacientů. Tato studie potvrzuje, že pokud je ranibizumab podáván měsíčně, dokáže téměř u všech pacientů zastavit progresi vlhké formy VPMD. V nejbližší době lze očekávat na trhu další biosimilární molekuly ranibizumabu a afliberceptu. 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 5. Myopické choroidální neovaskulární membrány Myopická choroidální neovaskulární membrána je zrak ohrožující onemocnění, které typicky postihuje pacienty s vysokou resp. patologickou myopií. Myopické CNV jsou nejčastěji se vyskytující CNV u pacientů do 50 let věku. Její incidence je dle Blue Mountins Eye Study popisována 0,05 % v běžné populaci. Ve skupině pacientů s patologickou myopií její incidence výrazně narůstá až na 6 %. 118 Krvácení a exsudace tekutiny z CNV vede bez léčby ke vzniku fibrózy v makule. V případě pigmentované jizvy následkem přesunů RPE mluvíme o Fuchsově skvrně.119 Nález někdy dále progreduje do atrofické myopické makulopatie.120 5.1 Etiologie myopických CNV Etiologie myopických CNV není zcela jasná. Existuje několik teorií. Nejstarší mechanická teorie předpokládala napínání sítnice se zvýšenou produkcí VEGF následkem prodloužení předozadní délky oka.121 Hemodynamická teorie zvýšenou produkci VEGF přisuzuje ztenčení choroidey a s tím souvisejícím perfuzním změnám.122 Nejnovější heredodegenerativní teorie se opírá o genetickou predispozici. U pacientů s myopickou CNV byl potvrzen výskyt specifických jednonukleotidových polymorfismů. Většina studií proběhla v asijské populaci.123 V Evropě se problematikou jednonukleotidových polymorfismů u pacientů s patologickou myopií u kavkazské rasy zabývali francouzští autoři. Prokázali souvislost mezi SNP v CFI genu (komplement faktor I).124 Španělští autoři pozorovali souvislost mezi SNP COL8A1 a rozvojem myopické CNV. Gen COL8A1 kóduje alfa řetězce kolagenu VIII a tím pravděpodobně ovlivňuje i strukturu Bruchovy membrány.125 Navíc proteiny kódované tímto genem zasahují do angiogeneze mediované vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem.126 5.2 Diagnostika myopických CNV Symptomy zahrnují pokles zrakové ostrosti, metamorfopsie a centrální skotom. V diagnostice myopických CNV se uplatňuje biomikrospie fundu, OCT, OCT angiografie a fluorescenční angiografie. Na fundu je choroidální neovaskularizace viditelná jako šedavé okrouhlé ložisko. Na OCT je zřejmá hyperreflektivní tkáň nad retinálním pigmentovým 92 epitelem odpovídající dle dřívější klasifikace klasické CNV. Nad ní je patrna intraretinální tekutina. Oproti klasické CNV při VPMD je u myopických CNV přítomno jen velmi malé množství intraretinální tekutiny.127 Na OCT je patrný neovaskulární komplex (obr. 11). OCT vyšetření je u pacientů s myopií limitováno vysokou axiální délkou oka, přítomným zadní stafylomem a horší fixací pacienta.128 Na fluorescenční angiografii je od časné arteriální fáze zřetelná ostře ohraničená hyperfluorescence, které se do pozdních venózních fází zvětšuje. Následkem ztenčení choroidey u vysoké myopie je hyperfluorescence méně výrazná než u jiných typů CNV.129 Obr. 11 - Myopická CNV A. Barevné foto fundu B. Nález na OCT před anti-VEGF léčbou C. Nález na OCT angiografii D. Nález na OCT po anti-VEGF léčbě E. Přehled skenů z OCT (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec) 5.3 Diferenciální diagnostika myopických CNV V rámci diferenciální diagnostiky zvažujeme pozánětlivou CNV, myopickou trakční makulopatii, hemoragii v makule následkem lacquer cracks nebo CNV v souvislosti s vnitřní tečkovitou choriodiopatií. Obě poslední jednotky se vyskytují častěji u pacientů s myopií. V případě diagnostických rozpaků s CNV při VPMD pro myopickou CNV svědčí malý rozsah léze, dříve tzv. klasicky typ léze, minimální množství subretinální tekutiny a absence drúz. Pro odlišení krvácení v makule následkem lacquer crack nebo následkem myopické CNV je indikováno provedení angiografie s indocyaninovou zelení.130 93 5.4 Terapie myopických CNV U extrafoveolárních CNV byla dříve indikována laserová fotokoagulace sítnice. Dnes již není tato metoda běžně používána. První léčbou, která byla schopna dosáhnout stabilizace nebo mírného zlepšení zrakové ostrosti, byla fotodynamická terapie s Visudynem. Základní studie hodnotící terapeutický efekt PDT u myopických membrán byla VIP (Verteporfin in PhotodynamicTherapy ) studie. PDT byla srovnávána proti ramenu bez léčby. Zlepšení zrakové ostrosti alespoň o 5 písmen ETDRS optotypů bylo zaznamenáno u 40 % pacientů léčených PDT vs. 15 % neléčených pacientů. Zisk zrakové ostrosti 15 písmen autoři pozorovali u 12 % léčených pacientů, obdobný zisk písmen nebyl ve skupině neléčených pacientů zaznamenán.131 Zlepšení zrakové ostrosti u pacientů s myopickou membránou po fotodynamické terapii je výrazně ovlivněno věkem pacienta. U mladších pacientů s lepším stavem chorioretinálních tkání je zisk zrakové ostrosti významně vyšší.132 V současné době je standardem léčby intravitreální aplikace anti-VEGF látek, tuto indikaci mají schválenou preparáty ranibizumab a aflibercept. Oba preparáty jsou popsány v kapitole léčba vlhké formy VPMD. Účinnost obou preparátů byla potvrzena v několika klinických studiích. Studie RADIANCE (Ranibizumab And PDT verteporfIn evAluation iN myopic Choroidal nEovascularization) potvrdila lepší terapeutický efekt ranibizumabu proti PDT (zisk 10 písmen proti zisku 2 písmen ETDRS optotypů). Ve studii bylo první rameno léčeno na základě hodnocení zrakové ostrostí a druhé rameno podle hodnocení aktivity CNV na OCT nebo na fluorescenční angiografii. Ve druhém rameni, které odpovídá doporučenému dávkovacímu schématu, 51 % pacientů potřebovalo pouze 1 nebo 2 injekce, téměř 15 % pacientů potřebovalo 6-12 injekcí po dobu 12 měsíců trvání studie. V tomto rameni byl po 3 měsících léčby průměrný zik zrakové ostrosti 10,5 písmene, po roce léčby 12,5 písmene. Průměrný počet aplikací za rok léčby byl 3,5, medián 2,5.133 Terapeutický efekt afliberceptu byl zkoumán vůči placebu v klinické randomizované dvojitě zaslepené studii MYRROR. Na počátku léčby byla podána jedna injekce, další aplikace byly aplikovány v případě přetrvávání aktivity nebo reperfuze CNV. Podle závažnosti myopické makulopatie byli pacienti rozděleni do dvou skupin. Po 48 týdnech léčby u pacientů s mírnou a závažnou formou byl zisk zrakové ostrosti 13,5 písmene resp. 12, 4 písmene ETDRS optotypů. CRT se snížila o 79 µm ve skupině léčené afliberceptem oproti poklesu o 4 µm ve 94 skupině s placebem. Průměrný počet aplikaci afliberceptu byl ve skupině s mírnou myopickou makulopatií 3,8, ve skupině se závažnou makulopatií 5,0.134 6. Pozánětlivé choroidální neovaskulární membrány Pozánětlivé choroidální neovaskulární membrány představují různorodou skupinu. Tato skupina onemocnění poskytuje především mladé pacienty v produktivním věku. 6.1 Etiologie pozánětlivých CNV Řada uveologických jednotek může být komplikována výskytem CNV, nejčastěji se jedná o vnitřní tečkovitou choroidopatii. Mezi další jednotky, u kterých může dojít k rozvoji CNV, patří serpiginózní chorioretinopatie, multifokální choroiditida, syndrom oční histoplazmózy, toxoplasmová chorioretinitida nebo Vogt-Koyanagi-Haradova choroba. 135 Na etiologii rozvoje pozánětlivých membrán se podílí angiogenní faktory stimulované probíhajícím lokálním zánětem, ložiskové narušení komplexu Bruchovy membrány a RPE nebo oba faktory současně. 135 6.2 Diagnostika pozánětlivých CNV Mezi symtopy patří pokles zrakové ostrosti, metamorfopsie a centrální skotom. Část pozánětlivých CNV může být asymptomatická. Při diagnostice je nezbytné odebrání osobní anamnéz s cíleným zaměřením na výše uvedená uveologická onemocnění. Využíváme stejně jako u jiných CNV biomikroskopii fundu, OCT, OCT angiografii a fluorescenční angiografii (obr. 12). Pozánětlivé CNV typicky navazují na chorioretinální lézi, jizvu nebo choroidální granulom. Aktivní CNV je zřejmá jako ložisko s edémem a subretinální hemoragií obkružující chorioretinální lézi, nejsou přítomny drúzy. Zhojené a neaktivní CNV jsou viditelné jako bělavé fibrózní jizvy s pigmentací.136 V některých případech může být přítomna i peripapilární lokalizace CNV, typicky u syndromu oční histoplasmózy.137 95 Obr. 12 - Pozánětlivá choroidální neovaskulární membrána A. Subfoveolární lokalizace - barevné foto fundu B. Juxtapapilární lokalizace - barevné foto fundu C. Subfoveolární lokalizace - sken z OCT D. Juxtafoveolární lokalizace sken z OCT E. Juxtafoveolární lokalizace - nález na OCT angiografii (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec) 6.3 Diferenciální diagnostika pozánětlivých CNV V rámci diferenciální diagnostiky je nejdůležitější odlišit pozánětlivou CNV od reaktivace zánětlivého ložiska. U pozánětlivé CNV je na OCT je přítomna léze typu 2, tj. klasický typ CNV ležící nad RPE. Komplex RPE a Bruchovy membrány je kromě místa léze intaktní. Předpokládá se pouze fokální defekt RPE. Jedním z typických znaků pozánětlivé CNV na OCT je “vidličkovitý příznak” - pitchfork sign. Vidíme prstovité hyperreflektivní výběžky vystupující z komplexu CNV do zevních retinálních vrstev. 138 V případě aktivní CNV je přítomno ztluštění sítnice, intraretinální nebo subretinální tekutina. Zobrazení neovaskulárního komplexu umožňuje OCT angiografie. Limitací tohoto vyšetření u pacientů s pozánětlivými změnami na fundu je automatická segmentace jednotlivých vrstev, které jsou narušeny proběhlými choroiditidami, jizvením a pigmentovými změnami.139 Na fluorescenční angiografii je CNV patrna jako hyperfluorescentní léze již od časné arteriální fáze s pozdním prosakováním, aktivní chorioretinitické ložisko se projevuje v časných fázích jako isofluorescentní nebo hypofluorescentní léze s pozdním prosakováním. Rozlišení mezi oběma lézemi při fluorescenční angiografii je v některých případech velmi obtížné především u nálezů na fundu 96 s četnými chorioretinickými ložisky, např. u serpiginózní chorioretinopatie.140 V rámci diferenciální diagnostiky je nutné více než jindy hodnotit nález na fluorescenční angiografii, OCT a OCT angiografii současně. Dalším vyšetřením, které může pomoci při diagnostických obtížích, je indocyaninová angiografie. Hyperfluorescence na ICG je vždy způsobena prosakováním a ne window defektem. Pomalu narůstající hyperfluorescence je typická pro prosakování z choriokapilaris. Rychle narůstající hyperfluorescence je následkem prosakování z velkých cév, např. u Vogt-Koyanagi-Haradově syndromu nebo u toxoplasmové chorioretinitidy. Naopak choroidální lokalizovaná hyperfluorescence svědčí pro přítomnost neovaskulární membrány. Další známkou, která může podpořit diagnózu aktivního zánětu, je tvorba hypofluorescentních bodů vypadajících jako tmavé tečky. 141 6.4 Terapie pozánětlivých CNV Před zavedením anti-VEGF terapie byla u pozánětlivých CNV indikována fotodynamická terapie s Visudynem. Terapeutický efekt nebyl hodnocen v žádné randomizované dvojitě zaslepené studii. Ale řada autorů publikovala své výsledky. Mezi první větší publikované soubory patří práce Wachtlin a kolektiv. Hodnotil 19 pacientů s vnitřní tečkovitou choroidopatií, syndromem oční histoplazmózy a multifokální choroiditidou. Průměrná sledovací doba byla 22 měsíců a zisk zrakové ostrosti byl 1,5 řádku ETDRS optotypů. U všech pacientů bylo na konci sledovací doby dosaženo remise aktivity na fluorescenční angiografii, u 60 % pacientů autoři pozorovali zlepšení o více jak 2 řádky ETDRS (10 písmen). Průměrný počet sezení PDT byl 2. 142 Další možností léčby bylo podávání steroidů perorálně v dávce 1mg/kg/den po dobu týdne s postupným snižováním dávky. 143 Dnes je standardní terapií pozánětlivých CNV aplikace anti-VEGF látek, v České republice je schváleno podání ranibizumabu. Jeho klinická bezpečnost a účinnost v léčbě neovaskulárních membrán jiných než při VPMD byla hodnocena ve studii Minerva. V rameni léčeném ranibizumabem podle aktivity CNV hodnocené pomocí OCT a/nebo zrakové ostrosti byl zisk ZO 9,5 písmene. Všichni pacienti obdrželi první injekci a od druhé dávky již byla léčba individuální, průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců studie byl 5,8.144 97 7. Komentář k publikacím na téma myopických a pozánětlivých neovaskulárních choroidálních membrán Myopické a pozánětlivé CNV tvoří výrazně menší procento pacientů než pacienti s věkem podmíněnou makulární degenerací. Velmi často se jedná o mladší pacienty v produktivním věku. Publikované práce na toto téma reflektují vývoj terapie myopických a pozánětlivých CNV v minulých 10 let. Preparát Visudyne byl v České republice zaregistrován v roce 2000. Fotodynamická léčba s Visudynem představovala novou šanci na zlepšení vidění. Práce Využití fotodynamické terapie v léčbě myopických neovaskulárních membrán byla v roce 2012 publikována v časopise Česká a slovenská oftalmologie. Přispění autorky: spoluautorka, provedení vstupního a kontrolního vyšetření u části pacientů, sběr dat, spolupodíl na přípravě publikace. V práci je publikován soubor 51 očí, 17 mužů a 34 žen průměrného věku 49,5 roku se subfoveolárně lokalizovanou myopickou neovaskulární membránou. Relativně velký počet pacientů v souboru odpovídá skutečnosti, že v době publikace byla fotodynamická terapie na Moravě dostupná pouze na našem pracovišti a ve Fakultní nemocnici Olomouc. Fotodynamická terapie s Visudynem byla označena jako centrová léčba a pod centrum Oční kliniky FN Brno spadal celý Jihomoravský kraj, část kraje Zlínského a část kraje Vysočina. Věkový průměr i převaha žen ve studijním souboru odpovídá epidemiologickým údajům. Průměrná sledovací doba činila 23,7 měsíce. Průměrná nejlépe korigovaná zraková ostrost před zahájením léčby byla 0,302 (60 písmen ETDRS), na konci sledovacího období průměrně 0,356 (65 písmen ETDRS). Zlepšení zrakové ostrosti o více než 5 písmen ETDRS optotypů na konci sledovacího období jsme pozorovali u 23 % pacientů. Jedná se relativně horší výsledek než ve VIP studii, kde obdobný zisk ZO dosáhlo 40 % pacientů.80 Tento fakt souvisí s tím, že se jednalo o soubor z reálné klinické praxe. U pacientů s myopickou CNV hraje v zisku ZO významnou roli věk. Námi sledová skupina pacientů měla věkový průměr 50 let, tedy o něco vyšší než by se dalo očekávat u pacientů s myopickou CNV. Zraková ostrost během sledovací doby narůstala až do 6 měsíce, následně došlo k jejímu mírnému poklesu. Pokles centrální retinální tloušťky byl pozvolný během celého sledovaného období. Lze tedy předpokládat, že pokles zrakové ostrosti od 6 měsíce byl způsoben nastupující atrofií RPE. Ke stabilizaci nálezu bylo potřeba 1,4 sezení PDT, v 90 % bylo PDT opakováno během prvního roku sledování. 98 Další práce Využití intravitreální aplikace ranibizumabu v léčbě pozánětlivých neovaskulárních membrán byla také publikována v časopise Česká a slovenská oftalmologie. Jednalo se o kazuistické sdělení, které prezentovalo první zkušenosti s využitím anti-VEGF terapie v indikaci pozánětlivých membrán. Přispění autorky: první autor, sledování a léčba pacienta, pořízení fotodokumentace, příprava publikace. Lék ranibizumab byl v České republice zaregistrován v roce 2007. V roce 2010 byla anti-VEGF léčba indikována pouze pro pacienty s vlhkou formou věkem podmíněné makulární degenerace. Zahraniční publikace již ale referovaly o širokém využití anti-VEGF látek u ostatních typů CNV s výrazně lepšími výsledky stran dosažené zrakové ostrosti než po fotodynamické terapii s Visudynem. Úhrada ranibizumabu byla pro pacienta schválena cestou revizního lékaře. Jednalo se o mladého 46letého pacienta se vstupní zrakovou ostrosti 4/6. Byly u něj aplikovány 2 intravitreální injekce ranibizumabu. Během léčby došlo ke zlepšení zrakové ostrosti na 4/4. Pacient byl následně několik let ve sledování naší kliniky, tento nález byl po celou dobu stabilní, neobjevily se známky reperfuze CNV. Kazuistika zdůrazňuje některé typické charakteristiky pacientů s pozánětlivou CNV. Dobrá zraková ostrost i přes přítomnou CNV, což je způsobeno tím, že defekt v RPE je pouze fokální a zbytek RPE je intaktní. Dalším typickým znakem těchto CNV je jejich rychlá a trvalá regrese po malém množství aplikací. Tato práce je také ukázkou vývoje diagnostiky onemocnění sítnice. Pacient v kazuistice prodělal několik epizod centrální serózní chorioretinopatie, následně se u něj objevila CNV. Na základě tehdejších poznatků a diagnostických metod dostupných v roce 2010 jsme CNV označili jako pozánětlivou. Až v roce 2013 díky zavedení EDI OCT Warrow definoval skupinu pachychoroidních onemocnění, do které se dnes centrální serózní chorioretinopatie řadí.145 Dnes bychom nález u tohoto pacienta diagnostikovali jako pachychoroidní neovaskulopatii. Článek Results of Ranibizumab Treatment of the Myopic Choroidal Neovascular membrane according to the Axial Length of the Eye publikuje výsledky anti-VEGF léčby u pacientů s myopickou membránou v časopise Journal Of Ophthalmology (IF 1,447). Tato impaktovaná publikace vznikla ve spolupráci s dalšími očními klinikami v České republice Oční klinika Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity, Oční klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové a Lékařské fakulty v Hradci Králové Univerzity Karlovy, Oftalmologická klinika Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. Lékařská fakulty Karlovy university. 99 Podíl autorky: sledování a léčba části pacientů, sběr veškerých dat pacientů Oční kliniky FN Brno a LF MU, spolupráce na přípravě publikace Jednalo se o retrospektivní studii, která hodnotila léčbu myopických membrán ranibizumabem v režimu pro re nata. Soubor tvořilo celkem 60 pacientů, z naší kliniky bylo v souboru zahrnuto 18 pacientů. Podle hodnoty axiální délky oka byli pacienti rozděleni do tří skupin. První skupina zahrnovala pacienty s axiální délkou oka do 28 mm, druhá skupina s délkou bulbu 28,00- 29,81 mm a třetí skupina pacienty s axiální délkou oka nad 30mm. U všech pacientů byla aplikována loadovací dávka 3 injekcí ranibizumabu po měsíci, následně léčba pokračovala v režimu pro re nata. Aktivita onemocnění byla hodnocena dle nálezu na OCT. Zraková ostrost a hodnota centrální tloušťky sítnice byla u všech pacientů hodnocena po 3,6,9 a 12 měsících od zahájení léčby. V souboru došlo k nárůstu zrakové ostrosti o 10 písmen ETDRS optotypů v první a druhé skupině. Tyto výsledky odpovídají výsledkům klinické studie Radiance.133 Ve skupině pacientů s nejdelší axiální délkou oka, tj. nad 30 mm byl zaznamenán zisk 7 písmen ETDRS optotypů. 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 8. Centrální serózní chorioretinopatie (CSCHR) Centrální serózní chorioretinopatie je onemocnění zadního segmentu charakterizované lokalizovanou serózní ablací neuroretiny často související s fokální ablací alterovaného retinálního pigmentového epitelu.146 Již dříve byla pozorována zvýšená permeabilita a dilatace choroidálních cév na indocyaninové angiografii u pacientů s CSCHR.147 Díky rozvoji zobrazovacích metod především EDI OCT ( Enhanced Depth Imaging Optical Coherence Tomography) bylo možné začít měřit tloušťku cévnatky. V roce 2013 Warrow na souboru 9 pacientů poprvé popsal a definoval skupinu pachychoroidních onemocnění, kam dnes řadíme i CSCHR. 145 8.1 Pachychoroidní onemocnění Cévnatka je nejsilnější subfoveolárně, její tloušťka se mění v závislosti na věku, pohlaví, etniku, refrakční vadě nebo axiální délce oka. Její průměrná tloušťka je udávána mezi 260-300 µm. Může být přechodně zvýšena v akutním stadiu některých závažných zadních uveitid, např. při multifokální choroiditidě nebo Vogt-Koyanagi-Haradově syndromu.148 Skupina pachychoroidních onemocnění je typická trvalým nárůstem tloušťky cévnatky nad 300 µm, což je způsobeno dilatací choroidálních cév Hallerovy vrstvy (tzv. pachyvessels) a jejich zvýšenou propustností. Nález je doprovázen ztenčením choriokapillaris a Sattlerovy vrstvy se změnami retinálního pigmentového epitelu nad pachyvessels.149 Tzv. pachyvessels se na rozdíl od normálních choroidálních cév nezužují směrem k zadnímu pólu, ale mají stejný kalibr po celou dobu svého průběhu a náhle končí. Tyto změny jsou dobře patrné na OCT angiografii a na ICG. Snížené množství cév malého a středního průměru vede k choroidální ischemii a v některých případech i k atrofii zevní nukleární vrstvy a k postižení fotoreceptorů. 150 8.2 Etiologie onemocnění Etiologie pachychoroidních onemocnění není zcela jasná, předpokládá se autosomálně dominantní dědičnost a vliv exogenních a endogenní faktorů - osobnost typu A, psychický stres, těhotenství, kouření a systémové užívání steroidů.151,152 116 8.3 Klasifikace pachychoroidních onemocnění Pachychoroidní onemocnění zahrnuje čtyři jednotky, které představují jednotlivé stupně onemocnění: pachychoroidní pigmentová epiteliopatie, centralní serózní chorioretinopatie, pachychoroidní neovaskulopatie a polypoidní choroidální vaskulopatie (PCV). Projevem pachychoroidních změn na zrakovém nervu je fokální choroidalní exkavace a peripapilární pachychoroidní syndrom.153 Pachychoroidní pigmentová epiteliopatie je nejmírnější formou pachychoroidního onemocnění. Někdy je považována za předstupeň centrální serózní chorioretinopatie nebo bývá přítomna na druhém oku u pacientů s CSCHR. Obvykle bývá asymptomatická. Na fundu nacházíme přesuny RPE, někdy mohou být přítomny ablace RPE. Na OCT můžeme vidět drobné přesuny RPE, jeho hyperplazii nebo drobné ablace RPE. Na fluorescenční angiografii jsou zřetelné defekty RPE, které se projevují ostře ohraničenou jen mírně se zvětšující hyperfluorescencí. Indocyaninová angiografie zobrazuje hyperfluorescenci následkem choroidální hyperpermeability.154 Centrální serózní chorioretinopatie je charakteristická serózní ablací neuroretiny typicky v makule jako následek defektu retinálního pigmentového epitelu. Postihuje muže ve věku 30- 50 let. Tato dominance pohlaví se postupně s věkem snižuje.155 Kromě rizikových faktorů společných všem pachychoroidním onemocněním se uplatňuje i systémová hypertenze, abusus alkoholu, kouření, autoimunitní onemocnění nebo užívání antihistaminik a amfetaminů.156 Podle průběhu onemocnění rozlišujeme 2 fomy - akutní a chronickou CSCHR. 8.4 Akutní CSCHR U akutní formy symptomy zahrnují mírný pokles zrakové ostrosti, zamlžené vidění, mikropsie, dyschromatopsie nebo hyperopický shift. Onemocnění má ve většině případů samolimitující průběh a u 90 % pacientů se do 3-5 měsíců od vzniku zhojí bez nutnosti terapie.157 Na fundu vidíme okrouhlé ložisko v makule, někdy s drobnými žlutavými precipitáty. OCT zobrazuje ablaci neuroretiny s hyporeflektivní subretinální tekutinou, jednu nebo více drobných ablací RPE pod ablací neuroretiny a někdy i drobné hyperreflektivní body. Na vnitřní straně abladované neuroretiny mohou být patrny prominující zevní segmenty fotoreceptorů. Na EDI OCT jsou zřetelná velká hyporeflektivní lumen dilatovaných cév Hallerovy vrstvy (pachyvessels). Na fluorescenční angiografii je typicky zřejmý bod prosakování - od časných 117 fází angiografie postupně se zvětšující okrsek hyperfluorescence. V pozdní fázi angiografie je u akutní formy CSCHR viditelný tzv. fenomém kouře z komínku nebo obraz pomalu se rozšiřující inkoustové skvrny (obr. 13).156, 158 Na autofluorescenci je u většiny pacientů patrna oblast hypoautofluorescence korenspondující s místem prosakování na fluorescenční angiografii.159 Na indocyaninové angiografii jsou zřetelné dilatovaného choroidální cévy se zvýšenou permeabilitou (jejich přechodná hyperpermeabilita narůstá ve střední fázi a postupně mizí v pozdní fázi).160 Obr. 13 - Nález pacienta s akutní centrální serózní chorioretinopatií A. Ablace neuroretiny v makule - barevné foto fundu B. Ablace neuroretiny - red free foto C. Ablace neuroretiny a rozšířená choroidea na EDI OCT Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec D. Bod prosakování („hot spot“) na fluorescenční angiografii - arteriovenózní fáze E. Fenomén kouře z komínku na fluorescenční angiografii - pozdní venózní fáze 8.5 Chronická CSCHR U malého procenta pacientů má CSCHR chronický či rekurentní průběh. Dlouhodobé serózní odchlípení neuroretiny může vést k anatomickým a funkčním změnám sítnice s následným poklesem zrakové ostrosti až na hodnotu 0,1.161 V případě rozsáhlých defektů RPE následkem dlouhodobé chronické CSCHR mluvíme o difuzní retinální pigmentové epiteliopatii. Na OCT mohou být kromě serózní ablace neuroretiny zřetelné defekty či atrofie retinálního pigmentového epitelu a ztenčení neuroretiny především jejích zevních vrstev. Na EDI OCT změříme širší choroideu. Na fluorescenční angiografii u chronické formy CSCHR jsou patrné mnohočetné zdroje prosakování nebo difuzní prosakovaní barviva skrz difuzní defekty RPE v podobě skvrnité hyperfluorescence ve střední a pozdní fázi. U difuzní retinální pigmentové epitelopatie pozorujeme od časné fáze četné hyperfluorescence následkem „window“ defektu 118 skrz atrofický RPE. Někdy můžeme vidět tyto hyperfluorescence uspořádané do typického obrazce ocasu komenty (obr. 14).162 U chronické formy CSCHR má indocyaninová angiografie význam především v identifikaci eventuálně přítomné chorioidální neovaskularizace.163 V poslední době je v této indikaci nahrazována OCT angiografií. Mezi komplikace chronické CSCHR patří rozvoj sekundární CNV, přítomnost teleangiektázií, intraretinálních lipidových ložisek nebo rozvoj cystoidního makulárního edému.156 Obr. 14 - Nálezy u pacientů s chronickou centrální serózní chorioretinopatií A. Hyperfluorescence následkem „window defektu“ - obraz ocasu komety na fluorescenční angiografii v pozdní venózní fázi B. Drobná sekundární choroidální neovaskulární membrána - nález na OCT angiografii (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec) 8.6 Diferenciální diagnostika CSCHR U starších pacientů je na prvním místě nutné odlišit chronickou CSCHR od okultní CNV. Suverénní metodou je dnes v tomto případě OCT angiografie. V rámci další základní diferenciální diagnostiky je důležité vyloučit zadní skleritidu, počínající benigní reaktivní lymfoidní hyperplázii, choroidální tumory - melanom, hemangiom nebo metastázu, některá autoimunitní onemocnění - systémový lupus erytematodes, polyarteritis nodosa nebo sklerodermii. U starších pacientů může být ablace neuroretiny projevem maligní hypertenze. U těhotných žen se ablace neuroretiny objevuje u toxémie.164 Ablace neuroretiny může být také nežádoucím účinkem léčby MEK (mitogen-activated protein kinase) inhibitory. Toto postižení makuly je označováno jako MEK inhibitor associated serous retinopathy (MEKAR). MEK inhibitor (trametinib) je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem k léčbě dospělých pacientů s melanomem nebo s nemalobuněčným 119 karcinomem plic s mutací V600 genu BRAF.165 Na rozdíl od CSCHR u ní není na ICG zvýšená choroidální hyperpermeabilita, na EDI OCT není silnější choroidea, na fluorescenční angiografii nevidíme zdroj prosakování.166 8.7 Terapie Akutní CSCHR je samolimitující onemocnění, které se u většiny pacientů zhojí do 3-4 měsíců spontánně. Důležitý je cílený anamnestický dotaz na rizikové faktory a jejich následná eliminace. V případě chronické formy CSCHR je dosud základní diagnostickou metodou fluorescenční angiografie. V případě zdroje průsaku, který je umístěn extrafoveolární, je možné použít klasickou laserovou fotokoagulaci. Dle výsledků publikovaných v literatuře laserová fotokoagulace urychlí resorpci subretinální tekutiny, ale nevede ke zlepšení výsledné zrakové ostrosti ani nevede ke snížení počtu recidiv onemocnění. 156,167 Další terapeutickou možností je využití podprahového mikropulsního laseru, který díky delší vlnové délce prochází do hlubších vrstev a šetří vnitřní vrstvy sítnice.168, 169 Verma ve své práci provedl srovnání klasické laserové fotokoagulace a podprahového mikropulsního laseru v prospektivní studii 30 pacientů. Zlepšení zrakové ostrosti a kontrastní citlivosti bylo statisticky signifikantně větší ve skupině léčené mikropulsním laserem 4 měsíce od zákroku. Rozdíl ve sledovaných faktorech nebyl statisticky signifikantní po 8 a12 měsících od zákroku. Ve skupině léčené mikropulsním laserem byl po celou dobu sledování významně menší počet centrálních skotomů.170 V současné době již standardní léčbou chronické CSCHR je provedení fotodynamické terapie s Visudynem, i když se dosud jedná o terapii mimo indikační kritéria Visudynu. V indikaci léčby chronické CSCHR se prování tzv. half fluence (25 J/cm2 vs. standardní 50 J/cm2 ) nebo half dose (3 mg/m2 vs. 6 mg/cm2 ) PDT, které nevede k okluzi choriokapilaris. 171 Terapeutický efekt fotodynamické terapie byl potvrzen celou řadou studií. Podrobněji se danou problematikou zabývá metaanalýza Ma a kolektiv. Hodnotí celkem 256 pacientů s chronickou CSCHR. Half dose PDT vedla oproti placebu ke zlepšení zrakové ostrosti a ke snížení centrální tloušťky sítnice po 12 měsících sledování. V porovnání s laserovou fotokoagulací došlo rychleji k resorpci subretinální tekutiny. Zraková ostrost i centrální tloušťka sítnice byly po roce sledování u PDT a u laserové fotokoagulace srovnatelné.172 120 Vzhledem k rychlému a širokému nástupu anti-VEGF preparátů do oftalmologie byla na počátku minulého desetiletí snaha využít biologickou léčbu i k léčbě chronické CSCHR. U pacientů s CSCHR ale není přítomna elevace VEGF ve sklivci.173 Nicméně se předpokládalo, že by anti-VEGF léčba mohla pozitivně ovlivnit choroidální permeabilitu. Bylo publikováno několik menších studií sdílejících zkušenosti s aplikací anti-VEGF látek u chronické CSCHR.174,175 V roce 2013 Chung zveřejnil rozsáhlejší metaanalýzu, která efekt aplikace antiVEGF látek u pacientů s chronickou CSCHR neguje. Celkem bylo hodnoceno 50 pacientů léčených intravitreální aplikací bevacizumabu a 62 pacientů bez terapie. Při hodnocení zrakové ostrosti a centrální tloušťky sítnice nebyl metaanalýzou prokázán statisticky významný rozdíl.176 9. Komentář ke článkům na téma centrální serózní chorioretinopatie První článek Centrální serózní chorioretinopatie jako maskující syndrom choroidálního hemangiomu vyšel v časopise Česká a slovenská oftalmologie v roce 2016. Přispění autorky: jediný autor článku Centrální serózní chorioretinopatie je u mladých pacientů relativně častým onemocnění. Ablace neuroretiny může být ale i projevem jiného onemocnění. Ve většině případů nás věk pacienta a důkladná osobní a farmakologická anamnéza navedou na správnou diferenciálně diagnostickou rozvahu. V případě pacienta s izolovaným choroidálním hemangiomem máme před sebou v ambulanci mladého zdravého muže, bez závažné osobní či farmakologické anamnézy s náhle vzniklou poruchou zrakové ostrosti a s nálezem ablace neuroretiny v makule na OCT. V tomto případě se bude jako nejpravděpodobnější jevit diagnóza centrální serózní chorioretinopatie. U malého procenta pacientů nicméně může jít o projev choroidálního hemangiomu. V práci Shields a kol. byla primární diagnóza centrální serózní chorioretinopatie stanovena u 5 % pacientů s choroidálním hemangiomem.177 Cílem publikované práce bylo na příkladu 2 kazuistik upozornit na možnou záměnu centrální serózní chorioretinopatie a izolovaného choroidálního hemangiomu. Práce, která hodnotila výsledky fotodynamické terapie s Visudynem u pacientů s chronickou centrální serózní chorioretinopatií, se jmenovala Half-Fluence Photodynamic Therapy for Chronic Central Serous Chorioretinopathy: Predisposing Factors for Visual Acuity Outcomes a byla otištěna v časopise Seminars in Ophthalmology (IF 1,401) v roce 2017. 121 Příspění autorky: sledování pacientů, provedení části sezení fotodynamické terapie, návrh metodiky hodnocení nálezu na OCT, sběr všech dat, příprava publikace Jednalo se o retrospektivní studii 32 pacientů. Na základě poznatků dostupných v tehdejší literatuře jsme zvolili variantu half-fluence PDT, to znamená, že jsme redukovali dávku energie. U pacientů jsme hodnotili nejlépe korigovanou zrakovou ostrost a nález na OCT při vstupní návštěvě, 3 měsíce a 12 měsíců po provedené fotodynamické terapii. Hlavním cílem práce bylo zhodnotit sledované OCT parametry a posoudit jejich statistickou významnost coby predisponujícího faktoru výsledné zrakové ostrosti. Za velký klad práce považuji relativně velký soubor a podrobné hodnocení nálezu na OCT. V té době stejně detailní hodnocení OCT ve své práci publikoval Ohkuma a spol, ale pouze u 9 očí s chronickou CSCHR. Navíc v jeho souboru byli hodnoceni dohromady pacienti s akutní a chronickou CSCHR.178 Kromě obvyklého měření centrální tloušťky sítnice jsme hodnotili tloušťku zevní nukleární vrstvy, přítomnost subfoveolární ablace RPE, narušení zevní limitující membrány, změny ve vrstvě vnitřních a zevních segmentů fotoreceptorů a atrofii RPE. Prokázali jsme staticky signifikantní zlepšení zrakové ostrosti a snížení centrální tloušťky sítnice po 3 i 12 měsících. Jako nejvýznamnější negativní predikující faktor výsledné zrakové ostrosti se ukázala subfoveolární ablace RPE. V podskupině pacientů s dosaženou výslednou zrakovou ostrostí 1,0 byla nejsilnějším prediktorem vstupní zraková ostrost. V naší práci jsme dále potvrdili, že narušení zevních vrstev fotoreceptorů souvisí s přítomností ablace RPE a že pokud je tato vrstva narušena současně se zevní limitující membránou nedojde u těchto pacientů k výraznému zlepšení zrakové ostrosti. V našem souboru bylo větší procentuální zastoupení žen (22 %). Pokud jsme hodnotili průběh onemocnění u žen a u mužů zvlášť, neprokázali jsme statisticky signifikantní zlepšení zrakové ostrosti u žen, stejně tak byla nižší hodnota centrální tloušťky sítnice a zevní nukleární vrstvy. U žen se méně často vyskytovalo narušení zevní limitující membrány a atrofie RPE. Z naší práce se dá předpokládat, že hlavním faktorem limitujícím zisk zrakové ostrosti u žen je ztenčení neuroretiny. Tato práce je současně obrazem velmi rychlého rozvoje zobrazovacích technik v očním lékařství. V roce 2017 jsme se museli v běžné klinické praxi spokojit pouze s hodnocením jednotlivých vrstev sítnice, dnes bychom u stejného souboru hodnotili pomocí EDI OCT tloušťku cévnatky a pomocí OCT angiografie bychom u všech pacientů vyloučili neovaskularizaci. Existují práce, které předpokládají, že až u 30-40 % pacientů s chronickou CSCHR je přítomna neovaskularizace.179 Ve skupině starších pacientů s chronickou CSCHR 122 se špatnou odpovědí na PDT lze očekávat přítomnost choroidální neovaskularizace, která dříve bez OCT angio byla obtížně detekovatelná na fluorescenční angiografii.180 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 10. Postižení makuly následkem cévního onemocnění oka u dospělých pacientů Postižení makuly následkem cévního onemocnění se projevuje nejčastěji rozvojem makulárního edému. Makulární edém (ME) je obecně definován jako ztluštění sítnice, prosáknutí či tvrdé exsudáty do vzdálenosti 1500 µm od centra makuly Je nejčastější příčinou poklesu zrakové ostrosti u cévních onemocnění sítnice.181 10.1 Etiopatogeneze makulárního edému Klíčovým krokem k rozvoji makulárního edému je narušení vnitřní a zevní hematoretinální bariéry. Na počátku etiopatogenze makulárního edému stoji zvýšená kapilární permeabilita, která vede k extravazaci tekutiny do interstitiálního prostoru. Extracelulární tekutina proniká mezi retinální vrstvy, akumuluje se v prostorech označovaných jako cysty (i když nejsou ohraničeny žádnou „membránou“) nebo se shromažďuje v subretinálním prostoru. Někdy dochází i k nárůstu intracelulárního objemu.182 Na molekulární úrovni se procesu rozvoje makulárního edému účastní prostaglandiny, leukotrieny, proteinkinaza C, interleukiny, faktor nádorové nekrózy (tumor necrosis faktor) a vaskulární endoteliální růstové faktory. Edém je lokalizován v zevní plexiformní a vnitřní nukleární vrstvě sítnice a v Müllerových buňkách.183 10.2 Etiologie makulárního edému následkem cévního onemocnění sítnice Nejčastěji se vyskytující makulární edém je diabetický makulární edém (DME). Ten je také nejčastější příčinou poklesu zrakové ostrosti u pacientů s DM typu 2 a také nejčastější příčinou praktické slepoty ve věkové skupině do 65 let. Druhým nejfrekventovanějším důvodem rozvoje makulárního edému je okluze sítnicové žíly (retinal vein occulusion - RVO), (obr. 15).184 141 Obr. 15 – Makulární edém - barevné foto fundu A. Fokální diabetický makulární edém B. Difuzní diabetický makulární edém C. Větvová okluze sítnicové žíly D. Kmenová okluze sítnicové žíly Mezi další možné získané příčiny makulárního edému u cévních onemocnění sítnice patří idiopatické juxtafoveolární retinální teleangiektázie, oční ischemický syndrom, retinální arteriální makroaneurysma nebo Ealsova choroba.185 Vzácně se může jednat i o retinorenální syndrom, který bývá často příčinou akcelerace DME u diabetiků typu 2. 186 V širší diferenciálně diagnostické rozvaze je nutné myslet i na projev karotidokavernózní píštěle. 187 10.3 Diagnostika makulárního edému Základní diagnostické metody makulárního edému jsou stejné jako u všech onemocnění sítnice - biomikroskopie fundu, fotografie fundu, OCT, OCT angiografie, fluorescenční angiografie, autofluorescence a indocyaninová angiografie. Vyšetření sítnice při biomikroskopii fundu je důležité pro další diferenciální diagnostiku makulárního edému. Nález na cévách, zrakovém nervu, přítomnost kaňkovitých či plaménkovitých hemoragií, vatovitých nebo tvrdých exsudátů či jiných cévních abnormalit je rozhodující pro další diagnosticko-terapeutický postup (obr. 16). Nutné je i vyšetření periferie sítnice. Při podezření na makulární edém následkem ischemických změn na fundu je indikováno provedení gonioskopie úhlu (před navozením arteficiální mydriázy). 142 Obr. 16 - Diferenciální diagnostika kmenové žilní okluze – barevná fota fundu A. Hyperviskózní syndrom B. Hypertonická retinopatie C. Fundus leucaemicus D. Papilophlebitida Při vyšetření OCT u makulárního edému nacházíme malé, oválné cystoidní prostory typicky ve vnitřní nukleární vrstvě. OCT má rozhodující roli při vyloučení vitreomakulární patologie. Zobrazení cévního řečiště či choroidální neovaskulární membrány nám umožňuje OCT angiografie. Na fluorescenční angiografii dochází typicky k prosakování barviva v makule a k tvorbě petaloidního obrazce. V případě diagnostických obtíží má fluorescenční angiografie nezastupitelnou roli. Zobrazí oblasti non perfúze (i v periferii), patologické cévní struktury nebo stav cév. Indocyaninová angiografie je indikována při podezření na patologii cévnatky. Základní přehled cévních onemocnění kromě DME a ME následkem RVO je uveden v tab. 1. 143 Tabulka 1: Stručný přehled cévních onemocnění sítnice projevující se rozvojem makulárního edému (LFK - laserová fotokoagulace, HT - hypertenze, HLP - hyperlipidemie, TE - tvrdé exsudáty)185,187 Diagnóza Pohlaví a věk pacienta Osobní anamnéza, vyšetření Nález na fundu Klíčový nález na fluorescenční angiografii Terapie Oční ischemický syndrom Muž Nad 50 let Sténoza vnitřní karotidy, UZV magistr. tepen, amaurosis fugax v anam- néze Difuzní makulární teleangietkázie, papila bez edému, převažují vatovitá ložiska nad hemoragiemi Prodloužený čas plnění choroid. a retinálních cév LFK ischemických oblastí Makroaneu rysma retinální arterie Muž, žena Nad 60 let věku HT, HLP Vakovitá dilatace stěny arterie, kolaterální edém s TE Ohraničená okrouhlá hyperfluores cence na tepně LFK aneurysmatu Idiopatické juxtafoveolár ní teleangi- ektazie Typ2 Muž, žena Nad 60 let Věku Bez souvis- losti Dilatace kapilár juxtafoveolárně temporálně v rozsahu 1 DA V časné fázi kapilární teleangiektazie později průsak barviva Anti-VEGF ani PDT obvykle nevede ke zlepšení nálezu Ealsova choroba Muž 20-40 let Bez souvis- losti Žilní abnormality a venovenózní zkraty v periferii Žilní abnormality a zóny non perfuze v periferii Prednisolon 1 mg/kg/den LFK ischemických oblastí 144 10.4 Diferenciální diagnostika makulárního edému V rámci diferenciální diagnostiky je nutné odlišit makulární edém následkem poruchy vitreoretinálního rozhraní (epiretinální membrána nebo vitreomakulární trakční syndrom), probíhající uveitidy, provedeného chirurgického výkonu (Irvin Gassův syndrom) nebo panretinální laserové fotokoagulace. Makulární edém může být přítomen u vlhké formy makulární degenerace nebo u některých chorioretinálních dystrofií (retinitis pigmentóza, autosomálně dominantní cystoidní makulární edém). Ve vzácných případech ME souvisí s onemocněním zrakového nervu (jamka terče zrakového nervu, kolobom terče zrakového nervu). Může se jednat i o projev nádorového onemocnění (retinální hemangiom, melanom nebo hemangiom cévnatky).185-188 Rozvoj makulárního edému je v některých případech nežádoucím účinkem lokální (prostaglandiny, epinephrine, timolol) nebo systémové léčby (thiazolidin, fingolimod, tamoxifen, niacin, interferon, glitazony). 185, 187, 188 10.5 Terapie makulárního edému V léčbě makulárního edému se uplatňuje laserová fotokoagulace sítnice, aplikace anti-VEGF látek a pars plana vitrektomie. 10.5.1 Terapie diabetického makulárního edému Nejzásadnějším krokem v terapii diabetického makulárního edému je kompenzace diabetu a kardiovaskulárních rizikových faktorů - krevního tlaku a hladiny sérového cholesterolu. Význam snížení výskytu rizikových faktorů pro zastavení progrese a zlepšení nálezu na fundu při diabetické retinopatii byl prokázán v rozsáhlé klinické studii The Diabetes Control and Complications Trial. Těsná kompenzace krevního tlaku a glykémie u pacientů s diabetem 1. typu vedla v 10leté sledovací době k redukci výskytu DME o 30 %, stejně jako ke snížení potřeby laserové fotokoagulace sítnice o 50 %.189 Obdobná studie The United Kingdom Prospective Diabetes Study u pacientů s diabetem 2. typu prokázala stejný efekt kompenzace krevního tlaku a cholesterolu. Dokonce snížení potřeby laserové fotokoagulace bylo výraznější 145 (80 %).190 Zvýšená hladina cholesterolu je spojena s vyšším výskytem tvrdých exsudátů v makule.191 Pacienti s vysokou hladinou triacylglycerolu mají po provedené mřížkové fotokoagulaci sítnice horší zrakovou ostrost oproti pacientům s fyziologickou hladinou.192 Základní léčbou DME je provedení laserové fotokoagulace sítnice (fokální nebo mřížková). U fokálního DME je úspěšnost laserové fotokoagulace 80 %, u difuzního DME je menší, zlepšení o více než o tři řádky optotypů bylo zaznamenáno pouze u 3 % pacientů (obr. 17).193 Obr. 17 - Diabetický makulární edém A. Mřížková (grid) laserová fotokoagulace sítnice – barevné foto fundu B. Nález na fluorescenční angiografii – pozdní venózní fáze C. Nález na OCT D. Nález na OCT angiografii – výrazné výpadky kapilární sítě (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec) S příchodem širokoúhlé (wide field) angiografie, která umožňuje zobrazení periferie sítnice, se ukázalo,že přítomnost neperfundovaných zón v periferii je statisticky významně spojena s rozvojem makulárního edému.194 Laserová fotokoagulace sítnice v léčbě makulárního edému získává novou indikaci - ošetření periferních neperfundovaných oblastí. Existuje předpoklad, že fotokoagulace periferních ischemických oblastí (tzv. target retinal photocoagulation) vede ke snížení makulárního edému.195 Kombinací anti-VEGF léčby a cílené laserové fotokoagulace periferní sítnice lze podle některých autorů snížet počet intravitreálních aplikací.196,197 Jiní autoři naopak tuto skutečnost vyvracejí.198,199 Další dostupnou terapií DME je využití mikropulsního laseru.200 Výhodou podprahovaného laseru je absence postižení RPE a eliminace vzniku paracentrálních skotomů. 146 Nevýhodou je nemožnost vizuální kontroly provedené laserové koagulace a potřeba většího množství sezení a pomalejší resorpce tekutiny oproti klasické laserové fotokoagulaci.201,202 U dobře kompenzovaných diabetiků s dobou trvání makulárního edému do dvou let je dnes indikována anti-VEGF terapie (ranibizumab nebo aflibercept). První klinické studie, které prokázaly účinnost ranibizumabu v léčbě DME, byly RESOLVE a RESTORE. Ve studii RESOLVE byl ranibizumab podáván první tři měsíce po měsíci a potom v režimu pro re nata. U takto léčených pacientů bylo zjištěno zlepšení ZO o 8 písmen ETDRS optotypů. Průměrně bylo nutno podat 10 injekcí za rok.203 Ve studii RESTORE byla srovnávána léčba ranibizumabem v monoterapii a v kombinaci s laserem. Zlepšení zrakové ostrosti o tři a více řádků optotypů bylo dosaženo u 23 % pacientů. Průměrný počet aplikací ranibizumabu byl 7 injekcí za rok.204 Klinická účinnost afliberceptu v porovnání s laserovou fotokoagulací byla prokázána ve studii VIVID (Evropa, Austrálie) a VISTA (USA).205 Pacientům byly podávány 2 mg afliberceptu každý měsíc, zisk zrakové ostrosti v 52. týdnu sledování byl ve studii VIVID + 10,5 písmene (ve studii VISTA +12,5) ETDRS optotypů. Pacienti, kteří po počátečních 5 injekcích v měsíčním odstupu byli léčeni ve dvouměsíčním intervalu, získali v obou studiích 10,7 písmene oproti pacientům, kteří byli léčeni laserovou fotokoagulací se ziskem 1,2 písmene (resp. 0,2 ve studii VISTA) ETDRS optotypů.205 Zisk zrakové ostrosti byl zachován i po 148 týdnech sledování a to v obou skupinách léčených afliberceptem.206 Dalším preparátem schváleným pro léčbu DME je Ozurex. Jedná se o depotní implantát 700 µg dexamethasonu z biodegradabilního kopolymeru, jehož efekt trvá 4-6 měsíců. První klinickou studií ke zhodnocení efektu Ozurdexu provedl Kupermann. U 33 % pacientů s DME trvajícím déle než 90 dní došlo po aplikaci Ozurdexu ke zlepšení zrakové ostrosti o 2 řádky.207 Tříleté výsledky léčby Ozurdexem u pacientů s DME byly hodnoceny ve studie MEAD. Ve skupině léčené 700 µg dexamethasonu došlo ke zlepšení zrakové ostrosti o více jak 15 písmen ETDRS optotypů u 22 % pacientů (vs. 12 % ve skupině léčené placebem). 208 Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky intravitreální terapie depotních steroidů se řadí rozvoj katarakty a elevace nitroočního tlaku. K progresi katarakty došlo u 70 % fakických očí. Elevace nitroočního tlaku byla zaznamenána u 30 % pacientů, téměř u všech byla kompenzována lokálními antiglaukomatiky, pouze u 0,5 % pacientů bylo nezbytné provést trabekulektomii.208 Kuperman udával vzestup nitroočního tlaku pouze u 10 % pacientů.207 147 V léčbě DME je v určitých případech indikováno chirurgické řešení - provedení pars plana vitrektomie s peelingem vnitřní limitující membrány. Díky OCT je možné zobrazit detailně vitreoretinální rozhraní. Pokud u makulárního edému převažuje trakční složka, je indikována pars plana vitrektomie. Tu je možné indikovat i u pacientů s přetrvávajícím makulárním edémem nereagujícím na laserovou fotokoagulaci. U pacientů s diabetem není ve většině případů přítomna ablace zadní sklivcové membrány a předpokládá se, že její chirurgická indukce může vést k resorpci makulárního edému.209 Dalším vysvětlením pozitivního efektu pars plana vitrektomie u pacientů s DME bez jasné vitreoretinální trakce je odstranění sklivce, který slouží jako rezervoár prozánětlivých cytokinů, růstových faktorů, reaktivních forem kyslíků nebo konečných produktů pokročilé glykace, které navíc narušují vitreoretinální rozhraní a indukují neuronální poškození.210 Výsledky pars plana vitrektomie u pacientů s DME byly publikovány ve studii DRCR.net. U 68 % pacientů došlo k redukci makulárního edému alespoň o 50 %. Zlepšení zrakové ostrosti o více jak 10 písmen bylo přítomno u 38 % pacientů, u 22 % došlo k poklesu zrakové ostrosti o více jak 10 písmen. 211 Jackson publikoval metaanalýzu srovnávající výsledky léčby DME pars plana vitrektomií se skupinou bez PPV. Celkem bylo hodnoceno 127 očí během sledovacího období od 6-12 měsíců. Byl prokázán statisticky nesignifikantní zisk zrakové ostrosti 2 písmena ve skupině po PPV. Statisticky signifikantní byl rozdíl v centrální tloušťce sítnice o 100 µm ve prospěch skupiny léčené pomocí PPV. Pozdější post hoc analýza ale ukázala, že snížení CRT bylo přítomno jen po 6 měsících sledování. Z komplikací pars plana vitrektomie byl nejčastější rozvoj katarakty (70 % fakických očí).212 I v doporučení evropských sítnicových specialistů k léčbě diabetického makulárního edému je efekt pars plana vitrektomie v léčbě DME bez zřetelné vitreoretinální trakce označen jako nejednoznačný.213 10.5.2 Terapie makulárního edému následkem žilní okluze Makulární edém může být následkem větvové žilní okluze (BRVO - branch retinal vein occlusion) nebo kmenové žilní okluze (CRVO - central retinal vein occlusion). Pro úspěšnou léčbu makulárního edému je důležitá kompenzace systémových rizikových faktorů - kompenzace systémové hypertenze a hyperlipidemie.214 U pacientů mladších 50 let je nutné hematologické vyšetření.215 U pacientů s neischemickou CRVO se zrakovou ostrostí lepší než 6/9 je vzhledem k příznivé prognóze možná observace s cílenou eliminací rizikových 148 faktorů. Stejný postup lze zvolit i u BRVO se zrakovou ostrostí lepší než 6/12. V obou případech jsou nutné časté kontroly. 216 Další možností léčby makulárního edému při větvové sítnicové žilní okluzi je provedení laserové fotokoagulace sítnice. Její efekt byl potvrzen v The Branch Vein Occlusion Study. V této studii zisk 2 a více řádku byl po 3 letech v léčené skupině přítomen u 65 % pacientů oproti 37 % ve skupině neléčené.217 Léčba laserovou fotokoagulací makulárního edému u kmenové žilní okluze nevede ke zlepšení zrakové ostrosti.218 Jednou z možností laserové fotokoagulace je i provedení techniky arteriolární konstrikce.219 Stejně jako u diabetického makulárního edému má velký význam rozsah periferní sítnicové ischemie.220 Tu je možno zobrazit díky širokoúhlé angiografii. Pro zlepšení zrakové ostrosti u pacientů s RVO je důležitá časná fotokoagulace neperfundovaných periferních oblastí sítnice.221 V případě kombinace s podáním anti-VEGF léčby je ve skupině s laserovou fotokoagulací ischemické periferie větší zisk zrakové ostrosti (obr. 18).222 Obr. 18 - Nález na OCT angiografii u pacienta s větvovou žilní sítnicovou okluzí – výpadky kapilární sítě (Cirrus HD OCT, Carl Zeiss Meditec) V současné době je hlavní léčbou makulárního edému následkem žilní sítnicové okluze aplikace anti-VEGF látek. V této indikaci je schválena intravitreální aplikace ranibizumabu a afliberceptu. Podrobněji jsou obě molekuly popsány v kapitole zabývající se terapií vlhké formy VPMD. Efekt ranibizumabu v léčbě ME při BRVO byl studován ve studii BRAVO (Ranibizumab for the treatment of macular edema following branch retinal vein occlusion). Po prvních šesti aplikacích v měsíčním odstupu následovala léčba v režimu pro re nata. Ve skupině léčené 0,5 149 mg ranibizumabu byl zisk ZO ostrosti po 6 měsích 16 písmen a po roce léčby 18 písmen ETDRS optototypů (vs. 7 písmen ve skupině s placebem). Zisk zrakové ostrosti více jak 15 písmen ETDRS optotypů byl u 60 % pacientů léčených ranibizumabem a u 30 % pacientů léčených placebem. Záchrannou terapii laserem po 6 měsících od zahájení vyžadovalo 55,5 % neléčených pacientů a 20 % pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu.223 V klinické studii CRUISE (Ranibizumab for the treatment of macular edema after central retinal vein occlusion) byl hodnocen přínos ranibizumabu v léčbě ME při CRVO. Pacienti léčeni 0,5 mg ranibizumabu vykazovali zisk 15 písmen ETDRS optotypů (v.s. zisk 1 písmene ve skupině s placebem). Zisk zrakové ostrosti o více jak 15 písmen byl po 6 měsících léčby zaznamenán u 48 % pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu a u 17 % pacientů ve skupině s placebem.224 V obou studiích byl rychlý nárůst zrakové ostrosti již po první aplikaci - 7 (BRVO) a 9 (CRVO) písmen ETDRS optotypů a to především u pacientů s délkou trvání ME méně než 3 měsíce. Ve studii BRAVO (resp. CRUISE) bylo u pacientů ve skupině léčených placebem možno po 6 měsících zahájit léčbu 0,5 mg ranibizumabu. Zisk zrakové ostrosti (12 resp. 7 písmen) nedosáhl zisku zrakové ostrosti ramene léčeného od počátku 0,5 mg ranibizumabu (18 resp. 14 písmen ETDRS optotypů).223,224 Extenzí obou studií do dalšího roku sledování a léčby v režimu pro re nata byla studie HORIZON. Ve skupině s BRVO se po celou sledovací dobu udržela získaná zraková ostrost při průměrném počtu aplikací 2. Ve skupině s CRVO došlo po roce k poklesu zrakové ostrosti o 4 písmena ETDRS optotypů při průměrném počtu aplikací 3,5.225 Dalším sledováním (průměrně 49 měsíců) pacientů z této studie vznikla studie RETAIN. Potvrdila výborné výsledky léčby ranibizumabem u pacientů s makulárním edémem následkem BRVO. U 50 % pacientů s BRVO došlo k resorpci edému (trvající minimálně 6 měsíců) a v této skupině byl zisk zrakové ostrosti 26 písmen. U pacientů s přetrvávajícím makulárním edémem byly zapotřebí průměrně 3,2 injekce za 4 roky a zisk ZO byl 17 písmen ETDRS optotypů. Ve skupině pacientů s CRVO došlo ke vstřebání edému u 44 % pacientů. U pacientů s přetrvávajícím edémem bylo aplikováno 6 dávek za 4 roky. Ve skupině pacientů s CRVO byl výraznější rozdíl v získané zrakové ostrosti u pacientů se vstřebaným makulárním edémem (25 písmen) v porovnání se skupinou s persistujícím makulárním edémem (4 písmena).226 Bezpečnost a účinnost afliberceptu v léčbě makulárního edému následkem sítnicové žilní okluze byla hodnocena oproti placebu ve dvou studiích. Studie GALILEO (Intravitreal 150 aflibercept injection for macular edema resulting from central retinal vein occlusion ) studovala terapeutický efekt afliberceptu u makulárního edému následkem kmenové žilní okluze. Aflibercept byl podáván nejprve v 5 měsíčních dávkách a následně v režimu pro re nata. Po roce léčby byl ve skupině léčené afliberceptem zaznamenán zisk zrakové ostrosti 16,9 ETDRS písmene oproti skupině neléčené (zisk 3,8 písmene). Zisk zrakové ostrosti o více jak 15 písmen byl přítomen u 60 % pacientů léčených afliberceptem a u 22 % ve skupině s placebem ve 24. týdnu studie. Rozdíl mezi oběma skupinami se v 76. týdnu zmenšil - 57 % vs. 29 % . Persistující makulární edém byl po 76 týdnech léčby přítomen u 4 % pacientů.227 Studie VIBRANT (Intravitreal aflibercept injection for macular edema resulting from branch retinal vein occlusion) hodnotila terapeutický efekt afliberceptu u makulárního edému při větvové okluzi sítnicové žíly. Po roce léčby dosáhl zisk zrakové ostrosti 17,1 ETDRS písmene, ve skupině léčené laserem byl zisk pouze 12,2 písmene. Zisk zrakové ostrosti o více jak 15 písmen byl zaregistrován u 53 % pacientů léčených afliberceptem a u 27 % pacientů v rameni léčeném laserovou fotokoagulací po 24 týdnech, 57 % vs. 41 % po 52. týdnech.228 Kromě anti-VEGF preparátu je k léčbě makulárního edému následkem žilní okluze indikován i Ozurdex (700 µm dexamethasonu z biodegradabilního kopolymeru). Studie Geneva hodnotila efektivitu a bezpečnost Ozurdexu u všech pacientů s RVO dohromady. Pokud makulární edém persistoval, byla po 6 měsících podána druhá dávka Ozurdexu. Zisk zrakové ostrosti o 15 písmen ETDRS byl po roce přítomen u 30 % pacientů. K rozvoji katarakty došlo u 30 % fakických očí.229 Moisseiev publikoval dlouhodobé výsledky sledování 17 pacientů zařazených ve studii Geneva. Během následujícího sledování byla jedna dávka Ozurdexu potřebná u 60 % pacientů, 2 dávky u 40 % pacientů. Po 50 měsících se statisticky významný zisk zrakové ostrosti udržel pouze u pacientů s BRVO.230 Chirurgická léčba (pars plana vitrektomie s peelingem vnitřní limitující membrány nebo sheathotomie) není dle doporučení Evropské společnosti sítnicových specialistů (EURETINA) indikována. 218 151 11.Komentář ke článkům na téma postižení makuly následkem cévního onemocnění oka u dospělých pacientů První článek na téma makulárního edému u cévních onemocnění sítnice vyšel v roce 2010 v časopise Česká a slovenská oftalmologie Možnost léčby oboustranného makulárního edému bez anti-VEGF. Přispění autorky: první autor článku, sledování a léčba pacientky, pořízení obrazové dokumentace, příprava článku Tento článek byl reakcí na masivní zavedení anti-VEGF léčby do oftalmologie. Především off label užívaný bevacizumab (Avastin) se stal široce užívaným lékem pro léčbu všech makulárních edémů.231 V tomto článku jsem chtěla upozornit na skutečnost, že izolovaný oboustranný makulární edém je vždy důvodem k podrobnějšímu došetření pacienta se zaměřením na systémová onemocnění. V první řadě je nutno vyloučit diabetes. U pacientů středního věku bez zavažné osobní anamnézy s vyloučeným diabetem je vhodné provést kompletní uveologický screening. V případě zjištění kazuální příčiny a jejího odstranění je velká šance na dosažení maximální zrakové ostrosti na dlouhou dobu resp. trvale. V článku je dokumentace z OCT typu time domain. I přes výrazný pokrok v OCT diagnostice (spectral domain OCT, OCT angiografie) je i dnes u těchto pacientů nutné provést fluorescenční angiografii se zaměřením na periferii sítnice v časných fázích angiografie. V současné literatuře je toxoplasmová infekce uváděna jako teoreticky možný důvod rozvoje makulárního edému, ale bez přítomnosti chorioretinitického ložiska se jedná o raritní případy. 232 Při podrobnější analýze dnes dostupných online zdrojů jsem obdobný publikovaný případ nenašla. Mohlo se jednat i o projev infekčního fokusu v těle, který byl klindamycinem přeléčen. Dalacin je svým terapeutickým spektrem vhodný kromě léčby toxoplazmózy i k přeléčení infekcí horních cest dýchacích včetně sinusitidy, gynekologických nebo dentálních infekcí. 233 První výsledky anti-VEGF léčby diabetického makulárního edému byly publikovány v roce 2014 v časopise Diabetelogie, metabolismus, endokrinologie, výživa - Výsledky léčby diabetického makulárního edému pomocí intravitreální aplikace ranibizumabu – roční zkušenosti. 152 Přispění autorky: první autor, sledování a léčba části pacientů, sběr a vyhodnocení všech dat, příprava publikace Práce publikovala první roční výsledky léčby DME ranibizumabem. Celkem bylo v souboru zahrnuto 17 pacientů. Velikost souboru a jeho složení bylo ovlivněno faktem, že při prvním schválení ranibizumabu k léčbě DME byla v indikačních kritériích povolena hladina glykovaného hemoglobinu do 60 mmol/l a pouze rok trvání DME. Následně došlo k uvolnění indikačních kriterií (HbA1c do 70 mmol/l, délka trvání DME 2 roky). U všech pacientů v souboru byly aplikovány 3 dávky ranibizumabu v měsíčních intervalech a následně v režimu pro re nata. Průměrná vstupní nejlépe korigovaná zraková ostrost byla 28 písmen ETDRS optotypů, po 2 aplikacích došlo k výraznému nárůstu zrakové ostrosti o 6 písmen, následně dochází k pozvolnému poklesu zrakové ostrosti. Po roce sledování dosahuje zraková ostrost vstupních hodnot. Inverzní průběh má vývoj centrální tloušťky sítnice. Nejprve dochází k prudkému poklesu s maximem ve 3. měsíci sledovaného období, na nějž navazuje pozvolný nárůst, který ale nedosahuje ani po roce léčby vstupních hodnot. Výsledky změny CRT byly statisticky významné. Průměrný počet dávek byl 7. Vývoj zrakové ostrosti i centrální tloušťky sítnice odpovídá velkým klinickým studiím RESTORE a RESOLVE. V nich je také patrný rychlý nárůst ZO během prvního a druhého měsíce léčby a následný pokles mezi třetím a pátým měsícem léčby. Následuje pozvolný opětovný nárůst zrakové ostrosti, který převýší hodnoty ve druhém měsíci léčby. Tento průběh změn ZO je patrný především ve skupině pacientů s počáteční zrakovou ostrostí menší než 60 písmen ETDRS optotypů. Vstupní zraková ostrost v našem souboru byla nižší než v obou studiích, nižší byl i počet aplikací ranibizumabu (7 vs. 10) oproti studii RESOLVE, ale byl stejný jako ve studii RESTORE. Mezi hlavní důvody, proč jsme u našich pacientů nedosáhli zisku zrakové ostrosti jako ve studii Resolve (10 písmen vs. 0) či Restore (7 vs. 0 písmen), patří horší vstupní zraková ostrost a menší počet aplikovaných dávek. 203,204 Tento článek ukazuje několik odlišností anti-VEGF léčbě mezi pacienty s DME a s vlhkou formou věkem podmíněné makulární degenerace. Pacienti s DME jsou mladší, někdy pracující a od léčby očekavájí zisk zrakové ostrosti a obnovení schopnosti číst. Šance na zlepšení zrakové ostrosti je u těchto pacientů vyšší oproti pacientům s VPMD. K dosažení zisku písmen je potřeba dostatečné množství dávek a poddávkování vede k výraznějšímu rozdílu mezi získanou zrakovou ostrostí a možným ziskem zrakové ostrosti v klinických studiích. Zisk zrakové ostrosti během anti-VEGF léčby nastupuje u pacientů s DME pomaleji než u pacientů s VPMD. Chybí u nich skokovitý nárůst po první aplikaci jako u pacientů s vlhkou formou VPMD a je 153 nutno na počátku léčby aplikovat dostatečné množství aplikací v měsíčním intervalu (až do stabilizace zrakové ostrosti). V dnešní době jsou aplikovaný dávky ranibizumabu v měsíčních intervalech až do dosažení maximální zrakové ostrosti nebo do vymizení aktivity na OCT, následně je možné pokračovat v režimu treat and extend. V případě afliberceptu je ve fixním režimu aplikováno 5 dávek a následně po vyhodnocení léčby se u pacientů, u kterých došlo k zisku zrakové ostrosti, pokračuje ve dvouměsíčních intervalech. Po 12 měsících léčby lze přejít na režim treat a extend. Článek, který se zabýval problematikou syndromu normoglykemického zhoršení u pacientů s diabetem, Syndrom časného normoglykemického zhoršení – kazuistika, byl pulikován v časopise Kazuistiky v diabetologii v roce 2015. Přišpění autorky: jediný autor článku, sledování a léčba pacienta včetně provedení pars plana vitrektomie, pořízení obrazové dokumentace, příprava článku Tento článek vycházel z klinické praxe, ve které jsem během jednoho roku řešila tři závažné případy nerozpoznaného syndromu normoglykemického zhoršení. Tento syndrom patří mezi oční komplikace diabetu mellitus. Rychlé zlepšení kompenzace diabetu, nejčastěji v důsledku intensifikovaného inzulínového režimu, vede k paradoxnímu zhoršení již přítomné diabetické retinopatie. Kazuistika dokumentuje případ padesátiletého pacienta, u kterého došlo v rámci syndromu normoglykemického zhoršení k rozvoji bilaterálních neovaskularizací na papile zrakového nervu s makulárním edémem. I přes časně provedenou panretinální laserovou fotokoagulaci na obou očích se nepodařilo zastavit růst neovaskularizací. V roce 2014 nebylo možné podávat anti-VEGF léčbu v indikaci proliferativní diabetické retinopatie, proto pacient podstoupil pars plana vitrektomii na obou očích. Na základě mých osobních zkušeností má syndrom normoglykemického zhoršení několik úskalí. Vyskytuje se relativně málo, spolehlivá anamnestická data je někdy obtížné získat, neboť pacienti ne vždy nosí zprávu z diabetologie na oční vyšetření. Na tento syndrom je nutné cíleně myslet především ve třech typech případů. Prvním případem je pacient s diabetem 2. typu s rozsáhlým makulárním edém s četnými tvrdými exsudáty a plamékovitými hemoragiemii okolo arkád a s relativně dobrou aktutální hodnotou glykovaného hemoglobinu. Až cíleným dotazem se obvykle zjistí, že se jedná o „dobrou hodnotu“ po delším období špatné kompenzace. Druhým případem je pacient s diabetem 2. typu, který je typicky po amputaci 154 prstů dolní končetiny a byl mu nově nasazen inzulin. Třetí, za mě terapeuticky nejobtížnější, je případ mladých diabetiků 1. typu, kteří se z náhlého osobního popudu rozhodnou změnit dosavadní životní styl a jsou schopni změnou stravovacích návyků rychle snížit hladinu glykovaného hemoglobinu. Na oční ambulanci pak přichází mladý diabetik obvykle s oboustranným nálezem proliferací na papile zrakového nervu. Pokud tento nález není ihned na počátku vyhodnocen jako syndrom normoglykemického zhoršení, ale jako „obyčejná“ proliferativní diabetická retinopatie může dojít k terapeutickým problémům. V případě normoglykemického zhoršení je nutno velmi rychle zahájit a rychle provést panretinální laserovou fotokoagulaci na obou očích (i přes někdy horší spolupráci pacienta při laserovém ošetření) s velmi častým sledováním nálezu. Pokud dochází k progresi nálezu i přes toto laserové ošetření, je nutné indikovat časně pars plana vitrektomii. V současné době mám ve sledování mladého pacienta, u kterého byla místo vitrektomie provedena intravitreální aplikace ranibizumabu v indikaci proliferativní diabetické retinopatie po schválení úhrady léčivého přípravku revizním lékařem. Kdyby byl stejný nález vyhodnocen jako „klasická“ proliferativní diabetická retinopatie u pacienta, u kterého je dobrá nebo zlepšující se kompenzace diabetu, bylo by možné po provedení panretinální fotokoagulace déle vyčkávat na regresi neovaskularizací. Mezi nejzávažnější případy ve skupině mladých diabetiků patří ženy, které otěhotnění a v rámci těhotenství se pokusí o maximální kompenzaci diabetu s následným rozvojem tohoto syndromu. Na syndrom normoglykemického zhoršení je nutné pamatovat u pacientů, u kterých dojde k rychlé kompenzaci diabetu z původních opakovaných hodnot glykovaného hemoglobinu 100 mmol/l. Je důležité myslet na tento syndrom i u nově diagnostikovaných pacientů se vstupními hodnotami glykovaného hemoglobinu přes 100 mmol/l. Tito pacienti by v ideálním případě měli být odesláni k očnímu lékaři ještě přes nasazením antidiabetik. Problematice sítnicových žilních okluzí jsem se věnovala v článku Kontracepce a oční trombembolické příhody, který vyšel v časopise Česká a slovenská oftalmologie v roce 2013. Přispění autorky: sledování a léčba pacientky, pořízení fotodokumentace, příprava článku 155 Článek se zabývá tématem tzv. pretrombózy u mladé pacientky kuřačky užívající hormonální antikoncepci. Pretrombóza je stav, který se někdy vyčleňuje ze skupiny neischemických kmenových okluzí. Definujeme ji jako přítomnost známek žilní okluze (dilatace a tortuozita sítnicových vén a edém terče zrakového nervu) bez většího množství hemoragií a bez makulárního edému.234 Tato kazuistika upozorňuje na téma žilních okluzí u mladých pacientů. Ve všech případech je nutné provést hematologické vyšetření, které je ale časově náročné a definitivní výsledky jsou k dipozici v řádech týdnů. V případě žilní okluze u mladého pacienta je nutné, aby oční lékař ihned nasadil (nebo alespoň indikoval) terapeutickou dávku nízkomolekulárního heparinu. Dále je potřeba se cíleně ptát na rizikové faktory žilní trombózy - kouření, hormonální antikoncepci, excesivní fyzicku námahu, a eliminovat je. U mladých pacientů, na rozdíl od starších pacientů, je i rozdílný průběh sítnicové žilní trombózy - často dochází k velmi rychlému (několikadennímu) zlepšení nálezu a k úplné restituci cévní cirkulace.235 Tento fakt je dobré mít na mysli i dnes, kdy je kladen důraz na časné zahájení anti-VEGF léčby především u makulárních edému následkem kmenových žilní okluzí. Vzhledem k velké šanci na spontánní úpravu je vhodné u těchto pacientů nasadit nízkomolekulární heparin v terapeutické dávce a pacienta s odstupem několika dní zkontrolovat. Dalším problémem sítnicových žilních okluzí je spolupráce hematologa a oftalmologa. Vzhledem k tomu, že hematolog nemůže nijak posuzovat stav nálezu na očním pozadí a klasické laboratorní parametry neodráží průběh a tíži žilní trombózy v oku, vedení léčby na základě klinického obrazu je v rukou oftalmologa. U sítnicové žilní trombózy neexistují doporučené, jakým způsobem léčbu postupně vysazovat. V případě této pacientky jsem se po dohodě s hematologem orientovala dle guidelinů pro léčbu hluboké žilní trombózy.236 Makulárnímu edému jako komplikaci hemangiomu sítnice se věnuje článek Využití antiVEGF preparátu a PDT v léčbě retinálního juxtapapilárního hemangiomu vydaný v časopise Česká a slovenská oftalmologie v roce 2014. Přispění autorky: sledování pacienta, vedení léčby, aplikace anti-VEGF látky, pořížení fotodokumentace, příprava článku 156 Sítnicový hemangiom na papile zrakového nervu patří mezi vzácné příčiny makulárního edému. Klinický obraz retinálního hemangiomu je natolik typický, že diagnostika obvykle nečiní obtíže. Pokud je uložen v periferii sítnice, je možné provést laserovou fotokoagulaci či kryalizaci léze. Terapeutickým problémem jsou hemangiomy uložené na papile nebo v blízkosti makulopapilárního svazku. Vzhledem k lokalizaci na papile zrakového nervu jsme u pacienta zvolili terapii anti-VEGF preparátem. U pacienta bylo možné podat pouze off label bevacizumab. Vždy po aplikaci bevacizumabu došlo k resorpci edému, ale po měsíci od aplikace se objevily známky reperfúze. Proto jsme přistoupili k provedení fotodynamické terapie s Visudynem. Zkušenosti s jejím využitím u juxtapapilárních hemangiomů publikovala Ursula Schmidt-Erfurth. 237 Po provedení PDT došlo k viditelné redukci masy tumoru a pozvolné resorpci makulárního edému. Na opakovaných kontrolách po dobu dalších 3 let nedošlo k reperfúzi hemangiomu. Tento pacient byl léčen v roce 2013, tedy v době nástupu a nadšení z anti-VEGF léčby, což ovlivnilo výběr bevacizumabu jako léku první volby. Tento přístup odpovídal tehdejším poznatkům a i v současné době je doporučována v léčbě juxtapapilárního hemangiomů kombinace anti-VEGF preparátu a fotodynamické terapie s Visudynem. 238,239 Mezi články, které se zabývají tématem postižení makuly následkem cévního onemocnění sítnice, jsem se v širším slova smyslu rozhodla zařadit i publikaci Nd:YAG laser embolysis for central branch retinal artery occlusion vydanou v roce 2016 v impaktovaném Journal Francais Ophtalmologie (IF 0,567). Přispění autorky: první autor článku, sledování pacientů, pořízení fotodokumentace, příprava publikace Okluze retinální arterie je akutní stav v očním lékařství, který ve většině případů vede během několika hodin k nevratné a těžké ztrátě zrakové ostrosti. Sítnice je jen krátkou dobu schopna tolerovat ischemii, podle modelů na zvířatech 105 minut, nevratná kompletní sítnicová ischemie nastupuje po 240 minutách.240 Pokud se pacient dostaví na oční ambulanci do 4 hodin od vzniku arteriální okluze, je doporučováno snížení nitroočního tlaku, provedení paracentézy přední komory nebo oční masáž s cílem posunout embolus periferně. Toto lze podpořit i 157 podáním nitroglycerinu sublingválně nebo pentoxyfylinu perorálně.164 Ve specifickým případech je možné provést systémovou fibrinolýzu. Její efekt je nejvýraznější u embolů z destiček, které jsou nejméně častou příčinou embolizace do sítnicové tepny.241 Systémovou trombolýzu je nutné provést do 4,5 hodin od vzniku embolizace a může jí provést pouze lékař vyškolený v neurovaskulární péči na monitorovaném lůžku. 242 V publikovaném sdělení jsme chtěli upozornit na relativně jednoduchou a dostupnou metodu léčby okluze sítnicové tepny u pacientů s nejčastějším typem embolu - s cholesterolovým embolem. Jestliže se tento dobře viditelný embolus zachytí na papile zrakového nervu, je možné provést jeho disrupci pomocí Nd YAG laseru, který je dostupný i na většině okresních pracovišť. V práci jsme publikovali případ dvou pacientů s větvovou arteriální sítnicovou okluzí, u kterých došlo k úspěšné disrupci embolu. U mladé 55leté pacientky se podařilo zachovat zrakovou ostrost 5/5 bez výpadků v zorném poli. U jednasedmdesátiletého muže se zraková ostrost zlepšila ze vstupního hodnoty 5/50 na 5/15, došlo k obnovení krevní cirkulace na sítnici, ale zůstaly u něj přítomny výpadky v zorném poli. Tématem Nd YAG embolektomie u sítnicových embolů se podrobněji zabývala metaanalýza Man a kol, která zahrnula i naši práci. Celkem autoři hodnotili 47 pacientů s větvovou arteriální okluzí a 14 pacientů s kmenovou okluzí. Prokázali statisticky významné zlepšení zrakové ostrosti po provedení Nd YAG embolektomie. Celkem hodnotili práce 18 autorů, 9 autorů publikovalo více jak jeden případ. Nejčastější komplikací bylo krvácení do sklivce, a to u 57 % případů, pouze v 18 % případech bylo nutné chirurgické řešení.243 Metoda Nd YAG embolektomie představuje dostupnou, levnou a efektivní léčbu některých případů sítnicové arteriální embolizace. Je ale nutné, aby se dostala do běžného povědomí lékařů stejně jako sníženího nitroočního tlaku, masáž bulbu nebo paracentéza přední komory oční. 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 12.Závěr V léčbě onemocnění makuly u dospělých pacientů došlo během posledních 10 let k výraznému pokroku. Lze očekávat, že vývoj v diagnostice a terapii poběží rychle dál. V diagnostice onemocnění sítnice se budou pravděpodobně více uplatňovat principy umělé inteligence. Dnes umíme získat velmi kvalitní snímky sítnice, které posuzuje lékař. Dalším krokem ve vývoji bude možná hodnocení snímků počítačovou analýzou na principu tzv. deep learning.244 V terapii makulárních onemocnění lze přepodkládat vývoj novým molekul k terapii dosud neléčitelných onemocnění jako je geografická atrofie nebo Stargardtova choroba.75 V problematice léčby vlhké formy makulární degenerace nebo diabetického makulárního edému očekáváme vývoj nových preparátů biologické léčby s delším terapeutických efektem a menším množstvím aplikací. 189 13. Soupis literatury a pramenů 1. Klein R, Klein BE, Linton KL. Prevalence of age-related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology. 1992;99(6):933-943. 2. Ikram MA, Brusselle GGO, Murad SD, et al. The Rotterdam Study: 2018 update on objectives, design and main results. Eur J Epidemiol. 2017; 32: 807–850. 3. Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and metaanalysis. Lancet Glob Health. 2014;2(2):e106-e116. 4. Klein R, Klein BE, Linton KLP. Prevalence of Age-related Maculopathy: The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology. 2020;127(4S):S122-S132. 5. Velilla S, García-Medina JJ, García-Layana A, et al. Smoking and age-related macular degeneration: review and update. J Ophthalmol. 2013;2013:895147. 6. Sorsby A. Department of Health and Social Security. Reports on Public Health and Medical Subjects. No. 128. The incidence and causes of blindness in England and Wales 1963-68. With an appendix on services available for incipient blindness. Rep Public Health Med Subj (Lond). 1972;0(128):1-72. 7. Chen Y, Zeng J, Zhao C, et al. Assessing susceptibility to age-related macular degeneration with genetic markers and environmental factors. Arch Ophthalmol. 2011;129(3):344–351. 8. Booij JC, Baas DC, Beisekeeva J, Gorgels TG, Bergen AA. The dynamic nature of Bruch's membrane. Prog Retin Eye Res. 2010;29(1):1-18. 9. Okubo A, Unoki K, Sameshima M, Sakamoto T. Numerous retinal pigment epithelial elevations and drusen associated with unusual dilated choroidal vessels seen at choriocapillaris level in macular area. Am J Ophthalmol Case Rep. 2020;18:100634. 10. Ramrattan RS, van der Schaft TL, Mooy CM, de Bruijn WC, Mulder PG, de Jong PT. Morphometric analysis of Bruch's membrane, the choriocapillaris, and the choroid in aging. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994;35(6):2857-2864. 11. Bhutto I, Lutty G. Understanding age-related macular degeneration (AMD): relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch's membrane/choriocapillaris complex. Mol Aspects Med. 2012 Aug;33(4):295-317. 12. Ferrara N, Carver-Moore K, Chen H, et al. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene. Nature. 1996;380(6573):439-442. 13. Perrot-Applanat M. VEGF isoforms. Cell Adh Migr. 2012;6(6):526-527. 190 14. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003; 9:669-76. 15. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):385-389. 16. Jakobsdottir J, Conley YP, Weeks DE. Susceptibility genes for age-related maculopathy on chromosome 10q26. Am J Hum Genet. 2005; 77:389–407. 17. Yang Z, Camp NJ, Sun H, et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science. 2006; 314(5801):992-3. 18. Sepp T, Khan JC, Thurlby DA, et al. Complement factor H variant Y402H is a major risk determinant for geographic atrophy and choroidal neovascularization in smokers and nonsmokers. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(2):536-540. 19. Johnson LV, Leitner WP, Staples MK, Anderson DH. Complement activation and inflammatory processes in Drusen formation and age related macular degeneration. Exp Eye Res. 2001; 73(6):887-96. 20. Esparza-Gordillo J, Soria JM, Buil A, et al. Genetic and environmental factors influencing the human factor H plasma levels. Immunogenetics. 2004;56(2):77-82. 21. Wistow G, Bernstein SL, Wyatt MK, Fariss RN, Behal A, Touchman JW, Bouffard G, Smith D, Peterson K. Expressed sequence tag analysis of human RPE/choroid for the NEIBank Project: over 6000 non-redundant transcripts, novel genes and splice variants. Mol Vis. 2002 Jun 15; 8:205-20. 22. Blom AM, Kask L, Ramesh B, Hillarp A. Effects of zinc on factor I cofactor activity of C4b-binding protein and factor H. Arch Biochem Biophys. 2003; 418(2):108-18. 23. Clemons TE, Kurinij N, Sperduto RD; AREDS Research Group. Associations of mortality with ocular disorders and an intervention of high-dose antioxidants and zinc in the Age-Related Eye Disease Study: AREDS Report No. 13. Arch Ophthalmol. 2004;122(5):716-726. 24. Thakkinstian A, Han P, McEvoy M, et al. Systematic review and meta-analysis of the association between complement factor H Y402H polymorphisms and age-related macular degeneration. Hum Mol Genet. 2006;15(18):2784–2790. 25. Blackmore TK, Fischetti VA, Sadlon TA, Ward HM, Gordon DL. M protein of the group A Streptococcus binds to the seventh short consensus repeat of human complement factor H. Infect Immun. 1998; 66(4):1427-31. 26. Oksjoki R, Jarva H, Kovanen PT, Laine P, Meri S, Pentikäinen MO. Association between complement factor H and proteoglycans in early human coronary 191 atherosclerotic lesions: implications for local regulation of complement activation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(4):630-636. 27. Rodríguez de Córdoba S, Esparza-Gordillo J, Goicoechea de Jorge E, Lopez-Trascasa M, Sánchez-Corral P. The human complement factor H: functional roles, genetic variations and disease associations. Mol Immunol. 2004; 41(4):355-67. 28. Despriet DD, Klaver CC, Witteman JC, et al. Complement factor H polymorphism, complement activators, and risk of age-related macular degeneration. JAMA. 2006;296(3):301-309. 29. Leveziel N, Zerbib J, Richard F, et al. Genotype-phenotype correlations for exudative age-related macular degeneration associated with homozygous HTRA1 and CFH genotypes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008; 49(7):3090-4. 30. Seddon JM, Ajani UA, Mitchell BD. Familial aggregation of age-related maculopathy. Am J Ophthalmol. 1997;123(2):199-206. 31. Edwards AO, Ritter R 3rd, Abel KJ, Manning A, Panhuysen C, Farrer LA. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):421-424. 32. Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005; 308:419–421. 33. Hageman GS, Gehrs K, Lejnine S, et al. Clinical validation of a genetic model to estimate the risk of developing choroidal neovascular age-related macular degeneration. Hum Genomics. 2011;5(5):420-440. 34. Zareparsi S, Branham KE, Li M, et al. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005;77(1):149-53. 35. Sahu A, Lambris JD. Structure and biology of complement protein C3, a connecting link between innate and acquired immunit. Immunological Reviews. 2001; 180: 35–48. 36. Mullins RF, Russell SR, Anderson DH, Hageman GS. Drusen associated with aging and age-related macular degeneration contain proteins common to extracellular deposits associated with atherosclerosis, elastosis, amyloidosis, and dense deposit disease. Faseb J. 2000;14:835-846. 37. Rutar M, Natoli R, Valter K, Provis JM. Analysis of complement expression in lightinduced retinal degeneration: Synthesis and deposition of C3 by microglia/macrophages is associated with focal photoreceptor degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011; 52 (8): 5347–5358. 192 38. Park KH, Fridley BL, Ryu E, et al. Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest. Opthamol. Vis. Sci. 2009; 50: 3386-3393. 39. Maguire MG, Ying GS, Jaffe GJ, et al. CATT Research Group. Single-Nucleotide Polymorphisms Associated With Age-Related Macular Degeneration and Lesion Phenotypes in the Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials. JAMA Ophthalmol. 2016; 134:674-81. 40. Ristau T, Paun C, Ersoy L, et al. Impact of the common genetic associations of agerelated macular degeneration upon systemic complement component C3d levels. PLoS One. 2014; 9(3): e93459. 41. Kortvely E, Hauck SM, Duetsch G, et al. ARMS2 is a constituent of the extracellular matrix providing a link between familial and sporadic age-related macular degenerations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51(1):79-88. 42. Micklisch S, Lin Y, Jacob S, et al. Age-related macular degeneration associated polymorphism rs10490924 in ARMS2 results in deficiency of a complement activator. J Neuroinflammation. 2017;14(1):4. 43. Rivera A, Fisher SA, Fritsche LG. Hypothetical LOC387715 is a second major susceptibility gene for age-related macular degeneration, contributing independently of complement factor H to disease risk. Hum Mol Genet. 2005;14:3227–3236. 44. Kanda A, Chen W, Othman M, et al. A variant of mitochondrial protein LOC387715/ARMS2, not HTRA1, is strongly associated with age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104(41):16227-32. 45. Pulido JS McConnell JP Lennon RJ . Relationship between age-related macular degeneration-associated variants of complement factor H and LOC387715 with coronary artery disease. Mayo Clin Proc. 2007;82:301–307. 46. Edwards DR, Gallins P, Polk M, et al. Inverse association of female hormone replacement therapy with age-related macular degeneration and interactions with ARMS2 polymorphisms. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(4):1873-1879. 47. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med. 1997; 336:1769–1775. 48. Tosi GM, Caldi E, Neri G, et al. HTRA1 and TGF-β1 Concentrations in the Aqueous Humor of Patients With Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(1):162-167. 193 49. Yang Z, Camp NJ, Sun H, et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science. 2006; 314(5801):992-3. 50. Zhang MX, Zhao XF, Ren YC, et al. Association between a functional genetic polymorphism (rs2230199) and age-related macular degeneration risk: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2015; 14:12567-76. 51. Lana TP, da Silva Costa SM, Ananina G, et al. Association of HTRA1 rs11200638 with age-related macular degeneration (AMD) in Brazilian patients. Ophthalmic Genet. 2017; 28:1-5. 52. Johnson PT, Lewis GP, Talaga KC, et al. Drusen-associated degeneration in the retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44(10):4481-4488. 53. Ayoub T, Patel N. Age-related macular degeneration. J R Soc Med. 2009;102(2):56-61. 54. Freund KB, Zweifel SA, Engelbert M. Do we need a new classification for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration? [published correction appears in Retina. 2011 Jan;31(1):208]. Retina. 2010;30(9):1333-1349. 55. Miotto S, Zemella N, Gusson E, et al. Morphologic Criteria of Lesion Activity in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Consensus Article. J Ocul Pharmacol Ther. 2018;34(3):298-308. 56. Tomi A, Marin I. Angiofluorographic aspects in age-related macular degeneration. J Med Life. 2014;7(4):4-17. 57. Gabriele ML, Wollstein G, Ishikawa H, et al. Optical coherence tomography: history, current status, and laboratory work. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Apr 14;52(5):2425-36. 58. Kolář P. Speciální vyšetřovací metody u VPMD. In: Kolář P, ed. Věkem podmíněná makulární degenerace. Praha, Czechia: Grada Publishing; 2008:83-92. 59. Němec P. Věkem podmíněná makulární degenerace. In: Němec P, ed. Optická koherenční tomografie. Klinický atlas sítnicových patologií. Praha, Czechia: Mladá fronta; 2017:155-193. 60. Singh SR, Lupidi M, Mishra SB,et al. Unique optical coherence tomographic features in age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2020 Jul-Aug;65(4):451-457. 61. Tan ACS, Tan GS, Denniston AK, et al. An overview of the clinical applications of optical coherence tomography angiography. Eye (Lond). 2018 Feb;32(2):262-286. 62. Kousal B. Diagnostika cévnatky. In: Němec P, ed. Optická koherenční tomografie. Klinický atlas sítnicových patologií. Praha, Czechia: Mladá fronta; 2017:249-296. 194 63. Němec P. OCT angiografie. In: Němec P, ed. Optická koherenční tomografie. Klinický atlas sítnicových patologií. Praha, Czechia: Mladá fronta; 2017:297-330. 64. Spaide RF, Fujimoto JG, Waheed NK, et al. Optical coherence tomography angiography. Prog Retin Eye Res. 2018;64:1-55. 65. Rocholz R, Corvi F, Weichsel J, Schmidt S, Staurenghi G. OCT Angiography (OCTA) in Retinal Diagnostics. In: Bille JF, ed. High Resolution Imaging in Microscopy and Ophthalmology: New Frontiers in Biomedical Optics. Cham (CH): Springer; August 14, 2019.135-160. 66. Delori FC, Dorey CK, Staurenghi G, et al. In vivo fluorescence of the ocular fundus exhibits retinal pigment epithelium lipofuscin characteristics. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 1995 Mar;36(3):718-729. 67. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M, Scholl HP, Holz FG. Fundus autofluorescence and progression of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2009;54(1):96- 117. 68. Sawa M, Ober MD, Spaide RF. Autofluorescence and retinal pigment epithelial atrophy after subretinal hemorrhage. Retina. 2006;26(1):119-120. 69. Schmitz-Valckenberg S, Pfau M, Fleckenstein M, et al. Fundus autofluorescence imaging [published online ahead of print, 2020 Aug 3]. Prog Retin Eye Res. 2020;100893. 70. Hayashi K, de Laey JJ. Indocyanine green angiography of choroidal neovascular membranes. Ophthalmologica. 1985;190(1):30-39. 71. Studnička J. Získaná chorioretinální onemocnění. In: Studnička J, ed. Onemocnění sítnice a cévnatky v praxi. Praha, Czechia: Mladá fronta; 2018:120-146. 72. Gorusupudi A, Nelson K, Bernstein PS. The Age-Related Eye Disease 2 Study: Micronutrients in the Treatment of Macular Degeneration. Adv Nutr. 2017;8(1):40-53. 73. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996;334(18):1150-1155. 74. Holz FG, Sadda SR, Busbee B, et al. Efficacy and safety of lampalizumab for geographic atrophy due to age-related macular degeneration: chroma and spectri Phase 3 randomized clinical trials. JAMA Ophthalmol. 2018;136(6):666–677. 75. Yehoshua Z, de Amorim Garcia Filho CA, Nunes RP, et al. Systemic complement inhibition with eculizumab for geographic atrophy in age-related macular degeneration: the COMPLETE study. Ophthalmology. 2014;121(3):693–701. 195 76. Reichhardt MP, Johnson S, Tang T, et al. An inhibitor of complement C5 provides structural insights into activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(1):362-370. 77. Schmidt-Erfurth U, Hasan T. Mechanisms of action of photodynamic therapy with verteporfin for the treatment of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2000;45(3):195-214. 78. Schmidt-Erfurth UM, Richard G, Augustin A, et al. Guidance for the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Acta Ophthalmol Scand. 2007;85(5):486-494. 79. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: one-year results of 2 randomized clinical trials--TAP report. Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy (TAP) Study Group [published correction appears in Arch Ophthalmol 2000 Apr;118(4):488]. Arch Ophthalmol. 1999;117(10):1329-1345. 80. Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia with verteporfin. 1-year results of a randomized clinical trial-VIP report no. 1. Ophthalmology. 2001;108(5):841-852. 81. Stepanov A, Studnička J.: Použití anti VEGF léků v oftalmologii. Klin Farmakol Farm. 2019; 33(1): 19–21. 82. White RR, Sullenger BA, Rusconi CP. Developing aptamers into therapeutics. J Clin Invest. 2000;106(8):929-934. 83. Ernest J. Léčba VPMD. In: Ernest J, ed. Makulární degenerace. Praha, Czechia: Mladá fronta; 2010:137-249. 84. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham Jr., et al. Pegaptanib for Neovascular AgeRelated Macular Degeneration. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2805–2816. 85. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (VISION) Clinical Trial Group. Year 2 efficacy results of 2 randomized controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006; 113: 1508–1521. 86. Chrapek O, Pitrová S, Dusek L, et al. Výsledky léčby vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace u pacientů evidovaných v celonárodním registru AMADEUS. Česk Slov Oftalmol. 2010;66(3):110-8. 87. Ferrara N, Damico L, Shams N, et al. Development of ranibizumab, an antivascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular agerelated macular degeneration. Retina. 2006;26:859–70. 196 88. Chen Y, Wiesmann Ch, Germaine F, et al. Selection and analysis of an optimized antiVEGF antibody: crystal structure of an affinitymatured Fabin Complex with antigen. J Mol Biol. 1999;293:865–81. 89. Blick S, Keating G, Wagstaff A. Ranibizumab. Adis Drug Profile. 2007;8:1199–206. 90. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al, for the MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med 2006;14:1419–31. 91. Brown DM, Michels M, Kaiser P, et al. for the ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular agerelated macular degeneration: Twoyear results of the ANCHOR study. Ophthalmology. 2009;1:57–65. 92. Prema A, Huibin Y, Wilson L. Randomized, doublemasked, shamcontrolled trial of ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration: PIER Study Year 2. Am J Ophthalmol. 2010;150:315–24. 93. Schmidt-Erfurth U, Eldem B, Guymer R, et al. Efficacy and safety of monthly versus quarterly ranibizumab treatment in neovascular agerelated macular degeneration: the EXCITE study. Ophthalmology. 2011;118:831–9. 94. Holz FG, Amoaku W, Donate J, et al. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular agerelated macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology. 2011;118:663–71. 95. Silva R, Berta A, Larsen M, et al.; TREND Study Group. Treat-and-Extend versus Monthly Regimen in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Results with Ranibizumab from the TREND Study. Ophthalmology. 2018;125(1):57-65. 96. Hatz K, Prünte C. Changing from a pro re nata treatment regimen to a treat and extend regimen with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2016 Oct;100(10):1341-5. 97. Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatmentrelated mortality with bevacizumab in cancer patients: ametaanalysis. JAMA. 2011;305:487–94. 98. Holz FG , Bandello F , Gillies M , et al . Safety of ranibizumab in routine clinical practice: 1-year retrospective pooled analysis of four European neovascular AMD registries within the luminous programme. Br J Ophthalmol.2013;97:1161–7. 99. Bandello F, Staurenghi G, Ricci F, et al. Safety and tolerability of ranibizumab in uni/bilateral neovascular age-related macular degeneration: 12-month TWEYEs study. British Journal of Ophthalmology. 2020;104:64-73. 100. Browning DJ, Kaiser PK, Rosenfeld PJ, et al. Aflibercept for age-related macular degeneration: a game-changer or quiet addition? Am J Ophthalmol. 2012;154:222–226. 197 101. De Falco S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity. Exp Mol Med. 2012; 44(1): 1–9. 102. Schmidt-Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF, et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies. Ophthalmology. 2014;121:193–201. 103. Ohji M, Takahashi K, Okada AA, et al. Efficacy and Safety of Intravitreal Aflibercept Treat-and-Extend Regimens in Exudative Age-Related Macular Degeneration: 52- and 96-Week Findings from ALTAIR : A Randomized Controlled Trial. Adv Ther. 2020;37(3):1173-1187. 104. Sarwar S, Clearfield E, Soliman MK, et al. Aflibercept for neovascular age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2:CD011346. 105. Dugel PU, Singh RP, Koh A, et al. HAWK and HARRIER: Ninety-Six-Week Outcomes from the Phase 3 Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2021 Jan;128(1):89-99. 106. Holz FG, Dugel PU, Weissgerber G, et al. Single-Chain Antibody Fragment VEGF Inhibitor RTH258 for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Controlled Study. Ophthalmology. 2016;123(5):1080-1089. 107. Dugel PU, Koh A, Ogura Y, et al. HAWK and HARRIER Study Investigators. HAWK and HARRIER: Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2020 Jan;127(1):72-84. 108. Jain A, Chea S, Matsumiya W, et al. Severe vision loss secondary to retinal arteriolar occlusions after multiple intravitreal brolucizumab administrations. Am J Ophthalmol Case Rep. 2020;18:100687. 109. Witkin AJ, Hahn P, Murray TG, et al. Occlusive Retinal Vasculitis Following Intravitreal Brolucizumab. J Vitreoretin Dis. 2020;4(4):269-279. 110. Haug SJ, Hien DL, Uludag G, et al. Retinal arterial occlusive vasculitis following intravitreal brolucizumab administration. Am J Ophthalmol Case Rep. 2020;18:100680. 111. Baumal CR, Bodaghi B, Singer M, et al. Expert Opinion on Management of Intraocular Inflammation, Retinal Vasculitis, and/or Vascular Occlusion after Brolucizumab Treatment [published online ahead of print, 2020 Sep 29]. Ophthalmol Retina. 112. Šerý O, Janoutová J, Ewerlingová L, et al. CD36 gene polymorphism is associated with Alzheimer's disease. Biochimie. 2017 Apr;135:46-53. 198 113. Dedania VS, Bakri SJ. Sustained elevation of intraocular pressureafter intravitreal antiVEGF agents: what is the evidence? Retina. 2015;35:841–858. 114. Bakri SJ, Moshfeghi DM, Francom S, et al. Intraocular pressure in eyes receiving monthly ranibizumab in 2 pivotal age-related macular degeneration clinical trials. Ophthalmology. 2014;121(5):1102-1108. 115. Bardak H, Bardak Y, Ercalik Y, et al. Effect of ARMS2 gene polymorphism on intravitreal ranibizumab treatment for neovascular age-related macular degeneration. Genet Mol Res. 2016 Dec 19;15(4). 116. Chen G, Tzekov R, Li W, Jiang F, Mao S, Tong Y. Pharmacogenetics of Complement Factor H Y402H Polymorphism and Treatment of Neovascular AMD with Anti-VEGF Agents: A Meta-Analysis. Sci Rep. 2015 Sep 28;5:14517. 117. Zweifel SA, Engelbert M, Laud K, Margolis R, Spaide RF, Freund KB. Outer retinal tubulation: a novel optical coherence tomography finding. Arch Ophthalmol. 2009 Dec;127(12):1596-602. Erratum in: Arch Ophthalmol. 2012 Jul 1;130(7):856. 118. Wong TY, Ferreira A, Hughes R, Carter G, Mitchell P. Epidemiology and disease burden of pathologic myopia and myopic choroidal neovascularization: an evidencebased systematic review. Am J Ophthalmol. 2014;157(1):9-25.e12. 119. Wong TY, Ohno-Matsui K, Leveziel N, et al. Myopic choroidal neovascularisation: current concepts and update on clinical management. Br J Ophthalmol. 2015;99(3):289–296 120. Fang Y, Yokoi T, Nagaoka N, et al. Progression of Myopic Maculopathy during 18Year Follow-up. Ophthalmology. 2018;125(6):863-877. 121. Seko Y, Seko Y, Fujikura H, et al. Induction of vascular endothelial growth factor after application of mechanical stress to retinal pigment epithelium of the rat in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40(13):3287–3291. 122. Wakabayashi T, Ikuno Y. Choroidal filling delay in choroidal neovascularisation due to pathological myopia. Br J Ophthalmol. 2010;94(5):611–615. 123. Akagi-Kurashige Y, Kumagai K, Yamashiro K, et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and choroidal neovascularization in highly myopic eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(4):2349–2353. 124. Leveziel N, Yu Y, Reynolds R, et al. Genetic factors for choroidal neovascularization associated with high myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):5004–5009 199 125. Velazquez-Villoria A, Recalde S, Anter J, et al. Evaluation of 10 AMD Associated Polymorphisms as a Cause of Choroidal Neovascularization in Highly Myopic Eyes. PLoS One. 2016;11(9):e0162296. 126. Muragaki Y, Mattei MG, Yamaguchi N, Olsen BR, Ninomiya Y. The complete primary structure of the human alpha 1 (VIII) chain and assignment of its gene (COL8A1) to chromosome 3. Eur J Biochem. 1991;197(3):615-622. 127. Neelam K, Cheung CM, Ohno-Matsui K, et al. Choroidal neovascularization in pathological myopia. Prog Retin Eye Res. 2012;31:495–525. 128. Flores-Moreno I, Lugo F, Duker JS, Ruiz-Moreno JM. The relationship between axial length and choroidal thickness in eyes with high myopia. Am J Ophthalmol. 2013;155(2):314-319.e1. 129. Wong TY, Ohno-Matsui K, Leveziel N, et al. Myopic choroidal neovascularisation: current concepts and update on clinical management. Br J Ophthalmol. 2015 Mar;99(3):289-96). 130. Byeon SH, Kwon OW, Lee SC, Kim SS, Koh HJ. Indocyanine green angiographic features of myopic subfoveal choroidal neovascularization as a prognostic factor after photodynamic therapy. Korean J Ophthalmol. 2006;20(1):18-25. doi:10.3341/kjo.2006.20.1.18 131. Blinder KJ, Blumenkranz MS, Bressler NM, et al. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: 2-year results of a randomized clinical trial – VIP report no. 3. Ophthalmology. 2003;110(4):667–673. 132. Curcio CA, Saunders PL, Younger PW, Malek G. Peripapillary chorioretinal atrophy: Bruch's membrane changes and photoreceptor loss. Ophthalmology. 2000;107(2):334- 343. 133. Wolf S, Balciuniene VJ, Laganovska G, et al. RADIANCE: a randomized controlled study of ranibizumab in patients with choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia. Ophthalmology. 2014;121(3):682-92.e2. 134. Cheung CMG, Ohno-Matsui K, Wong TY, et al. Influence of myopic macular degeneration severity on treatment outcomes with intravitreal aflibercept in the MYRROR study. Acta Ophthalmol. 2019;97(5):e729-e735. 135. Agarwal A, Invernizzi A, Singh RB, et al. An update on inflammatory choroidal neovascularization: epidemiology, multimodal imaging, and management. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2018;8(1):13. 200 136. D'Ambrosio E, Tortorella P, Iannetti L. Management of uveitis-related choroidal neovascularization: from the pathogenesis to the therapy. J Ophthalmol. 2014;2014:450428. 137. Liu TYA, Zhang AY, Wenick A. Evolution of Choroidal Neovascularization due to Presumed Ocular Histoplasmosis Syndrome on Multimodal Imaging including Optical Coherence Tomography Angiography. Case Rep Ophthalmol Med. 2018;2018:4098419. 138. Hoang QV, Cunningham ET, Sorenson JA, Freund KB. The “pitchfork sign” a distinctive optical coherence tomography finding in inflammatory choroidal neovascularization. Retina. 2013;33(5):1049–1055. 139. Pichi F, Sarraf D, Morara M, Mazumdar S, Neri P, Gupta V. Pearls and pitfalls of optical coherence tomography angiography in the multimodal evaluation of uveitis. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2017;7(1):20. 140. Neri P, Lettieri M, Fortuna C, Manoni M, Giovannini A. Inflammatory choroidal neovascularization. Middle East Afr J Ophthalmol. 2009;16(4):245-251. 141. Agrawal RV, Biswas J, Gunasekaran D. Indocyanine green angiography in posterior uveitis. Indian J Ophthalmol. 2013;61(4):148–159. 142. Wachtlin J, Heimann H, Behme T, Foerster MH. Long-term results after photodynamic therapy with verteporfin for choroidal neovascularizations secondary to inflammatory chorioretinal diseases. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003;241(11):899–906. 143. Martidis A, Miller DG, Ciulla TA, Danis RP, Moorthy RS. Corticosteroids as an antiangiogenic agent for histoplasmosis-related subfoveal choroidal neovascularization. J Ocul Pharmacol Ther. 1999;15(5):425–428. 144. Lai TYY, Staurenghi G, Lanzetta P, et al. EFFICACY AND SAFETY OF RANIBIZUMAB FOR THE TREATMENT OF CHOROIDAL NEOVASCULARIZATION DUE TO UNCOMMON CAUSE: Twelve-Month Results of the MINERVA Study. Retina. 2018;38(8):1464-1477. 145. Warrow DJ, Hoang QV, Freund KB. Pachychoroid pigment epitheliopathy. Retina. 2013 Sep;33(8):1659-72. 146. Daruich A, Matet A, Dirani A, et al. Central serous chorioretinopathy: Recent findings and new physiopathology hypothesis. Prog Retin Eye Res. 2015;48:82-118. 147. Guyer DR, Yannuzzi LA, Slakter JS, et al. Digital indocyanine-green videoangiography of occult choroidal neovascularization. Ophthalmology. 1994;101(10):1727-1737. 201 148. Goldenberg D, MoisseievE, Goldstein M, et al. Enhanced depth imaging optical coherence tomography: Choroidal thickness and correlations with age, refractive error, and axial length. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2012; 43: 296-301. 149. Yannuzzi LA, Freund KB, Goldbaum M, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy masquerading as central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2000;107:767–77. 150. Dansingani KK, Balaratnasingam C, Naysan J, Freund KB. En face imaging of pachychoroid spectrum disorders with swept-source optical coherence tomography. Retina. 2016;36:499–516. 151. Lehmann M, Bousquet E, Beydoun T and Behar-Cohen F: Pachychoroid: An inherited condition? Retina. 35: 10-16, 2015. 152. Yannuzzi LA. Type A behavior and central serous chorioretinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc. 1986;84:799-845. 153. Cheung CMG, Lee WK, Koizumi H, Dansingani K, Lai TYY, Freund KB. Pachychoroid disease. Eye (Lond). 2019;33(1):14-33. 154. Baek J, Kook L, Lee WK. Choriocapillaris Flow Impairments in Association with Pachyvessel in Early Stages of Pachychoroid. Sci Rep. 2019;9(1):5565. 155. Spaide RF, Campeas L, Haas A, et al. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults. Ophthalmology. 1996;103:2070–9. 156. Daruich A, Matet A, Dirani A, et al. Central serous chorioretinopathy: Recent findings and new physiopathology hypothesis. Prog Retin Eye Res. 2015;48:82-118. 157. Klein ML, Van Buskirk EM, Friedman E, Gragoudas E, Chandra S. Experience With Nontreatment of Central Serous Choroidopathy. Arch Ophthalmol. 1974;91(4):247– 250. 158. Shahin MM. Angiographic characteristics of central serous chorioretinopathy in an egyptian population. Int J Ophthalmol. 2013;6:342–5. 159. Framme C, Walter A, Gabler B, Roider J, Sachs HG, Gabel VP, et al. Fundus autofluorescence in acute and chronic-recurrent central serous chorioretinopathy. Acta Ophthalmol Scand. 2005;83:161–7. 160. Manayath GJ, Ranjan R, Shah VS, Karandikar SS, Saravanan VR, Narendran V. Central serous chorioretinopathy: Current update on pathophysiology and multimodal imaging. Oman J Ophthalmol. 2018;11(2):103-112. 161. Loo RH, Scott IU, Flynn HW Jr, et al. Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy. Retina. 2002;22:19–24. 202 162. Gäckle HC, Lang GE, Freissler KA, Lang GK. Central serous chorioretinopathy. Clinical, fluorescein angiography and demographic aspects. Ophthalmologe. 1998;95:529–33. 163. Manayath GJ, Ranjan R, Shah VS, Karandikar SS, Saravanan VR, Narendran V. Central serous chorioretinopathy: Current update on pathophysiology and multimodal imaging. Oman J Ophthalmol. 2018;11(2):103-112. 164. Boguszaková J. Sklivec a sítnice. In: Kuchynka P, ed. Oční lékařství. Praha, Czechia: Grada Publishing; 2007:253-369. 165. Duncan KE, Chang LY, Patronas M. MEK inhibitors: a new class of chemotherapeutic agents with ocular toxicity. Eye (Lond). 2015;29(8):1003-1012. 166. Urner-Bloch U, Urner M, Jaberg-Bentele N, Frauchiger AL, Dummer R, Goldinger SM. MEK inhibitor-associated retinopathy (MEKAR) in metastatic melanoma: Longterm ophthalmic effects. Eur J Cancer. 2016;65:130-138. 167. Lim JW, Kang SW, Kim YT, Chung SE, Lee SW. Comparative study of patients with central serous chorioretinopathy undergoing focal laser photocoagulation or photodynamic therapy. Br J Ophthalmol. 2011;95(4):514-517. 168. Behnia M, Khabazkhoob M, Aliakbari S, et al. Improvement in visual acuity and contrast sensitivity in patients with central serous chorioretinopathy after macular subthreshold laser therapy. Retina. 2013;33(2):324-328. 169. Roisman L, Magalhães FP, Lavinsky D, Moraes N, Hirai FE, Cardillo JA, Farah ME. Micropulse diode laser treatment for chronic central serous chorioretinopathy: a randomized pilot trial. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2013;44(5):465-70. 170. Verma L, Sinha R, Venkatesh P, Tewari HK. Comparative evaluation of diode laser versus argon laser photocoagulation in patients with central serous retinopathy: a pilot, randomized controlled trial [ISRCTN84128484]. BMC Ophthalmol. 2004 Oct 29;4:15. 171. Reibaldi M, Cardascia N, Longo A, et al. Standard-fluence versus low-fluence photodynamic therapy in chronic central serous chorioretinopathy: a nonrandomized clinical trial. Am J Ophthalmol. 2010;149(2):307-315.e2. 172. Ma J, Meng N, Xu X, Zhou F, Qu Y. System review and meta-analysis on photodynamic therapy in central serous chorioretinopathy. Acta Ophthalmol. 2014;92(8):e594-e601. 173. Shin MC, Lim JW. Concentration of cytokines in the aqueous humor of patients with central serous chorioretinopathy. Retina. 2011;31(9):1937-1943. 203 174. Arevalo JF, Espinoza JV. Single-session combined photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy for chronic central serous chorioretinopathy: a pilot study at 12-month follow-up. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(8):1159-1166. 175. Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H. Intravitreal bevacizumab in treatment of idiopathic persistent central serous chorioretinopathy: a prospective, controlled clinical study. Curr Eye Res. 2010;35(2):91-98. 176. Chung YR, Seo EJ, Lew HM, Lee KH. Lack of positive effect of intravitreal bevacizumab in central serous chorioretinopathy: meta-analysis and review. Eye (Lond). 2013;27(12):1339-1346. 177. Shields CL, Honavar SG, Shields JA, et al. Circumscribed choroidal hemangioma: Clinical manifestations and factors predictive of visual outcome in 200 consecutive cases. Ophthalmology. 2001;108:2237–2248. 178. Ohkuma Y, Hayashi T, Sakai T, Watanabe A, Tsuneoka H. One-year results of reduced fluence photodynamic therapy for central serous chorioretinopathy: the outer nuclear layer thickness is associated with visual prognosis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2013;251(8):1909-17. 179. Savastano MC, Rispoli M, Lumbroso B. THE INCIDENCE OF NEOVASCULARIZATION IN CENTRAL SEROUS CHORIORETINOPATHY BY OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY ANGIOGRAPHY [published online ahead of print, 2020 Apr 14]. Retina. 2020;10.1097/IAE.0000000000002810. 180. Wu JS, Chen SN. Optical Coherence Tomography Angiography for Diagnosis of Choroidal Neovascularization in Chronic Central Serous Chorioretinopathy after Photodynamic Therapy. Sci Rep. 2019;9(1):9040. 181. Coscas G, Cunha-Vaz J, Soubrane G. Macular Edema: Definition and Basic Concepts. Dev Ophthalmol. 2017;58:1-10. 182. Daruich A, Matet A, Moulin A, et al. Mechanisms of macular edema: Beyond the surface. Prog Retin Eye Res. 2018;63:20-68. 183. Sosna T, Netuková M. Patofyziologie a patogeneze makulárních edémů. In: Ernest J, ed. Makulární edémy. Praha, Czechia: Mladá fronta; 2014:33-47. 184. Duh E., et al. Diabetic retinopathy and systematic complications. In Duh E. (Ed.), Diabetic retinopathy. New Jersey: Humana Press; 2009: 465–485. 185. Studnička J. Cévní onemocnění sítnice a cévnatky. In: Studnička J, ed. Onemocnění sítnice a cévnatky v praxi. Praha, Czechia: Mladá fronta; 2018:147-172. 204 186. Sosna T. Diabetická retinopatie v dalších souvislostech. In: Sosna T, ed. Diabetická retinopatie. Diagnostika, prevence, léčba. Praha, Czechia: Axonite CZ; 2016:160. 187. Rehák M. Diferenciální diagnostika kmenové okluze sítnicové vény. In: Řehák J, ed. Venózní okluze sítnice. Praha, Czechia: Grada Publishing; 2011:109. 188. Fišer I. Cystoidní makulární edém. In: Kuchynka P, ed. Oční lékařství. Praha, Czechia: Grada Publishing; 2007:329-336. 189. Progression of retinopathy with intensive versus conventional treatment in the diabetes control and complications trial. Diabetes control and complications trial research group. Ophthalmology. 1995;102:647-61. 190. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK prospective diabetes study (UKPDS) group. Lancet 1998;352:837- 53. 191. Chew EY, Klein ML, Ferris FL 3rd , Remaley NA, Murphy RP, Chantry K, et al. Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudate in diabetic retinopathy. Early treatment diabetic retinopathy study (ETDRS) report 22. Arch Ophthalmol. 1996;114:1079-84. 192. Kremser BG, Falk M, Kieselbach GF. Influence of serum lipid fractions on the course of diabetic macular edema after photocoagulation. Ophthalmologica. 1995;209:60-3. 193. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation for diabetic macular edema: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Arch Ophthalmol. 1985; 103: 1796-806. 194. Wessel MM, Nair N, Aaker GD, Ehrlich JR, D'Amico DJ, Kiss S. Peripheral retinal ischaemia, as evaluated by ultra-widefield fluorescein angiography, is associated with diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol. 2012;96(5):694-698. 195. Reddy S, Hu A, Schwartz SD. Ultra wide field fluorescein angiography guided targeted reti-nal photocoagulation (TRP). Semin Ophthalmol. 2009; 24: 9–14. 196. Muqit, MM, Marcellino, GR, Henson, DB, et al. Optos-guided pattern scan laser (Pascal)-targeted retinal photocoagulation in proliferative diabetic retinopathy. Acta Ophthalmol. 2013; 91: 251–258. 197. Rym M. Peripheral Lesions in Non Proliferative Diabetic Eetinopathy Using Wide Field Angiography. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2016;57(12):6339. 198. Talks SJ, Bhatia D, Menon G, et al. Randomised trial of wide-field guided PRP for diabetic macular oedema treated with ranibizumab. Eye (Lond). 2019;33(6):930-937. 205 199. Brown DM, Ou WC, Wong TP, et al. Targeted Retinal Photocoagulation for Diabetic Macular Edema with Peripheral Retinal Nonperfusion: Three-Year Randomized DAVE Trial. Ophthalmology. 2018;125(5):683-690. 200. Laursen ML, Moeller F, Sander B, Sjoelie AK. Subthreshold micropulse diode laser treatment in diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol. 2004;88:1173-9. 201. Luttrull JK, Sramek C, Palanker D, Spink CJ, Musch DC. Long-term safety, highresolution imaging, and tissue temperature modeling of subvisible diode micropulse photocoagulation for retinovascular macular edema. Retina. 2012;32:375-86. 202. Browning DJ, Stewart MW, Lee C. Diabetic macular edema: Evidence-based management. Indian J Ophthalmol. 2018;66(12):1736-1750. 203. Kasein P, Bandello F, Garweg JG, et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE study). Diabetes Care. 2010; 33: 2399–2405. 204. Mitchel P, Bandello F, Schmidt -Erfurth U, et al. The RESTORE study. Ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011; 118 : 615–625. 205. Korobelnik JF, Do DV, Schmidt-Erfurth U, et al. Intravitreal Aflibercept for Diabetic Macular Edema. Ophthalmology. 2014; 121: 2247–2254. 206. Heier JS, Korobelnik JF, Brown DM, et al. Intravitreal Aflibercept for Diabetic Macular Edema: 148-Week Results from the VISTA and VIVID Studies. Ophthalmology. 2016;123(11):2376-2385. 207. Kuppermann BD, Blumenkranz MS, Haller JA, et al. Randomized controlled study of an intravitreous dexamethasone drug delivery system in patients with persistent macular edema. Arch Ophthalmol. 2007;125(3):309-317. 208. Boyer DS, Yoon YH, Belfort R Jr, et al. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2014;121(10):1904-1914. 209. Yamaguchi Y, Otani T, Kishi S. Resolution of diabetic cystoid macular edema associated with spontaneous vitreofoveal separation. Am J Ophthalmol. 2003;135:116- 8. 210. Bhagat N, Grigorian RA, Tutela A, Zarbin MA. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment. Surv Ophthalmol. 2009;54(1):1–32. 211. Haller JA, Qin H, Apte RS, Beck RR, Bressler NM, et al. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Writing C. Vitrectomy outcomes in eyes with diabetic macular edema and vitreomacular traction. Ophthalmology. 2010;117(6):1087–93. 206 212. Jackson TL, Nicod E, Angelis A, Grimaccia F, Pringle E, Kanavos P. PARS PLANA VITRECTOMY FOR DIABETIC MACULAR EDEMA: A Systematic Review, MetaAnalysis, and Synthesis of Safety Literature. Retina. 2017;37(5):886-895. 213. Schmidt-Erfurth U, Garcia-Arumi J, Bandello F, et al. Guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Ophthalmologica. 2017;237(4):185-222. 214. Lisa Gracia M, Vieitez Santiago M, Salmón Gonzalez Z, Qiu Liu S, Hernández Hernández JL, Napal Lecumberri JJ. La hipertensión arterial y el score de Framingham de riesgo vascular en la obstrucción venosa retiniana [Hypertension and Framingham general vascular risk score in retinal vein occlusion]. Hipertens Riesgo Vasc. 2019;36(4):193-198. 215. Vieira MJ, Campos A, do Carmo A, Arruda H, Martins J, Sousa JP. Thrombophilic risk factors for retinal vein occlusion. Sci Rep. 2019;9(1):18972. 216. Řehák J, Rehák M. Fotokoagulační terapie okluze větve sítnicové vény. In: Řehák J, ed. Venózní okluze sítnice. Praha, Czechia: Grada Publishing; 2011:109. 217. The Branch Vein Occlusion Study Group. Argon laser photocoagulation for macular edema in branch vein occlusion. Am J Ophthalmol. 1984 Sep;98(3):271–82. 218. Schmidt-Erfurth U, Garcia-Arumi J, Gerendas BS, et al. Guidelines for the Management of Retinal Vein Occlusion by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Ophthalmologica. 2019;242(3):123-162. 219. Rehak J, Dusek L, Sin M, Babkova B, Pracharova Z, Rehak M. Long term visual outcome after arteriolar constriction in patients with branch retinal vein occlusion. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2014;158(4):577-582. 220. Tan CS, Li KZ, Sadda SR. Wide-field angiography in retinal vein occlusions. Int J Retina Vitreous. 2019;5(Suppl 1):18. 221. Singer MA, Tan CS, Surapaneni KR, Sadda SR. Targeted photocoagulation of peripheral ischemia to treat rebound edema. Clin Ophthalmol. 2015;9:337-341. 222. Rehak M, Tilgner E, Franke A, Rauscher FG, Brosteanu O, Wiedemann P. Early peripheral laser photocoagulation of nonperfused retina improves vision in patients with central retinal vein occlusion (Results of a proof of concept study). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014;252(5):745-752. 223. Campochiaro PA, Heier JS, Feiner L, et al. Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117(6):1102-1112.e1. 207 224. Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, et al. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117(6):1124-1133.e1. 225. Heier JS, Campochiaro PA, Yau L, et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: long-term follow-up in the HORIZON trial. Ophthalmology. 2012;119(4):802-809. 226. Campochiaro PA, Sophie R, Pearlman J, et al. Long-term outcomes in patients with retinal vein occlusion treated with ranibizumab: the RETAIN study. Ophthalmology. 2014;121(1):209-219. 227. Korobelnik JF, Holz FG, Roider J, et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema resulting from central retinal vein occlusion: One‑year results of the phase 3 GALILEO Study. Ophthalmology. 2014;121:202–208. 228. Clark WL, Boyer DS, Heier JS, et al. Intravitreal aflibercept for macular edema following branch retinal vein occlusion: 52‑week results of the VIBRANT Study. Ophthalmology. 2016;123:330–336. 229. Haller JA, Bandello F, Belfort R Jr, et al. Ozurdex GENEVA Study Group. Dexamethasone in-travitreal implant in patients with macular edema related to branch or central retinal vein occlusion twelve-month study results. Ophthalmology. 2011 Dec;118(12):2453–60. 230. Moisseiev E, Goldstein M, Waisbourd M, Barak A, Loewenstein A. Long-term evaluation of patients treated with dexamethasone intravitreal implant for macular edema due to retinal vein occlusion. Eye (Lond). 2013 Jan;27(1):65–71. 231. Studnička J. Indikace Avastinu v oftalmologii. Cesk Slov Oftalmol. 2010 Nov;66(5):229-33. 232. Fardeau C, Champion E, Massamba N, LeHoang P. Uveitic macular edema. Eye (Lond). 2016 Oct;30(10):1277-1292. 233. https://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0083459&tab=texts 234. Rehák M, Řehák J. Klasifikace kmenové okluze sítnicové vény. In: Řehák J, ed. Venózní okluze sítnice. Praha, Czechia: Grada Publishing; 2011:106. 235. Moisseiev E, Sagiv O, Lazar M. Intense exercise causing central retinal vein occlusion in a young patient: case report and review of the literature. Case Rep Ophthalmol. 2014;5(1):116-120. 208 236. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest. 2016 Oct;150(4):988]. Chest. 2016;149(2):315-352. 237. Schmidt-Erfurth U, Kusserow C, Barbazetto IA, et al. Benefits and complications of photodynamic therapy of papillary capillarangiomas. Ophthalmology. 2002;109:1256– 66 238. Saitta A, Nicolai M, Giovannini A, Mariotti C. Juxtapapillary retinal capillary hemangioma: new therapeutic strategies. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2014;3(3):71-75. 239. Wiley HE, Krivosic V, Gaudric A, et al. MANAGEMENT OF RETINAL HEMANGIOBLASTOMA IN VON HIPPEL-LINDAU DISEASE. Retina. 2019;39(12):2254-2263. 240. Hayreh SS, Kolder HE, Weingeist TA. Central retinal artery occlusion and retinal tolerance time. Ophthalmology. 1980 Jan;87(1):75-8. 241. Schrag M, Youn T, Schindler J, Kirshner H, Greer D. Intravenous Fibrinolytic Therapy in Central Retinal Artery Occlusion: A Patient-Level Meta-analysis. JAMA Neurol. 2015 Oct;72(10):1148-54. 242. https://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0093650&tab=texts 243. Man V, Hecht I, Talitman M, et al. Treatment of retinal artery occlusion using transluminal Nd:YAG laser: a systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2017;255(10):1869-1877. 244. https://optima.meduniwien.ac.at/research/overview/ 209 14. Seznam zkratek ARMS2 age related maculopathy susceptibility 2 BRVO branch retinal vein occlusion - větvová žilní okluze C2 komponenta komplementu 2 C3 komponenta komplementu 3 CFH komplemt faktor H CRVO central retinal vein occlusion - kmenová žilní okluze CRT central retinal thickness - cetrální tloušťka sítnice CSCHR centrální serózní chorioretinopatie CVN choroidální neovaskulární membrána DME diabetický makulární edém ETDRS early treatment diabetic retinopathy study EDI-OCT enhance depth optická kohereční tomografie FAF fundus autofluorescence IF impakt faktor HTRA1 high temperature requirement A serine peptidase 1 ICG indocyaninová angiografie ME makulární edém MEK mitogen-activated protein kinase MEKAR MEK inhibitor associated serous retinopathy OCT optická kohereční tomografie PDT fotodynamická terapie PlGF placentární růstový faktor RPE retinální pigmentový epitel RVO retinal vein occlusion - okluze sítnicové žíly SNP jednonukleotidový polymorfismus SS-OCT swept source optická koherenční tomografie T Thymin VEGF vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor VPMD věkem podmíněná makulární degenerace ZO zraková ostrost 210 15. Seznam obrázků Všechny snímky použité v habilitační práci jsou z fotoarchivu autorky. Barevná fotodokumentace, red free snímky, autofluorescence a snímky fluorescenční angiografie byly provedeny na kameře Model Model FF 450+ IR, výrobce Carl Zeiss Meditec, Image capture software Visupac 500, software version 4.5.2. Obr. 1 - Nález na fundu u suché formy VPMD ......................................................................15 Obr. 2 - Jednotlivé typy vlhké formy VPMD...........................................................................15 Obr. 3 - Komplikující nálezy vlhké formy VPMD...................................................................16 Obr. 4 - Nález na fluorescenční angiografii .............................................................................17 Obr. 5 - Záznam z OCT - kvalitativní a kvantitativní analýza ................................................18 Obr. 6 - Nález na OCT u vlhké formy VPMD .........................................................................18 Obr. 7 - Nálezy na OCT specifické pro VPMD .......................................................................19 Obr. 8 - Nález z OCT angiografie ............................................................................................20 Obr. 9 - Nález na fundu u pacienta s defekty retinálního pigmentového epitelu .....................21 Obr. 10 - Diferenciální diagnostika VPMD..............................................................................22 Obr. 11 - Myopická CNV.........................................................................................................92 Obr. 12 - Pozánětlivá choroidální neovaskulární membrána ..................................................95 Obr. 13 - Nález u pacienta s akutní centrální serózní chorioretinopatií .................................117 Obr. 14 - Nálezy u pacientů s chronickou centrální serózní chorioretinopatií.......................118 Obr. 15 - Makulární edém …………………………… …………………………………..141 Obr. 16 - Diferenciální diagnostika kmenové žilní okluze.....................................................142 Obr. 17 - Diabetický makulární edém ...................................................................................145 Obr. 18 - Nález na OCT angiografii u pacienta s větvovou žilní sítnicovou okluzí ..............148 211 16. Seznam tabulek Tabulka 1 – Stručný přehled cévních onemocnění sítnice projevující se rozvojem makulárního edému 17. Seznam odborných publikací, které jsou součástí předkládané habilitační práce Publikace v časopisech s IF – první autor: Matušková V, Vysloužilová D, Vlková E. L’utilisation du laser Nd YAG pour le traitement de l’occlusion de la branche de l’artère centrale de la rétin. Journal français d’ophtalmologie. 2016; 39:115-117. Matušková V, Vysloužilová D, Uher M. Half-Fluence Photodynamic Therapy for Chronic Central Serous Chorioretinopathy: Predisposing Factors for Visual Acuity Outcomes. Semin Ophthalmol. 2018;33(5):690-699. Matušková V, Balcar VJ, Khan NA, Bonczek O, Ewerlingova L, Zeman T, Kolář P, Vysloužilová D, Vlková E, Šerý O. CD36 gene is associated with intraocular pressure elevation after intravitreal application of anti-VEGF agents in patients with age-related macular degeneration: Implications for the safety of the therapy. Ophthalmic Genet. 2018;39(1):4-10. Matušková V, Zeman T, Ewerlingová L, Hlinomazová Z, Souček J, Vlková E, Goswami Nandu, Balcar VJ, Šerý O. An association of neovascular age-related macular degeneration with polymorphisms of CFH, ARMS2, HTRA1 and C3 genes in Czech population. Acta Ophthalmol. 2020;98(6):691-699. Publikace v časopisech s IF – spoluautor: Stepanov A, Pencak M, Nemcansky J, Matuskova V, Stredova M, Beran D, Studnička J. Results of Ranibizumab Treatment of the Myopic Choroidal Neovascular Membrane according to the Axial Length of the Eye. J Ophthalmol. 2020;2020:3076596. Woo SJ, Veith M, Hamouz J, Ernest J, Zalewski D, Studnicka J, Vajas A, Papp A, Gabor V, Luu J, Matuskova V, Yoon YH, Pregun T, Kim T, Shin D, Bressler NM. Efficacy and Safety of a Proposed Ranibizumab Biosimilar Product vs a Reference Ranibizumab Product for 212 Patients With Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2021 Jan 1;139(1):68-76. Publikace v časopisech bez IF – první autor Matušková V, Vysloužilová D. Možnost léčby oboustranného makulárního edému bez anti VEGF léčby. Čes. a slov. Oftal. 2010; 66(1): 30-35. Matušková V, Vysloužilová D. Využití intravitreální aplikace ranibizumabu v léčbě pozánětlivých neovaskulárních membrán – kazuistické sdělení. . Čes. a slov. Oftal. 2010; 66(2): 89-91. Matušková V, Kolář P, Vysloužilová D, Vlková E, Dušek L, Kandrnal V, Jarkovský J, Uher M. Ranibizumab v léčbě vlhké formy VPMD – dvouleté výsledky léčby z registru AMADEuS. Čes. a slov. Oftal. 2012; 68 (5):171-177. Matušková V, Vysloužilová D, Vlková E. Kontracepce a oční trombembolické příhody. Čes. a slov. Oftal. 2013; 69 (2): 87-90. Matušková V, Vysloužilová D. Využití anti VEGF preparátu a PDT v léčbě retinálního juxtapapilárního hemangiomu. Čes. a slov. Oftal. 2014; 70(5): 196-200. Matušková V. Ranibizumab v léčbě věkem podmíněné makulární degenerace. Farmakoterapie. 2014; 10 (6): 738–743. Matušková V, Holubcová B. Výsledky léčby diabetického makulárního edému pomocí intravitreální aplikace ranibizumabu – roční zkušenosti. Diabetologie Metabolismus Endokrinologie Vyziva. 2014; 17 (3): 189-194. Matušková V. Retinální tubulace. Čes. a slov. Oftal. 2015; 71(2): 83-86. Matušková V. Syndrom normoglykemického zhoršení. Kasuistiky v diabetologii. 2015;13 (2): 11-17. Matušková V. Centrální serózní chorioretinopatie jako maskující syndrom choroidálního hemangiomu. Čes. a slov. Oftal. 2016; 72 (6): 209-214. 213 Matušková V. Přínos přípravků proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru v oftalmologii. Farmakoterapeutická revue. 2018;3:219-224. Publikace v časopisech bez IF - spoluautor Vysloužilová V, Kolář P, Matušková V, Vlková E. Léčba vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace fotodynamickou terapií s verteporfinem - dlouhodobé výsledky. Čes. a slov. Oftal. 2012; 68 (3): 98-101. Vysloužilová D, Kolář P, Matušková V. Využití fotodynamické terapie v léčbě myopických neovaskulárních membrán. Čes. a slov. Oftal. 2012; 68 (3):131-134. 214 18. Souhrn poznatků habilitační práce Získaná onemocnění makuly představují skupinu řady klinických jednotek. Nejpoužívanější léčbou je v dnešní době intravitreální aplikace látek proti vaskulárnímu endoteliálnímu faktoru (anti-VEGF). Mezi indikace této léčby patří vlhká forma věkem podmíněné makulární degenerace, diabetický makulární edém, makulární edém následkem sítnicové žilní okluze, myopické, pozánětlivé a idiopatické choroidální neovaskulární membrány. Ve všech indikacích je nutné včasné zahájení léčby a k dosažení výsledků srovnatelných s klinickými studiemi je potřeba aplikovat dostatečné množství dávek. U pacientů s vlhkou formou věkem podmíněné makulární degenerace je dnes nejvhodnější aplikační režim treat and extend. U pacientů s diabetem je navíc nutná důsledná kompenzace základního onemocnění. U pacientů s myopickými, pozánětlivými a idiopatickými choroidálními neovaskularizacemi je anti-VEGF léčba aplikována v individuálním režimu s důrazem na nález na optické koherenční tomografii. Jedinou léčbou pacientů s chronickou centrální serózní chorioretinopatií je fotodynamická terapie s Visudynem.