MASARYKOVA UNIVERZITA
LÉKAŘSKÁ FAKULTA
Moderní přístupy k diagnostice a léčbě karcinomu
močového měchýře
HABILITAČNÍ PRÁCE
komentovaný soubor prací
Brno 2019 MUDr. Michal Staník, Ph.D.
2
Poděkování:
Děkuji své manželce Andrei a celé rodině za podporu, bez které by tato práce nevznikla.
Dále bych chtěl poděkovat svým kolegům za dlouholetou spolupráci a především doc. Janu Doleželovi,
Ph.D. za rané nasměrování mých kroků, inspiraci a předání chirurgických zručností. Za mnohé cenné
rady vděčím doc. Alexandrovi Poprachovi, Ph.D. a prof. RNDr. Ondřeji Slabému, Ph.D.
3
Obsah
Abstrakt .........................................................................................................................................
1 Úvod ...........................................................................................................................................
2 Epidemiologie nádorů močového měchýře ...............................................................................
2.1 Vlastní příspěvek k problematice ................................................................................
3 Etiologie nádorů močového měchýře ........................................................................................
4 Patogeneze nádorů močového měchýře ...................................................................................
4.1 Model patogeneze .....................................................................................................
4.2 Molekulární klasifikace ...............................................................................................
4.3 Vlastní příspěvek k problematice ...............................................................................
5 Diagnostické metody u nádorů močového měchýře .................................................................
5.1 Symptomy ..................................................................................................................
5.2 Zobrazovací metody ...................................................................................................
5.3 Endoskopie .................................................................................................................
5.4 TNM klasifikace ..........................................................................................................
5.5 Cytologie moči ............................................................................................................
5.6 Nové biomarkery ........................................................................................................
5.7 Vlastní příspěvek k problematice ...............................................................................
6 Léčba nádorů močového měchýře .............................................................................................
6.1 Neinvazivní nádory močového měchýře .................................................................................
6.1.1 Transuretrální resekce nádorů měchýře ....................................................
6.1.2 Stratifikace pacientů do rizikových skupin..................................................
6.1.3 Adjuvantní intravesikáln..............................................................................
6.1.4 Biomarkery využitelné při detekci recidivy .................................................
6.1.5 Časná cystektomie u pacientů s vysokým rizik............................................
6.1.6 Radioterapie u T1 nádorů ...........................................................................
6.1.7 Vlastní příspěvek k problematice ...............................................................
6.2 Invazivní nádory močového měchýře ........................................................................
6.2.1 Operační léčba .....................................................................................................................
5
8
8
9
10
11
11
12
13
14
15
15
15
16
17
17
18
19
19
19
20
21
22
23
24
24
25
25
4
6.2.1.1 Radikální cystektomie .......................................................................................................
6.2.1.2 Derivace moči ...................................................................................................................
6.2.2 Perioperační systémová léčba ....................................................................
6.2.2.1 Neoadjuvantní chemoterapie ...........................................................................................
6.2.2.2 Adjuvantní chemoterapie .................................................................................................
6.2.2.3 Predikce odpovědi na chemoterapii .................................................................................
6.2.2.4 Imunoterapie ....................................................................................................................
6.2.3 Perioperační radioterapie ...........................................................................
6.2.4 Měchýř-záchovné postupy .........................................................................
6.2.4.1 Transuretrální resekce měchýře .......................................................................................
6.2.4.2 Radioterapie ......................................................................................................................
6.2.4.3 Trimodální léčba ...............................................................................................................
6.2.5 Vlastní příspěvek k problematice ...............................................................
6.3 Metastatické nádory močového měchýře .................................................................
6.3.1 Regionální uzlinové metastázy (cN1-3) ...................................................................
6.3.1.1 Změny v TNM klasifikaci .............................................................
6.3.2 Supraregionální uzlinové metastázy (cM1a) ..............................................
6.3.3 Vlastní příspěvek k problematice ...............................................................
7 Závěr ..........................................................................................................................................
8 Citace .........................................................................................................................................
9 Seznam zkratek ..........................................................................................................................
10 Seznam příloh ..........................................................................................................................
25
27
28
28
29
30
30
31
31
31
32
32
33
36
37
37
38
38
41
42
56
59
5
Moderní přístupy k diagnostice a léčbě karcinomu močového měchýře
Modern approaches to diagnostics and therapy of bladder cancer
ABSTRAKT
V posledních několika letech jsme svědky zásadních změn v diagnostice a léčbě karcinomu močového
měchýře. Vylepšení zobrazovacích vyšetření, inovace v endoskopické vizualizaci nádorů a nové metody
tekuté biopsie budou v blízké budoucnosti určovat vývoj diagnostiky. Pokroky v genomových
vyšetřeních přinesly zásadní změny v porozumění patogenezi karcinomu měchýře, jsou zdrojem
prognostických a prediktivních biomarkerů a také nových cílů biologické léčby. Rodící se molekulární
klasifikace karcinomu močového měchýře naznačila obrovský potenciál pro volbu vhodné systémové
léčby a připravuje půdu pro personalizovanou medicínu. Nástup moderní imunoterapie a cílené léčby
znamenal po 30 letech stagnace průlom v léčbě metastatického onemocnění.
Předkládaná práce je koncipovaná formou přehledu aktuálních poznatků o nádorech močového
měchýře a na každou kapitolu navazujících komentovaných prací autora, které se týkají třech hlavních
oblastí. První tematický okruh je věnován vývoji nových biomarkerů využitelných v diagnostice a při
monitorování onemocnění. Problémem diagnostiky je její základní nástroj, cystoskopie, která je
invazivní a drahá. Atraktivní alternativou pro klinickou praxi je neinvazivní vyšetření moči, které by
mohlo alespoň částečně nahradit roli cystoskopie. S tímto cílem jsme vyvinuli diagnostický test na bázi
nekódujících RNA s vysokou senzitivitou, jež jsme úspěšně validovali na nezávislé kohortě. V další studii
jsme analýzou mikroRNA v nádorové tkáni dokázali zpřesnit model používaný ke stratifikaci pacientů s
neinvazivními nádory do rizikových skupin.
V druhé části jsme popsali své desetileté zkušenosti s neoadjuvantní chemoterapií u invazivních
nádorů, která je i přes jasná doporučení pořád málo využívaná. Jedná se o zásadní téma, jelikož
přibližně polovina nemocných v této fázi onemocnění má již mikrometastatické postižení a potřebují
kromě operace také systémovou léčbu. Kompletní nebo parciální odpověď na chemoterapii, jež jsou
spojeny s výbornou prognózou, jsme dosáhli u téměř dvou třetin pacientů. Dále jsme se věnovali
optimalizaci výsledků radikální cystektomie a snížení výskytu pooperačních komplikací. Vyvinuli jsme
novou techniku antirefluxní implantace močovodu do močové derivace, která s sebou nese minimální
riziko stenózy ureterální anastomózy a chrání před infekcí a poškozením funkce ledvin.
V současnosti se zkoumá velké množství biomarkerů u invazivních nádorů močového měchýře. Běžně
dostupnými a levnými jsou biomarkery zánětlivé reakce. Na souboru pacientů po radikální cystektomii
jsme popsali vysokou prognostickou hodnotu poměru neutrofilů k lymfocytům v pooperačním období
a v čase recidivy.
Třetí tematický okruh se soustředí na roli chirurgie u metastatického onemocnění. Pacienti s klinicky
prokázanými izolovanými uzlinovými metastázami mají nejlepší prognózu a k těmto nemocným je
nutné přistupovat s kurativním záměrem, což jsme zdůraznili v několika pracích. V případě dobré
odpovědi na indukční chemoterapii je namístě konsolidační cystektomie s pečlivou lymfadenektomií,
6
která může vést k vyléčení u třetiny případů. Na základě dat z Národního onkologického registru jsme
analyzovali trendy v péči o tuto skupinu nemocných v České republice. Pouze malá část z nich
podstoupí radikální cystektomii a místo indukční chemoterapie je systémová léčba aplikována až
adjuvantně. Naše výsledky by měli posloužit k lepší informovanosti o této méně časté klinické situaci a
ke zlepšení a standardizaci péče. Na vlastním souboru pacientů s indukční chemoterapií a cystektomií
jsme prokázali, že publikované onkologické výsledky jsou reprodukovatelné a zejména u pacientů
s limitovaným postižením uzlin lze dosáhnout dlouhodobého přežití. Koncept indukční chemoterapie
a konsolidační chirurgie lze rozšířit také na supraregionální uzlinové postižení retroperitonea. I když v
této indikaci se zatím jedná o experimentální postup, selektovaní pacienti s dobrou odpovědí na
chemoterapii můžou mít prospěch z kombinované léčby.
Klíčová slova: karcinom močového měchýře, chemoterapie, cystektomie, imunoterapie, biomarkery
ABSTRACT
In recent years, fundamental changes in diagnostics and therapy of bladder cancer have occurred.
Improvement in imaging, innovation in endoscopic visualization of tumors and new methods of liquid
biopsy will determine the diagnostics in the foreseeable future. Advances in genomics brought about
cardinal changes in understanding of bladder cancer pathogenesis, and they serve as the source of
prognostic and predictive biomarkers as well as new therapeutic targets. Emerging molecular
classification of bladder cancer showed great potential in choosing right systemic treatment, and it
introduces a personalized medicine era. After 30 years of stagnation, the advent of modern
immunotherapy and targeted therapy was a major breakthrough in the treatment of metastatic
bladder cancer.
This thesis consists of an overview of contemporary knowledge of bladder cancer. Every chapter ends
with discussion of author´s work that refers to the topic. The author´s work concerns three major
areas. The first of them involves the development of new biomarkers that can be used in diagnosis or
monitoring of the disease. Cystoscopy, which is the basic diagnostic tool, is invasive and expensive.
Non-invasive urine test that would replace cystoscopy - at least partially - in daily practice is an
attractive alternative. Acknowledging this need, we developed a diagnostic test based on non-coding
RNA that we validated on an independent cohort of patients. In another study, using microRNA analysis
in tumor tissue, we improved the accuracy of the model used for risk stratification of the patients with
non-muscle invasive bladder cancer.
In the second part, we described our ten year experience with neoadjuvant chemotherapy in patients
with invasive bladder cancer, which is still underused among urologists despite clear recommendation.
This is an important topic, because approximately half of these patients have already micrometastatic
disease and they need both surgery and systemic therapy. Almost two-thirds of our patients
experienced complete or partial response to chemotherapy, which is associated with excellent
prognosis. We also pursued the ways how to optimize the outcomes of radical cystectomy and how to
7
decrease the incidence of postoperative complications. We developed a new technique of anti-reflux
ureteral reimplantation into urinary diversion, which has minimal risk of anastomotic stenosis and
protects the kidney from infection and functional impairment.
At the present time, there are many biomarkers being developed in muscle invasive bladder cancer.
Among them, inflammation-related biomarkers are available in daily practice and are also relatively
cheap. We described high prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in a cohort of cystectomy
patients, both postoperatively and at the time of progression.
The third thematic area concerns the role of surgery in metastatic disease. Patients with isolated nodal
metastases have better prognosis, and they should be approached with curative intent, which we
emphasized in several studies. Patients with a good response to induction chemotherapy should
continue with consolidative cystectomy with meticulous lymphadenectomy, and such treatment may
lead to a cure in a third of them. We analyzed temporal trends in care of these patients in the Czech
Republic based on the data from Czech National Cancer Registry. We found that only a relatively small
group of patients underwent radical cystectomy and instead of receiving induction chemotherapy
preoperatively, the systemic therapy was applied in adjuvant setting. Our results should lead to better
awareness of this less frequent clinical scenario and to improvement and standardization of care. In
the retrospective cohort study of patients with induction chemotherapy and cystectomy, we showed
that published survival outcomes are reproducible, and long-term survival is possible, particularly in
patients with limited nodal burden. The concept of induction chemotherapy and consolidative surgery
may be broadened to also include cases with retroperitoneal nodal metastases. While this is an
experimental approach, selected patients seem to benefit from combined treatment.
Keywords: urinary bladder neoplasms, chemotherapy, cystectomy, immunotherapy, biomarkers
8
1 Úvod
Nádory močového měchýře jsou třetí nejčastější malignitou urogenitálního traktu a představují široké
spektrum onemocnění s různou prognózou. Nejčastěji jsou diagnostikovány v časné fázi, kdy postihují
pouze urotel nebo lamina propria (neinvazivní nádory) a dobře odpovídají na lokální léčbu. Jenom
zřídka ohrožují pacienta progresí onemocnění, nicméně mají tendenci k rekurenci. Prevalence těchto
nádorů stoupá a jeho dlouhodobý monitoring pomocí endoskopie, cytologie moči a zobrazovacích
metod činí z tohoto onemocnění jedno z nejdražších v onkologii. Vysvobozením by byla neinvazivní
forma monitoringu, k čemuž se nejlépe hodí vyšetření moči nemocných. I přes výrazný pokrok v této
oblasti není prozatím doporučeno používání žádného z dostupných biomarkerů v běžné klinické praxi
vzhledem k jejich omezené přesnosti.
Přibližně třetinu případů představují invazivní nádory, u kterých se onkologické výsledky i přes pokroky
v operační léčbě a perioperační chemoterapii výrazně nemění a pacienti jsou ohroženi pooperačními
komplikacemi a toxicitou léčby. V současnosti probíhají studie s perioperační imunoterapií, které
můžou výrazněji zlepšit výsledky přežití.
V léčbě metastatických nádorů došlo po téměř 30 letech stagnace k zásadnímu průlomu. Kromě
chemoterapie máme nyní k dispozici také moderní imunoterapii ve formě inhibitorů kontrolních bodů
(checkpoint inhibitory), které přinesly u části nemocných dlouhotrvající odpovědi. Lepší porozumění
molekulární biologii uroteliálních nádorů vedlo k identifikaci nových cílů v rámci biologické léčby a k
individualizaci léčebného přístupu, např. použitím FGFR inhibitorů (receptor fibroblastového
růstového faktoru).
Habilitační práce s názvem „Moderní přístupy k diagnostice a léčbě nádorů močového měchýře“ je
koncipována formou přehledu aktuálních poznatků o patogenezi, diagnostice a léčbě tohoto
onemocnění, s užším zaměřením na moderní trendy v každé z těchto oblastí. Rozsah jednotlivých
kapitol, volba témat a podrobnost jejich zpracování podléhali subjektivnímu výběru a odrážejí hlavní
sféry výzkumu autora. Na jednotlivé kapitoly navazuje část věnována vlastním příspěvkům k danému
tématu. Komentované práce autora se věnují zejména třem oblastem. Za prvé optimalizaci výsledků
chirurgické a systémové léčby u invazivních nádorů močového měchýře. Za druhé multimodální léčbě
u nemocných s metastatickým postižením regionálních mízních uzlin v čase diagnózy. A nakonec vývoji
diagnostických a prognostických biomarkerů, zejména využití neinvazivního vyšetření mikroRNA
v moči.
2 Epidemiologie nádorů močového měchýře
Nádory močového měchýře jsou celosvětově 9. nejčastějším zhoubným onemocněním (1). Muži jsou
postiženi třikrát častěji než ženy, jedná se u nich dokonce o 7. nejčastější zhoubný nádor. Ve světě se
ročně diagnostikuje 430 tisíc nových případů a zemře 160 tisíc nemocných (2). Incidence je nejvyšší
v rozvinutých zemích v Evropě a v Severní Americe. Věkově standardizovaná incidence se pohybuje od
>30/100 tisíc mužů ve Španělsku a Itálii po <3/100 tisíc mužů v Indii a Číně. Vzhledem ke stárnutí
populace se očekává nárůst incidence a prevalence onemocnění. Výrazné geografické rozdíly
9
v incidenci odráží míru vystavení rizikovým faktorům, z nichž nejdůležitější jsou kouření a pracovní
expozice (3). Regionálním specifikem v severní Africe a západní Asii je infekční onemocnění
Schistosoma haematobium, které způsobuje skvamózní karcinom.
V České republice (ČR) onemocní ročně kolem 2200 pacientů, nejčastěji v 6. a 7.decéniu a zemře 900
nemocných (4). V roce 2017 dosáhla u mužů věkově standardizovaná incidence v ČR 15,5/100 tisíc a
mortalita 5,5/100 tisíc osob. U žen jsou odpovídající údaje 4,1/100 tisíc a 1,3/100 tisíc osob.
V absolutních číslech je incidence v posledních letech stabilní.
Obr.1 Věkově-standardizována incidence a mortalita karcinomu měchýře v celé populaci (4).
Nejčastějším typem je uroteliální karcinom u více než 90% případů, zbytek tvoří skvamózní, glandulární
nebo neuroendokrinní karcinom. Přibližně 70% nově diagnostikovaných onemocnění jsou neinvazivní
nádory Ta, T1 (non-muscle invasive bladder cancer; NMIBC), u nichž je nízká mortalita důvodem vysoké
prevalence tohoto onemocnění. Ve 20% mají pacienti již svalovinu invadující onemocnění (muscle
invasive bladder cancer; MIBC) a v 10% je diagnostikováno metastatické onemocnění (1,5). Výzvou do
budoucna je eliminace rizikových faktorů, protikuřácká osvěta a časnější diagnóza u 30% pacientů s
MIBC.
2.1 Vlastní příspěvek k problematice
V ČR je povinné hlášení o novotvarech zavedeno od roku 1976 a data jsou sbírána v Národním
onkologickém registru (NOR). V současnosti se několik dostupných zdravotníckých databáz propojuje
v rámci Ústavu zdravotnických informací a statistiky, aby informace byly snadněji použitelné a
poskytovaly komplexnější obraz o onemocněních.
10
V naší práci „Comparison of different treatment modalities outcomes in clinically node-positive
bladder cancer: analysis of a population-based cancer registry„ (příloha 10.1) (6) jsme se zaměřili na
nemocné s postižením regionálních uzlin v čase diagnózy podle zobrazovacích metod (cN1-3M0), kteří
spadají do stádia IIIA a IIIB podle 8. edice TNM klasifikace. Tato skupina nemocných byla historicky
řazena mezi metastatické pacienty (klinické stádium IV) a většinou jim byla nabízená paliativní
chemoterapie (7). Nedávné retrospektivní studie naznačují, že kombinace předoperační (indukční)
chemoterapie s navazující konsolidační cystektomií a lymfadenektomií má lepší výsledky ve srovnání
se samotnou chemoterapií (8). Jedním z cílů bylo zhodnotit jaká část nemocných je v posledních 20
letech v ČR léčena s kurativním záměrem i přes nález uzlinových metastáz.
Na základě údajů z NOR bylo za období 1996-2015 diagnostikováno 1410 případů nádorů měchýře cN1-
3M0, z nichž pouze 676 (47,9%) bylo léčeno operací, radioterapií nebo chemoterapií. U zbytku pacientů
nedošlo k léčbě pro existující kontraindikaci k chemoterapii, rychlou progresi nebo špatný celkový stav.
V rané fázi sledovaného období byla operace obecně opomíjenou volbou u tohoto stádia onemocnění.
Radikální cystektomii s perioperační chemoterapií podstoupilo 232 pacientů (16,4%), ale v rámci této
skupiny pouze 1,3% dostalo chemoterapii před operací, což je aktuálně doporučovaným postupem.
Alternativou je adjuvantně podána chemoterapie. Cystektomie s perioperační chemoterapií byly více
využívány až v poslední dekádě, ale i v posledních 5 letech pořád tvořily pouze 44% ze všech aktivně
léčených případů. Do budoucna jsou nutné randomizované studie s předoperační chemoterapií a
imunoterapií, které by přinesly silnější stupeň důkazu pro volbu léčebných modalit. Zároveň je
zapotřebí zvýšit povědomí o této méně časté skupině nemocných, neomezit se v léčbě na paliativní
přístup, ale přistupovat k nim s kurativním záměrem.
3 Etiologie nádorů močového měchýře
Nejdůležitějším rizikovým faktorem pro vznik karcinomu měchýře, zodpovědným za přibližně 50%
případů, je kouření. Efekt je kumulativní, tedy riziko se zvyšuje s délkou a intenzitou kouření. Tabákový
dým obsahuje aromatické aminy a polycyklické sloučeniny, které se vylučují močí a způsobují poškození
DNA. Podle metaanalýzy je riziko vzniku nádoru u aktivního kuřáka vůči nekuřákovi zvýšené 3,5krát, u
osoby která přestala kouřit je riziko již pouze 2násobné (3). Důležitým faktem je, že u aktivního kuřáka
je zvýšená také nádorově-specifická mortalita o 50% oproti nekuřákovi (2).
Pracovní expozice přispívá ke vzniku nádoru u přibližně 6% nemocných. Riziková je práce v barvířském
(riziko zvýšené 13krát), gumárenském, tabákovém, textilním nebo petrochemickém průmyslu. Dalšími
rizikovými faktory jsou vystavení ionizujícímu záření, chronické dráždění měchýře způsobené např.
litiázou, infekcí nebo dlouhodobě zavedeným močovým katetrem, léčba cyklofosfamidem a znečištění
pitné vody arzénem (3).
Ženy jsou postiženy nádorem méně, ale mají vyšší mortalitu. Diagnóza bývá opožděná (hematurie bývá
připisována cystitidě) a nádory se prezentují ve vyšším stádiu. Z genetických změn je prokázáno vyšší
riziko v případě poruchy detoxifikačních mechanismů jako jsou N-acetyl transferáza (NAT1, NAT2) a
11
glutation S-transferázy M1 (GSTM) (3). U velké části solidních nádorů sehrávají podstatnou roli
germinální mutace DNA reparačních genů. Tato vazba byla doposud méně patrná u karcinomu
měchýře, ale v nedávné době vícero studií potvrdilo zvýšené riziko nádorů měchýře u Lynchova
syndromu (9). Kumulativní riziko vzniku do 70 let dosáhlo v jedné studii 7,5% u mužů a 1% u žen, což
představovalo zvýšení relativního rizika 4,2krát u mužů a 2,2krát u žen (10). Nejvíce ohroženi byli nosiči
MSH2 mutace.
4 Patogeneze karcinomu měchýře
Nádory močového měchýře lze hrubě rozdělit na dvě jednotky, které se liší na molekulární úrovni a
svým klinickým průběhem. První skupinu tvoří low-grade svalovinu neinvadující nádory, které málokdy
progredují do vyšších stádií, ale typicky recidivují v měchýři u více než poloviny nemocných. Ve druhé
skupině jsou svalovinu invadující nádory, které mají již schopnost metastázovat a vyžadují agresivní
léčbu. Makroskopicky je můžeme odlišit také charakteristickým typem růstu: pro NMIBC je typický
papilární typ růstu, u MIBC nádory obvykle progredují z plošných lézí typu carcinoma in situ (CIS) a poté
vykazují solidní typ růstu. Rané studie s expresí genů prokázali, že u papilárního růstu je nejčastější
přítomná aktivační mutace FGFR3, naopak u solidního růstu jsou běžné inaktivační mutace RB1 a TP53
(11).
4.1 Model patogeneze nádorů močového měchýře
Na základě histopatologických a molekulárních změn byl navržen model patogeneze nádorů měchýře
(Obr.2). Low-grade papilární NMIBC nádory můžou vzniknout hyperplazií nebo mírnou dysplazií urotelu
(11). Prvními změnami jsou ztráta heterozygozity chromozomu 9 a aktivační mutace nebo zvýšená
exprese FGFR3. Delece chromozomu 9 se vyskytuje u více než poloviny nádorů měchýře. Postiženými
můžou být tumor-supresorové geny jako inhibitor cyklin-dependentní kinázy 2A (CDKN2A) a 2B
(CDKN2B) na 9p21, gen Patched-1 (PTCH1) na 9q22 nebo TSC1 na 9q34. V dalším průběhu se přidávají
další mutace, např. PIK3CA nebo STAG2. Tyto nádory jsou geneticky relativně stabilní a pouze zřídka
progredují. Podtyp MIBC s mutací FGFR3 a CDKN2A může představovat zřídkavou cestu progrese
původně low-grade léze do invazivního karcinomu (12). Prekurzorem MIBC nádorů je dysplazie, ze
které se může vyvinout carcinoma in situ (CIS). Tyto změny jsou molekulárně charakterizovány delecí
chromozomu 9 a na rozdíl od low-grade lézí také mutacemi a poruchou exprese regulátorů buněčného
cyklu TP53 a RB1. Vyznačují se genetickou nestabilitou a akumulací dalších mutací, které vedou
k progresi onemocnění.
12
Obr.2 Model patogeneze karcinomu měchýře. Čárkovaně jsou vyznačeny hypotetické mezikroky.
Upraveno podle Audenet et al (12). LOH = ztráta heterozygozity.
4.2 Molekulární klasifikace
V nedávné době provedené sekvenační genomové studie identifikovaly hlavní geny a molekulární
cesty, které jsou zodpovědné za vývoj karcinomu měchýře. Nejčastěji změněnými oblastmi a signálními
dráhami byly regulace buněčného cyklu (TP53, MDM2, RB1), tyrozinkinázové receptory (FGFR3, RAS,
PIK3CA, ERBB2), chromatin-modifikující geny (KDM6A, KMT2A, ARID1A) a DNA-reparační geny (ATM,
ERCC2, RAD51B) (13). Ve srovnání s ostatními solidními nádory je u karcinomu měchýře přítomná
vysoká mutační nálož, která odráží vysokou nestabilitu genomu s častým výskytem chromozomálních
změn, poškození DNA-reparačních genů a alteraci buněčného cyklu. Původní patogenetický model
dvou evolučních cest nádorů měchýře se těmito studiemi komplikuje a poukazuje na jejich velikou
heterogenitu.
V posledních pěti letech několik výzkumných týmů klasifikovalo na základě genomových studií MIBC
nádory do skupin podle charakteristické exprese genů (13-17). Jednotlivé klasifikace vykazovaly průnik
v rozlišení dvou hlavních skupin, které byly nazvány luminální a bazální, podobně jako je tomu u nádorů
prsu. Jednou z nejdůležitějších prací byla analýza 412 vzorek MIBC konsorciem TCGA (The Cancer
Genome Atlas), která popsala 5 podtypů nádorů na základě zhodnocení somatických změn DNA, mRNA
exprese, miRNA (mikroRNA), lncRNA (long noncoding RNA; dlouhé nekódující RNA) a epigenetických
změn (18). V roce 2019 byl publikován návrh konsenzuální molekulární klasifikace MIBC nádorů
13
měchýře, který měl překonat jednotlivé rozdíly a usnadnit přijetí klasifikace do klinické praxe. Na
základě 1750 transkriptomů MIBC autoři charakterizovali 6 podtypů: luminální papilární (luminal
papillary - LumP; 24%), luminální nespecifický (luminal nonspecified - LumNS; 8%), luminální nestabilní
(luminal unstable - LumU; 15%), bohatý na stromu (stroma-rich; 15%), bazální/skvamózní
(basal/squamous – Ba/Sq; 35%) a neuroendokrinní (neuroendocrine-like – NE-like; 3%) (19). Tyto
podtypy se liší mechanismem vzniku, expresí genů, infiltrací imunitních nebo stromálních buněk a
klinickými charakteristikami.
Tři luminální podtypy měli vysokou expresi genů zodpovědných za diferenciaci urotelu (FOXA1, PPARG,
GATA3), ale lišily se další molekulární charakterizací. U LumP nádorů byla zaznamenána mutace FGFR3
až v 40%, ztráta funkce CDKN2A, dále byly časté mutace KDM6A (38%). Převažovali papilární, cT2N0
nádory s dobrou prognózou. LumNS nádory byly definovány mutacemi ELF3 a PPARG (76%), přítomná
byla vyšší buněčná infiltrace stromy, zejména fibroblasty a výrazně častěji byly zastoupeny
mikropapilární tumory. U LumU se jednalo o skupinu nádorů s největší genetickou nestabilitou,
mutační náloží a špatnou prognózou. Ve vysoké míře byly zaznamenány změny buněčného cyklu,
mutace TP53 se vyskytly v 76%. Stroma-rich nádory vykazovaly infiltraci stromálními a imunitními
buňkami, z nichž převažovaly T- a B- lymfocyty. Ba/Sq a NE-like nádory vykazovali expresi genů
spojených se skvamózní a neuroendokrinní diferenciaci, častými změnami byly mutace TP53 a RB1.
Oba typy nádorů mají špatnou prognózu. U Ba/Sq tumorů byla často přítomná buněčná infiltrace, vyšší
exprese EGFR a jeho ligandů, s častějším zastoupením žen (19).
První práce ukazují, že odpověď na neoadjuvantní chemoterapii může být lepší u Ba/Sq a LumNS
nádorů (19,20). Studie IMvigor210 s atezolizumabem ukázala větší efekt PD-L1 (programmed cell
death ligand 1) inhibitoru u LumU, LumNS a NE-like tumorů (21). Cílená léčba s FGFR inhibitorem bude
mít pravděpodobně největší efekt u podtypu LumP (22).
Podobně u NMIBC umožnily studie posuzující genovou expresi rozdělit tyto nádory na 2-3 podtypy.
Skupiny z Lundu, Leedsu a skupina UROMOL používají vlastní terminologii, jejich klasifikace se částečně
překrývají a v současnosti lze hlavní rozdělení shrnout na dvě klinické skupiny: s nízkým a vysokým
rizikem, které se liší podle exprese genů zodpovědných za progresi nebo asociovaných s CIS (23-25). U
NMIBC budou potřebné další studie ke sjednocení terminologie, k optimalizaci klasifikace, např. také
ve vztahu k odpovědi na imunoterapii, jelikož BCG a PD-1/PD-L1 inhibitory budou důležitou součásti
léčby těchto nádorů.
Za poslední dekádu významně pokročilo porozumění molekulárním dějům v pozadí vzniku a vývoje
nádorů měchýře, což nám umožnilo lépe stratifikovat nemocné, identifikovat nové léčebné cíle a do
budoucna získat prognostické a prediktivní biomarkery pro klinickou praxi.
4.3. Vlastní příspěvek k problematice
Nekódující RNA, kam se zařazují mikroRNA nebo lncRNA, ovlivňují transkripci a expresi genů
zodpovědných za vznik a progresi nádorů měchýře a mají velký potenciál jako biomarkery nebo léčebné
14
cíle. Funkčně můžou mít roli jak onkogenní, tak tumor-supresivní (26). Expresní profily miRNA i lncRNA
dokázaly v projektu TCGA oddělit molekulární podtypy, které korelovaly s podtypy na bázi mRNA a
umožňovaly jemnější rozlišení uvnitř těchto skupin (18). Zajímavou předností nekódujících RNA je jejich
stabilita v moči, v séru a zejména použitelnost formalinových vzorků tkání pro analýzu.
Díky spolupráci s pracovištěm molekulární onkologie solidních nádorů prof. Slabého (výzkumné
centrum CEITEC v Brně) se podílíme na výzkumu v této oblasti od roku 2014. Spolupráce vedla
k přehledové práci „Urine microRNAs as potential noninvasive biomarkers in urologic cancers“
(příloha 10.2) (27), ve které jsme popsali postavení miRNA v karcinogenezi a jejich potenciál v roli
biomarkerů. MiRNA jsou nekódující úseky RNA dlouhé 18-25 nukleotidů, které na úrovní mRNA
regulují genovou expresi. Vícero studií prokázalo jejich vliv na buněčnou proliferaci, diferenciaci a
apoptózu. Například miRNA-200 ovlivňuje epitelo-mesenchymální transici regulací ZEB1 a ZEB2, které
za normálních podmínek potlačují expresi epiteliálních markerů (28). Jedním z mechanizmů zvýšené
exprese FGFR3 u nádorů měchýře je jeho regulace cestou miR-99a/100 (29).
V další práci „Overexpression of long non-coding RNA TUG1 predicts poor prognosis and promotes
cancer cell proliferation and migration in high-grade muscle-invasive bladder cancer“ (příloha 10.3)
(30) jsme hodnotili funkci lncRNA TUG1 (taurine-upregulated gene 1) u invazivních nádorů močového
měchýře. LncRNA jsou větší nekódující RNA dlouhé 200 nukleotidů až přibližně 100 kilobazí. Více
s nádorem-asociovaných lncRNA je zvýšeně exprimováno u MIBC (MALAT1, UCA1, DANCR). TUG1 byl
poprvé popsán ve studii, která zkoumala jeho vliv na normální vývoj fotoreceptorů v retině. Nedávné
studie prokázaly efekt TUG1 při vzniku a progresi mnoha solidních nádorů.
V samotné práci jsme hodnotili expresi TUG1 v 47 párových vzorkách nádorové a nenádorové tkáně u
MIBC z tkáňové banky MOÚ. Prokázali jsme, že exprese TUG1 byla sedmkrát vyšší v nádorové tkáni než
v přilehlé nenádorové oblasti (p<0,0001). Hladiny TUG1 byly vyšší u metastatických nádorů (p=0,014)
a korelovaly s kratším celkovým přežitím (p=0,024). Dále jsme na buněčné linii T-24 funkčně TUG1
charakterizovali pomocí interferujících molekul siRNA (small interfering RNA). Cílený útlum exprese
TUG1 pomocí siRNA vedl k 34% poklesu proliferace nádorových buněk a 23% poklesu jejich migrační
kapacity. Výsledky naznačují onkogenní roli TUG1 u MIBC a potenciál jeho využití jako prognostického
biomarkeru.
5 Diagnostické metody u nádorů močového měchýře
Pokrok v diagnostice nádorů měchýře se v posledních letech ubíral hlavně třemi směry. K lepší
vizualizaci tumoru při endoskopickém vyšetření, ke zlepšení zobrazovacích metod při posouzení
lokálního rozsahu nádoru a k výzkumu neinvazivních biomarkerů, které by umožnili časnou diagnózu a
mohli by částečně nahradit kontrolní cystoskopie v rámci sledování po léčbě.
15
5.1 Symptomy
Nejčastějším příznakem poukazujícím na nádorové onemocnění močového měchýře je makroskopická
hematurie, která musí být důvodem kompletního vyšetření močových cest. U carcinoma in situ (CIS)
se můžou vyskytnout mikční potíže charakteru dysurií a urgencí. Lumbalgie můžou být projevem
hydronefrózy při obstrukci ureterálního ústí nádorem. S nespecifickými systémovými projevy, jako jsou
hubnutí, nechutenství nebo febrilie se setkáváme až při metastatickém onemocnění.
5.2 Zobrazovací metody
Při hematurii nebo podezření na nádor měchýře můžeme provést ihned dobře dostupné ultrazvukové
vyšetření, které rychle vyloučí větší intraluminální postižení měchýře nebo hydronefrózu. Vzhledem
k nízké senzitivitě ale nemůže při detekci nádoru močových cest a posouzení příčin hematurie nahradit
CT-urografii a cystoskopii. Standardním vyšetřením je CT-urografie, kterým posoudíme stav horních
močových cest a v případě nádoru měchýře zhodnotíme také stupeň infiltrace stěny měchýře,
perivesikálních struktur a případnou lymfadenopatii (31). Otázkou zůstává, jestli v případě již známé
diagnózy drobného Ta low-grade nádoru měchýře, potřebuje každý pacient CT vyšetření. S vysokou
pravděpodobností v takovém případě CT nepřinese novou informaci, jelikož riziko lymfadenopatie
nebo synchronního postižení horních močových cest je velmi nízké.
Slibným přístupem k lokálnímu stagingu je využití multiparametrického vyšetření magnetickou
rezonancí (magnetic resonance imaging, MRI). Podobně jako u karcinomu prostaty byla nedávno
publikována standardizovaná terminologie VIRADS a další studie ukážou, jestli a v jakých indikacích má
MRI přínos (32). Podle metaanalýzy dokáže 3 Tesla MRI kombinací T2 a DWI (diffusion-weighted
imaging; DWI) zobrazení velice přesně odlišit ≤T1 nádory od ≥T2 (senzitivita 92%, specificita 96%) (33).
V případě potvrzení MIBC je standardním vyšetřením k vyloučení metastáz CT hrudníku, břicha a
pánve. V diagnostice metastatického onemocnění nebo při posouzení odpovědi na léčbu může mít roli
18-FDG-PET/CT, nicméně v současnosti není dostatek dat pro jeho běžné využití (34,35).
5.3 Endoskopie
Pro diagnózu nádoru močového měchýře je zásadní cystoskopické vyšetření v bílém světle (dále
cystoskopie), které poskytuje informaci o postižení dolních močových cest, o velikosti a počtu tumorů,
o jejich lokalizaci a charakteru růstu (5). Histologickou diagnózu můžeme potvrdit biopsií při
ambulantní cystoskopii nebo častěji v celkové anestezii při transuretrální resekci tumoru (transurethral
resection of bladder; TURB).
Mezi nové metody endoskopického zobrazení patří fotodynamická diagnostika fluorescenční
cystoskopií (FC) a vyšetření v úzkopásmovém zobrazení (narrow-band imaging; NBI). Obě metody
zvyšují záchyt nádorů měchýře oproti běžné cystoskopii na úkor nižší specificity (36,37). V metaanalýze
studií s FC byla dosažena vyšší senzitivita 92% versus 71% u běžné cystoskopie (38). Obě metody snižují
16
díky lepší vizualizaci nádorů jejich rekurenci, zatím ale není prokázaný efekt na progresi onemocnění a
mortalitu (5,37). Při FC je nutné před operací do měchýře instilovat fotosenzibilizační látku hexylester
kyseliny aminolevulové, která je zvýšeně absorbována maligními buňkami. Při vyšetření v modrém
světle se místa s absorbovanou látkou vizualizují červenou fluorescencí. Vyšetření NBI využívá zúžení
světelného spektra na vlnové délky 415 a 540nm, které jsou dobře absorbovány hemoglobinem, a
proto dochází ke zvýraznění cévní kresby sliznice, což při patologické vaskularizaci nádorů vede k jejich
lepší identifikaci.
5.4 TNM klasifikace
Základem pro určení stádia onemocnění je histopatologické zhodnocení preparátu z TURB a výsledek
zobrazovacího vyšetření (nejčastěji CT). Tato klasifikace určuje další léčebný postup a má velkou
prognostickou hodnotu. Přehled 8. vydání TNM klasifikace z roku 2017 je uveden v tabulce č.1 a 2 (39).
TNM 8.vydání (2017)
T Primární nádor
Tx Primární nádor nelze hodnotit
T0 Bez známek primárního nádoru
Ta Neinvazivní papilární karcinom
Tis Uroteliální karcinom in situ
T1 Nádor invaduje lamina propria
T2a
T2b
Nádor invaduje vnitřní polovinu muscularis propria
Nádor invaduje zevní polovinu muscularis propria
T3a Nádor prorůstá do perivesikálních tkání mikroskopicky
T3b
T4a
T4b
N
Nx
N0
N1
N2
N3
Nádor prorůstá do perivesikálních tkání makroskopicky
Nádor prorůstá do stromatu prostaty, semenných váčků, dělohy, pochvy
Nádor invaduje pánevní nebo břišní stěnu
Regionální mízní uzliny
Uzlinové metastázy nelze hodnotit
Bez známek uzlinových metastáz
Solitární regionální uzlinová metastáza (perivesikální, obturatorní, zevní a vnitřní
ilická, presakrální)
Mnohočetné regionální uzlinové metastázy (perivesikální, obturatorní, zevní a
vnitřní ilické, presakrální)
Metastáza v společných ilických uzlinách
17
M
M0
M1a
M1b
Vzdálené metastázy
Bez vzdálených metastáz
Metastázy v supraregionálních uzlinách
Orgánové metastázy
Tab.1 TNM klasifikace karcinomu měchýře, 8. vydání z roku 2017 (39).
TNM 8.vydání (2017)
Stádium 0a Ta N0 M0
Stádium 0is Tis N0 M0
Stádium I T1 N0 M0
Stádium II T2 N0 M0
Stádium IIIA T3-4a N0 M0
T1-4a N1 M0
IIIB T1-4a N2-3 M0
Stádium IVA T4b nebo M1a
IVB M1b
Tab.2 Stádia karcinomu měchýře dle TNM, 8. vydání z roku 2017 (39).
5.5 Cytologie moči
Cytologické vyšetření moči je standardní součásti diagnostického postupu a slouží k záchytu high-grade
karcinomu měchýře. Nedávno byla publikována nová klasifikace, která standardizovala její terminologii
(40). Cytologie moči má vysokou senzitivitu při detekci high-grade karcinomu (84%) a CIS, ale nízkou u
low-grade nádorů (41). Falešně pozitivní nálezy jsou zřídkavé v 5-10%.
5.6 Nové biomarkery
Vzhledem k nízké senzitivitě cytologie moči u low-grade nádorů bylo vyvinuto celé spektrum
molekulárních diagnostických testů, ale žádný z nich se v běžné klinické praxi neprosadil a
v současnosti nelze při diagnostice karcinomu měchýře nahradit cystoskopii žádným biomarkerem.
Z molekulárních testů vyvinutých v posledních 20 letech jenom několik bylo schválených pro klinické
použití (např. BTA test, NMP-22, UroVysion FISH) a jejich senzitivita a specificita se pohybuje v rozpětí
57-82%, resp. 74-88% (42). Mají tedy vyšší senzitivitu než cytologie na úkor vyššího podílu falešně
pozitivních výsledků. Požadavky na jejich analytické vlastnosti (senzitivita, specificita, negativní
prediktivní hodnota) jsou určovány klinickou situací (záchyt karcinomu, sledování po léčbě atd.) (43).
V diagnostice můžou být doplňkem cystoskopie k omezení výskytu falešně negativních vyšetření.
V této indikaci je důležitá vysoká senzitivita pro high-grade nádory.
18
S rozvojem genomových vyšetření se objevilo celé spektrum potenciálních biomarkerů. Velice
atraktivní cestou je neinvazivní vyšetření moči se zaměřením na různé produkty jako jsou volné buňky
(cytologie, UroVysion FISH), nádorová DNA (circulating tumor DNA; ctDNA), mRNA (CxBladder),
miRNA, exozomy, proteiny (NMP-22, BTA) nebo epigenetické změny (UroMark) (43,44). Některé testy
jsou postaveny na detekci mutace genů, jež se vyskytují s vysokou frekvencí u nádorů měchýře, např.
FGFR3 nebo TERT (45,46). Takový test může mít využití zejména v rámci sledování nemocných po léčbě
NMIBC, kteří mají prokázanou danou mutaci. U pacientů s mutací FGFR3 mělo sledování této mutace
v moči v průběhu onemocnění senzitivitu 73% a negativní prediktivní hodnotu (NPV) 94% (46).
V posledních letech byly publikovány velice slibné výsledky u několika testů, u nichž zatím ale chybí
rozsáhlejší externí validace a zejména posouzení dopadu na klinickou praxi v prospektivních studiích.
Jedním z těchto testů je CxBladder, který vyšetřuje expresi 5 mRNA v nefrakcionované moči (IGF,
HOXA, MDK, CDC, IL8R). Existuje ve 3 variantech pro různé klinické situace. CxBladder Detect slouží
k určení pacientů s vysokým rizikem nádoru měchýře, má vysokou senzitivitu 82%, která je vyšší než
90% u high-grade nádorů a vysokou negativní prediktivní hodnotu 97% (47,48). Ribal et al publikovali
výsledky diagnostického testu, který posuzuje expresi dvou genů IGF-2 a MAGE-A3. Ve validační fázi
dosáhli vysoké přesnosti testu s AUC (area under curve) 0,92, senzitivitou 81% a specificitou 91% (49).
Vynikající výsledky byly publikovány u testu UroMark, jenž hodnotí DNA metylaci 150 CpG lokusů. Ve
validační fázi popsali autoři senzitivitu 98% a NPV 97% (50). Tento test je nyní hodnocen ve dvou
prospektivních observačních studiích (51). Další z metylačních testů AssureMDX je určen k detekci
nádorů měchýře při nálezu hematurie. Hodnotí metylaci 3 genů a mutace FGFR, TERT a HRAS (52). Ve
validační fázi dosáhl tento test senzitivity 93% a NPV 99% (AUC 0,96), což by vedlo k redukci
diagnostických cystoskopií až o 77%.
5.7 Vlastní příspěvek k problematice
Jedním z hlavních výzkumných cílů u NMIBC je vývoj biomarkeru, který by umožnil neinvazivní cestou
spolehlivou diagnózu a detekci recidivy. Z tohoto pohledu je optimálním materiálem k vyšetření moč
pacientů. V již uvedené přehledové práci „Urine microRNAs as a potential non-invasive diagnostic
biomarkers in urologic cancers„(příloha 10.2) (27) jsme popsali potenciální využití miRNA jako
diagnostických a prognostických biomarkerů. Následně jsme formou grantového projektu provedli
analýzu expresních profilů miRNA v moči pacientů s nádory měchýře a výsledky jsme publikovali v práci
„Genome-wide identification of urinary cell-free microRNAs for non-invasive detection of bladder
cancer“ (příloha 10.4) (53). Ve studii jsme vyšetřili supernatant ze vzorků moči u 205 nemocných
s karcinomem měchýře a 99 zdravých kontrol pomocí mikroRNA čipů (celkem detekce 2578 miRNA).
Prokázali jsme odlišnou expresi u 76 miRNA, z nichž jsme vybrali pro další hodnocení trojici miR-31-5p,
miR-93-5p a miR-191-5p, které byly signifikantně zvýšené v moči pacientů s nádorem měchýře.
Metodou logistické regrese jsme stanovili diagnostický panel dvou miRNA – DxScore (miR-93-5p a miR-
31-5p), který umožnil detekci karcinomu měchýře s poměrně dobrou přesností, senzitivita dosáhla 82%
(tréninková fáze AUC 0,84; validační fáze AUC 0,81). Hodnoty DxScore se signifikantně lišily mezi low-
19
grade a high-grade nádory (p=0,006) a mezi NMIBC a MIBC (p=0,005). Dále jsme prokázali snížení
hladin těchto miRNA po endoskopickém odstranění nádoru.
Deregulace miR-93-5p a miR-191-5p byly popsány i v práci TCGA konsorcia, která prokázala možnost
molekulární klasifikace nádorů měchýře na základě čtyř miRNA klastrů (18). Předchozí studie, které
hodnotily miRNA v moči pacientů s nádory měchýře byly často zatíženy chybami, jako např. malou
velikostí souboru, špatně definovánou preanalytickou fází nebo chybějící validační fází. Srovnatelnou
práci publikovali Menguel et al., ve které hodnotili expresi miRNA v moči 181 pacientů s nádory
měchýře a u 136 kontrol. Vytvořili diagnostický panel 6 miRNA, který v tréningové fázi dosáhl
výborných výsledku (AUC 0,92) (54). Na rozdíl od naší práce vyšetřovali buněčnou složku moči a
neprovedli validaci na nezávislých vzorcích. Výsledky těchto prací podtrhují problémy
s reprodukovatelností a validací výsledků, které často můžou být způsobeny odlišnými preanalytickými
postupy. Po vyřešení těchto problémů můžou mít miRNA roli při časné detekci recidivy NMIBC, buď
samostatně nebo v kombinaci s jinými biomarkery.
6 Léčba nádorů močového měchýře
6.1 Neinvazivní nádory močového měchýře
NMIBC tvoří heterogenní skupinu z hlediska jejich biologické povahy. Low-grade nádory jsou typické
častou rekurencí, což ale většinou nemá vliv na nádorově-specifické přežití (cancer-specific survival;
CSS), a proto se jedná o onemocnění s vysokou prevalencí. Na druhém konci spektra jsou nádory T1
high-grade, u kterých se hledají nové způsoby, jak spolehlivě předpovědět jejich chování a určit, kteří
nemocní jsou ohroženi progresí a potřebují radikální léčbu. Výzkum je zaměřen také na nové léčebné
postupy, které by byly využitelné zejména v případě selhání intravesikální léčby.
6.1.1 Transuretrální resekce nádorů měchýře
Základem léčby je správně provedena transuretrální resekce tumoru, která poskytuje histologickou
diagnózu, umožňuje stratifikovat nemocné podle rizika a její kvalita ovlivňuje další průběh onemocnění
(5,55). TURB by měl být proveden systematicky a mělo by být dosaženo makroskopicky kompletní
resekce v několika krocích. Obvykle se začíná resekcí exofytické části, poté báze tumoru až do
detrusoru měchýře a na závěr posouzení okrajů resekce (5). Všechny místa sliznice měchýře
s abnormálním vzhledem by měla být bioptována, protože změny při carcinoma in situ nemají
specifický charakter. V případě pozitivní cytologie nebo u pacientů s nádory, které neměli papilární
vzhled v minulosti, se doporučuje odebrat biopsie z předdefinovaných míst i u normálního urotelu (5).
Zvláštností endoskopické léčby NMIBC je, že klasicky provedený TURB jde proti základním principům
onkochirurgie. Tumor je při operaci uříznutý po částech, přičemž dochází k uvolnění nádorových buněk
do moči s rizikem vzniku implantačních metastáz. Na tuto skutečnost reagoval vývoj operační techniky
„en bloc“ TURB, který se provádí pomocí monopolární/bipolární kauterizace, laseru nebo hydrodisekce
(56). Tumor je odstraněn vcelku, což by mohlo snížit riziko recidivy a navíc „en bloc“ resekce zásadně
20
zlepšuje možnosti posouzení invaze svaloviny patologem díky lepší kvalitě odstraněného preparátu.
V současnosti probíhají studie, které posoudí přínos „en bloc“ resekce oproti klasickému postupu (57).
Nové metody vizualizace nádorů byly rozebrány v kapitole 5.3. Fotodynamická diagnostika pomocí
fluorescenční cystoskopie i vyšetření v úzkopásmovém zobrazení zvyšují detekci nádorů, snižují riziko
recidivy, ale zatím nebyl prokázán vliv na progresi onemocnění a na přežití (5,37). Optická koherentní
tomografie (OCT) se zkoumá jako doplněk cystoskopie. Využívá infračerveného záření k vytvoření
příčných řezů stěnou měchýře do hloubky 2-3 mm a očekává se od ní, že by mohla zpřesnit posouzení
invaze u nádorů T1 (58). Ve studii Schmidbauera et al. dokázala OCT odlišit benigní léze a zvýšila
specificitu fluorescenční cystoskopie na 98% (59). Dalším zkoumaným doplňkem cystoskopie je
konfokální laserová mikroskopie, která poskytuje v reálném čase mikroskopický obraz stěny měchýře
a záměrem je umožnit peroperační rozlišení benigní tkáně od low-grade a high-grade lézí (60,61).
Jedním ze základních ukazatelů kvality TURB je přítomnost tkáně detrusoru v odstraněném materiálu,
jež je předpokladem správného stagingu. Aby se předešlo vlivu nerovnoměrné kvality primárního TURB
na prognózu pacienta, prosadil se v posledních dvou dekádách princip re-resekce po 2-6 týdnech u
pacientů s vyšším rizikem podhodnocení stagingu (62,63). Studie hodnotící re-TURB prokázaly
přítomnost detrusoru ve 30-100% případů, přičemž úspěšnost záchytu byla spojena se zkušeností
operatéra. Reziduální nádor byl detekován u 55% (17-67%) pacientů s původně Ta nádorem při
primárním TURB a u 51% (20-71%) s T1. Progrese do MIBC byla zastižena u 8% (0-32%) případů s T1
nádory (64). Co se týká vlivu re-resekce na rekurenci nebo přežití, jsou dostupná data nejednoznačná
a k definitivnímu zhodnocení bude nutná randomizovaná studie (64-66). V retrospektivní studii
hodnotící 2541 pacientů s T1 high-grade léčených BCG vakcínou byl prokázán pozitivní vliv re-TURB na
rekurenci, progresi, CSS a celkové přežití (overall survival; OS) pouze v případě nepřítomnosti
detrusoru v preparátu primárního TURB (62). V současnosti je re-resekce doporučována v případech,
kdy preparát neobsahuje detrusor (s výjimkou Ta low-grade nádorů nebo izolovaného CIS) a u všech
T1 tumorů (5).
6.1.2 Stratifikace pacientů do rizikových skupin
Po TURB můžeme na základě klinických a histopatologických kritérií zařadit pacienty do rizikových
skupin, které se liší pravděpodobností rekurence a progrese a také určují další léčebný postup. Běžně
používané EORTC tabulky jsou založeny na datech 2596 pacientů Ta-T1, do hodnocení nebyli zařazeni
nemocní s izolovaným CIS nebo léčeni BCG vakcínou (67). V multivariátní analýze byly nejsilnějšími
prediktory rekurence multifokalita (HR 1,56), velikost tumoru (HR 1,54) a předchozí frekvence recidiv
(HR 1,35). Naopak, při hodnocení rizika progrese byly prediktory CIS (HR 3,41), grade 3 (HR 2,67) a T1
kategorie (HR 2,19). U pacientů léčených BCG lze využít španělských CUETO tabulek nebo
aktualizovaných EORTC tabulek, které určují riziko rekurence a progrese u této specifické skupiny.
Silnými prediktory recidivy jsou předchozí výskyt recidiv a četnost nádorů (68,69). Jednodušší
alternativou k EORTC tabulkám je rozdělení do rizikových skupin podle Evropské urologické společnosti
21
(Tab.3) (5,70). V blízké budoucnosti se očekává zařazení molekulárních faktorů do stratifikace
nemocných, což by mělo tyto systémy zpřesnit.
Rozdělení do rizikových skupin Charakteristika
Nízké riziko Primární, solitární Ta G1 (PUNLMP, low-grade), <3 cm, bez
CIS
Střední riziko Všechny tumory mezi nízkým a vysokým rizikem
Vysoké riziko Cokoliv z: T1 / high-grade / CIS nebo
Multifokální, recidivující, >3 cm Ta low-grade
Nejvyšší riziko T1 high-grade + CIS
Multifokální / veliký >3 cm T1 high-grade nebo
Recidivující T1 high-grade + CIS prostatické uretry
Variantní histologie
Lymfovaskulární invaze
Tab.3 Stratifikace do rizikových skupin (volně podle doporučení Evropské urologické asociace) (5).
PUNLMP – papilární uroteliální neoplázie s nízkým maligním potenciálem, CIS – carcinoma in situ.
Přibližně 20% nádorů T1 progreduje do stádia T2 (71). Hloubka invaze do podslizniční tkáně odpovídá
riziku progrese a její rozsah hodnotí dvě metody patologické stratifikace. První z nich posuzuje invazi
do lamina muscularis mucosae (T1a/b), druhá sleduje, jestli je hloubka invaze >0,5 mm (mikroinvazivní
/ extenzivní invaze). Ze srovnání těchto dvou přístupů na kohortě 601 nemocných s primárními T1
nádory vyšel podstatně lépe metrický systém, který dokázal lépe odlišit pacienty ohrožené progresí a
v multivariátní analýze byl nezávislým prediktorem progrese (72).
6.1.3 Adjuvantní intravesikální léčba
Přes 30 let jsou výplachy močového měchýře BCG vakcínou nebo chemoterapií (Epirubicin, Mitomycin)
součástí adjuvantní léčby u nemocných s NMIBC. Pooperační instilace chemoterapeutika snižuje podle
metaanalýzy riziko rekurence v absolutních číslech o 14% (z 59% na 45%) ve srovnání se samotným
TURB (73). Předpokládaným mechanismem účinku je zničení cirkulujících nádorových buněk a
chemoablace reziduálního přehlédnutého nádoru po TURB. Jedna pooperační instilace je dostatečná
pouze u nemocných s nejnižším rizikem rekurence stanoveném podle EORTC tabulek, u ostatních je
nutné pokračovat v udržovacím režimu. Při pokračování v chemoterapii snížíme riziko rekurence o 38%
oproti samotnému TURB (74).
22
Více metaanalýz potvrdilo, že BCG je účinnější v prevenci recidiv než samotný TURB nebo jeho
kombinace s mitomycinem (MMC) (75,76). V metaanalýze individuálních dat 2820 pacientů snižovala
BCG v udržovacím režimu riziko rekurence o 32% ve srovnání s MMC (75). Co je důležitější, BCG snižuje
oproti MMC také riziko progrese o 27% (9,8% versus 13,8%) (77). Na druhé straně, BCG je mnohem
toxičtější a v současnosti pouze omezeně dostupná. Pořád se ale jedná o léčbu volby u pacientů
s vysokým rizikem progrese a u CIS.
I když je instilační léčba měchýře poměrně úspěšná, problémem zůstávají rekurence a progrese, ke
kterým přesto dochází. Vývoj směruje dvěma hlavními směry. Prvním je zlepšení efektu v současnosti
používaných léčiv zvýšením průniku do nádoru a stěny měchýře. Patří sem chemohypertermie (ChHT),
která kombinuje instilace MMC s hypertermií vyvolanou radiofrekvenční energií nebo EMDA
(electromotive drug administration), jejíž princíp je založen na usnadnění průniku léčiva pomocí
elektrického proudu iontoforézou a elektroosmózou (78). ChHT se v klinické praxi používá již více než
15 let. V roce 2016 byla publikována první randomizovaná studie srovnávající hypertermii
s Mitomycinem vůči BCG vakcině u NMIBC se středním a vysokým rizikem. Dvouleté přežití bez recidivy
dosáhlo 78,1% versus 64,8% ve prospěch ChHT, studie však neměla dostatečnou statistickou sílu
(p=0,08) (79). Jedná se tedy o efektivní a bezpečnou léčbu, kterou lze navíc dosáhnout kompletní
remise u téměř poloviny nemocných s BCG refrakterním onemocněním (80). Dalšími zkoumanými
postupy jsou nové nosiče chemoterapeutik, mukoadhezivní látky, genetické modifikace BCG vakcin
nebo intravesikální systémy s pomalým uvolňováním léčiva (78).
Druhou cestou výzkumu je vývoj léčiv s novými mechanismy působení. Velice slibná je imunoterapie s
použitím checkpoint inhibitorů. V současnosti probíhá celá řada studií s PD1/PD-L1 inhibitory
podávanými intravenózně, a dokonce i intravesikálně, samotné nebo v kombinaci s BCG (81).
V nedávné studii fáze 2 s intravenózním podáním PD1 inhibitoru pembrolizumabu u 103 nemocných
s BCG-refrakterním CIS byla dosažena kompletní odpověď u 39%, z nichž 80% mělo délku odpovědi
delší než 6 měsíců (82). Dalšími slibnými strategiemi je cílená léčba FGFR inhibitory, léčba konjugáty
protilátky a léčiva, nové cytotoxické látky (gemcitabin, taxany) nebo genová léčba pomocí
adenovirového vektoru (Instiladrin®) (83,84).
6.1.4 Biomarkery využitelné při detekci recidivy
Pacienti s NMIBC jsou v dalším průběhu onemocnění ohroženi rizikem rekurence a progrese, a proto
musí být dlouhodobě sledováni pomocí cystoskopie a cytologie moči. Atraktivním přístupem je
nahrazení invazivní cystoskopie neinvazivním vyšetřením moči, které předpokládá uvolňování
nádorových buněk a jejich součástí do moči. Požadované analytické vlastnosti biomarkerů se liší podle
grade onemocnění a klinické situace. Pokud je cílem alespoň snížit frekvenci cystoskopií, tak u highgrade
nádorů je vyžadována vyšší senzitivita a negativní prediktivní hodnota než u low-grade nádorů,
jelikož přehlédnutí recidivy by u high-grade tumoru mohlo vést k progresi onemocnění (43,85). Naopak
u nádorů zařazených do nízkého rizika se téměř vždy jedná o low-grade recidivy, kde časná detekce
není pro úspěšnou léčbu nevyhnutelná.
23
Stručný přehled nových molekulárních testů a jejich využití v primární diagnostice byl uveden
v kapitole 5.6. Tyto testy se většinou skládají z panelu biomarkerů a dosahují velice slibných
analytických vlastností, chybí u nich ale rozsáhlejší externí validace (Tab.4).
Test Všechny NMIBC High-grade NMIBC
Senzitivita NPV AUC Senzitivita NPV AUC
Xpert BC Monitor87
74% 93% 79% 83% 98% 77%
Cxbladder Monitor86
93% 97% 73% 95%
Bladder EpiCheck88
68% 95% 82% 92% 99% 94%
Tab.4 Přehled analytických vlastností nových testů sloužících k monitoraci karcinomu měchýře.
CxBladder Monitor detekuje recidivy vyšetřením 5 mRNA v moči. Při interní validaci dosáhla senzitivita
93%, NPV 97% a AUC 0,73. Vysokou senzitivitu 86% popsali autoři i pro low-grade léze (86). Xpert BC
Monitor je také vyšetření založené na detekci 5 mRNA. V nedávné multicentrické prospektivní studii
zahrnující 239 nemocných s NMIBC, kteří byli sledování pomocí Xpert testu, cytologie a UroVysion, byla
nejvyšší senzitivita a NPV prokázána u testu Xpert (senzitivita 74%, NPV 93%) (87). Bladder EpiCheck
test je panelem 15 metylačních biomarkerů. V prospektivní multicentrické studii u 353 pacientů
sledovaných s NMIBC byla dosažena senzitivita 68%, specificita 88% a NPV 95%. Pokud by se vyloučily
recidivy Ta low-grade, tak výsledky byly ještě lepší s AUC 0,94, senzitivitou 92% a NPV 99% (88).
Výzkum je zaměřen také na predikci odpovědi na BCG vakcínu. Abnormální nález UroVysion FISH po
indukční dávce BCG byl spojen se selháním léčby, podobně jako vysoká hodnota IL-2 v moči. Dalšími
potenciálními biomarkery jsou různé cytokiny (IL-8, IL-18), které odráží intenzitu imunitní odpovědi
vyvolané BCG instilací (89).
6.1.5 Časná cystektomie u pacientů s vysokým rizikem
Riziko podhodnocení stagingu u T1 nádorů může dosáhnout až 50% (90). Část NMIBC nádorů
progreduje časem do vyššího stádia, a je zajímavé, že přežití v této skupině je horší než u primárních
MIBC. Proto je pacientům s nejvyšším rizikem progrese (Tab. 3), zejména v případě selhání BCG
instilací, doporučována časná radikální cystektomie. Pětileté CSS u T1 high-grade nádorů obvykle
přesahuje 80%, ale záleží na skladbě nemocných a kdy je časná cystektomie indikována (71, 90).
V multicentrické retrospektivní studii 1136 T1 high-grade pacientů, kteří postoupili RC, mělo 16%
prokázané uzlinové metastázy a 36% zemřelo na metastatické onemocnění (90). Rozhodování o
provedení cystektomie u nemocných s NMIBC je komplexní, pacient musí být poučen o riziku
komplikací, o kvalitě života po radikální léčbě a onkologickém riziku konzervativního postupu.
24
Pouze limitována data jsou publikována k parciální cystektomii u NMIBC, kterou lze selektivně zvážit u
starších nemocných se solitárním onemocněním bez CIS. V americké populační studii, která hodnotila
7243 pacientů léčených radikální nebo parciální cystektomii v létech 1988-2004 se pohybovalo 10leté
CSS u Ta-T1 nádorů kolem 85% a nelišilo se od výsledků po radikální cystektomii (91).
6.1.6 Radioterapie u T1 nádorů
Pro pacienty s NMIBC s vysokým rizikem progrese, kteří nejsou schopni podstoupit nebo odmítají
časnou cystektomii, je alternativou trimodální léčba (trimodal therapy, TMT), kdy po kompletním TURB
následuje radiochemoterapie (92,93). Ve studii z Erlangenu bylo léčeno 141 pacientů s T1 nádory (z
toho 81 T1 high-grade) trimodální léčbou a 10leté CSS dosáhlo 73% (94). Neexistují ale žádné
randomizované studie, které by srovnávaly TMT s observací nebo s časnou cystektomií. Britská
randomizovaná studie pouze prokázala, že samotná radioterapie bez chemoterapie nezlepšila čas do
progrese ani OS ve srovnání s observací nebo intravesikální léčbou (94).
6.1.7 Vlastní příspěvek k problematice
NMIBC mají vysokou prevalenci s vysokou frekvencí recidiv a zejména u high-grade nádorů vyžadují
dlouhodobé sledování. Snahou je nahradit při sledování invazivní cystoskopii neinvazivním stanovením
biomarkeru v moči.
V práci „Genome-wide identification of urinary cell-free microRNAs for non-invasive detection of
bladder cancer„(příloha 10.4) (53), jež byla již podrobně popsána v kapitole 5.7, jsme stanovili
diagnostický panel dvou miRNA DxScore (miR-31-5p, miR-93-5p). Dosáhli jsme senzitivity 82% (AUC
0,81), při hodnocení hladin vybraných miRNA byl patrný pokles jejich koncentrace 3 měsíce po operaci
a prokázali jsme, že jejich hladiny můžou sledovat průběh onemocnění v případě recidivy. Validace na
větším prospektivním souboru pacientů by mohla posoudit přínos tohoto vyšetření. Jedná se o slibný
biomarker, další zpřesnění testu by bylo možné kombinací s cytologií moči nebo s jinými močovými
biomarkery.
Každé onemocnění NMIBC by mělo být stratifikováno podle rizika rekurence a progrese. V současnosti
používané EORTC tabulky (viz kap. 6.1.2), které na základě počtu tumorů, jejich velikosti, frekvence
recidiv, T kategorie, grade a přítomnosti CIS zařazují pacienty do 4 prognostických skupin, mají velice
nízkou přesnost zejména při odhadu rekurence. Při externích validacích dosáhli C-indexy (index
konkordance, odpovídá AUC) 0,55-0,61 v případě posuzování rizika recidivy a o něco lepší výsledky
0,66-0,81 u rizika progrese (95,96).
V práci „Tumor expression of miR-34a-3p is an independent predictor of recurrence in non-muscleinvasive
bladder cancer and promising additional factor to improve predictive value of EORTC
nomogram“ (příloha 10.5) (97) jsme se snažili najít biomarker na bázi miRNA, který by zpřesnil EORTC
tabulky při posuzování rizika recidivy. Jednalo se o první práci, která zkoumala globální expresi miRNA
v tkáni nádorů po TURB ve vztahu k jejich rekurenci. Do studie bylo zařazeno 78 nemocných, z nichž u
25
32 došlo k recidivě do 18 měsíců od operace a u 46 nebyla pozorována recidiva po dobu 30 měsíců.
Celkem 137 miRNA mělo odlišnou expresi mezi těmito dvěma skupinami, z nichž jsme vybrali sedm,
které byly dál zkoumány ve validační fázi. Z těchto pouze miR-34-3p byla spojena s rekurencí, přičemž
její vyšší exprese znamenala nižší riziko recidivy u NMIBC (p=0,01; AUC 0,72). Přesnost samotných
EORTC tabulek byla nízká (AUC 0,64), přidáním miR-34-3p do společného modelu se výrazně zvýšila
přesnost predikce rekurence (AUC 0,84; p<0,0001). Existuje pouze několik studií hodnotících přínos
molekulárních markerů k zpřesnění EORTC tabulek. Van Rhijn et al. hodnotili tzv. molekulární grade,
který byl tvořen vyšetřením FGFR3 mutace a exprese MIB-1 (98). Molekulární grade byl nezávislým
prediktorem progrese a zpřesňoval EORTC tabulky (AUC 0,82). V naší práci byl miR-34-3p v
multivariátní analýze nezávislým prediktorem recidivy NMIBC (HR 0,32; p=0,03). Potenciální funkce
miR-34 v patogenezi karcinomu měchýře byla popsána cestou Wnt signální dráhy a zejména MDM2,
který je regulátorem p53 (99). Naše studie byla limitována malým souborem nemocných, opět je nutná
externí validace a zvýšení přesnosti je možné cestou kombinace s dalšími biomarkery.
6.2 Invazivní nádory močového měchýře
Dominantní postavení v léčbě invazivních nádorů měchýře má chirurgická léčba, která se drží stejných
principů poslední čtyři dekády. Slibným přístupem je roboticky-asistovaná radikální cystektomie, která
i když nezlepšuje onkologické výsledky, je atraktivní svým miniinvazivním přístupem a rychlejší
rekonvalescencí. Invazivní karcinom měchýře je onemocnění 6.-7. dekády, a proto celkový stav
nemocného, komorbidity a stádium onemocnění výrazně ovlivňují výběr jak primární léčby, tak i typu
derivace moči. Standardní součástí je perioperační systémová léčba. Několik randomizovaných studií
prokázalo efekt neoadjuvantní chemoterapie (NACHT) u karcinomu měchýře a v poslední době jsou
dostupné i první nadějné výsledky studií s předoperační imunoterapií. Pro selektované pacienty
s onemocněním ohraničeným na měchýř je možnou alternativou k radikální cystektomii kombinace
kompletní transuretrální resekce tumoru s následnou chemoradioterapií. K lepší volbě léčby by měla
přispět i rodící se molekulární klasifikace invazivních nádorů (viz výše).
6.2.1 Operační léčba
6.2.1.1 Radikální cystektomie
Radikální cystektomie s pánevní lymfadenektomií (lymph node dissection, LND) je základem léčby
invazivních nádorů měchýře cT2-4aN0. Dalšími indikacemi jsou neinvazivní nádory T1 high-grade
s vysokým rizikem progrese, refrakterní na léčbu BCG nebo endoskopicky neřešitelné objemné
papilární nádory (31). Operační léčba má výborné výsledky u nádorů ohraničených na stěnu měchýře.
V klasické studii Stein et al. hodnotili onkologické výsledky u 1054 pacientů se samotnou chirurgickou
léčbou a dosáhli 5-letého přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) 76% u nádorů pT1, 74%
u pT2, 52% u pT3 a 36% u pT4 (100). Nález uzlinových metastáz se pohybuje kolem 25% a výrazně
zhoršuje prognózu nemocných. Jejich 5leté CSS se pohybuje mezi 22-44% (101-103).
26
Pánevní lymfadenektomie je považována za nedílnou součást radikální cystektomie od 80. let minulého
století, kdy vedla ke snížení lokálních recidiv a dlouhodobému přežití u části nemocných s minimálním
uzlinovým postižením (104). Nejasnou zůstávala otázka, jaký je její optimální rozsah. V roce 2019 byly
publikovány výsledky dlouho očekávané německé studie, ve které bylo na souboru 401 pacientů
s uroteliálním karcinomem cT1-T4N0 srovnáno pětileté přežití bez recidivy (recurrence-free survival,
RFS) u dvou templátů LND (105). První z nich byl kraniálně ohraničen bifurkací společných ilických cév
(limitovaná LND), druhý z nich odstupem dolní mesenterické arterie (rozšířená LND). Studie
neprokázala superioritu rozšířené oproti limitované LND ve vztahu k RFS (5leté RFS 65% vs 59%; HR
0,84; p=0,36) ani CSS (5leté CSS 76% vs 65%; HR 0,70; p=0,10). Studie byla široce komentována a za
důvody jejího negativního výsledku byly uváděny nedostatečná velikost souboru a zejména skutečnost,
že do studie bylo zařazeno příliš mnoho nádorů omezených na stěnu močového měchýře (až 60% pT1-
2 případů). U těchto pacientů je frekvence lymfadenopatie příliš nízká k tomu, aby se mohl projevit
efekt rozšíření templátu LND. Očekávaná je nyní americká studie SWOG S1011 s podobným dizajnem
ale vyšším počtem nemocných a s vyloučením časných nádorů cT1N0.
Radikální cystektomie je operace s vysokou morbiditou, i v centrech s velkými zkušenostmi se výskyt
závažných komplikací (grade 3-4) pohybuje kolem 13-22% (106-108), 30denní mortalita dosahuje 1,2-
3,2% a 90denní mortalita až 8,4%. Podle retrospektivní studie hodnotící výsledky 7922 cystektomií byly
prediktory časné mortality stoupající věk, Charlson comorbidity index, T kategorie a ročně
provedených méně než 15 cystektomií (109). Výrazný nárust komplikací je patrný ve vyšším věku.
V multicentrické studii hodnotili autoři komplikace u 199 a 52 pacientů ve věku 75-84, resp. >85 let a
zaznamenali 90denní mortalitu u 14%, resp. 32% (110).
Jedním ze způsobů, jak omezit komplikace, je obecně miniinvazivní operační přístup. V roce 2003 se
začala rozvíjet roboticky-asistovaná radikální cystektomie (RARC). Původní nadšení bylo přibržděno
popisem atypicky lokalizovaných metastáz, případů peritoneální diseminace a nutností selekce
vhodných nemocných s lokalizovaným onemocněním. Zdlouhavý byl také vývoj a rozšíření operační
techniky, zejména přechod z extrakorporální na intrakorporální provedení derivace moči. V nedávných
dvou randomizovaných studiích, které srovnávaly klasickou cystektomii s RARC s extrakorporální
derivací u 118, resp. 302 nemocných, nebyl prokázán rozdíl v OS nebo CSS, avšak studie neměly
dostatečnou statistickou sílu (111,112). Komplikace byly ve studii RAZOR srovnatelné, RARC byla
spojena pouze s menší krevní ztrátou a kratší dobou hospitalizace (112). Výtkou k oběma studiím je, že
se nejednalo o skutečně miniinvazivní RARC, jelikož derivace moči nebyla provedena intrakorporálně.
Od RARC nelze očekávat zlepšení onkologických výsledků, proto pro budoucí postavení RARC bude
zásadní výsledek studie iROC, která srovnává klasickou cystektomii s RARC s intrakorporální derivaci a
zhodnotí efekt RARC na výskyt komplikací, délku hospitalizace a kvalitu života (113).
Po cystektomii je častý výskyt erektilní dysfunkce a v případě ortotopické derivace také inkontinence
moči. Ke zlepšení funkčních výsledků byly popsány techniky šetřící pánevní orgány. I když se jedná o
relativně malé retrospektivní soubory s kratší délkou sledování, zdá se, že u vysoce selektovaných a
motivovaných pacientů s klinicky lokalizovaným karcinomem měchýře je možné bezpečně ušetřit u
27
mužů prostatu, kapsulu prostaty nebo semenné váčky a u žen dělohu a pochvu (114). U mužů je nutné
před operací vyloučit karcinom prostaty.
6.2.1.2 Derivace moči
Volba derivace moči záleží na stádiu onemocnění, celkovém stavu nemocného a jeho preferencích.
Vzhledem k relativně vysokému riziku pozdních komplikací, je nutné sledovat tyto pacienty doživotně.
Obecně lze derivace rozdělit na několik základních typů:
1. Ureterokutaneostomie
Jedná se o nejjednodušší variantu, kdy se močovody vyšijí na kůži. Používá se u starších nemocných se
závažnými komorbiditami, kde je požadavek na co nejkratší operaci, a kde se očekávají komplikace
spojené s použitím střevního segmentu k derivaci. Kvalita života je srovnatelná jako při ileálním
konduitu, z komplikací je častější stenóza stomie (115).
2. Ileální konduit (ureteroileostomie)
Jedna z nejběžnějších derivací, při které se uretery našijí na 15-20 cm exkludovaného terminálního ilea.
Populační studie naznačují, že se používá až u 80% nemocných (116). Pozdní komplikace se vyskytnou
u přibližně poloviny nemocných, nejčastěji stenóza stomie, parastomální kýla, stenóza ureterointestinální
anastomózy, uroinfekce nebo urolitiáza. U nemocných s vysokým ozářením pánve je
vhodné místo ilea použít 15 cm colon transversum (kolonický konduit).
3. Ortotopická derivace (ileální neovesika)
Existuje více technik konstrukce ileální neovesiky, společnými principy jsou detubularizace ilea a
vytvoření nízkotlakového rezervoáru, který se našije na močovou trubici (117). K vytvoření neovesiky
se obvykle použije 50-60cm terminálního ilea. Nutná je pečlivá selekce nemocných, neovesika
vyžaduje motivovaného a spolupracujícího pacienta k dosažení požadovaného objemu rezervoáru,
k nácviku jeho vyprazdňování a dosažení kontinence. V publikovaných velkých sériích jsou udávány
denní a noční kontinence kolem 80-100%, resp. 70-90% (118). Při sledování musí být vyloučeny
poruchy vnitřního prostředí, zejména metabolická acidóza.
4. Heterotopická derivace (kontinentní kutánní derivace)
Jedná se o méně využívanou derivace, k jejíž konstrukci se využívá detubularizované colon descendens,
ileocékum nebo ileum. K dispozici je několik technik vytvoření kontinentního mechanismu. Nevýhodou
je nutnost cévkování a větší komplexnost operace, s čímž souvisí vyšší riziko reoperací a pozdních
komplikací.
5. Anální derivace (ureterosigmoideostomie)
Při této málo využívané derivaci se detubularizuje a rekonfiguruje sigma do sférického tvaru, čímž je
dosaženo nižšího tlaku, a tím snížení rizika uroinfekce a inkontinence. Noční kontinence se uvádí nad
90% (119). Před operací je nutno vyloučit patologii tlustého střeva a 5 let od operace se doporučují
pravidelné kolonoskopie k vyloučení sekundárního karcinomu.
28
6.2.2 Perioperační systémová léčba
U téměř poloviny pacientů s MIBC po radikální cystektomii dojde k progresi onemocnění. Předpokládá
se, že i přes negativní zobrazovací vyšetření mají tito pacienti již v čase diagnózy mikrometastatické
postižení. První studie naznačují, že časný záchyt metastatického onemocnění je v současnosti možný
pomocí detekce cirkulujících nádorových buněk nebo jejich volné DNA (ctDNA) (120,121). Autoři
z Aarhusu publikovali výsledky detekce ctDNA v plazmě u 68 nemocných s MIBC pomocí sekvenování
somatických mutací specifických pro jednotlivé pacienty (120). Nález ctDNA kdykoliv v průběhu
onemocnění byl silným prognostickým ukazatelem. V případě pozitivního nálezu ctDNA u MIBC po
TURB byla zaznamenána recidiva v 46% ve srovnání s 3% při negativním nálezu. Podobně po
neoadjuvantní chemoterapii (NACHT) se recidiva vyskytla u 75% versus 11% podle pozitivity ctDNA
v plazmě.
Proto je u MIBC, podobně jako u jiných solidních nádorů, prosazován koncept neoadjuvantní
systémové léčby, jejiž cílem je ovlivnit mikrometastatické postižení. Podle registrových studií je však
NACHT pořád málo využívána (122,123). Cestou ke zlepšení je zavedení mezioborových komisí, správná
indikace systémové léčby, úzká spolupráce při koordinaci chemoterapie a operace, aby se co nejvíce
omezilo riziko opoždění radikální léčby.
6.2.2.1 Neoadjuvantní chemoterapie
Neoadjuvantní chemoterapie je v současnosti doporučována u pacientů s cT2-4aN0 onemocněním
(31,124). Podání chemoterapie před operací má několik výhod. Stav nemocných není ovlivněn operací,
pacienti lépe tolerují chemoterapii a může dojít ke zmenšení, downstagingu nádoru (125). Nevýhodou
je naopak skutečnost, že nemáme spolehlivé prediktivní biomarkery odpovědi na léčbu, část
nemocných bez mikrometastáz je zbytečně léčena a u nemocných bez odpovědi na NACHT hrozí
progrese z opoždění radikální operace (126).
V metaanalýze 11 randomizovaných studií s 3005 pacienty byl prokázán benefit NACHT 5% u celkového
přežití a 9% u nádorově-specifického přežití (127). Většina zařazených studií byla zatížená různými
chybami jako malý počet pacientů, nestandardní protokol chemoterapie nebo radikální léčby. Pokud
by byly brány v úvahu pouze studie s moderními kombinacemi chemoterapie založenými na cisplatině,
tak absolutní benefit by byl 8% (45% versus 53%) a NACHT by snížila riziko úmrtí o 18% (128). Jedna
z největších studií byla SWOG 8710, která randomizovala 317 pacientů s MIBC (cT2-4aN0) k samotné
cystektomii nebo k neoadjuvantní chemoterapii MVAC (metotrexát, vinblastin, adriamycin, cisplatina)
s následnou cystektomií (129). Medián přežití byl 77 měsíců při NACHT oproti 46 měsícům při samotné
cystektomii (p=0,06) a bylo prokázáno snížení rizika úmrtí na karcinom měchýře o 33%. Nepřítomnost
reziduálního nádoru v definitivním preparátu (pT0) byla silným prognostickým faktorem, a co je
důležité, po NACHT bylo pT0 dosaženo mnohem častěji než po samotné chirurgické léčbě (38% versus
15%).
Nález pT0 při cystektomii je spojen s výbornými onkologickými výsledky nezávisle od toho, jestli byl
dosažen po samotném TURB nebo jeho kombinací s NACHT (130). Rozdíl v přežití se zdá být způsoben
vyšším podílem 25–38 % pacientů s pT0 po NACHT oproti 12–15 % po samotném TURB (129,131,132).
29
V metaanalýze studií s NACHT byla popsána kompletní odpověď u 29 % nemocných a u této skupiny
bylo sníženo riziko úmrtí o 55 % (133).
Z klasických chemoterapeutických protokolů jsou dostupná randomizovaná data pouze pro MVAC, jenž
je ale pro svou toxicitu málo využívaný. V současnosti jsou v rámci NACHT doporučovány gemcitabin
s cisplatinou (GC) a dose-dense MVAC (ddMVAC), účinnost kterých je ale potvrzena z randomizovaných
studií pouze u metastatického karcinomu měchýře (134). Nicméně z výsledků retrospektivních studií
se zdá, že jejich účinnost je stejná jako u MVAC a jsou méně toxické (135-137). U pacientů neschopných
podání cisplatiny není v současnosti indikována NACHT, jelikož kombinace s karboplatinou mají menší
procento odpovědí (127). Tito pacienti by mohli být již v krátké době na základě probíhajících studií
fáze II kandidáty neoadjuvantní imunoterapie.
Jak již bylo uvedeno, v současnosti není k dispozici spolehlivý prediktor odpovědi na chemoterapii.
Proto se některé výzkumné skupiny zaměřili na možnost selekce nemocných podle běžných klinických
faktorů. Culp et al. definovali pacienty s vysokým rizikem, u kterých má NACHT největší přínos. Mezi
rizikové faktory patří onemocnění cT3b-4a, přítomnost hydronefrózy, lymfovaskulární invaze a
variantní histologie (mikropapilární, neurendokrinní). Autoři prokázali, že pacienti s rizikovými faktory
měli horší 5leté CSS 64% ve srovnání s 84% ve skupině bez rizikového faktoru (138).
6.2.2.2 Adjuvantní chemoterapie
Jak již bylo diskutováno v předešlém textu, výhodou adjuvantní chemoterapie (ACHT) oproti NACHT je
skutečnost, že u pacientů nedochází k opoždění chirurgické léčby a systémová léčba je podána pouze
nemocným s vysokým rizikem rekurence (lokálně pokročilý nádor pT3-4 nebo uzlinové postižení pN1-
3). Zastánci NACHT ale naopak poukazují, že pacienti jsou v lepším fyzickém stavu před operací, u části
pacientů s pokročilým onemocněním bude systémová léčba podána opožděně a někteří z nich
chemoterapii kvůli zhoršení stavu po operaci vůbec nedostanou. Donat et al. hodnotili retrospektivně
soubor 1142 cystektomií a zjistili, že 30% pacientů nebylo schopno podání adjuvantní chemoterapie
kvůli pooperačním komplikacím (139). Navíc po cystektomii může dojít ke zhoršení renálních funkcí,
což znemožní podání cisplatiny až u 25% nemocných (140).
Studie s ACHT byly většinou malé, zatížené četnými metodologickými chybami. V metaanalýze studií
z roku 2005 ACHT snižovala riziko úmrtí o 25%, což v absolutních číslech představovalo zlepšení
3-letého OS o 9% (141). Aktualizovaná analýza 9 studií s 949 pacienty z roku 2016 potvrdila snížení
rizika úmrtí o 23% (HR 0,77; p=0,002) (142). Doposud největší studií je EORTC 30994, která
randomizovala 284 pacientů (pT3-4 nebo pN+) z plánovaných 660 do skupin s okamžitou chemoterapií
(4 cykly po operaci) nebo odloženou (6 cyklů při progresi) (142). Povolenými protokoly byly GC, MVAC
nebo ddMVAC. Studie neprokázala zlepšení celkového přežití, 5leté OS bylo 53,6% u okamžité a 47,7%
u odložené chemoterapie (HR 0,78; p=0,13). Při analýze podskupin bylo zajímavým zjištěním, že
největší prospěch z okamžité chemoterapie měli pacienti bez uzlinového postižení pN0 (5leté OS 79,5%
versus 59%; HR 0,37; p=0,012).
Podle současných doporučení by pacient měl dostat NACHT, ale pokud se tak nestalo a po operaci má
potvrzené lokálně pokročilé onemocnění pT3-4 nebo pN+, je indikována adjuvantní chemoterapie
30
(31,124). V blízké budoucnosti může být algoritmus léčby zásadně ovlivněn výsledky studií fáze III
s adjuvantní imunoterapií.
6.2.2.3 Predikce odpovědi na chemoterapii
U přibližně poloviny nemocných s MIBC nezaznamenáme odpověď na chemoterapii (CHT), tito pacienti
jsou zbytečně vystaveni toxicitě léčby a potenciálně ohroženi oddálením radikální operace. Výzkum
v této oblasti se orientuje na molekulární typizaci karcinomu měchýře a vývoj spolehlivého
prediktivního biomarkeru na základě hodnocení mutace genů nebo expresní analýzy.
V nedávné době byly identifikovány mutace několika genů, zejména ze skupiny DNA reparačních genů
(DNA damage repair, DDR), které vykazovaly spojitost s odpovědí na kombinační chemoterapii
založené na cisplatině (143,144). Van Allen et al. popsali výskyt mutace genu ERCC2 (součást
nukleotidové excizní reparace) pouze u nemocných s odpovědí na CHT (143). Podobně Plimack et al.
dosáhli vysoké predikce odpovědi, která byla vázaná na zjištěnou mutaci alespoň jednoho z genů ATM,
FANCC nebo RB1 (144). V současnosti je mutace DDR genů jedním z nejslibnějších biomarkerů
odpovědi na CHT, což je podtrženo nedávnou studií Iyer et al, ve které autoři prokázali pozitivní
prediktivní hodnotu 89% v případě popsané mutace (145). Na druhé straně frekvence těchto mutací
není vysoká, což znamená že u většiny responderů se musí jednat také o odlišné mechanismy
chemosenzitivity.
Druhou oblastí zájmu je definování molekulárních podtypů karcinomu měchýře pomocí exprese genů
(viz kapitola 4.2), kdy samotné podtypy mají prediktivní hodnotu. Všechny publikované klasifikace se
shodují, že v nejvyšším stupni hierachie se karcinomy měchýře dělí na luminální a bazální typ.
Zjednodušeně lze říct, že luminální typ má lepší prognózu a horší odpověď na CHT a u bazálního typu
je to obráceně (14,18,146). V nedávné studii Seiler et al. hodnotili asociaci molekulárních podtypů a
chemosenzitivity u 343 MIBC s NACHT a 476 bez chemoterapie. Žádný z podtypů nebyl spojen s vyšší
frekvencí patologické odpovědi (≤pT1N0). Největší vliv NACHT byl patrný u bazálního podtypu, u
kterého bylo 3leté OS 49% ve skupině bez CHT ve srovnání s 78% po NACHT (147). Molekulární
klasifikace má prediktivní hodnotu i ve vztahu k imunoterapii nebo cílené léčbě, a proto bude
pravděpodobně hrát důležitou roli ve volbě optimální systémové léčby (147).
6.2.2.4 Imunoterapie
Lepší porozumění odpovědi imunitního systému na nádorové onemocnění a mechanizmům, kterými
nádory unikají imunitnímu dohledu, vedlo k zavedení nových léků, tzv. checkpoint inhibitorů. Tyto léky
působí na imunosupresivní dráhy blokádou PD-1/PD-L1 a CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated
protein-4), což má za následek mobilizaci imunitní reakce. Inhibitory PD-1/PD-L1 a CTLA-4 našly své
místo nejdříve v léčbě metastatického onemocnění. V současnosti ale probíhá více studií, které
hodnotí jejich přínos v časnějších fázích onemocnění, před a po radikální cystektomii, jako součást
trimodální léčby, a dokonce již u NMIBC (148).
31
Nádory měchýře mají mezi solidními nádory vysokou imunogenicitu, sekvenační studie u nich
prokázaly vysokou mutační nálož, což je předurčuje k dobrému efektu imunoterapie. Ve fázi MIBC
probíhá řada studií fáze II s neoadjuvantním podáním PD1/PD-L1 inhibitorů. Ve studii PURE-01 bylo 50
pacientů léčeno 3 cykly pembrolizumabu (149). Kompletní (ypT0) a parciální (≤pT1) patologické
odpovědi bylo dosaženo u 42%, resp. u 54% nemocných. Při hodnocení prediktorů odpovědi byla
prokázaná spojitost s vysokou mutační náloží, aktivací signální dráhy IFN-γ a expresí PD-L1 vyjádřenou
CPS (combined positive score) ≥10%. Kompletní odpověď byla zaznamenána u 54% s CPS ≥10% ve
srovnání s 13%, pokud bylo CPS <10%. Imunoterapie byla velice dobře tolerována, komplikace grade
3-4 se vyskytly pouze u 6% nemocných. Ve studii s atezolizumabem bylo neoadjuvantně léčeno dvěma
cykly 95 pacientů, u kterých byla kontraindikována cisplatina. Kompletní odpovědi dosáhlo 31%
nemocných. PD-L1 bylo pozitivní u 40% pacientů a v této skupině bylo pozorováno 39% kompletních
odpovědí (150). V kontrastu k předchozí studii nebyla mutační nálož spojená s odpovědí na
imunoterapii. Pozitivními prediktory byla míra T-bunečné imunity, zejména CD8+ fenotyp a rezistence
byla spojena se stromálním faktorem TGF-ß a aktivací fibroblastů. Výsledky biomarkerových studií
ukazují na komplexnost interakce imunity a nádoru, která není zatím úplně objasněna a v současnosti
chybí jasný prediktor odpovědi (148,150). Aktuálně probíhají studie s imunoterapií v neoadjuvanci,
které hodnotí kombinace PD-1/PD-L1 inhibitorů s chemoterapií nebo s anti-CTLA-4 protilátkou a
v adjuvantním režimu jsou krátce před ukončením tři studie fáze 3, jejichž výsledky jsou očekávány
v roce 2020 (151).
6.2.3 Perioperační radioterapie
Většina randomizovaných studií s předoperační radioterapií jsou staré několik desítek let a kromě
downstagingu neprokázaly jednoznačný vliv na přežití (152). Obvyklá perioperační dávka je 45-50 Gy
v 1,8-2,0 Gy frakcích. Pouze velice omezená data existují pro pooperační radioterapii. U lokálně
pokročilých nádorů pT3-4N0-2, zejména s pozitivním resekčním okrajem, je možné zvážit adjuvantní
radioterapii ke snížení lokálního relapsu (153). V případě, že chemoterapie nebyla podána
neoadjuvantně, lze ji podat konkomitantně.
6.2.4 Měchýř-záchovné postupy
6.2.4.1 Transuretrální resekce měchýře
Část nemocných s MIBC není schopna radikální léčby kvůli celkovému stavu nebo ji odmítá z důvodů
vysoké morbidity. U vysoce selektovaných nemocných je alternativou měchýř-záchovný postup
samotným TURB. Podmínkou je dosažení makroskopicky kompletního TURB, postižení pouze
povrchové části detrusoru, negativní biopsie spodiny, bez nálezu hydronefrózy a CIS. Několik studií
prokázalo u takto vybrané populace pacientů 5leté CSS 76-93% a zachování měchýře v 57-76% (154-
156). Přesto, pokud je pacient s cT2N0 nádorem v dobrém celkovém stavu, měl by podstoupit radikální
cystektomii nebo TMT (31,124).
32
6.2.4.2 Radioterapie
Obvyklá dávka kurativní radioterapie je 64-66 Gy, další eskalace dávky do 70 Gy nezlepšuje OS (157).
Analýza amerického registru prokázala lepší 2leté OS u chemoradioterapie (54%) ve srovnání se
samotnou radioterapií (42%) (158). Naopak v britské randomizované studii s 360 pacienty nezlepšila
chemoteradioterapie (s fluorouracilem a mitomycinem C) signifikantně 5leté OS (48% versus 35%; HR
0,82; p=0,16) (159). Jako prediktory přežití jsou udávány kompletní TURB, odpověď na radioterapii,
velikost nádoru a nepřítomnost hydronefrózy.
Samotná radioterapie v léčbě MIBC má horší výsledky než chirurgická léčba nebo její kombinace
s chemoterapií. Proto je na místě pouze v případě, kdy pacient není schopen radikální cystektomie
nebo chemoterapie v rámci trimodální léčby. V paliativním režimu se radioterapie využívá také ke
zvládnutí hematurie.
6.2.4.3 Trimodální léčba
Trimodální léčba sestává optimálně z kompletního TURB, po kterém následuje konkomitantní
chemoradioterapie. Tato metoda vyžaduje velice úzkou mezioborovou spolupráci. Radioterapie spolu
s TURB zajišťují lokoregionální kontrolu a chemoterapie působí jako radiosenzitizér, a zároveň má
potenciál ovlivnit mikrometastatické postižení. Nejčastěji se používají protokoly založeny na cisplatině
nebo mitomycin s 5-fluorouracilem. Radioterapie může být aplikována kontinuálně nebo rozdělena na
2 bloky s indukční fází 40Gy. Tyto postupy se liší načasováním přešetření pomocí cystoskopie s biopsií
měchýře. Součástí strategie TMT je časná indikace záchranné cystektomie, pokud nebylo dosaženo
kompletní odpovědi nebo došlo k progresi onemocnění (160).
TMT cílí na dvě skupiny nemocných. V prvním případě se jedná o vysoce selektovanou skupinu pacientů
v dobrém stavu, schopných cystektomie, pro které je TMT alternativou. Jedná se o pacienty s cT2N0
onemocněním po radikálním TURB, bez CIS a hydronefrózy a s dobrou funkcí měchýře. Neexistují
žádné randomizované studie srovnávající radikální cystektomii s TMT. Na základě retrospektivních
populačních studií a párových analýz se však zdá, že u takto vybrané populace nemocných jsou výsledky
radikální cystektomie a TMT srovnatelné (161,162). Pětileté CSS dosahuje v publikovaných studiích 50-
82% (160,163). V druhém případě jsou cílovou skupinou pacienti neschopni cystektomie, kteří jsou
často starší, s komorbiditami, nicméně schopni chemoterapie a pro ně je TMT optimálním postupem.
Vylučovací kritéria již nejsou tak přísná, ale CIS a malá kapacita měchýře zůstávají kontraindikací.
Navíc se musí jednat o dobře spolupracující pacienty, jelikož je nutné doživotní sledování zachovaného
měchýře. Recidivy jsou nejčastěji povrchové, často zvládnutelné endoskopicky. Ve studii 342 pacientů
s kompletní odpovědí na TMT se objevila recidiva u 25% a tito pacienti měli horší 10leté CSS (78%
versus 72%) (164). Celkově musí přibližně 30% nemocných počítat s nutností podstoupit záchrannou
cystektomii pro progresi onemocnění.
33
6.2.5 Vlastní příspěvek k problematice
Radikální chirurgická léčba představuje velikou zátěž pro nemocné, kteří jsou nejčastěji v šestém a
sedmém decéniu, obvykle s četnými komorbiditami, proto je důležitá optimální předoperační příprava
a pooperačně kvalitní intenzivní péče. Na našem pracovišti se dlouhodobě snažíme optimalizovat
provedení radikální cystektomie, veliký důraz klademe na pečlivé provedení pánevní lymfadenektomie,
která je jednou z mála chirurgických proměnných, které můžou zásadně ovlivnit onkologické výsledky.
Při rekonstrukční fázi jsme hledali postupy, které by snížily riziko komplikací jako je např. striktura
ureteroenterální anastomózy. V dalších pracích jsme se věnovali vývoji prognostických biomarkerů
vhodných pro různé fáze léčby MIBC.
Péče o pacienty s invazivními nádory močového měchýře je velice komplexní a vyžaduje úzkou
mezioborovou součinnost. Díky výborné spolupráci s onkology jsme v roce 2010 zavedli u MIBC
neoadjuvantní chemoterapii. Principy a výsledky NACHT jsme popsali v přehledové práci
„Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních nádorů močového měchýře“ (příloha 10.6) (165). V roce
2016 jsme publikovali vlastní zkušenosti s NACHT na větším souboru nemocných v práci
„Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních uroteliálních nádorů měchýře: korelace léčebné
odpovědi a přežití pacientů“ (příloha 10.7) (166). Do studie bylo zařazeno 27 pacientů s cT2-4N0 a 14
s cT2-4N1-3 onemocněním. Všichni postoupili NACHT a následně radikální cystektomii s LND. Odpověď
na chemoterapii jsme definovali jako kompletní (ypT0N0) nebo parciální (≤pT1N0). Nejčastěji (v 85%)
byla podána kombinace gemcitabinu a cisplatiny, v případě renální insuficience byla cisplatina u šesti
pacientů nahrazena karboplatinou. Dvouleté přežití bez progrese (PFS) pro celý soubor bylo 69%. U
pacientů bez vstupní lymfadenopatie (cT2-4N0) dosáhlo až 81% ve srovnání s 52% u nemocných se
vstupním postižením uzlin (cN1-3). Kompletní nebo parciální odpověď jsme zaznamenali u 41 %, resp.
59 % pacientů. Výrazně lepší odpověď (67%) byla dosažena v podskupině 27 pacientů s klinicky
negativními uzlinami cT2-4N0, u níž jsme zaznamenali kompletní odpověď až v 48%. Dosažení
kompletní odpovědi bylo spojeno s výbornou prognózou. Dvouleté PFS bylo 93% u patologického ypT0,
83% u ypT1, 50% u ypT2 a 31% u ypT3-4 (p=0,003).
Je nutné opět připomenout, že i přes pokroky v systémové léčbě je pro prognózu pacienta rozhodující
kvalita chirurgické léčby, z nichž především pečlivost lymfadenektomie a výskyt pozitivních okrajů jsou
nejdůležitějšími ukazateli. V jedné z randomizovaných studií s NACHT (SWOG 8710) byl signifikantní
rozdíl v pětiletém celkovém přežití 44 %, resp. 61 %, pokud měli pacienti při operaci odstraněno méně
nebo více než deset uzlin (167). V našem souboru byl medián odstraněných uzlin 24 (IQR 18–30).
Všichni pacienti podstupují pánevní LND s kraniálním ohraničením v místě křížení ureteru se
společnými ilickými cévami, u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním posouváme kraniální
hranici na bifurkaci aorty a jak bude dále v textu rozebráno, u selektovaných nemocných s postižením
uzlin retroperitonea provádíme i retroperitoneální LND po odstup renálních cév. Při obvyklém rozsahu
LND odstraňujeme zevní ilické, obturatorní, vnitřní ilické, presakrální a společné ilické uzliny (Obr.3).
34
Obr.3 Stav po pánevní lymfadenektomii, pohled do pánve vpravo. Oblasti disekce: 1 – zevní ilická, 2 –
obturatorní, 3 – vnitřní ilická, 4 – presakrální, 5 – společná ilická. Zdroj: archiv autora.
V současnosti náš soubor čítá 37 pacientů cT2-4N0 (bez klinické lymfadenopatie) léčených s NACHT.
Aktuální výsledky a srovnání s retrospektivním souborem nemocných léčených radikální cystektomií
bez NACHT (celkem 144 pacientů) jsme publikovali formou abstraktu v roce 2019 (168). U skupiny
pacientů s onemocněním ohraničeným na močový měchýř (cT2N0) jsme dosáhli vynikajícího 5letého
CSS 90% ve skupině s NACHT a 87% bez chemoterapie. I to je důvodem, proč jsme od roku 2014 omezili
indikaci NACHT u cT2N0 pouze na pacienty s rizikovými klinickými faktory jako jsou hydronefróza,
lymfovaskulární invaze nebo variantní histologie (138). Pokud byl přítomen rizikový faktor, měli
nemocní bez NACHT signifikantně horší 5leté CSS 67% než zbytek kohorty (p=0,03). Větší efekt měla
NACHT u lokálně pokročilého onemocnění cT3-4N0, kde skupina s NACHT dosáhla 5letého CSS 79% ve
srovnání s 47% bez chemoterapie (p=0,09).
Radikální cystektomie je spojena s vysokým rizikem komplikací v pooperačním průběhu. Jednou
z častých pozdních komplikací je zúžení uretero-enterální anastomózy při rekonstrukci močových cest.
Obvyklou techniku napojení močovodů na tenkostřevní kličku představuje technika podle Nesbita
nebo Wallace. U Nesbitovy techniky se jedná o prosté našití močovodu end-to-side ke střevní kličce. U
Wallacovy techniky našíváme spatulované uretery k proximálnímu konci střevní kličky.
Na našem pracovišti byla vyvinuta nová technika provedení anastomózy, tzv. flap-and-trough technika
(F-T), která sestává z everze spatulované části ureteru (flap) a poté její všití do demukozované části
střevní kličky (trough). V práci „Effect of ureterointestinal anastomosis on renal function and
morbidity in intestinal urinary diversion“ (příloha 10.8) (169) jsme na prospektivním souboru 49
pacientů srovnali výsledky antirefluxní anastomózy F-T (n=20) a refluxní ureterointestinální
35
anastomózy podle Nesbita nebo Wallace (n=29). Výskyt infekcí ledviny se nelišil v obou souborech,
nesignifikantně vyšší byla striktura anastomózy u refluxní techniky (p=0,16). Dále jsme hodnotili změnu
v glomerulární filtraci a velikosti ledviny. Pouze v případě kontinentních derivací jsme zaznamenali
zhoršení parametrů při refluxní anastomóze ve srovnání s antirefluxní. Naše technika
ureterointestinální anastomózy s sebou nese dlouhodobě minimální riziko vzniku ureteroenterální
stenózy a poskytuje ochranu ledvinám před infekcí a zhoršením funkce, a to i v terénu kontinentních
análních derivací (sigma-rectum pouch typu Mainz II).
V posledních letech se díky výraznému pokroku v molekulární biologii nádorů objevilo velké množství
potenciálních prognostických a prediktivních biomarkerů. Velikou výpovědní hodnotu můžou mít ale i
běžně dostupné laboratorní parametry. Jednoduchými klinickými ukazateli jsou CRP, poměr neutrofilů
k lymfocytům (neutrophil-to-lymphocyte ratio; NLR) nebo odvozený NLR (dNLR; poměr neutrofilů
k rozdílu leukocytů a neutrofilů), které odrážejí stupeň aktivace systémové zánětlivé reakce
v přítomnosti nádorového onemocnění. V nádorovém mikroprostředí podporuje zánětlivá reakce růst
a invazi nádoru, na systémové úrovni má nepříznivý vliv na nutrici a funkční stav nemocných.
Metaanalýza studií u různých solidních nádorů prokázala, že elevace NLR znamená pro pacienty o 81%
vyšší riziko úmrtí (170).
V naší práci „Prognostický význam parametrů vycházejících z poměru neutrofilů k lymfocytům
u invazivních nádorů močového měchýře“ (příloha 10.9) (171) z roku 2017 jsme hodnotili NLR a dNLR
longitudálně před radikální cystektomii, tři měsíce po cystektomii a v čase recidivy. Celkem jsme do
studie zahrnuli 110 nemocných s MIBC, kteří podstoupili radikální cystektomii bez NACHT. Arbitrárně
jsme stanovili cut-off hodnoty 3,9 pro NLR a 2,7 pro dNLR. Pooperačně zvýšené hodnoty NLR a dNLR
byly negativními prediktory nádorově-specifického přežití. Pacienti s pooperačním dNLR vyšším než
cut-off 2,7 měli více než třikrát větší riziko úmrtí a pětileté CSS bylo 63% (dNLR ≤ 2,7) versus 30% (dNLR
> 2,7) (HR 3,7; p=0,002). Oproti jiným studiím jsme hodnotili tyto ukazatele i v čase recidivy, kde se
také potvrdil jejich prognostický potenciál. Medián přežití po recidivě ve skupinách pacientů s NLR
větším a menším než hodnota cut-off 3,9 dosáhl 4, resp. 14 měsíců. U odpovídajících skupin dNLR se
jednalo o 3, resp. 12 měsíců. Markery systémové zánětlivé odpovědi NLR a dNLR jsou jednoduché,
levné a jejich monitoring umožňuje identifikovat vysoce rizikové pacienty po radikální cystektomii,
kterým hrozí progrese a také určují prognózu pacientů v čase recidivy onemocnění.
V již zmiňované práci (kapitola 4.3) „Overexpression of long non-coding RNA TUG1 predicts poor
prognosis and promotes cancer cell proliferation and migration in high-grade muscle-invasive
bladder cancer“ (příloha 10.3) (30) jsme hodnotili funkci lncRNA TUG1 u 47 invazivních nádorů
močového měchýře a její prognostický potenciál. Exprese TUG1 byla vyšší u metastatických nádorů
(p=0,014) a byla spojena s horším celkovým přežitím (HR 2,54; p=0,024). Možnými mechanizmy je
zvýšená proliferace a podpora epitelo-mesenchymálního přechodu. TUG1 je slibným negativním
prognostickým biomarkerem nejenom u nádorů měchýře, ale také u žaludečního nebo kolorektalního
karcinomu.
36
6.3 Metastatické nádory močového měchýře
Pacienti s metastatickými nádory močového měchýře mají špatnou prognózu, při samotné
chemoterapii je medián přežití 15 měsíců a 5 let se dožije přibližně 15% nemocných (7,31). V první linii
je standardem kombinační chemoterapie gemcitabin + cisplatina, klasický MVAC nebo ddMVAC.
Randomizovaná studie prokázala stejnou účinnost u GC a MVAC, nicméně GC je spojen s nižší toxicitou,
a proto široce preferován (7). V další randomizované studii se ddMVAC ukázal být bezpečnější a
účinnější než MVAC, přičemž oba tyto protokoly by měli být doplněny o růstové faktory (172). Pokud
je cisplatina kontraindikována, může být nahrazena karboplatinou. Ve druhé linii mají své místo taxany,
pemetrexed nebo vinflunin (31).
Nové metody molekulární biologie přinesly vhled do etiopatogeneze onemocnění a vedly k vývoji
nových léčebných přístupů, jako jsou imunoterapie nebo cílená léčba, které umožňují dlouho
požadovanou individualizaci léčby. Po 30 letech relativní stagnace v léčbě metastatických nádorů byly
v roce 2016 publikovány výsledky léčby inhibitory imunitních kontrolních bodů (checkpoint inhibitory)
PD-1/PD-L1, které značně rozšířily možnosti paliativní léčby (173,174). Klinicky důležitý je poznatek, že
pokud dojde k odpovědi na checkpoint inhibitory, tak ta bývá často dlouhodobá (175). V současnosti
jsou standardní druhou linií léčby, u nemocných neschopných léčby cisplatinou se používají již v první
linii, avšak pouze pokud exprimují PD-L1. V současnosti jsou očekávány výsledky dvou studií
chemoterapie s checkpoint inhibitory IMvigor130 (PD-L1 inhibitor atezolizumab) a Keynote-361 (PD-1
inhibitor pembrolizumab), od nichž se očekává důkaz synergického efektu obou léčebných modalit na
přežití a tyto studie by mohly mít dopad na volbu terapie v první linii. Nedávno prezentované průběžné
výsledky studie IMvigor130 prokázaly prodloužení celkového přežití při kombinaci GC + atezolizumab
ve srovnání se samotnou chemoterapií o 2,6 měsíce (medián OS 16,0 versus 13,4 měsíce). Při
kombinační léčbě byla srovnatelná odpověď na léčbu 47%, resp. 44%, ale vyšší zastoupení kompletních
odpovědí 13% versus 7% (176).
Odlišným směrem se ubírá cílená léčba, která předpokládá identifikaci mutace nebo zvýšené exprese
některých z genů zodpovědných za progresi onemocnění. V roce 2019 byla publikována první studie
fáze 2 s inhibitorem FGFR (receptor fibroblastového růstového faktoru) erdafitinibem (177). U
pacientů předléčených chemoterapií byla zaznamenána odpověď v 40% případů a byl dosažen medián
přežití 13,8 měsíců. Dalším z možných přístupů je použití složených molekul (konjugátů) léčiva
s protilátkou, které se vážou cíleně na nádorové antigeny a léčebný účinek je teoreticky omezený na
samotný nádor s menší toxicitou a větším účinkem (178).
Z hlediska chirurgické léčby jsou v současnosti zkoumány možnosti lokální konsolidační léčby u
nemocných s uzlinovými metastázemi v rámci multimodálního přístupu po předchozí systémové
terapii, jak bude rozebráno dále v textu (179). Optimálními kandidáty jsou pacienti s limitovaným
rozsahem postižení a s kompletní nebo alespoň částečnou odpovědi na chemoterapii. Slibnou indikací
pro chirurgickou léčbu jsou metachronní solitární plicní metastázy, u těchto nemocných lze
metastazektomií dosáhnout dlouhodobého přežití až v polovině případů (180,181). Luzzi et al. na
37
souboru 69 pacientů, z nichž 76% mělo solitární plicní metastázu, dosáhli 5-letého OS 52%, medián
času do progrese byl 37 měsíců (181).
6.3.1 Regionální uzlinové metastázy (cN1-3)
Postižení pánevních uzlin v čase diagnózy (cN1-3) je spojeno s nepříznivou prognózou. V důsledku
nedostatku randomizovaných studií, které by jasně prokázaly optimální postup, chybí dlouhodobě
jasné doporučení léčby pro tuto klinickou situaci (31). I když byli tito nemocní v minulosti v běžně
klinické praxi často léčeni kombinací chemoterapie a radikální cystektomie s lymfadenektomií,
historicky byli nabíráni pouze do klinických studií s paliativní CHT. Tato léčba dosáhla ve vybrané
skupině nemocných v dobrém klinickém stavu 5letého celkového přežití 20% (7).
V současnosti tedy nemáme důkaz podložený randomizovanou studií, že lokální léčba má přínos
v tomto stádiu onemocnění ve srovnání s paliativní CHT. Nicméně více retrospektivních studií
poukazuje na efekt konsolidační cystektomie s LND, zejména u pacientů s minimálním uzlinovým
postižením, kdy se pětileté CSS pohybuje až kolem 50 % (182,183). U pacientů s regionální
lymfadenopatií nepanuje jednoznačná shoda na rozsahu LND. Obvykle se provádí po bifurkaci aorty a
zahrnuje zevní ilické, vnitřní ilické, obturatorní, společné ilické a presakrální uzliny.
Co je důležité, z retrospektivních studií vyplývá, že samotná chirurgická léčba není postačující a
v současnosti je optimální ji kombinovat s indukční CHT, kterou dosáhneme zmenšení primárního
nádoru, ovlivnění mikrometastáz a následně pacient podstupuje konsolidační chirurgický zákrok
(182,184). V největší retrospektivní studii Galsky et al. zhodnotili 1739 případů z americké National
Cancer Database za období 2003-2012 a prokázali nejlepší přežití při kombinaci chirurgie a
perioperační CHT (184). Pětileté OS pro samotnou CHT, samotnou cystektomii, kombinaci cystektomie
s adjuvantní CHT a pro indukční CHT s cystektomií bylo 14%, 19%, 26% a 31%. Ve srovnání se samotnou
CHT snižovala kombinace indukční CHT s cystektomií riziko úmrtí o 20% [HR 0,80 (95% CI: 0,66-0,97)].
Hermans et al. v holandské multicentrické studii popsali dosažení kompletní patologické odpovědi v
39% u cN1 a v 27% u cN2-3 po indukční CHT (182). Kombinace indukční ChT a cystektomie vedlo ke
snížení rizika úmrtí o 53%. Negativními prediktory přežití bylo klinické stádium cT4 (HR 1,6) a větší
uzlinové postižení cN2-3 (HR 1,6).
6.3.1.1 Změny v TNM klasifikaci
Osmé vydání TNM klasifikace reflektovalo výsledky retrospektivních studií, které demonstrovaly lepší
prognózu, pokud jsou postiženy pouze uzliny na rozdíl od viscerálních metastáz (39). Přispěly k tomu i
nedávné práce, které prokázaly slibné výsledky celkového přežití v případě regionální lymfadenopatie
léčené indukční CHT a konsolidační cystektomií. Došlo k rozdělení stádia III a IV na podskupiny A a B.
Co je nejdůležitější, postižení regionálních uzlin bylo přesunuto do stádia III a v rámci stádia IV bylo
vyděleno postižení supraregionálních uzlin (stádium IVA) (185).
38
TNM 7.vydání (2010) TNM 8.vydání (2017)
Stádium I T1 N0 M0 T1 N0 M0
Stádium II T2 N0 M0 T2 N0 M0
Stádium IIIA T3-4a N0 M0 T3-4a N0 M0
T1-4a N1 M0
IIIB T1-4a N2-3 M0
Stádium IVA T4b nebo N1-3 nebo M1 T4b nebo M1a
IVB M1b
Tab.5 Změny v TNM klasifikaci mezi 7. a 8. vydáním (39).
6.3.2 Supraregionální uzlinové metastázy (cM1a)
V poslední dekádě se ojediněle setkáváme s retrospektivním zhodnocením chirurgické léčby u malých
souborů pacientů se supraregionální lymfadenopatií, postihující retroperitoneální uzliny v oblasti od
bifurkace aorty kraniálně k renálním cévám (179). Jedná se o experimentální postup, jelikož opět
nemáme k dispozici randomizovanou studii srovnávající výsledky se standardní paliativní CHT. Tato
léčba je nabízená pouze vysoce selektované skupině pacientů s nejlepší odpovědí na chemoterapii,
kteří dosáhli kompletní nebo minimálně částečné odpovědi, a je proto sporné, jestli by se jejich
relativně vysoké pětileté CSS 24-36% lišilo i bez chirurgické léčby (186-188). DeVries et al. publikovali
zkušenosti s léčbou 14 pacientů s kompletní nebo částečnou odpovědí na chemoterapii. Tříleté CSS
bylo 36 %, ale medián přežití pouze 10 měsíců i přes dobrou odpověď na CHT (186). Podobné výsledky
uvádí Sweeney et al. na skupině 11 nemocných, kteří dosáhli 4-letého CSS 36% s mediánem přežití 14
měsíců (187). Největší soubor 61 pacientů léčených v 34 centrech publikoval v roce 2019 Necchi et al.
Autoři při retrospektivním srovnání celkového přežití u 116 nemocných léčených samotnou CHT a 61
s konsolidační operaci s retroperitoneální LND neprokázali přínos chirurgické léčby [HR 1,12 (95% CI:
0,68-1,84)] (189). Výsledky můžou být ovlivněny heterogenitou zkoumané populace a poskytnuté
péče, spolehlivější data by přinesla pouze randomizovaná studie.
6.3.3 Vlastní příspěvek k problematice
Na našem pracovišti se dlouhodobě věnujeme chirurgické léčbě lokálně pokročilých nádorů močového
měchýře. V případě klinického nálezu uzlinových metastáz byla historicky pacientům nabízená
radikální cystektomie s lymfadenektomií a pacienti v dobrém zdravotním stavu, bez pooperačních
komplikací, pokračovali adjuvantní CHT. Od roku 2010 jsme změnili přístup a pacientům je nabízená
předoperační indukční CHT v protokolu 4 cyklů gemcitabinu a cisplatiny. Následnou konsolidační
cystektomii s pánevní LND po bifurkaci aorty podstoupili všichni nemocni, u kterých nedošlo k progresi
onemocnění během chemoterapie.
39
V našich analýzách jsme zhodnotili jak zkušenosti s multimodální léčbou na vlastním souboru
nemocných s regionální a supraregionální lymfadenopatií, tak aktuální stav péče na celorepublikové
úrovni podle dat z Národního onkologického registru. V roce 2018 jsme publikovali krátkodobé
onkologické výsledky u 25 pacientů v práci „Clinically node-positive bladder cancer: oncological
results of induction chemotherapy and consolidative surgery“ (příloha 10.10) (190). Při interpretaci
našich výsledků jsme byli limitováni malým rozsahem souboru, nicméně jsme ukázali, že část
nemocných, zejména s minimálním uzlinovým postižením, se může vyléčit kombinací indukční CHT a
konsolidační cystektomie s LND. Třílete CSS a PFS dosáhlo 52% a 39%, což odpovídá jiným
publikovaným pracím (186-188). Prognóza nemocných se odvíjela od rozsahu uzlinového postižení a
odpovědi na chemoterapii. Tříleté PFS bylo 56% u cN1 na rozdíl od 33% u cN2-3 onemocnění.
Kompletní patologickou odpověď (ypT0N0) jsme zaznamenaly u 28% nemocných, což je v souladu
s frekvencí 15-30% v jiných studiích. Kompletní uzlinová odpověď (ypN0) byla dosažena dokonce u 40%
pacientů. Pacienti s kompletní odpovědí (ypT0N0) měli nejlepší prognózu s 3letým CSS 83%. Vzhledem
k malému souboru nebylo v univariátní analýze dosaženo signifikantních výsledků, nicméně byl patrný
trend k snížení rizika recidivy o 79% při dosažení kompletní odpovědi (HR 0,21; p=0,13). Naopak,
přetrvávání uzlinových metastáz po CHT významně riziko recidivy po operaci zvyšuje (HR 2,94; p=0,10).
Dosažení klinické kompletní odpovědi na chemoterapii podle zobrazovacích metod je velice
nespolehlivé a neznamená, že pacienti již nepotřebují konsolidační chirurgickou léčbu. V naší práci
měla třetina nemocných s radiologickou kompletní odpovědí nález reziduálního nádoru v definitivním
preparátu. V budoucnu zlepšení zobrazovacích metod může vést k lepší selekci nemocných, kteří
budou mít prospěch z chirurgické léčby.
V současnosti máme odléčených 43 pacientů, z nichž 5 nepodstoupilo konsolidační operaci pro rychlou
progresi. Je pravděpodobné, že i okamžitá operace bez předchozí CHT by u těchto nemocných nemohla
změnit průběh onemocnění, a z tohoto hlediska představuje indukční CHT i způsob selekce
nemocných, kteří budou nejvíce profitovat z lokální léčby.
V práci „Comparison of different treatment modalities outcomes in clinically node-positive bladder
cancer: analysis of a population-based cancer registry“ (příloha 10.1) (6) jsme zkoumali, jaký typ léčby
podstupují pacienti v rámci celé České republiky a jaké jsou trendy. Analyzovali jsme data z Národního
onkologického registru za období 1996-2015 a identifikovali jsme 1410 případů s nádorem močového
měchýře cN1-3M0. Po vyřazení pacientů, kteří nepodstoupili žádnou léčbu kvůli progresi onemocnění,
nebo u kterých chyběla data, zůstalo k zhodnocení 661 případů. Z tohoto počtu 234 mělo kombinaci
cystektomie a CHT, 195 mělo samotnou CHT a 232 pouze cystektomii. Pětileté celkové přežití bylo u
jednotlivých skupin 25,4%, 21,7% a 12,1%, s mediány přežití 23, 17 a 10 měsíců. V multivariátní analýze
byly negativními prediktory přežití věk nad 60 let (HR 1,29; p=0,011) a klinické stádium cT3-4 (HR 1,39;
p=0,002). Ve srovnání se samotnou CHT snížila kombinační léčba riziko úmrtí o 21% (p=0,044). Při
analýze dat podle pětiletých období byl patrný trend k častějšímu zastoupení kombinační léčby
v posledním sledovaném období (49 % nemocných) ve srovnání s obdobím 1996-2000 (10 %) a tyto
údaje odpovídají postupům podle aktuálních doporučení.
40
Co bylo zajímavým zjištěním, pouze 44% operovaných pacientů mělo provedenou pánevní LND, která
by měla být standardní součástí operace. Při hodnocení efektu LND se v univariátní analýze ukázalo, že
kombinační léčba snižuje riziko úmrtí oproti samotné CHT pouze v případě provedené LND (HR 0,69;
p=0,012). Pokud nebyla provedena LND, tak tento efekt vymizel (HR 0,94; p=0,62). Pětileté celkové
přežití stouplo u kombinační léčby při provedené LND na 31,9% a bylo významně vyšší než 21,7% při
samotné CHT. Tyto výsledky jsou velice podobné výsledkům již zmíněné americké registrové studie,
kde dosáhlo 5leté OS při kombinační léčbě s předoperační CHT 32%.
Oproti jiným registrovým studiím jsme měli dostupná data o nádorově-specifickém přežití. Celkem
zemřelo během sledování 507 nemocných (77%), z nichž 83% na karcinom měchýře. Pětileté CSS bylo
40% v případě kombinační léčby s LND, 30,5% při samotné CHT a 18,2% při samotné cystektomii.
Kombinační léčba s LND snížila riziko úmrtí na nádor měchýře o 30% ve srovnání se samotnou CHT (HR
0,70; p=0,035). Pokud nemocní nejsou schopni podstoupit chemoterapii, jejich prognóza je velice
nepříznivá. Limitací naší práce byla skutečnost, že data z NOR neobsahují některé typy údajů, a proto
jsme nemohli posoudit efekt různých protokolů CHT, komorbidit, rozsahu LND nebo typu nemocnic na
onkologické výsledky.
V současnosti se zdá, že nejlepším léčebným postupem u této skupiny nemocných je radikální
cystektomie s perioperační CHT, což je i trendem v České republice v posledních 5 letech. Na druhé
straně předoperační CHT je stále málo využívána i přes jasná mezinárodní doporučení. Jejího většího
využití lze dosáhnout pouze lepší edukací a zejména úzkou spoluprací urologů a onkologů. V blízké
době můžou výsledky studií s předoperační léčbou checkpoint inhibitory zásadně změnit terapeutické
postupy.
Pacientům se supraregionální lymfadenopatií v dobrém klinickém stavu nabízíme od roku 2010
indukční CHT, po které v případě dosažení kompletní nebo parciální odpovědi přistupujeme ke
konsolidační cystektomii s pánevní a retroperitoneální LND. Předpokladem je malé uzlinové postižení
retroperitonea a jistota resekability reziduálního onemocnění. Samotná retroperitoneální LND může
být komplikována desmoplastickou reakcí po proběhlé CHT. Jedná se o relativně zřídkavou klinickou
situaci a bez multicentrického hodnocení není možné dosáhnout větších počtu pacientů k zhodnocení.
Krátkodobé onkologické výsledky u této skupiny nemocných jsme publikovali v již zmiňované práci
„Clinically node-positive bladder cancer: oncological results of induction chemotherapy and
consolidative surgery“ (příloha 10.10) (190). Medián odstraněných uzlin při pánevní a
retroperitoneální LND byl 36 (21-40). Tříleté CSS dosáhlo optimistických 40%, což je srovnatelné
s publikovanými prácemi (Tab.6), nicméně interpretace musí být opatrná vzhledem k velikosti souboru
a s vědomím, že medián doby do progrese byl 8 měsíců.
41
N 3leté CSS
Sweeney et al 11 36%1
De Vries et al 14 36%
Liu et al 13 42%2
MOÚ 7 39%
Tab.6 Srovnání výsledků u pacientů s cM1a léčených pomocí indukční chemoterapie a konsolidační
cystektomie s lymfadenektomií. MOÚ – Masarykův onkologický ústav, CSS – nádorově-specifické
přežití. 1
4leté CSS, 2
2leté CSS.
V současnosti má soubor 7 pacientů, aktuální 3leté CSS je 39% (95%CI 9-77). U 6 ze 7 nemocných jsme
zaznamenali progresi onemocnění, jeden pacient je v kompletní remisi po imunoterapii 66 měsíců,
další přežívá 40 měsíců při paliativní CHT. U jedné pacientky jsme nezaznamenali recidivu po 20
měsících. U těchto nemocných se jedná o pokročilé systémové onemocnění, proto u nich bez zásadní
odpovědi na systémovou léčbu nelze očekávat benefit od konsolidační chirurgické léčby. S nástupem
moderní imunoterapie se může změnit role konsolidační chirurgie.
7 Závěr
Nádory močového měchýře jsou z hlediska jejich biologie a klinického průběhu velice heterogenní
skupinou onemocnění. Pro neinvazivní nádory je typická vysoká prevalence a frekvence recidiv.
V současnosti se hledají nové metody vizualizace nádorů a neinvazivních způsobů monitoringu
onemocnění. U invazivních nádorů je v čase diagnózy přibližně u poloviny případů přítomné
mikrometastatické onemocnění. Velikou důležitost má proto perioperační systémová léčba, z níž
nejsilnější důkazy o přínosu máme u neoadjuvantní chemoterapie. Karcinom měchýře má všechny
předpoklady pro dobrou účinnost imunoterapie, jelikož ze solidních nádorů má jednu z nejvyšších
mutačních náloží a dobrou imunogenicitu. V blízké době budou ukončeny studie s perioperační
imunoterapií, které stanoví její místo v léčebném algoritmu.
Velká očekávání jsou kladena do rodící se molekulární klasifikace karcinomu měchýře, která by mohla
mít i prediktivní roli a napomáhat při volbě systémové léčby. Vývoj močových biomarkerů usnadní
monitoring onemocnění u neinvazivních nádorů a povede k alespoň částečnému snížení frekvence
kontrolních cystoskopií.
U metastatického onemocnění máme po dlouhém období stagnace nové možnosti léčby, jakou jsou
checkpoint inhibitory a cílená léčba. Nemocní s metastatickým postižením regionálních uzlin mají
pravděpodobně nejlepší výsledky při kombinaci indukční chemoterapie a konsolidační cystektomie. U
pokročilých nádorů se jeví velice slibně nové metody tekuté biopsie, například vyšetření volné
nádorové DNA v krvi, které může mít využití v monitoringu onemocnění a při individualizaci léčby díky
vyšetření genových mutací.
42
8 Citace
1. Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Bladder cancer incidence and mortality: a global overview
and recent trends. Eur Urol. 2017 Jan;71(1):96-108.
2. Fernández MI, Brausi M, Clark PE, et al. Epidemiology, prevention, screening, diagnosis, and
evaluation: update of the ICUD-SIU joint consultation on bladder cancer. World J Urol 2019; 37(1): 3-
13.
3. Cumberbatch MGK, Jubber I, Black PC, et al. Epidemiology of bladder cancer: a systematic review
and contemporary update of risk factors in 2018. Eur Urol 2018; 74(6): 784-795.
4. Dušek L, Mužík J, Kubásek M, et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online].
Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2019-10-20]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0
[2007], ISSN 1802–8861.
5. Babjuk M, Burger M, Compérat EM, et al. European Association of Urology Guidelines on Nonmuscle-invasive
bladder cancer (TaT1 and carcinoma in situ) - 2019 Update. Eur Urol 2019; 76: 639-
657.
6. Staník M, Poprach A, Zapletalová M, et al. Comparison of different treatment modalities outcomes
in clinically node-positive bladder cancer: analysis of a population-based cancer registry. Clin
Genitourin Cancer. 2019; 17: e759-e767.
7. Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial
comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in
patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4602-4608.
8. Galsky MD, Stensland K, Sfakianos JP, et al. Comparative effectiveness of treatment strategies for
bladder cancer with clinical evidence of regional lymph node involvement. J Clin Oncol 2016; 34: 2627-
2635.
9. Huang D, Matin SF, Lawrentschuk N, Roupret M. Systematic review: an update on the spectrum of
urological malignancies in Lynch syndrome. Bladder Cancer 2018; 4: 261-268.
10. Van der Post RS, Kiemeney LA, Ligtenberg MJ et al. Risk of urothelial bladder cancer in Lynch
syndrome is increased, in particular among MSH2 mutation carriers. J Med Genet 2010; 47: 464-470.
11. Knowles MA, Hurst CD. Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and
clinical diversity. Nat Rev Cancer 2015; 15: 25-41.
12. Audenet F, Attalla K, Sfakianos JP. The evolution of bladder cancer genomics: What have we
learned and how can we use it? Urol Oncol 2018; 36: 313-320.
13. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial
bladder carcinoma. Nature 2014; 507: 315–322.
14. Choi W, Porten S, Kim S, et al. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscleinvasive
bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell 2014; 25:
152–165.
43
15. Sjodahl G, Lovgren K, Lauss M, et al. Toward a molecular pathologic classification of urothelial
carcinoma. Am J Pathol 2013; 183: 681–691.
16. Damrauer JS, Hoadley KA, Chism DD, et al. Intrinsic subtypes of high-grade bladder cancer reflect
the hallmarks of breast cancer biology. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2014; 111: 3110–3115.
17. Rebouissou S, Bernard-Pierrot I, de Reynies A, et al. EGFR as a potential therapeutic target for a
subset of muscle invasive bladder cancers presenting a basal-like phenotype. Sci Transl Med 2014; 6:
244ra291.
18. Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H, et al. Comprehensive molecular characterization of muscleinvasive
bladder cancer. Cell 2017; 171: 540–56.e25.
19. Kamoun A, Reyniès A, Allory Y, et al. A consensus molecular classification of muscleinvasive
bladder cancer. Eur Urol 2019 Sep 26. pii: S0302-2838(19)30695-5. doi:
10.1016/j.eururo.2019.09.006.
20. Seiler R, Ashab HAD, Erho N, et al. Impact of molecular subtypes in muscle-invasive bladder cancer
on predicting response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 2017; 72: 544–554.
21. Mariathasan S, Turley SJ, Nickles D, et al. TGFb attenuates tumour response to PD-L1 blockade by
contributing to exclusion of T cells. Nature 2018; 554: 544–548.
22. Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial
Carcinoma. N Engl J Med 2019; 381: 338-348.
23. Hurst CD, Alder O, Platt FM, et al. Genomic subtypes of non-invasive bladder cancer with distinct
metabolic profile and female gender bias in KDM6A mutation frequency. Cancer Cell 2017; 32: 701–
15.e7.
24. Hedegaard J, Lamy P, Nordentoft I, et al. Comprehensive transcriptional analysis of early-stage
urothelial carcinoma. Cancer Cell 2016; 30: 27–42.
25. Patschan O, Sjodahl G, Chebil G, et al. A molecular pathologic framework for risk stratification of
stage T1 urothelial carcinoma. Eur Urol 2015; 68: 824–832.
26. Catto JW, Alcaraz A, Bjartell AS, et al. MicroRNA in prostate, bladder, and kidney cancer: a
systematic review. Eur Urol 2011; 59: 671-681.
27. Mlcochova H, Hezova R, Stanik M, Slaby O. Urine microRNAs as potential noninvasive biomarkers
in urologic cancers. Urol Oncol 2014; 32: 41.e1-9.
28. Lamouille S, Subramanyam D, Blelloch R, Derynck R. Regulation of epithelial–mesenchymal and
mesenchymal–epithelial transitions by microRNAs. Curr Opin Cell Bio 2013; 25: 200–207.
29. Catto JW, Miah S, Owen HC, et al. Distinct microRNA alterations characterize high and low grade
bladder cancer. Cancer Res 2009; 69: 8472-8481.
44
30. Iliev R, Kleinova R, Juracek J, et al. Overexpression of long non-coding RNA TUG1 predicts poor
prognosis and promotes cancer cell proliferation and migration in high-grade muscle-invasive bladder
cancer. Tumour Biol 2016; 37: 13385-13390.
31. Witjes J, Lebret T, Compérat EM, et al. Updated 2016 EAU guidelines on muscle-invasive and
metastatic bladder cancer. Eur Urol 2017; 71: 462-475.
32. Panebianco V, Narumi Y, Altun E, et al. Multiparametric magnetic resonance imaging for bladder
cancer: Development of VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System). Eur Urol 2018; 74: 294-
306.
33. Huang L, Kong Q, Liu Z, Wang J, Kang Z, Zhu Y. Diagnostic Value of MR Imaging in Differentiating T
Staging of Bladder Cancer: A Meta-Analysis. Radiology 2018; 286: 502-511.
34. Zattoni F, Incerti E, Dal Moro F, et al. 18F-FDG PET/CT and urothelial carcinoma: Impact on
management and prognosis - a multicenter retrospective study. Cancers (Basel) 2019; 11: 700.
35. Van de Putte EEF, Vegt E, Mertens LS, et al. FDG-PET/CT for response evaluation of invasive bladder
cancer following neoadjuvant chemotherapy. Int Urol Nephrol 2017; 49: 1585-1591.
36. Drejer D, Béji S, Munk Nielsen A, et al. Clinical relevance of narrow-band imaging in flexible
cystoscopy: the DaBlaCa-7 study. Scand J Urol 2017; 51: 120-123.
37. Chou R, Selph S, Buckley DI, et al. Comparative effectiveness of fluorescent versus white light
cystoscopy for initial diagnosis or surveillance of bladder cancer on clinical outcomes: Systematic
review and meta-analysis. J Urol 2017; 197: 548-558.
38. Mowatt G, N´Dow J, Vale L, et al. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white
light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care 2011; 27: 3-
10.
39. Amin MB, Edge SB, Greene F, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed. New York, NY: Springer
International Publishing; 2017.
40. Barkan GA, Wojcik EM, Nayar R, et al. The Paris System for reporting urinary cytology: The quest to
develop a standardized terminology. Acta Cytol 2016; 60: 185-197.
41. Yafi FA, Brimo F, Steinberg J, et al. Prospective analysis of sensitivity and specificity of urinary
cytology and other urinary biomarkers for bladder cancer. Urol Oncol 2015; 33: 66.e25-31.
42. Chou R, Gore JL, Buckley D, et al. Urinary biomarkers for diagnosis of bladder cancer: a systematic
review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 163: 922-931.
43. Mbeutcha A, Lucca I, Mathieu R, Lotan Y, Shariat SF. Current status of urinary biomarkers for
detection and surveillance of bladder cancer. Urol Clin North Am 2016; 43: 47-62.
44. Tan WS, Tan WP, Tan MY, et al. Novel urinary biomarkers for the detection of bladder cancer: A
systematic review. Cancer Treat Rev 2018; 69: 39-52.
45
45. Descotes F, Kara N, Decaussin-Petrucci M, et al. Non-invasive prediction of recurrence in bladder
cancer by detecting somatic TERT promoter mutations in urine. Br J Cancer 2017; 117: 583–7.
46. Couffignal C, Desgrandchamps F, Mongiat-Artus P, et al. The diagnostic and prognostic
performance of urinary FGFR3 mutation analysis in bladder cancer surveillance: a prospective
multicenter study. Urology 2015; 86: 1185–1190.
47. O’Sullivan P, Sharples K, Dalphin M, et al. A multigene urine test for the detection and stratification
of bladder cancer in patients presenting with hematuria. J Urol 2012; 188: 741–747.
48. Lotan Y, OʼSullivan P, Raman JD, et al. Clinical comparison of noninvasive urine tests for ruling out
recurrent urothelial carcinoma. Urol Oncol 2017; 35: 531.e15-531.e22.
49. Ribal MJ, Mengual L, Lozano JJ, et al. Gene expression test for the non-invasive diagnosis of bladder
cancer: A prospective, blinded, international and multicenter validation study. Eur J Cancer 2016; 54:
131-138.
50. Feber A, Dhami P, Dong L, et al. UroMark—a urinary biomarker assay for the detection of bladder
cancer. Clin Epigenetics 2017; 9: 8.
51. Tan WS, Feber A, Dong L, et al. DETECT I & DETECT II: a study protocol for a prospective multicentre
observational study to validate the UroMark assay for the detection of bladder cancer from urinary
cells. BMC Cancer 2017; 17: 767.
52. van Kessel KE, Beukers W, Lurkin I, et al. Validation of a DNA methylation-mutation urine assay to
select patients with hematuria for cystoscopy. J Urol 2017; 197: 590-595.
53. Juracek J, Peltanova B, Dolezel J, et al. Genome-wide identification of urinary cell-free microRNAs
for non-invasive detection of bladder cancer. J Cell Mol Med 2018; 22: 2033-2038.
54. Mengual L, Lozano JJ, Ingelmo-Torres M, et al. Using microRNA profiling in urine samples to develop
a non-invasive test for bladder cancer. Int J Cancer 2013; 133: 2631-2641.
55. Brausi M, Collette L, Kurth K, et al. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy
after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC
studies. Eur Urol 2002; 41: 523-531.
56. Kramer MW, Rassweiler JJ, Klein J, et al. En bloc resection of urothelium carcinoma of the bladder
(EBRUC): a European multicenter study to compare safety, efficacy, and outcome of laser and electrical
en bloc transurethral resection of bladder tumor. World J Urol 2015; 33: 1937-1943.
57. Kramer MW, Altieri V, Hurle R, et al. Current evidence of transurethral en-bloc resection of
nonmuscle invasive bladder cancer. Eur Urol Focus, 2017; 3: 567-576.
58. Lerner SP, Goh A. Novel endoscopic diagnosis for bladder cancer. Cancer 2015; 121: 169-178.
46
59. Schmidbauer J, Remzi M, Klatte T, et al. Fluorescence cystoscopy with high-resolution optical
coherence tomography imaging as an adjunct reduces false-positive findings in the diagnosis of
urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2009; 56: 914-919.
60. Chen SP, Liao JC. Confocal laser endomicroscopy of bladder and upper tract urothelial carcinoma:
A new era of optical diagnosis? Curr Urol Rep 2014; 15: 437.
61. Liem EIML, Freund JE, Savci-Heijink CD, et al. Validation of confocal laser endomicroscopy features
of bladder cancer: the next step towards real-time histologic grading. Eur Urol Focus 2018; Jul 19. pii:
S2405-4569(18)30178-0. doi: 10.1016/j.euf.2018.07.012.
62. Gontero, P, Sylvester R, Pisano F, et al. The impact of re-transurethral resection on clinical
outcomes in a large multicentre cohort of patients with T1 high-grade/Grade 3 bladder cancer treated
with bacille Calmette-Guerin. BJU Int 2016; 118: 44-52.
63. Klaassen Z, Kamat AM, Kassouf W, et al. Treatment strategy for newly diagnosed T1 high-grade
bladder urothelial carcinoma: new insights and updated recommendations. Eur Urol 2018; 74: 597-
608.
64. Cumberbatch MGK, Foerster B, Catto JWF, et al. Repeat transurethral resection in non-muscleinvasive
bladder cancer: a systematic review. Eur Urol 2018; 73: 925-933.
65. Divrik RT, Yildirim U, Zorlu F, et al. The effect of repeat transurethral resection on recurrence and
progression rates in patients with T1 tumors of the bladder who received intravesical mitomycin: a
prospective, randomized clinical trial. J Urol 2006; 175: 1641-1644.
66. Sfakianos JP, Kim PH, Hakimi AA, et al. The effect of restaging transurethral resection on recurrence
and progression rates in patients with nonmuscle invasive bladder cancer treated with intravesical
bacillus Calmette-Guerin. J Urol 2014; 191: 341-345.
67. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in
individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of
2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49: 466–477.
68. Fernandez-Gomez J, Madero R, Solsona E, et al. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer
recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring
model. J Urol 2009; 182: 2195-2203.
69. Cambier S, Sylvester RJ, Collette L, et al. EORTC nomograms and risk groups for predicting
recurrence, progression, and disease-specific and overall survival in non-muscle-invasive stage Ta-T1
urothelial bladder cancer patients treated with 1-3 years of maintenance bacillus calmette-guerin. Eur
Urol 2016; 69: 60-69.
70. Soukup V, Čapoun O, Cohen D, et al. Risk stratification tools and prognostic models in non-muscleinvasive
bladder cancer: a critical assessment from the European Association of Urology Non-muscleinvasive
bladder cancer guidelines panel. Eur Urol Focus 2018 Nov 20. pii: S2405-4569(18)30337-7. doi:
10.1016/j.euf.2018.11.005. [Epub ahead of print]
47
71. Dalbagni G, Vora K, Kaag M, et al. Clinical outcome in a contemporary series of restaged patients
with clinical T1 bladder cancer. Eur Urol 2009; 56: 903-910.
72. van de Putte EF, Otto W, Hartmann A, et al. Metric substage according to micro and extensive
lamina propria invasion improves prognostics in T1 bladder cancer. Urol Oncol 2018; 36: 361.e7-
361.e13.
73. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Holmang S, et al. Systematic review and individual patient data metaanalysis
of randomized trials comparing a single immediate instillation of chemotherapy after
transurethral resection with transurethral resection alone in patients with stage pTa-pT1 urothelial
carcinoma of the bladder: which patients benefit from the instillation? Eur Urol 2016; 69: 231-244.
74. Huncharek M, McGarry R, Kupelnick B, et al. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence
rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder: results of a meta-analysis.
Anticancer Res 2001; 21: 765-769.
75. Malmström PU, Sylvester RJ, Crawford DE, et al. An individual patient data meta-analysis of the
long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus
Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009; 56: 247-256.
76. Böhle A, Jocham D, Bock PR, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for
superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J
Urol 2003; 169: 90-95
77. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL, et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the
risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results
of randomized clinical trials. J Urol 2002; 168: 1964-1970.
78. Douglass L, Schoenberg M. The future of intravesical drug delivery for non-muscle invasive bladder
cancer. Bladder Cancer 2016; 2: 285-292.
79. Arends TJ, Nativ O, Maffezzini M, et al. results of a randomised controlled trial comparing
intravesical chemohyperthermia with mitomycin C versus bacillus calmette-guérin for adjuvant
treatment of patients with intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol
2016; 69: 1046-1052.
80. van Valenberg FJP, Kajtazovic A, Canepa G, et al. Intravesical radiofrequency-induced
chemohyperthermia for carcinoma in situ of the urinary bladder: a retrospective multicentre study.
Bladder Cancer 2018; 4: 365-376.
81. Doyle E, Crew J, Mostafid H, et al. Urothelial cancer: a narrative review of the role of novel
immunotherapeutic agents with particular reference to the management of non-muscle-invasive
disease. BJU Int 2019; 123: 947-958.
82. Balar AV, Kulkarni AV, Uchio EM, et al. Keynote 057: Phase II trial of Pembrolizumab (pembro) for
patients (pts) with high-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus
calmette-guérin (BCG). J Clin Oncol 2019; 37 (7 suppl.): 350.
48
83. Nykopp TK, Batista da Costa J, Mannas M, Black PC. Current clinical trials in non-muscle invasive
bladder cancer. Curr Urol Rep 2018; 19: 101-113.
84. Shore ND, Boorjian SA, Canter DJ, et al. Intravesical rAd–IFNα/Syn3 for patients with high-grade,
bacillus Calmette-Guerin–refractory or relapsed non–muscle-invasive bladder cancer: a phase II
randomized study. J Clin Oncol 2017; 35: 3410–3416.
85. Soria F, Krabbe LM, Todenhöfer T, et al. Molecular markers in bladder cancer. World J Urol 2019;
37: 31-40.
86. Kavalieris L, O’Sullivan PJ, Frampton C, et al. Performance characteristics of a multigene urine
biomarker test for monitoring for recurrent urothelial carcinoma in a multicenter study. J Urol 2017;
197: 1419-1426.
87. Valenberg FJPV, Hiar AM, Wallace E, et al. Prospective validation of an mRNA-based urine test for
surveillance of patients with bladder cancer. Eur Urol 2019; 75: 853-860.
88. Witjes JA, Morote J, Cornel EB, et al. Performance of the bladder Epicheck™ methylation test for
patients under surveillance for non-muscle-invasive bladder cancer: results of a multicenter,
prospective, blinded clinical trial. Eur Urol Oncol 2018; 1: 307-313.
89. Tabayoyong W, Kamat AM. Current use and promise of urinary markers for urothelial cancer. Curr
Urol Rep 2018; 19: 96-103.
90. Fritsche HM, Burger M, Svatek RS, et al. Characteristics and outcomes of patients with clinical T1
grade 3 urothelial carcinoma treated with radical cystectomy: results from an international cohort. Eur
Urol 2010; 57: 300-309.
91. Capitanio U, Isbarn H, Shariat SF, et al. Partial cystectomy does not undermine cancer control in
appropriately selected patients with urothelial carcinoma of the bladder: A population-based matched
analysist. Urology 2009; 74: 858-864.
92. Wo JY, Shipley WU, Dahl DM, et al. The results of concurrent chemo-radiotherapy for recurrence
after treatment with bacillus Calmette-Guerin for non-muscle invasive bladder cancer: is immediate
cystectomy always necessary? BJU Int 2009; 104: 179–183.
93. Weiss C, Wolze C, Engehausen DG, et al. Radiochemotherapy after transurethral resection for highrisk
T1 bladder cancer: An alternative to intravesical therapy or early cystectomy? J Clin Oncol 2006;
24: 2318-2324.
94. Harland SJ, Kynaston H, Grigor K, et al. A randomized trial of radical radiotherapy for the
management of pT1G3 NXM0 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2007; 178: 807-813.
95. Xylinas E, Kent M, Kluth L, et al. Accuracy of the EORTC risk tables and of the CUETO scoring model
to predict outcomes in non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Br J Cancer 2013; 109:
1460–1466.
49
96. Vedder MM, Márquez M, de Bekker-Grob EW, et al. Risk prediction scores for recurrence and
progression of non-muscle invasive bladder cancer: an international validation in primary tumours.
PLoS One 2014; 9: e96849.
97. Juráček J, Staník M, Veselá P, Fedorko M, Doležel J, Slabý O. Tumor expression of miR-34a-3p is an
independent predictor of recurrence in non-muscle-invasive bladder cancer and promising additional
factor to improve predictive value of EORTC nomogram. Urol Oncol 2019; 37: 184.e1-184.e7.
98. van Rhijn BW, Zuiverloon TC, Vis AN, et al. Molecular grade (FGFR3/ MIB-1) and EORTC risk scores
are predictive in primary non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2010; 58: 433–441.
99. Cha Y, Kim N, Park C, Lee I, Kim H, Yook J. MiRNA-34 intrinsically links p53 tumor suppressor and
Wnt signaling. Cell Cycle 2012; 11: 1273–1281.
100. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder
cancer: Long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 2001; 19: 666–675.
101. Hautmann RE, de Petriconi RC, Pfeiffer C, Volkmer BG. Radical cystectomy for urothelial
carcinoma of the bladder without neoadjuvant or adjuvant therapy: long-term results in 1100 patients.
Eur Urol 2012; 61: 1039-1047.
102. Madersbacher S, Hochreiter W, Burkhard F, et al. Radical cystectomy for bladder cancer today--a
homogeneous series without neoadjuvant therapy. J Clin Oncol 2003. 21: 690-696.
103. Bruins HM, Veskimae E, Hernandez V, et al. The impact of the extent of lymphadenectomy on
oncologic outcomes in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review.
Eur Urol 2014; 66: 1065-1077.
104. Skinner DG. Management of invasive bladder cancer: a meticulous pelvic node dissection can
make a difference. J Urol 1982; 128: 34–36.
105. Gschwend JE, Heck MM, Lehmann J, et al. Extended versus limited lymph node dissection
in bladder cancer patients undergoing radical cystectomy: survival results from a prospective,
randomized trial. Eur Urol 2019; 75: 604-611.
106. Shabsigh A, Korets R, Vora KC, et al. Defining early morbidity of radical cystectomy for patients
with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol 2009; 55: 164-174.
107. Hautmann RE, de Petriconi RC, Volkmer BG. Lessons learned from 1,000 neobladders: the 90-day
complication rate. J Urol 2010; 184: 990-994.
108. Johar RS, Hayn MH, Stegemann AP, et al. Complications after robot-assisted radical cystectomy:
results from the International Robotic Cystectomy Consortium. Eur Urol 2013; 64: 52-57.
109. Marqueen KE, Waingankar N, Sfakianos JP, et al. Early Mortality in Patients With Muscle-Invasive
Bladder Cancer Undergoing Cystectomy in the United States. JNCI Cancer Spectr 2018; 2: pky075.
110. Comploj E, West J, Mian M, et al. Comparison of complications from radical cystectomy between
old-old versus oldest-old patients. Urol Int 2015; 94: 25-30.
50
111. Bochner BH, Dalbagni G, Marzouk KH, et al. Randomized trial comparing open radical cystectomy
and robot-assisted laparoscopic radical cystectomy: oncologic outcomes. Eur Urol 2018; 74: 465-471.
112. Parekh DJ, Reis IM, Castle EP, et al. Robot-assisted radical cystectomy versus open radical
cystectomy in patients with bladder cancer (RAZOR): an open-label, randomised, phase 3, noninferiority
trial. Lancet 2018; 391: 2525-2536.
113. Catto JWF, Khetrapal P, Ambler G, et al. Robot-assisted radical cystectomy with intracorporeal
urinary diversion versus open radical cystectomy (iROC): protocol for a randomised controlled trial
with internal feasibility study. BMJ Open 2018; 8: e020500.
114. Veskimäe E, Neuzillet Y, Rouanne M, et al. Systematic review of the oncological and functional
outcomes of pelvic organ-preserving radical cystectomy (RC) compared with standard RC in women
who undergo curative surgery and orthotopic neobladder substitution for bladder cancer. BJU Int
2017; 120: 12-24.
115. Longo N, Imbimbo C, Fusco F, et al. Complications and quality of life in elderly patients with
several comorbidities undergoing cutaneous ureterostomy with single stoma or ileal conduit after
radical cystectomy. BJU Int 2016; 118: 521-526.
116. Bachour K, Faiena I, Salmasi A, et al. Trends in urinary diversion after radical cystectomy for
urothelial carcinoma. World J Urol 2018; 36: 409-416.
117. Faba OR, Tyson MD, Artibani W, et al. Update of the ICUD-SIU International Consultation on
Bladder Cancer 2018: urinary diversion. World J Urol 2019; 37: 85-93.
118. Lee RK, Abol-Enein H, Artibani W, et al. Urinary diversion after radical cystectomy for bladder
cancer: options, patient selection, and outcomes. BJU Int 2014; 113: 11-23.
119. Gilja I, Kovacic M, Radej M et al. The sigmoidorectal pouch (Mainz pouch II). Eur Urol 1996; 29:
210–215.
120. Christensen E, Birkenkamp-Demtröder K, Sethi H, et al. Early detection of metastatic relapse and
monitoring of therapeutic efficacy by ultra-deep sequencing of plasma cell-free dna in patients with
urothelial bladder carcinoma. J Clin Oncol 2019; 37: 1547-1557.
121. Abrahamsson J, Aaltonen K, Engilbertsson H, et al. Circulating tumor cells in patients with
advanced urothelial carcinoma of the bladder: Association with tumor stage, lymph node metastases,
FDG-PET findings, and survival. Urol Oncol 2017; 35: 606.e9-606.e16.
122. Huo J, Ray-Zack MD, Shan Y, et al. Discerning patterns and quality of neoadjuvant chemotherapy
use among patients with muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol Oncol 2019; 2: 497-504.
123. Reardon ZD, Patel SG, Zaid HB, et al. Trends in the use of perioperative chemotherapy for localized
and locally advanced muscle-invasive bladder cancer: a sign of changing tides. Eur Urol 2015; 67: 165-
170.
51
124. Leow JJ, Bedke J, Chamie K, et al. SIU-ICUD consultation on bladder cancer: treatment of muscleinvasive
bladder cancer. World J Urol 2019; 37: 61-83.
125. Meeks JJ, Bellmunt J, Bochner BH, et al. A systematic review of neoadjuvant and adjuvant
chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2012; 62: 523–533.
126. Chang SS, Hassan JM, Cookson MS, et al. Delaying radical cystectomy for muscle invasive bladder
cancer results in worse pathological stage. J Urol 2003; 170: 1085–1087.
127. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in
invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data
advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005; 48: 202–205.
128. Yin M, Joshi M, Meijer RP, et al. Neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer:
a systematic review and two-step meta-analysis. Oncologist 2016; 21: 708-715.
129. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy
compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349: 859–
866.
130. Lavery HJ, Stensland KD, Niegisch G, Albers P, Droller MJ. Pathological T0 following radical
cystectomy with or without neoadjuvant chemotherapy: a useful surrogate. J Urol 2014; 191: 898–
906.
131. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy
in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004; 45:
297–303.
132. Griffiths G, Hall R, Sylvester R, Raghavan D, Parmar MK. International phase III trial assessing
neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder
cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011; 29: 2171–2177.
133. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M, et al. Correlation of pathologic complete response with survival
after neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer treated with cystectomy: a meta-analysis. Eur Urol
2014; 65: 350–357.
134. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate,
vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large,
randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18: 3068–3077.
135. Choueiri TK, Jacobus S, Bellmunt J, et al. Neoadjuvant dose-dense methotrexate, vinblastine,
doxorubicin, and cisplatin with pegfilgrastim support in muscle-invasive urothelial cancer: pathologic,
radiologic, and biomarker correlates. J Clin Oncol 2014; 32: 1889–1894.
136. Galsky MD, Pal SK, Chowdhury S, et al. Comparative effectiveness of gemcitabine plus cisplatin
versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin as neoadjuvant therapy for muscleinvasive
bladder cancer. Cancer 2015; 121: 2586–2593.
52
137. Zargar H, Shah JB, van de Putte EEF, et al. Dose dense MVAC prior to radical cystectomy: a realworld
experience. World J Urol 2017; 35: 1729-1736.
138. Culp SH, Dickstein RJ, Grossman HB, et al. Refining patient selection for neoadjuvant
chemotherapy before radical cystectomy. J Urol 2014; 191: 40–47.
139. Donat SM, Shabsigh A, Savage C, et al. Potential impact of postoperative early complications on
the timing of adjuvant chemotherapy in patients undergoing radical cystectomy: a high-volume
tertiary cancer center experience. Eur Urol 2009; 55: 177–185.
140. Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, et al. Impact of renal impairment on eligibility for adjuvant
cisplatin-based chemotherapy in patients with urothelial carcinoma of the bladder. Cancer 2006; 107:
506–513.
141. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive
bladder cancer: a systematic review and metaanalysis of individual patient data Advanced Bladder
Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005; 48: 189–199.
142. Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM, et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical
cystectomy in patients with pT3-pT4 or N1 M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an
intergroup, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 76–86.
143. Van Allen EM, Mouw KW, Kim P, et al. Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity
in muscle-invasive urothelial carcinoma. Cancer Discov 2014; 4: 1140–1153.
144. Plimack ER, Dunbrack RL, Brennan TA, et al. Defects in DNA repair genes predict response to
neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscleinvasive bladder cancer. Eur Urol 2015; 68: 959–
967.
145. Iyer G, Balar AV, Milowsky MI, et al. Multicenter prospective phase II trial of neoadjuvant dosedense
gemcitabine plus cisplatin in patients with muscle-invasive bladder cancer. J Clin Oncol 2018;
36: 1949–1956.
146. Schardt J, Roth B, Seiler R. Forty years of cisplatin‑based chemotherapy in muscle‑invasive
bladder cancer: are we understanding how, who and when? World J Urol 2019; 37: 1759-1765.
147. Seiler R, Ashab HAD, Erho N, et al. Impact of molecular subtypes in muscle-invasive bladder cancer
on predicting response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 2017; 72: 544–554.
148. Tripathi A, Plimack ER. Immunotherapy for urothelial carcinoma: current evidence and future
directions. Curr Urol Rep 2018; 19: 109-118.
149. Necchi A, Anichini A, Raggi D, et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical
cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): an open-label,
single-arm, phase II study. J Clin Oncol 2018; 36: 3353-3360.
53
150. Powles T, Kockx M, Rodriguez-Vida A, et al. Clinical efficacy and biomarker analysis of neoadjuvant
atezolizumab in operable urothelial carcinoma in the ABACUS trial. Nat Med 2019 Nov 4. doi:
10.1038/s41591-019-0628-7.
151. Li R, Spiess PE, Gilbert SM, Necchi A. Towards personalized neoadjuvant therapy for muscleinvasive
bladder cancer. Eur Urol 2019; 76: 4-6.
152. Huncharek M, Muscat J, Geschwind JF. Planned preoperative radiation therapy in muscle invasive
bladder cancer; results of a meta-analysis. Anticancer Res 1998; 18: 1931-1934.
153. Bayoumi Y, Heikal T, Darweish H. Survival benefit of adjuvant radiotherapy in stage III and IV
bladder cancer: results of 170 patients. Cancer Manag Res 2014; 6: 459-465.
154. Solsona E, Iborra I, Collado A, Rubio-Briones J, Casanova J, Calatrava A. Feasibility of
radical transurethral resection as monotherapy for selected patients with muscle invasive bladder
cancer. J Urol 2010; 184: 475-480.
155. Leibovici D, Kassouf W, Pisters LL, et al. Organ preservation for muscle-invasive bladder cancer by
transurethral resection. Urology 2007; 70: 473-476.
156. Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin
Oncol 2001; 19: 89-93.
157. Korpics M, Block AM, Altoos B, et al. Maximizing survival in patients with muscle-invasive bladder
cancer undergoing curative bladder-preserving radiotherapy: the impact of radiotherapy dose
escalation. J Radiat Oncol 2017; 6: 387.
158. Korpics M, Block AM, Martin B, et al. Concurrent chemotherapy is associated with improved
survival in elderly patients with bladder cancer undergoing radiotherapy. Cancer 2017; 123: 3524-
3531.
159. James ND, Hussain SA, Hall E, et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscleinvasive
bladder cancer. New Engl J Med 2012; 366: 1477-1488.
160. Ploussard G, Daneshmand S, Efstathiou JA, et al. Critical analysis of bladder sparing with trimodal
therapy in muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol 2014; 66: 120-137.
161. Fahmy O, Khairul-Asri MG, Schubert T, et al. A systematic review and meta-analysis on the
oncological long-term outcomes after trimodality therapy and radical cystectomy with or without
neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol 2018; 36: 43-53.
162. Cahn DB, Handorf EA, Ghiraldi EM, et al. Contemporary use trends and survival outcomes in
patients undergoing radical cystectomy or bladder-preservation therapy for muscle-invasive bladder
cancer. Cancer 2017; 123: 4337-4345.
54
163. Giacalone NJ, Shipley WU, Clayman RH, et al. Long-term outcomes after bladder-preserving trimodality
therapy for patients with muscle-invasive bladder cancer: an updated analysis of the
Massachusetts General Hospital experience. Eur Urol 2017; 71: 952-960.
164. Sanchez A, Wszolek MF, Niemierko A, et al. Incidence, clinicopathological risk factors,
management and outcomes of nonmuscle invasive recurrence after complete response to trimodality
therapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 2018; 199: 407-415.
165. Macík D, Staník M, Doležel J. Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních nádorů močového
měchýře. Urol praxi 2017; 18: 162-164.
166. Staník M, Poprach A, Macík D, et al. Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních uroteliálních
nádorů měchýře: korelace léčebné odpovědi a přežití pacientů. Ces Urol 2016; 20: 221-228.
167. Herr HW, Faulkner JR, Grossman HB, et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a
cooperative group report. J Clin Oncol 2004; 22: 2781–2789.
168. Staník M, Poprach A, Bezděková M, et al. Srovnání efektu neoadjuvantní chemoterapie u nádoru
močového měchýře cT2N0 a cT3-4N0. Ces Urol 2019; 23(Suppl. A); 24.
169. Doležel J, Capák I, Valík D, Miklánek D, Macík D, Pacal M, Staník M, Jarkovský J. Effect of
ureterointestinal anastomosis on renal function and morbidity in intestinal urinary diversion. Scand J
Urol 2013; 47: 225-229.
170. Templeton AJ, McNamara MG, Šeruga B, et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio
in solid tumors: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2014; 106: dju124.
171. Marečková N, Staník M, Čapák I, Macík D, Malúšková D, Jarkovský J, Doležel J. Prognostický
význam parametrů vycházejících z poměru neutrofilů k lymfocytům u invazivních nádorů močového
měchýře. Ces Urol 2016; 20: 293-301.
172. Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH, et al. Seven year update of an EORTC phase III trial of
high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract
tumours. Eur J Cancer 2006; 42: 50-54.
173. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced
and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based
chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016; 387: 1909–1920.
174. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced
urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017; 376: 1015-1026.
175. Fradet Y, Bellmunt J, Vaughn DJ, et al. Randomized phase III KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab
versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent advanced urothelial cancer: results of > 2 years
of follow-up. Ann Oncol 2019 May 3. pii: mdz127.
176. Grande E, Galsky M, Arranz Arija JA, et al. IMvigor130: efficacy and safety from a Phase III study
of atezolizumab (atezo) as monotherapy or in combination with platinum-based chemotherapy (PBC)
55
vs placebo + PBC in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC).
Ann Oncol 2019; 30 (Suppl 5); mdz394.047, https://doi.org/10.1093/annonc/mdz394.047
177. Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial
Carcinoma. N Engl J Med 2019; 381: 338-348.
178. Vlachostergios PJ, Jakubowski CD, Niaz MJ, et al. Antibody-Drug Conjugates in Bladder Cancer.
Bladder Cancer 2018; 4: 247-259.
179. Abufaraj M, Dalbagni G, Daneshmand S, et al. The role of surgery in metastatic bladder cancer: a
systematic review. Eur Urol 2018; 73: 543-557.
180. Matsuguma H, Yoshino I, Ito H, et al. Is there a role for pulmonary metastasectomy with a curative
intent in patients with metastatic urinary transitional cell carcinoma? Ann Thorac Surg 2011; 92: 449–
453.
181. Luzzi L, Marulli G, Solli P, et al. Long-term results and prognostic factors of pulmonary
metastasectomy in patients with metastatic transitional cell carcinoma. Thorac Cardiovasc Surg
2017; 65: 567-571.
182. Hermans TJ, Fransen van de Putte EE, Horenblas S, et al. Pathological downstaging and survival
after induction chemotherapy and radical cystectomy for clinically node-positive bladder cancerresults
of a nationwide population-based study. Eur J Cancer 2016; 69: 1-8.
183. Zargar-Shoshtari K, Zargar H, Lotan Y, et al. A multi-institutional analysis of outcomes of patients
with clinically node positive urothelial bladder cancer treated with induction chemotherapy and radical
cystectomy.J Urol 2016; 195: 53-59.
184. Galsky MD, Stensland K, Sfakianos JP, et al. Comparative effectiveness of treatment strategies for
bladder cancer with clinical evidence of regional lymph node involvement. J Clin Oncol 2016; 34: 2627-
2635.
185. Flaig TW, Spiess PE, Agarwal N, et al. NCCN Guidelines Insights: Bladder cancer, version 5.2018. J
Natl Compr Canc Netw 2018; 16: 1041-1053.
186. de Vries RR, Nieuwenhuijzen JA, Meinhardt W, Bais EM, Horenblas S. Long-term survival after
combined modality treatment in meta-static bladder cancer patients presenting with supra-regional
tu-mor positive lymph nodes only. Eur J Surg Oncol 2009; 35: 352–355.
187. Sweeney P, Millikan R, Donat M, et al. Is there a therapeutic role for post-chemotherapy
retroperitoneal lymph node dissection in metastatic transitional cell carcinoma of the bladder? J Urol
2003; 169: 2113–2117.
188. Liu NW, Murray KS, Donat SM, Herr HW, Bochner BH, Dalbagni G. The Outcome of PostChemotherapy
Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Patients with Metastatic Bladder Cancer in
the Retroperitoneum. Bladder Cancer. 2019 Jan 31;5(1):13-19.
56
189. Necchi A, Mariani L, Lo Vullo S, et al. Lack of effectiveness of postchemotherapy
lymphadenectomy in bladder cancer patients with clinical evidence of metastatic pelvic
or retroperitoneal lymph nodes only: a propensity score-based analysis. Eur Urol Focus 2019; 5: 242-
249.
190. Staník M, Poprach A, Macík D, et al. Clinically node-positive bladder cancer: oncological results of
induction chemotherapy and consolidative surgery. Neoplasma 2018; 65: 287-291.
9 Seznam zkratek
ACHT adjuvantní chemoterapie
AUC area under curve
ARID1A AT-rich interactive domain-containing protein 1A
ATM ataxia telangiectasia mutated
Ba/Sq basal/squamous
BCG bacillus Calmette-Guerin
BTA bladder tumor antigen
CDKN2A inhibitor cyklin-dependentní kinázy 2A
CEITEC Central European Institute of Technology
CIS carcinoma in situ
CPS combined positive score
CRP C-reaktivní protein
CSS cancer-specific survival
CT počítačová tomografie
ctDNA circulating tumor DNA
CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4
ČR Česká republika
ddMVAC dose-dense MVAC
DDR DNA damage repair
DNA deoxyribonukleová kyselina
DWI diffusion-weighted imaging
EGFR receptor epidermálního růstového faktoru
EMDA electromotive drug administration
57
EORTC European organization for research and treatment of cancer
ERCC2 excision repair cross-complementation group 2
FANCC Fanconi anemia complementation group C
FAT flap-and-trough
FC fluorescenční cystoskopie
FDG-PET fluorodeoxyglukózová pozitrónová emisní tomografie
FGFR receptor fibroblastového růstového faktoru
FISH fluorescence in situ
FOXA1 forkhead box protein 1
GATA3 GATA binding protein 3
GC gemcitabin, cisplatina
GSTM glutation S-transferáza M1
CHT chemoterapie
ChHT chemohypertermie
HR hazard ratio
IC index konkordance
IFNγ interferon gama
IGF insuline-like growth factor
IL interleukin
KDM6A lyzín-specifická demetyláza 6A
KTM2A histone-lysine-N-mettyltrasferase
lncRNA long noncoding RNA; dlouhé nekódující RNA
LND lymph node dissection
LOH ztráta heterozygozity
LumNS luminal nonspecified
LumP luminal papillary
LumU luminal unstable
MAGE-A2 melanoma-associated antigen 3
MALAT1 metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1
MDM2 mouse double minute 2
58
MIBC muscle invasive bladder cancer
miRNA mikroRNA
MMC mitomycin
MOÚ Masarykův onkologický ústav
MRI magnetic resonance imaging; magnetická resonance
mRNA messenger RNA
MSH2 mutS homolog 1
MVAC metotrexát, vinblastin, adriamycin, cisplatina
NACHT neoadjuvantní chemoterapie
NAT1 N-acetyl transferáza
NBI narrow-band imaging
NE-like neuroendocrine-like
NMIBC non-muscle invasive bladder cancer
NMP22 nuclear matrix protein 22
NLR neutrophil-to-lymphocyte ratio
NOR Národní onkologický registr
NPV negativní prediktivní hodnota
OCT optická koherentní tomografie
OS overall survival
PD-1 programmed cell death 1
PD-L1 programmed cell death ligand 1
PFS progression-free survival
PPARG peroxisome proliferator-activated receptor gamma
PIK3CA katalytická subjednotka alfa fosfatidylinositol-kinázy
PTCH1 gen Patched-1
PUNLMP papilární uroteliální neoplázie s nízkým maligním potenciálem
RARC roboticky-asistovaná radikální cystektomie
RAS rat sarcoma
RB1 retinoblastoma 1
RFS recurrence-free survival
59
siRNA small interfering RNA
TCGA The Cancer Genome Atlas
TERT telomerase reverse transcriptase
TGF-ß transforming growth factor beta
TMT trimodal therapy
TP53 tumor protein p53
TSC1 tuberous sclerosis 1
TUG1 taurine-upregulated gene 1
TURB transurethral resection of bladder
UCA1 urothelial cancer associated 1
VIRADS vesical imaging reporting and data system
ZEB1 zinc finger E-box binding homeobox 1
10 Seznam příloh
Příloha 1
Staník M, Poprach A, Krejčí D, Zapletalová M, Macík D, Čapák I, Jarkovský J, Lakomý R, Doležel J.
Comparison of different treatment modalities outcomes in clinically node-positive bladder cancer;
analysis of a population-based cancer registry. Clin Genitourin Cancer 2019; 17: e759-e767.
Příloha 2
Mlcochova H, Hezova R, Stanik M, Slaby O. Urine microRNAs as potential noninvasive biomarkers in
urologic cancers. Urol Oncol 2014; 32: 41.e1-9.
Příloha 3
Iliev R, Kleinova R, Juracek J, Dolezel J, Ozanova Z, Fedorko M, Pacik D, Svoboda M, Stanik M, Slaby O.
Overexpression of long non-coding RNA TUG1 predicts poor prognosis and promotes cancer cell
proliferation and migration in high-grade muscle-invasive bladder cancer. Tumour Biol 2016 ; 37:
13385-13390.
Příloha 4
Juracek J, Peltanova B, Dolezel J Fedorko M, Pacík D, Radová L, Veselá P, Svoboda M, Slabý O, Staník
M. Genome-wide identification of urinary cell-free microRNAs for non-invasive detection of bladder
cancer. J Cell Mol Med 2018; 22: 2033-2038.
Příloha 5
60
Juráček J, Staník M, Veselá P, Fedorko M, Doležel J, Slabý O. Tumor expression of miR-34a-3p is an
independent predictor of recurrence in non-muscle-invasive bladder cancer and promising additional
factor to improve predictive value of EORTC nomogram. Urol Oncol 2019; 37: 184.e1-184.e7.
Příloha 6
Macík D, Staník M, Doležel J. Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních nádorů močového měchýře.
Urol praxi 2017; 18: 162-164.
Příloha 7
Staník M, Poprach A, Macík D, Čapák I, Jarkovský J, Malúšková D, Marečková N, Lakomý R, Doležel J.
Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních uroteliálních nádorů měchýře: korelace léčebné odpovědi
a přežití pacientů. Ces Urol 2016; 20: 221-228.
Příloha 8
Doležel J, Capák I, Valík D, Miklánek D, Macík D, Pacal M, Staník M, Jarkovský J. Effect of
ureterointestinal anastomosis on renal function and morbidity in intestinal urinary diversion. Scand J
Urol 2013; 47: 225-229.
Příloha 9
Marečková N, Staník M, Čapák I, Macík D, Malúšková D, Jarkovský J, Doležel J. Prognostický význam
parametrů vycházejících z poměru neutrofilů k lymfocytům u invazivních nádorů močového měchýře.
Ces Urol 2016; 20: 293-301.
Příloha 10
Staník M, Poprach A, Macík D, Capak I, Maluskova D, Mareckova N, Lakomy R, Jarkovsky J, Dolezel J.
Clinically node-positive bladder cancer: oncological results of induction chemotherapy and
consolidative surgery. Neoplasma 2018; 65: 287-291.
Genome-wide identification of urinary cell-free microRNAs for
non-invasive detection of bladder cancer
Jaroslav Juracek a
, Barbora Peltanova a
, Jan Dolezel b
, Michal Fedorko c
, Dalibor Pacik c
,
Lenka Radova a
, Petra Vesela a
, Marek Svoboda d
, Ondrej Slaby a, d,
* , Michal Stanik b,
*
a
Central European Institute of Technology, Masaryk University, Brno, Czech Republic
b
Department of Urologic Oncology, Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno, Czech Republic
c
Department of Urology, University Hospital Brno, Masaryk University Brno, Brno, Czech Republic
d
Department of Comprehensive Cancer Care, Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno, Czech Republic
Received: July 12, 2017; Accepted: November 9, 2017
Abstract
Urinary microRNAs (miRNAs) are emerging as clinically useful tool for early and non-invasive detection of various types of cancer including
bladder cancer (BCA). In this study, 205 patients with BCA and 99 healthy controls were prospectively enrolled. Expression profiles of urinary
miRNAs were obtained using Affymetrix miRNA microarrays (2578 miRNAs) and candidate miRNAs further validated in independent cohorts
using qRT-PCR. Whole-genome profiling identified 76 miRNAs with significantly different concentrations in urine of BCA compared to controls
(P < 0.01). In the training and independent validation phase of the study, miR-31-5p, miR-93-5p and miR-191-5p were confirmed to have significantly
higher levels in urine of patients with BCA in comparison with controls (P < 0.01). We further established 2-miRNA-based urinary
DxScore (miR-93-5p, miR-31-5p) enabling sensitive BCA detection with AUC being 0.84 and 0.81 in the training and validation phase, respectively.
Moreover, DxScore significantly differed in the various histopathological subgroups of BCA and decreased post-operatively. In conclusion,
we identified and independently validated cell-free urinary miRNAs as promising biomarkers enabling non-invasive detection of BCA.
Keywords: bladder cancer  cell-free miRNAs  urine  biomarker  non-invasive diagnosis
Introduction
BCA is the most common cancer of the urinary tract, with approximately
430,000 new cases diagnosed in 2012 worldwide [1]. More
than 90% of BCA are urothelial carcinoma, of which around 80% are
non-muscle-invasive (superficial, NMIBC) tumours. Superficial
tumours frequently recur (50–70%) and can progress to potentially
lethal muscle-invasive form (MIBC, 10–15%) [1]. Patients with BCA
are diagnosed and monitored by urethrocystoscopy and may undergo
multiple resections because of the long-term follow-up. Urethrocystoscopy
as a standard diagnostic method is expensive, invasive and
in case of carcinoma in situ (CIS) or small papillary tumours, does
not exhibit sufficient sensitivity [2]. A non-invasive tool for BCA diagnostics
is urine cytology; however, this method suffers from low sensitivity
for the detection of low-grade and early BCA [3]. In addition,
several urine-based tests for BCA [4] have been approved for clinical
use, but are not suitable because of their low specificity. Thus, new
both specific and sensitive non-invasive diagnostic biomarkers are
needed for BCA detection and monitoring.
miRNAs are regulatory short non-coding RNAs involved in the
pathogenesis of wide range of cancers including BCA [5]. Recently,
numerous studies have proved that circulating cell-free miRNAs
exist in various body fluids, such as urine [6]. Urinary miRNAs in
particular present emerging novel class of molecular biomarkers
because of their remarkably high stability and good analytical properties
[7]. In this study, we aimed to identify the cell-free miRNA
biomarkers in the urine for non-invasive detection of BCA by use of
genomewide approach in patients with BCA and age-/gender
matched healthy controls, and to validate the results in independent
cohorts.
*Correspondence to: Michal STANIK, M.D., Ph.D.
E-mail: stanik@mou.cz
Assoc. Prof. Ondrej SLABY, Ph.D.
E-mail: on.slaby@gmail.com
ª 2018 The Authors.
Journal of Cellular and Molecular Medicine published by John Wiley & Sons Ltd and Foundation for Cellular and Molecular Medicine.
This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits use,
distribution and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
doi: 10.1111/jcmm.13487
Short Communication J. Cell. Mol. Med. Vol XX, No X, 2018 pp. 1-6
Materials and methods
Patients and controls
Between September 2013 and May 2016, adults undergoing endoscopic
treatment with transurethral resection or radical cystectomy for known
or suspected BCA and healthy controls were recruited for participation
in this prospective observational study at Department of Urologic Oncology,
Masaryk Memorial Cancer Institute (MMCI). The study has been
approved by ethical committee of MMCI and all participating individuals
signed informed consent. Healthy controls included patients surgically
treated for benign urological conditions. Patients with active
malignancy or history of any cancer, urinary tract infection, and foreign
bodies in urinary tract or urolithiasis were excluded from control
group. Urine samples of the patients were collected prior to
surgery. In 13 disease-free NMIBC patients, we collected urine also
post-operatively, 3 months after surgery. In one case, urine was collected
during the whole follow-up to enable analysis of the dynamics
of identified biomarkers.
The median age of the 205 patients with BCA (154 males, 51
females) and 99 HC (71 males, 28 females) enrolled were 68 (range
31–86) and 66 (range 51–80) years, respectively. There were 68
cases of low-grade and 137 cases of high-grade tumours included in
the study. NMIBC (Ta, T1, Tis) and MIBC (T2-4) patients were represented
by 140 and 65 cases, respectively. Clinical-pathological characteristics
of the cohorts are summarized in Table S1. We further
enrolled 30 patients (20 males, 10 females) with non-metastatic clearcell
renal cell carcinoma (ccRCC) with median age 66 (range 33–87)
years as a control cohort to evaluate specificity of the identified
biomarkers for BCA.
Sample processing and RNA isolation
Samples of first morning voided urine were collected in 15 ml tubes
with EDTA used for nucleic acid preservation, centrifuged at 4°C at
2000 g for 15 min. Supernatant was collected and stored at -80°C until
analysed. Urine samples were centrifuged again before RNA isolation at
4°C at 12,000 g for 15 min. Total RNA from 1 ml of cell-free urine
supernatant was isolated using Urine microRNA Purification Kit (Norgen
Biotek, Thorold, ON, Canada). Tumour tissue and adjacent bladder nontumour
tissue were removed within transurethral resection of tumour or
radical cystectomy, placed in in RNAlaterTM
Stabilization Solution (Invitrogen
by Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) and stored at
À80°C until analysed. Total RNA enriched for fraction of small RNA
was isolated using mirVanaTM
miRNA isolation kit (Invitrogen by Thermo
Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) according to manufacturer’s recommendations.
Quality and quantity of RNA were determined using the
NanoDropTM
2000 spectrophotometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham,
MA, USA).
Whole-genome microRNA profiling (discovery
phase)
In the discovery phase of the study, the cell-free urine supernatant of
15 patients with BCA and 16 HC was analysed using GeneChip miRNA
3.0 arrays (Affymetrix by Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA,
USA) enabling detection of 2578 human mature miRNAs. The GeneChip
raw data were normalized and statistically evaluated in the environment
of statistical language R [8] using the Bioconductor package
concerning miRNA profiling combined with hierarchical clustering.
miRNAs meeting the pre-defined selection criteria (fold change > 2.5,
average signal > 3, P < 0.0025) were forwarded to the training phase
of the study.
Quantitative reverse transcription PCR (training
and validation phase)
For validation of microRNA profiling data, concentrations of miR-31-5p,
miR-93-5p and miR-191-5p were determined in the urinary samples of
140 patients with BCA, 67 HC and 30 RCC patients (training phase) and
50 patients with BCA and 16 HC (validation phase) by use of quantitative
reverse transcription PCR (qRT-PCR) accordingly to the standard
TaqMan MicroRNA Assay protocol (miR-31-5p: ID002279, miR-93-5p:
ID001090, miR-191-5p: ID002299; Thermo Fisher Scientific) on Roche
LightCycler 480 PCR system. We included interplate calibrator on each
plate for each assay enabling us to correct for interplate variability.
Quantitatively, all measurements were standardized by use of the same
amount of total RNA entering the reverse transcription and PCR reaction.
Regarding absolute quantification approach, chemically synthesized
miRNA oligos (IDT, Coralville, IA, USA) were serially diluted and carried
out in parallel with qRT-PCR of biological samples. Ct values of biological
samples were converted to absolute concentration of miRNAs in the
cell-free supernatant of the urine (fmol/l) based on relevant calibration
curve equation. For all qRT-PCR measurements, we used interplate controls
and non-template negative controls to enable interplate comparisons
and eliminate contaminations.
Statistical analysis
Differences in microRNA level between compared cohorts were evaluated
by Mann–Whitney U-test and Kruskal–Wallis test. The ROC (receiver
operating characteristic) analysis was performed to identify the
optimal cut-off value enabling discrimination of patients with BCA and
HC. Bidirectional stepwise logistic regression model was used to establish
the combined miRNA diagnostic score. Statistical analysis was performed
with GraphPad Prism version 6.00 for Windows (GraphPad
Software, La Jolla, CA, USA, www.graphpad.com). P < 0.05 was considered
to indicate a statistically significant difference.
Results
Using whole-genome profiling, we identified 76 miRNAs with significantly
different levels in the urine of patients with BCA compared to
the urine of HC (P < 0.01), thereof 64 had higher and 12 had lower
levels in the urine of patients with BCA (Table S2, Fig. S1). Genomewide
microRNA expression data have been deposited in the ArrayExpress
database at EMBL-EBI (www.ebi.ac.uk/arrayexpress) under
accession number E-MTAB-6102. Based on the discovery phase data
and using pre-defined selection criteria, we selected miR-31-5p, miR-
93-5p and miR-191-5p for further independent validation.
2 ª 2018 The Authors.
Journal of Cellular and Molecular Medicine published by John Wiley & Sons Ltd and Foundation for Cellular and Molecular Medicine.
Within training phase of the study, we determined expression
level of miR-31-5p, miR-93-5p and miR-191-5p in urine samples of
140 patients with BCA, 67 HC and 30 RCC patients. The concentrations
of miR-31-5p (P < 0.0001), miR-93-5p (P < 0.0001) and miR-
191-5p (P < 0.0001) in the urine of patients with BCA were significantly
higher in comparison with both control groups, healthy controls
and patients with RCC (Table 1, Fig. S2A). Subsequent ROC
analysis reflects ability of miR-31-5p, miR-93-5p and miR-191-5p to
distinguish between BCA cases and controls with AUC being 0.78, 0.8
and 0.76, respectively (Fig. S2B). Further, we used logistic regression
to establish diagnostic score (DxScore) combining expression of
miR-31-5p, miR-93-5p and miR-191-5p. DxScore enables differentiate
BCA and HC with the sensitivity of 81% and specificity of 70%
(AUC = 0.83, P < 0.0001). In the logistic regression, miR-191-5p
was not statistically significant and independent factor, therefore, we
excluded this miRNA from further analysis and reduced the number
of candidate diagnostic miRNAs from 3 to 2 that were subsequently
included in the final 2-miRNA-based DxScore = 1.0349-1.7308*miR-
31-5p-1.1144*miR-93-5p (cut-off = 2.2). ROC (receiver operating
characteristic) analysis proved that usage of this 2-miRNA-based urinary
DxScore enables to distinguish between patients with BCA from
HC with the sensitivity of 82% and specificity of 70% and AUC being
0.84 (Table 1, Fig. 1A and B).
On independent cohort of 50 BCA cases and 16 HC, we confirmed
significantly higher expression levels of miR-31-5p, miR-93-5p and
miR-191-5p in patients with BCA (P = 0.0009, P < 0.0001 and
P = 0.0061 resp., Fig. S2C and D). In the same cohort, we validated
analytical performance of 2-miRNA-based DxScore using cut-off
value obtained within training phase of the study. DxScore was able
to differentiate patients with BCA and HC with the sensitivity of 74%
and specificity of 75% and AUC being 0.81 (Fig. 1D and E). Moreover,
DxScore allowed to discriminate low-grade and high-grade
NMIBC cases (P = 0.0066, Fig. 1G) and MIBC and NMIBC
(P = 0.0058, Fig. 1H). In addition, we observed significant decrease
in miR-31-5p, miR-93-5p and miR-191-5p concentrations (Fig. S2E)
and 2-miRNA-based DxScore in the urinary samples collected
3 months after surgery in disease-free patients compared to preoperative
samples (Fig. 1C). In one NMIBC case with recurrence and
available set of follow-up urinary samples, we have shown that miR-
31-5p, miR-93-5p and miR-191-5p (Fig. S2F) and 2-miRNA-based
DxScore follows the status of the disease (Fig. 1F).
In BCA tumour tissue samples, we observed significantly higher
expression levels of miR-93-5p and miR-191-5p (P = 0.002, fold
change = 2.6 and P = 0.002, fold change = 2.5, resp.) in comparison
with control non-tumour bladder tissues (Fig. S3).
Discussion
Urinary cell-free miRNAs are emerging as potential biomarkers of urologic
cancers [7]. In our previous study, we have shown that cell-free
miRNAs are abundant in urine of renal cell carcinoma patients and present
promising non-invasive biomarkers [9]. Similarly, several reports
described specific miRNA expression profiles in urine of patients with
BCA indicating their potential usage for early detection of the disease,
Table1AnalyticalperformanceofmiRNAandcombinedDxScoresintrainingandvalidationphaseofthestudy
miRNA
TrainingphaseValidationphase
Bladdercancer
versushealthy
controls*
Fold
change
AUC
(Cut-off
value)
SensitivitySpecificity
Bladdercancer
versushealthy
controls*
Fold
change
AUC
(Cut-off
value)
SensitivitySpecificity
miR-31-5p<0.00014.90.78(0.6)74730.00094.80.777568
miR-93-5p<0.000133.10.80(0.2)7472<0.000133.80.836887
miR-191-5p<0.00019.10.76(0.3)73680.00617.60.737450
DxScore
(miR-31-5p,
miR-93-5p,
miR-191-5p)
<0.00015.70.83(2.3)81700.00024.20.807470
DxScore
(miR-31-5p,
miR-93-5p)
<0.00016.10.84(2.2)8270<0.00014.50.817475
*P-value(Mann–Whitneytest);AUC,areaundercurve.
ª 2018 The Authors.
Journal of Cellular and Molecular Medicine published by John Wiley & Sons Ltd and Foundation for Cellular and Molecular Medicine.
3
J. Cell. Mol. Med. Vol XX, No X, 2018
Fig. 1 Analytical characteristics of diagnostic scoring system (DxScore) based on the combination of cell-free miR-31-5p and miR-93-5p concentrations
in the urine supernatant. (A) Training phase – DxScore in bladder cancer patients, healthy controls and renal cell carcinoma patients (ANOVA
(Kruskal–Wallis test), P < 0.0001). (B) Training phase – ROC analysis of DxScore to evaluate the ability to distinguish patients with bladder cancer
and healthy controls (P < 0.0001; AUC = 0.84; sensitivity 82%. specificity 70%). (C) Significant decrease in DxScore in urine samples collected
3 months after tumour resection in comparison with pre-operative samples (Wilcoxon Rank Sum Test; P = 0.04). (D) Validation phase – DxScore in
patients with bladder cancer and healthy controls (Mann–Whitney U-test, P < 0.0001). (E) Validation phase – ROC analysis of DxScore to validate
the ability to distinguish patients with bladder cancer and healthy controls using cut-off value from training phase (P < 0.0001; AUC = 0.81; sensitivity
74%. specificity 75%). (F) Dynamics of DxScore within follow-up of patient with bladder cancer developing recurrence of the disease. (G) DxScore
in low-grade and high-grade NMIBC cases (Mann–Whitney U-test; P = 0.0066). (H) DxScore in MIBC and NMIBC patients (Mann–Whitney Utest;
P = 0.0058).
4 ª 2018 The Authors.
Journal of Cellular and Molecular Medicine published by John Wiley & Sons Ltd and Foundation for Cellular and Molecular Medicine.
prognosis prediction or therapy response [10–12]. However, there is a
low overlap in identified miRNAs in independent studies. Majority of
the studies published so far were statistically underpowered with low
number of patients or with the absent independent validation cohort.
Moreover, these studies suffer either with small analytical performance
[13] or with diagnostic/prediction systems based on expression
of large number of miRNAs [14] and differed in important
technological aspects, mainly linked to the pre-analytical phase of the
analysis, which can largely affect obtained results [15–17].
In our study, we identified and validated miR-31-5p, miR-93-5p
and miR-191-5p to have significantly higher concentrations in urine
of patients with BCA in comparison with controls. Concentration of
miR-93-5p and miR-191-5p was significantly elevated also in tumour
tissue compared to non-tumour urothelium, which may be associated
with increased secretion of these miRNAs by BCA cells into the urine.
Based on the TCGA BCA dataset, miR-93-5p is significantly up-regulated
in tumour tissue in comparison with non-tumour urothelium
and miR-31-5p is the most significantly deregulated miRNA defining
class 4 BCA [18].
We further established and independently validated 2-miRNAbased
urinary DxScore (miR-93-5p, miR-31-5p) enabling sensitive
BCA detection. MiR-191-5p was omitted because of lowest statistical
significance and other monitored outputs (AUC, specificity and sensitivity).
Urquidi et al. presented diagnostic model predicting the presence
of BCA with high sensitivity and specificity [14], but based on
the combination of 25 miRNA levels. We believe that reduced number
of biomarkers would be a great advantage for possible clinical application
of such diagnostic score. In addition to BCA detection, our
DxScore enabled also to distinguish between NMIBC and MIBC and
low-grade and high-grade form of NMIBC and significantly decreased
in the urinary samples collected after surgery in disease-free patients
compared to pre-operative samples. When compared to previous
studies [13, 17], our study is performed on the larger cohort of welldefined
patients with BCA and healthy controls, showing more
promising analytical characteristics of cell-free urinary miRNAs in
BCA than described before.
To conclude, our study is clearly showing the diagnostic potential of
urinary cell-free miRNAs, but further independent studies are needed to
confirm our results and prove potential clinical utility of our 2-miRNAbased
DxScore for non-invasive diagnosis and monitoring of BCA.
Acknowledgement
The project was supported by Ministry of Health of the Czech Republic. grant
nrs. AZV 15-31071A. and MZCR RVO (MOU 00209805); the project CEITEC
2020 (LQ1601) provided by the Ministry of Education Youth and Sports of the
Czech Republic. The sponsors played no direct role in the study.
J.J., B.P., P.V. and L.R. performed laboratory analysis and analysed experimental
data. M.S. and O.S. conceptualized the idea designed the research and
analysed data. J.D., M.F., D.P. and M.S. provided samples and data. J.J., O.S.
and M.S. wrote the manuscript which was approved by all the authors.
Conflict of interests
No potential conflict of interests were disclosed.
Supporting information
Additional Supporting Information may be found online in the
supporting information tab for this article:
Figure S1. Hierarchical clustergram discriminating bladder cancer
patients and healthy controls according to differentially expressed
miRNAs (blue color indicates healthy controls; yellow color indicates
patients; P < 0.01).
Figure S2. Analytical characteristics of miR-31-5p, miR-93-5p and
miR-191-5p.
Figure S3. Concentrations of miR-31-5p, miR-93-5p and miR-191-5p
in BCA tumor tissue and adjacent bladder non-tumor tissue
(P = 0.1309, fold change = 2.3; P = 0.002, fold change = 2.6 and
P = 0.002, fold change = 2.5 resp).
Table S1. Clinicopathological characteristics of study subjects.
Table S2. MicroRNAs with different levels in the urine of bladder
cancer patients compared with healthy controls (76 miRNAs
with P < 0.01).
References
1. Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, et al.
Bladder cancer incidence and mortality: a
global overview and recent trends. Eur Urol.
2017; 71: 96–108.
2. Goodison S, Rosser C, Urquidi V. Bladder
cancer detection and monitoring:
assessment of urine- and blood-based
marker tests. Mol Diagn Ther. 2013; 17:
71–84.
3. Raitanen MP, Aine R, Rintala E, et al. Differences
between local and review urinary
cytology in diagnosis of bladder cancer. An
interobserver multicenter analysis. Eur Urol.
2002; 41: 284–9.
4. Boman H, Hedelin H, Holm€ang S. Four bladder
tumor markers have a disappointingly
low sensitivity for small size and low grade
recurrence. J Urol. 2002; 167: 80–3.
5. Enokida H, Yoshino H, Matsushita R, et al.
The role of microRNAs in bladder cancer.
Investig Clin Urol. 2016; 57: S60.
6. Weber JA, Baxter DH, Zhang S, et al. The
microRNA spectrum in 12 body fluids. Clin
Chem. 2010; 56: 1733–41.
7. Mlcochova H, Hezova R, Stanik M, et al.
Urine microRNAs as potential noninvasive
biomarkers in urologic cancers. Urol Oncol.
2014; 32: 41. e1-41.e9.
8. R Core Team. R: a language and
environment for statistical computing.
Vienna, Austria: R Foundation for Statistical
Computing. 2014. http://www.R-project.
org/.
9. Fedorko M, Juracek J, Stanik M, et al.
Detection of let-7 miRNAs in urine supernatant
as potential diagnostic approach in
ª 2018 The Authors.
Journal of Cellular and Molecular Medicine published by John Wiley & Sons Ltd and Foundation for Cellular and Molecular Medicine.
5
J. Cell. Mol. Med. Vol XX, No X, 2018
non-metastatic clear-cell renal cell carcinoma.
Biochem Med (Zagreb). 2017; 27: 411–7.
10. Hanke M, Hoefig K, Merz H, et al. A robust
methodology to study urine microRNA as
tumor marker: microRNA-126 and microRNA-182
are related to urinary bladder cancer.
Urol Oncol. 2010; 28: 655–61.
11. Wang G, Chan E, Kwan B, et al. Expression
of microRNAs in the urine of patients with
bladder cancer. Clin Genitourin Cancer.
2012; 10: 106–13.
12. Puerta-Gil P, Garcıa-Baquero R, Jia AY,
et al. miR-143, miR-222, and miR-452
are useful as tumor stratification and
noninvasive diagnostic biomarkers for
bladder cancer. Am J Pathol. 2012; 180:
1808–15.
13. Pospisilova S, Pazourkova E, Horinek A,
et al. MicroRNAs in urine supernatant as
potential non-invasive markers for bladder
cancer detection. Neoplasma. 2016; 63:
799–808.
14. Urquidi V, Netherton M, Gomes-Giacoia E,
et al. A microRNA biomarker panel for the
non-invasive detection of bladder cancer.
Oncotarget. 2016; 7: 86290–9.
15. Yun S, Jeong P, Kim W, et al. Cell-free
microRNAs in urine as diagnostic and prognostic
biomarkers of bladder cancer. Int J
Oncol. 2012; 41: 1871–8.
16. De Long J, Sullivan T, Humphrey J, et al. A
non-invasive miRNA based assay to detect
bladder cancer in cell-free urine. Am J Transl
Res. 2015; 7: 2500–9.
17. Yamada Y, Enokida H, Kojima S, et al.
MiR-96 and miR-183 detection in urine
serve as potential tumor markers of urothelial
carcinoma: correlation with stage and
grade, and comparison with urinary cytology.
Cancer Sci. 2011; 102: 522–9.
18. Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H, et al.
Comprehensive molecular characterization
of muscle-invasive bladder cancer. Cell.
2017; 171: 540–56. pii: S0092-8674 (17)
31056-5.
6 ª 2018 The Authors.
Journal of Cellular and Molecular Medicine published by John Wiley & Sons Ltd and Foundation for Cellular and Molecular Medicine.
UROLOGIE PRO PRAXI  /  Urol. praxi 2017; 18(4): 162–164  / 162
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY
Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních nádorů močového měchýře
Neoadjuvantní chemoterapie
u invazivních nádorů močového měchýře
MUDr. Daniel Macík, MUDr. Michal Staník, Ph.D., doc. MUDr. Jan Doležel, PhD.
Klinika operační onkologie, oddělení urologické onkologie, Masarykův onkologický ústav Brno
Standardem léčby invazivních nádorů močového měchýře je radikální cystektomie s pánevní lymfadenektomií. Tato léčba bohužel
nepřinesla za posledních 30 let zásadní změnu ve výsledcích léčby. Snahou o zlepšení přežívání pacientů bylo zavedení
multimodální kombinované léčby. Na invazivní uroteliální karcinom se začalo pohlížet jako na systémové onemocnění, jelikož
30–50 % invazivních nádorů cT2-T4N0 má již v době radikální cystektomie okultní metastázy. Na základě zkušeností s podáváním
paliativní chemoterapie u pacientů s diseminovaným onemocněním byla do léčebného algoritmu invazivního nádoru močového
měchýře zařazena perioperační chemoterapie na bázi platiny. Randomizované studie s neadjuvantní chemoterapií prokázaly 5%
zlepšení celkového přežití pacientů s invazivními nádory močového měchýře.
Klíčová slova: invazivní nádor močového měchýře, radikální cystektomie, neoadjuvantní chemoterapie.
Neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer
Radical cystectomy with pelvic lymph node dissection is a standard of treatment for muscle-invasive bladder cancer. However, no
major improvement of oncological results was seen in the last 30 years. The multimodal therapy was introduced to achieve better
survival of the patients. The muscle-invasive bladder cancer started to be considered a systemic disease as 30–50% of cT2–4N0
tumors have occult metastatic disease at the time of radical cystectomy. Based on experience with palliative chemotherapy for
metastatatic disease, cisplatin-based perioperative chemotherapy was introduced into treatment algorithm of muscle-invasive
tumors. In these patients, randomized trials with neoadjuvant chemotherapy showed a 5 % benefit in overall survival.
Key words: muscle invasive bladder cancer, radical cystectomy, neoadjuvant chemotherapy.
Úvod
Karcinom močového měchýře je celosvětově
nejčastější malignitou močového traktu.
V České republice se jedná o 5. nejčastější malignitu
u mužů a 14. u žen. Incidence v ČR se
pohybuje souhrnně okolo 23/100 000 obyvatel
(1, 2). U mužů je výskyt asi 3× častější (1). 75–85 %
uroteliálních nádorů tvoří superficiální (svalovinu
neinvadující) formy (Ta, T1, Tis). Zbytek připadá
na invazivní, svalovinu infiltrující nádory T2–4 (3).
U pacientů s nádorem omezeným na měchýř
(pT2) a bez postižení lymfatických uzlin (pN0)
skýtá samotná radikální cystektomie 5leté přežití
kolem 80 %. Při extravesikálním šíření se šance na
5leté přežití snižuje na 40–50 % a při pozitivním
uzlinovém pooperačním nálezu se dále snižuje
na 15–35 %. V případě recidivy je nález distantních
metastáz častější než lokoregionálních recidiv
(20–50 % vs. 5–15 % případů) (4–8). Tyto nálezy
podporují tezi, že se jedná již v době diagnózy
o systémové onemocnění a podporují zavedení
perioperační chemoterapie do praxe (5–8).
Současnáurologickáa onkologickádoporučení
preferují neoadjuvantní chemoterapii před ad-
juvantníchemoterapiínazákladěvýsledkůkvalitněj-
šíchdatz randomizovanýchstudií(3).Metaanalýza
studií s neoadjuvantní chemoterapií prokázala 5%
zlepšení celkového přežití pacientů s invazivními
nádoryměchýře,cožodpovídáefektuperioperační
chemoterapie u jiných typů solidních nádorů (9).
Indikace perioperační
chemoterapie
Racionálním odůvodněním k podání perioperační
chemoterapie je chemosenzitivita
uroteliálních nádorů a účinnost chemoterapie
založené na cisplatině, která byla ověřena u nemocných
s lokálně pokročilým, neoperabilním
nebo diseminovaným onemocněním. Odpověď
na chemoterapii u diseminovaného onemocnění
byla 40–60 % (4–9).
Podáníneoadjuvantníchemoterapiejeindikováno
u pacientů s vysokým rizikem systémového
onemocnění.Tutoskupinutvořípacientis lokálně
pokročilým nádorem cT3–4 N0. U nádorů cT2 se
doporučujeneoadjuvantníchemoterapiizvážitzeKORESPONDENČNÍ
ADRESA AUTORA: MUDr. Daniel Macík, macik@mou.cz
Klinika operační onkologie, oddělení urologické onkologie,
Masarykův onkologický ústav, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno
Cit. zkr: Urol. praxi 2017; 18(4): 162–164
Článek přijat redakcí: 26. 4. 2017
Článek přijat k publikaci: 23. 5. 2017
www.urologiepropraxi.cz   /  Urol. praxi 2017; 18(4): 162–164  /  UROLOGIE PRO PRAXI 163
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY
Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních nádorů močového měchýře
jména v případě výskytu negativních prognostic-
kýchfaktorů(hydronefróza,lymfovaskulárníinvaze,
variantní histologie – mikropapilární, malobuněčný)
(10–13). U pacientů s N+ nálezem hovoříme
o podáníindukčníchemoterapies následnoukonsolidační
cystektomií při dobré klinické odpovědi
nachemoterapii.EAUguidelinesdoporučujípodá-
níneoadjuvantníchemoterapieu všechpacientů
s nálezemcT2–4(3,17).Prorizikonadbytečnéléčby
může být problematická identifikace pacientů,
kteří mohou mít z podání chemoterapie profit.
Až u poloviny pacientů s klinickým stadiem cT2
může být staging podhodnocen, a po následné
radikální cystektomii je potvrzeno onemocnění
vyššího stadia (pT3–4, pozitivní uzlinový nález).
Důležitéjetaké,žeaž40 %pacientůsesuperficiál-
nímuroteliálnímkarcinomemmočovéhoměchýře,
kteří podstoupili primárně radikální cystektomii,
můžemítonemocněnístadiapT2a vyšší.Anisnaha
o vytvoření předoperačních nomogramů, které
by predikovaly vysoce rizikové pacienty (pT3–4),
nevedla k vyšší přesnosti stagingu onemocnění
vesrovnánís rutinnímiklinickýmivyšetřeními,která
jsou standardně doporučena (6). Problematická
je také identifikace non-respondérů, pro které
znamená podání neúčinné chemoterapie pouze
časovou prodlevu do provedení radikální cystektomie
se všemi konsekvencemi.
Nenípřesněstanovenalgoritmuspočtucyklů
chemoterapiea načasovánípřešetření.Nejčastějije
indikováno přešetření pacientů po dvou cyklech
a při dobré klinické odpovědi je na místě pokračování
v CHT až do 4 cyklů (7). Prozatím nejsme
schopni předpovídat vývoj onemocnění ani na
základě pooperačních nomogramů, které zahr-
nujíklinickéa patologicképroměnné,histologický
grading,lymfovaskulárníinvazia jiné(6).Důvodem
můžebýtmolekulárněbiologickáheterogenitaná-
dorůa tudížrozdílnýklinickývývojonemocnění(4).
Více studií prokázalo jako příznivý prognostický
faktor dosažení kompletní patologické
odpovědi pT0 (14–16). V metaanalýze 13 studií
a 886 pacientů byla popsána kompletní odpověď
u 29 % pacientů a u této skupiny bylo
sníženo riziko úmrtí o 55 % (15). V retrospektivní
multicentrické studii 1 130 pacientů s onemocněním
cT2–4N0 byla zaznamenána kompletní
odpověď u 41 %, resp. 23 %. Riziko úmrtí bylo
sníženo o 75 % oproti skupině bez odpovědi (7).
Rutinní podávání neoadjuvantní chemoterapie
se odráží i v dalších specifických kritériích
jako je klinický stav pacienta, věk, performance
status (PS 0–1), renální funkce (eGFR 90+), neřešitelné
krvácení z tumoru měchýře.
Výsledky studií s neoadjuvantní
chemoterapií
Metaanalýza několika studií dokazuje, že
neoadjuvantní chemoterapie před radikální cystektomií
zlepšuje výsledky léčby pacientů s invazivním
nádorem močového měchýře oproti
pacientům, kteří podstoupili pouze radikální
cystektomii. Recentní studie ukazují, že neoadjuvantní
chemoterapie nezvyšuje morbiditu ani
mortalitu v asociaci s radikální cystektomií. Bez
ohledu na výsledky studií, neoadjuvantní chemoterapie
je v uroonkologické obci zatím málo
využívána (5). Některé práce uvádí ale vzestup
v začlenění neoadjuvantní chemoterapie do
multimodálního schématu terapie (7, 17–20).
Ve většině randomizovaných studií s neoadjuvantní
chemoterapií byli zařazeni jen pacienti
s klinicky negativními uzlinami cT2–4N0.
Celkové pětileté přežití se pohybovalo v rozmezí
49–57 % (16, 19, 20). V roce 2002 byla publikována
první velká prospektivní randomizovaná studie
s neo­adjuvantní chemoterapií, kterou organizovala
EORTC v kooperaci s Medical Research
Council. Studie zahrnovala 976 pacientů stadií
T2–4N0M0, kteří byli randomizováni do ramene
s chemoterapií (cisplatina, methotrexát a vinblastin)
a bez chemoterapie. Mortalita chemoterapie
byla 1 % a nebyl zaznamenán rozdíl
v morbiditě mezi rameny. Jelikož cílem studie
bylo zlepšení 3letého přežití o 10 %, rozdíl ve
výsledku nebyl pokládán za signifikantní (rozdíl
v přežití byl 6 %) (21, 22).
V roce 2003 byly publikovány výsledky multicentrické
SWOG studie s 307 pacienty stadia T2T4aN0,
kteří byli randomizováni do dvou ramen.
První skupina dostala neoadjuvantní chemoterapii
M-VAC (methotrexát, vinblastin, adriamycin,
cisplatina) ve třech cyklech s následnou radikální
cystektomií a druhá skupina pouze radikální cys-
tektomii.Signifikantněvětšíprocentopacientův rameni
s kombinovanou léčbou nemělo reziduální
onemocnění (pT0, 38 % vs. 15 %). Celkové pětileté
přežití bylo prodlouženo u nemocných s chemoterapií.
Ve srovnání s pacienty bez chemoterapie,
neoadjuvantní chemoterapie prodloužila přežití
ze 46 měsíců na 77 měsíců a snížila riziko úmrtí na
karcinom o 25 %. Největší benefit měli pacienti
s lokálněpokročilýmtumorem(cT3-T4a),24měsíců
vs. 65 měsíců s chemoterapií (16).
Rozsáhlá metaanalýza 2 605 pacientů z 11
randomizovaných studií byla publikována v roce
2004. Neoadjuvantní chemoterapie obsahující
platinu byla asociována se zlepšením nádorově
specifického přežití, se snížením relativního rizika
úmrtí o 13 % a se zvýšením celkového přežití
o 6,5 %. Byla potvrzena souvislost mezi patologickou
odpovědí a celkovým přežitím. Mortalita
chemoterapie byla 1,1 % (23).
Dalšímetaanalýzaz roku2005s 3 005pacienty
obsahovaladataz 98 %dostupnýchrandomizovaných
kontrolovaných studií s neo­adjuvantní chemoterapií
u invazivního nádoru močového mě-
chýře.Výsledkypotvrdilysignifikantníprodloužení
celkovéhopřežívánío 5 %a prodlouženíintervalu
5letého nádorově specifického přežití o 9 % (9).
M-VAC je standardní léčebnou modalitou
pacientů s pokročilým a metastatickým onemocněním
(20). Využití této kombinace je limitováno
její toxicitou, především hematologickou.
Podání kombinace gemcitabin-cisplatiny mělo
stejné onkologické výsledky a účinnost u pacientů
s pokročilým metastatickým onemocněním
(25). Retrospektivním vyhodnocením Dash, et
al. potvrdili účinnost a bezpečnost gemcitabin-cisplatiny
v neoadjuvantním podání. Procento
pacientů bez residuální nemoci bylo po 4 cyklech
podobné jako po podání M-VAC (26).
Recentnímetaanalýzapublikovánav roce2015
čítala 1 543 pacientů, kteří dostali neoadjuvantní
chemoterapii.Vestudiibylizařazenii pacientis kli-
nickypozitivnímuzlinovýmnálezem(cN+,17,7 %).
Výsledky potvrdily dobrou bezpečnost a srovnatelnou
účinnost M-VAC i gem­citabin-cisplatiny.
Stejnětaknejlepšívýsledkya odpověďu pacientů
s lokálně pokročilým high risk onemocněním (7).
Závěr
Radikální cystektomie s extenzivní pánevní
lymfadenektomií je standardní léčbou invazivního
nádoru močového měchýře. Metaanalýzy
dat z randomizovaných prospektivních studií
potvrzují zlepšení výsledků (celkového přežití
a nádorově specifického přežití) u nemocných
s podáním neoadjuvantní chemoterapie založené
na platině, bez zvýšení celkové morbidity
a mortality této kombinační léčby. Multimodální
přístup s chemoterapií je indikován u pacientů
s vyšším rizikem systémového onemocnění.
Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).
Autor prohlašuje, že zpracování článku
nebylo podpořeno žádnou společností.
    
PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY
Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních nádorů močového měchýře
LITERATURA
1. Český národní webový portál epidemiologie nádorů [online].
Masarykova univerzita, Česká republika; c2006, Dostupný
z: http://www.svod.cz/report.php?diag=C67.
2. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0: Estimated cancer incidence,
mortality and prevalence worldwide in 2012. 2013.
2015.
3. Witjes AJ, Lebret T, Compérat EM. Updated 2016 EAU Guidelines
on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer.
Eur Urol. 2017; 71(3): 462–475.
4. Staník M, Poprach A, Macík D, Čapák I, Jarkovský J, Malúšková
D, Marečková N, Lakomý R, Doležel J. Neoadjuvantní
chemoterapie u invazívních uroteliálních nádorů měchýře:
korelace léčebné odpovědi a přežití pacientů. Ces Urol
2016; 20(3): 205–212.
5. Sternberg CN, Bellmunt J, Sonpavde G, et al. ICUD-EAU International
consultation on bladder cancer 2012: chemotherapy
for urothelial carcinoma – neoadjuvant and adjuvant
settings. Eur Urol 2013; 63(1): 58–66.
6. Meeks JJ, Bellmunt J, Bochner BH, et al. A systematic review
of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy for muscle-invasive
bladder cancer. Eur Urol 2012; 62: 523–533.
7. Zarger H, Espiritu PN, Fairey AS, et al. Multicenter assessment
of neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive
bladder cancer. Eur Urol 2015; 67(2): 241–249.
8. Babjuk M. Current Value of Neoadjuvant Chemotherapy
Prior to Cystectomy. European Urology Supplements. 2010;
9(3): 424–427.
9. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-Analysis Collaboration:
Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer:
update of a systematic review and meta-analysis of individual
patient data: advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis
collaboration. Eur Urol 2005; 48: 202–205.
10. Culp SH, Dickstein RJ, Grossman HB, et al. Refining patient
selection for neoadjuvant chemotherapy before radical
cystectomy. J Urol. 2014; 191(1): 40–47.
11. Lotan Y, Gupta A, Shariat SF, et al. Lymphovascular invasion
is independently associated with overall survival, cause-specific
survival, and local and distant recurrence in patients
with negative lymph nodes at radical cystectomy. J Clin
Oncol 2005; 23(27): 6533–6539.
12. Stimson CJ, Cookson MS, Barocas DA, et al. Preoperative
hydronephrosis predicts extravesical and node positive disease
in patients undergoing cystectomy for bladder cancer.
J Urol. 2010; 183(5): 1732–1737.
13. Ismaili N, Elkarak F. Small cell cancer of the bladder: The
Leon-Berard cancer centre experience. Indian J Urol. 2008;
24(4): 494–497.
14. Lavery HJ, Stensland KD, Niegisch G, Albers P, Droller MJ.
Pathological T0 following radical cystectomy with or without
neoadjuvant chemotherapy: a useful surrogate. J Urol. 2014;
191(4): 898–906.
15. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M, et al. Correlation of pathologic
complete response with survival after neoadjuvant
chemotherapy in bladder cancer treated with cystectomy:
a meta-analysis. Eur Urol 2014; 65(2): 350–357.
16. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant
chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy
alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med.
2003; 349: 859–866.
17. Stenzl A, Cowan NC, De Santis M, et al. Treatment of muscleinvasive
and metastatic bladder cancer: update of the EAU
guidelines.Eur Urol 2011; 59: 1009–1018.
18. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration.
Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer:
a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;
361: 1927–1934.
19. Griffiths G, Hall R, Sylvester R, Raghavan D, Parmar MK.
International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin,
methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive
bladder cancer: long-term results of the BA06 30894
trial. J Clin Oncol 2011; 29: 2171–2177.
20. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum
based combination chemotherapy in patients with
invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic
studies. Eur Urol 2004; 45: 297–303.
21. International collaboration of trialists on behalf of the Medical
Research Council Advanced Bladder Cancer Working
Party, EORTC Genito-Urinary Group, Australian Bladder Cancer
Study Group, National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group, Finnbladder, Norwegian Bladder Cancer Study
Group, Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico
(CUETO) group. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and
vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer:
a randomized controlled trial. Lancet 1999; 354: 533–540.
22. Hall RR. Updated results of a randomised controlled trial
of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate (M) and vinblastine
(V) chemotherapy formuscle-invasive bladder cancer. International
Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder
Cancer Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: Abstract 710.
23. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Neoadjuvant chemotherapy
for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic
review and meta-analysis. J Urol 2004; 171: 561–569.
24. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. Methotrexate, vinblastine,
doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional
cell carcinoma of the urothelium. Efficacy and patterns of response
and relapse. Cancer 1989; 64: 2448–2458.
25. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term
survival results of a randomized trial comparing gemcitabine
plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin
plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol
2005; 23: 4602–4608.
26. Dash A, Pettus JA, Herr HW, et al. A role for neoadjuvant
gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma
of the bladder.A retrospective experience. Cancer
2008; 113: 2471–2477.
221
Ces Urol 2016; 20(3): 221–228
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE
U INVAZIVNÍCH UROTELIÁLNÍCH
NÁDORŮ MĚCHÝŘE: KORELACE LÉČEBNÉ
ODPOVĚDI A PŘEŽITÍ PACIENTŮ
NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN MUSCLE-INVASIVE UROTHELIAL
BLADDER CANCER: CORRELATION OF RESPONSE WITH PATIENTS SURVIVAL
Michal Staník1
, Alexander Poprach2
, Daniel Macík1
, Ivo Čapák1
, Jiří Jarkovský3
,
Denisa Malúšková3
, Natália Marečková1
, Radek Lakomý2
, Jan Doležel1
1
Oddělení onkourologie, Masarykův onkologický ústav, Brno
2
Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
3
Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno
Došlo: 29. 3. 2016
Přijato: 7. 7. 2016
Kontaktní adresa:
MUDr. Michal Staník, Ph.D.
Oddělení onkourologie, Masarykův onkologický
ústav, Žlutý Kopec 7, 656 53 Brno
e-mail: stanik@mou.cz
Střet zájmů: žádný
Prohlášení o podpoře:
Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).
Autor prohlašuje, že zpracování tohoto článku nebylo
podpořeno žádnou společností.
SOUHRN
Staník M, Poprach A, Macík D, Čapák I, Jarkov-
ský J, Malúšková D, Marečková N, Lakomý R, Dole-
žel J. Neoadjuvantní chemoterapie u invazivních
uroteliálních nádorů měchýře: korelace léčebné
odpovědi a přežití pacientů.
Hlavní stanovisko: V souboru 41 nemocných
s invazivními nádory měchýře jsme zaznamenali
vysoký podíl odpovědí na neoadjuvantní chemoterapii.
Pacienti s kompletní odpovědí měli signifikantně
lepší dvouleté přežití bez progrese než
pacienti s reziduálním onemocněním.
Cíl: V randomizovaných studiích byl prokázán
přínos neoadjuvantní chemoterapie (NACH) na celkové
přežití. Cílem práce bylo zhodnotit frekvenci
léčebné odpovědi na NACH a vliv na prognózu
onemocnění.
Soubor pacientů a metoda: V období od
1/2010 do 10/2015 podstoupilo 124 pacientů s nádorem
měchýře radikální cystektomii, z nichž 41
(33 %) dostalo NACH. K chemoterapii byly indikovány
nádory cT3–4 nebo cN+, kategorie cT2N0
(37 %) pouze v případě výskytu rizikových faktorů
jako hydronefróza, nebo lymfovaskulární invaze.
Kritériem způsobilosti pro chemoterapii byla
glomerulární filtrace >50 ml/min a funkční stav dle
ECOG 1. Nejčastěji byla podána kombinace gemcitabinu
a cisplatiny (85 %). Odpověď na chemoterapii
byla definována jako kompletní (ypT0N0) nebo
222
Ces Urol 2016; 20(3): 221–228
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
parciální (≤ypT1N0). Medián délky sledování dosáhl
14 měsíců (1–71). Dvouleté přežití bez progrese
(PFS) jsme posuzovali pomocí Kaplan-Meierových
křivek a srovnání přežití v rámci podskupin pomocí
log-rank testu.
Výsledky: Dvouleté přežití bez progrese
onemocnění bylo v celém souboru 69 % (95 %
CI 52–86), u pacientů s klinicky negativními uzlinami
(cT2–4N0) až 81 %. Kompletní nebo parciální
odpověď jsme zaznamenali u 41 %, resp. 59 % pacientů.
Pravděpodobnost dosažení alespoň parciální
odpovědi na chemoterapii (≤ypT1N0) byla vyšší
u nádorů cT2 (76 %) než u cT3–4 (40 %). Dvouleté
přežití bez progrese onemocnění bylo signifikantně
lepší v případě odpovědi na chemoterapii: 93 %
u patologického ypT0, 83 % u ypT1, 50 % u ypT2
a 31 % u ypT3–4 (p=0,003).
Závěr: Pacienti s odpovědí na NACH měli signifikantně
lepší dvouleté přežití bez progrese ve
srovnání s pacienty bez odpovědi. Do budoucna
je nutná lepší selekce pacientů k NACH, identifikace
responderů, k čemuž by mohl přispět vývoj nových
molekulárních markerů.
KLÍČOVÁ SLOVA
Chemoterapie, neoadjuvantní léčba, nádory močového
měchýře.
SUMMARY
Staník M, Poprach A, Macík D, Čapák I, Jar-
kovský J, Malúšková D, Marečková N, Lakomý R,
Doležel J. Neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive
urothelial bladder cancer: correlation of
response with patients survival.
Major statement: Response rates to neoadjuvant
chemotherapy were high in our cohort
of 41 patients with muscle-invasive bladder
cancer. Patients with a complete response had
significantly improved 2-year progression-free
survival compared with the patients with residual
disease.
Aims: Neoadjuvant chemotherapy (NAC) was
shown to improve the overall survival in randomized
trials. The aim of the study was to evaluate
the frequency of response to NAC and the impact
on prognosis of the disease.
Methods: From January 2010 to October 2015
124 patients with bladder cancer underwent radical
cystectomy and 41 of them (33 %) received
NAC. Chemotherapy was indicated in cT3–4 or
cN+ tumours, cT2N0 disease only in presence of
risk factors like hydronephrosis or lymphovascular
invasion.
Glomerular filtration rate >50 ml/min and ECOG
performance status ≤1 were used as chemotherapy
eligibility criteria. Gemcitabine and cisplatin was the
most frequently used regimen (85 %). Response to
chemotherapy was defined as complete (ypT0N0)
or partial (≤ypT1N0). The median follow-up was 14
months (1–71). The Kaplan-Meier methods were
used to calculate two-year progression-free survival
(PFS) and subgroup survival comparison using
log-rank test.
Results: Two-year PFS rates were 69 % (95 %
CI 52–86) for the whole cohort and 81 % in patients
with clinically negative lymph nodes (cT2–4N0).
Complete or partial responses to NAC were seen
in 41 % and 59 %, respectively. The probability of attaining
at least partial response to NAC (≤ ypT1N0)
was significantly higher in cT2 tumours (76 %) than
in cT3–4 (40 %). Two-year PFS was significantly
higher in case of response to chemotherapy: 93 %
in ypT0, 83 % in ypT1, 50 % in ypT2 and 31 % in
ypT3–4 (p=0.003).
Conclusion: Patients with a response to NAC
had significantly improved 2-year PFS compared
with the patients without the response. In the
future, the development of new molecular biomarkers
is warranted, that would allow better selection
of patients to NAC.
KEY WORDS
Chemotherapy, neoadjuvant therapy, urinary bladder
neoplasms.
………
ÚVOD
V léčbě invazivních nádorů měchýře nedošlo za
posledních 30 let k zásadnímu průlomu. Základem
223
Ces Urol 2016; 20(3): 221–228
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
léčby je kvalitně provedená radikální cystektomie
s pánevní lymfadenektomií. Bohužel 30–50 %
pacientů má již v čase radikální operace okultní
metastázy, což je argumentem pro časné podání
systémové léčby – chemoterapie (1, 2).
Současná urologická a onkologická doporučení
preferují neoadjuvantní chemoterapii (NACH) před
adjuvantní na základě kvalitnějších dat z randomizovaných
studií (3). Metaanalýza studií s NACH
prokázala 5% zlepšení celkového přežití pacientů
s invazivními nádory měchýře, což odpovídá efektu
perioperační chemoterapie u jiných typů solidních
nádorů, přesto není koncept NACH v urologické
komunitě široce přijat (4).
V současnosti existuje shoda na indikaci NACH
u lokálně pokročilých nádorů cT3–4 a/nebo cN+.
U nádorů ohraničeného na měchýř (pT2) je i při
samotné radikální cystektomii riziko rekurence relativně
nízké (20–30 %), což je argumentem odpůrců
NACH u tumorů cT2 (5). Nicméně nepřesnost zobrazovacích
metod vede u kategorie cT2 až v 50 %
k podhodnocení rozsahu onemocnění, a proto se
také u těchto nádorů doporučuje zvážit chemoterapii,
zejména v případě výskytu rizikových faktorů,
jako jsou nález hydronefrózy nebo lymfovaskulární
invaze (6–8).
Nález kompletní patologické odpovědi pT0
při radikální cystektomii snižuje riziko úmrtí
o 55 % a je prognosticky příznivým ukazatelem
bez ohledu na to, jestli k ní došlo po samotné
transuretrální resekci (TUR) měchýře nebo po
resekci a NACH (9). Pětileté nádorově-specifické
přežití u těchto pacientů dosahuje 85–90 %
a hlavním přínosem NACH se zdá být právě častější
výskyt pT0 (3, 5).
Dalším problémem je biologická heterogenita
uroteliálních nádorů, jejímž projevem je 30% podíl
non-responderů mezi pacienty podstupujícími
chemoterapii. V  současnosti chybí spolehlivé
klinické a molekulární prediktory, které by nám
umožnily identifikovat tuto skupinu nemocných,
kteří nebudou mít prospěch z NACH.
Cílem naší práce je retrospektivní zhodnocení
frekvence odpovědi na NACH, posouzení jejího
prognostického vlivu a identifikace klinických prediktorů
odpovědi.
SOUBOR PACIENTŮ A METODA
Za období od 1/2010 do 10/2015 podstoupilo
v Masarykově onkologickém ústavu 124 pacientů
s invazivním nádorem měchýře radikální cystektomii,
z nichž 45 (36 %) dostalo NACH. Z hodnocení
byli vyřazeni tři pacienti s podezřením na
vstupní postižení uzlin nad úrovní bifurkace aorty
a jeden pacient s malobuněčným karcinomem.
U 41 hodnocených nemocných tvořil uroteliální
karcinom dominantní část histologie nádoru.
K chemoterapii byly indikovány nádory cT3–4
a/nebo cN+. U kategorie cT2N0 (37 %) pouze v případě
výskytu rizikových faktorů jako hydronefróza,
lymfovaskulární invaze nebo histologická varianta
uroteliálního karcinomu (mikropapilární typ).
Základní stratifikaci v rámci souboru tvořil nález
lymfadenopatie při diagnóze onemocnění, čímž se
soubor rozdělil na skupiny cT2–4N0 a cT2–4N1–3,
čítající 27 (66 %), resp. 14 (34 %) nemocných.
Kritériem způsobilosti pro ChT byla glomerulární
filtrace >50 ml/min a funkční stav dle ECOG ≤1.
Nejčastěji byla podána kombinace gemcitabinu
a cisplatiny (GC) v 85 %, v případě renální insuficience
byla v počátečních letech cisplatina nahrazena
karboplatinou u šesti pacientů. Do konce roku
2013 byly podávány tři cykly NACH s intervalem
28 dní, od ledna 2014 pak čtyři cykly po 21 dnech.
U každého pacienta jsme retrospektivně hodnotili
dodržení předepsané dávky chemoterapie pomocí
John Hopkins Dose Index (JH-DI) (10). Odpověď
na chemoterapii byla definována jako kompletní
(ypT0N0) nebo parciální (≤ypT1N0).
Medián délky sledování dosáhl 14 měsíců (1–71).
Sledování bylo definováno dobou od radikální
cystektomie do poslední kontroly nebo do zaznamenání
recidivy nebo po úmrtí z jiné příčiny.
Retrospektivně jsme posuzovali vztah jednotlivých
klinických charakteristik a odpovědi na
chemoterapii. Hodnocené proměnné byly věk,
pohlaví, kategorie cT a cN, primárně invazivní versus
progredující neinvazivní nádor, makroskopicky
kompletní versus nekompletní TUR, lymfovaskulární
invaze, hydronefróza, vstupní glomerulární
filtrace (eGFR), protokol chemoterapie a John
Hopkins Dose Index.
224
Ces Urol 2016; 20(3): 221–228
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
Za ukazatel onkologických výsledků jsme vzhledem
ke krátké době sledování zvolili dvouleté
přežití bez progrese (PFS), které jsme posuzovali
pomocí Kaplan-Meierových křivek a srovnání přežití
v rámci podskupin pomocí log-rank testu. Schopnost
predikce byla hodnocena pomocí logistické
regrese a kvantifikována OR („odds ratio“) s intervalem
spolehlivosti a p-hodnotou. Za statisticky
signifikantní byly považovány hodnoty p<0,05.
VÝSLEDKY
Charakteristika souboru je uvedena v tabulce 1. Průměrný
věk pacientů byl 63 let (42–76), muži a ženy
tvořili 73 %, resp. 27 % a medián délky sledování
dosáhl 14 měsíců (1–71). Klinicky lokalizované (cT2)
a lokálně pokročilé onemocnění (cT3–4) mělo 21
(51 %), resp. 20 (49 %) pacientů a pánevní lymfadenopatii
dle vstupních zobrazovacích vyšetření 14
(34 %) nemocných. Všichni pacienti podstoupili
radikální cystektomii po NACH, 30denní mortalita
byla 2 %.
Dvouleté přežití bez progrese (PFS) dosáhlo
69 % (95 %CI: 52;86), k progresi došlo u deseti pacientů
s mediánem deset (3–27) měsíců (obrá-
zek 1). U pacientů s klinicky negativními uzlinami
(cT2–4N0) bylo dosaženo dvouleté PFS 81 %, horší
výsledky jsme zaznamenali u pacientů s klinickým
postižením uzlin (cT2–4N1–3) 52 %, s mediánem
přežití bez progrese 2,3 let (obrázek 2).
Odpovědi na chemoterapii jsme dosáhli celkově
u 24 (59 %) nemocných, kompletní a částečnou
u 17 (41 %), resp. 7 (18 %) (tabulka 2). Vyšší pravděpodobnost
odpovědi na NACH byla u klinicky
lokalizovaných nádorů (cT2) 76 % než u lokálně
pokročilých (cT3–4) 40 % (p=0,028). U nádorů cT2
jsme zaznamenali lepší dvouleté PFS 76 % oproti
62 % u cT3–4 onemocnění, rozdíl však nebyl statisticky
signifikantní (p=0,309).
Tab. 1.  Charakteristika souboru pacientů
Tab. 1.  Patient characteristics
Charakteristika N=41
Věk (průměr, rozsah) 63 (42–76)
Pohlaví:
◼◼ muži
◼◼ žena
30 (73 %)
11 (27 %)
Chemoterapie:
◼◼ cisplatina + gemcitabin
◼◼ karboplatina + gemcitabin
35 (85 %)
6 (15 %)
Klinická T kategorie:
◼◼ cT2
◼◼ cT3–4
21 (51 %)
20 (49 %)
Klinická N kategorie:
◼◼ cN0
◼◼ cN1–3
27 (66 %)
14 (34 %)
Obr. 1.  Pravděpodobnost přežití bez progrese
v celém souboru
Fig. 1.  Probability of progression-free survival in the
whole cohort of patients
Obr. 2.  Pravděpodobnost přežití bez progrese u pacientů
s klinicky negativními a pozitivními uzlinami
Fig. 2.  Probabilityofprogression-freesurvivalinpati-
entswithclinicallynegativeandpositivelymphnodes
225
Ces Urol 2016; 20(3): 221–228
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
Dvouleté PFS se v rámci celého souboru signifikantně
lišilo podle odpovědi na chemoterapii
a dosáhlo 93 % ve skupině ypT0, 83 % u ypT1,
50 % u ypT2 a 31 % u ypT3–4 (p=0,003) (obrá-
zek 3). Podobně u nemocných bez uzlinových
metastáz po NACH (ypN0) bylo dosaženo vyšší
dvouleté PFS 82 % oproti 50 % u ypN2 a 0 %
u ypN3 (p=0,049).
Výrazně lepší výsledky jsme zaznamenali u nádorů
bez vstupní lymfadenopatie (cT2–4N0), kde
jsme až u 18 z 27 (67 %) pacientů zaznamenali
odpověď na chemoterapii a pouze u šesti (22 %)
nemocných přetrvávalo lokálně pokročilé onemocnění
(ypT3–4). Dvouleté PFS činilo 100 % u ypT0,
ypT1 i ypT2, avšak pouze 33 % u ypT3–4.
Univariátním prediktorem kompletní patologické
odpovědi (ypT0) bylo z hodnocených proměnných
pouze onemocnění cT2 versus cT3 (OR 0,15;
p=0,032) a naznačený trend jsme zaznamenali
v případě makroskopicky kompletního versus nekompletního
TUR (OR 0,30; p=0,128) (tabulka 3).
Multivariátní analýza nebyla provedena pro malý
počet subjektů.
DISKUZE
Výsledky samotné chirurgické léčby invazivních
nádorů měchýře, zejména u lokálně pokročilého
onemocnění, jsou neuspokojivé a ke zlepšení můžou
vést pouze opatření cílená na časnější diagnostiku
nebo efektivní systémová léčba. Metaanalýzou
studií s NACH bylo prokázáno zlepšení pětiletého
celkového přežití o 5 %, což odpovídá 13% snížení
rizika úmrtí (4). I přes prokázaný benefit NACH u invazivních
nádorů měchýře je však tento koncept
multimodální léčby málo využívaný. Možným vysvětlením
jsou obavy z toxicity léčby a z odkladu
radikální operace u non-responderů.
V naší práci jsme retrospektivně zhodnotili 41
pacientů s NACH, u kterých bylo dosaženo dvouletého
přežití bez progrese 69 %. Všichni pacienti
podstoupili radikální cystektomii po chemoterapii
a 30denní mortalita kombinované léčby byla pouze
2 %. Při pohledu na skladbu pacientů jsou v našem
souboru na rozdíl od publikovaných randomizovaných
studií zastoupeni také pacienti s klinicky pozitivními
uzlinami před NACH (34 %), což znemožňuje
Tab. 2.  Odpověď na neoadjuvantní chemoterapii podle jednotlivých stadií. CR – kompletní odpověď, PR –
částečná odpověď
Tab. 2.  Response to neoadjuvant chemotherapy stratified by the stage of the disease. CR – complete response,
PR – partial response
ypT0N0 (CR) ypTa-1N0 ypT≤1 (PR) ypT2N0 ypT3–4N0 ypN1–3 Celkem
cT2–4N0 13 (48 %) 5 18 (67 %) 3 6 0 27
cT2 9 (56 %) 4 13 (81 %) 2 1 0 16
cT3–4 4 (36 %) 1 5 (45 %) 1 5 0 11
cT2–4N1–3 4 (29 %) 2 6 (43 %) 1 1 6 14
cT2 2 (40 %) 1 3 (60 %) 0 0 2 5
cT3–4 2 (22 %) 1 3 (33 %) 1 1 4 9
Obr. 3.  Pravděpodobnost přežití bez progrese v celém
souboru podle odpovědi na chemoterapii
Fig. 3.  Probability of progression-free survival by
response to chemotherapy
226
Ces Urol 2016; 20(3): 221–228
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
přímé srovnání celého souboru. V randomizovaných
studiích s NACH, do kterých byli zařazeni většinou
pouze pacienti s klinicky negativními uzlinami
cT2–4N0, se pětileté celkové přežití pohybovalo
v rozmezí 49–57 % (11–13). V naší srovnatelné skupině
27 pacientů cT2–4N0 jsme zaznamenali optimistické
dvouleté PFS 81 %, které je ale pravděpodobně
ovlivněno krátkou dobou sledování.
Vícero studií prokázalo, že dosažení kompletní
patologické odpovědi pT0 je prognosticky příznivým
ukazatelem (5, 9, 11). V metaanalýze 13 studií
a 886 pacientů Petrelli et al. popsali kompletní odpověď
u 29 % nemocných a u této skupiny bylo sníženo
riziko úmrtí o 55 % (9). V největší retrospektivní
multicentrické studii 1 130 pacientů s onemocněním
cT2–4N0 Zargar et al. zaznamenali celkovou
a kompletní odpověď u 41 %, resp. 23 %. Riziko
úmrtí bylo u nich sníženo o 75 % oproti skupině
bez odpovědi (14). Zastoupení lokálně pokročilých
nádorů bylo 53 %, což je srovnatelné s naším
souborem, a autoři hodnotili pouze pacienty, kteří
dostali alespoň tři cykly chemoterapie.
Výbornéonkologickévýsledkyspojenys nálezem
pT0 při cystektomii se neliší, jestli k nim došlo po sa-
motnémTURtumorunebopoTURa následnéNACH.
Rozdíl v přežití se zdá být způsoben vyšším podílem
25–38 % pacientů s pT0 po NACH oproti 12–15 % po
samotné transuretrální resekci (11–13). V našem souboru
jsme zaznamenali odpověď na chemoterapii
(ypT≤1)u 59 %pacientů,z tohokompletnía částečnou
odpověďu 41 %,resp.18 %případů.V podskupině27
pacientůs klinickynegativnímiuzlinamicT2–4N0jsme
dosáhli odpovědi u 67 % nemocných a až 48 % tvořili
kompletní odpovědi. Tyto výsledky jsou lepší než
v randomizovaných nebo větších retrospektivních
studiích,kdesecelkováodpověď(ypT≤1)a kompletní
odpověď (ypT0) pohybuje v rozmezí 22–58 %, resp.
10–38 % (11, 14). Vyšší podíl pacientů s ypT0 v našem
souboru může souviset s malým počtem pacientů,
jejich selekcí a navíc se jedná o výsledky z jednoho
pracoviště s relativně uniformním léčebným protokolem.
Pozitivní je, že také ve skupině se vstupní
pánevnílymfadenopatiíjsmedosáhlirelativněvysoké
odpovědi na NACH 43 %, kompletní odpověď jsme
zaznamenali u 29 % a dvouleté PFS bylo 52 % s mediánem
do progrese 2,3 let.
Velice nepříznivým faktorem je přetrvávání invazivního
karcinomu měchýře po NACH. V případě
Tab. 3.  Univariátní analýza rizikových faktorů patologické kompletní odpovědi pomocí metodiky logistické
regrese. OR = odds ratio, CI = interval spolehlivosti
Tab. 3.  Univariate analysis of pathologic complete response risk factors using logistic regression. OR = odds
ratio, CI = confidence interval.
Proměnná OR (95 % CI) P hodnota
Věk (roky) – spojitě 1,02 (0,94; 1,11) 0,583
Pohlaví: žena/muž 0,75 (0,18; 3,11) 0,689
cT: cT3/cT2 0,15 (0,03; 0,85) 0,032
cT4/cT2 0,83 (0,14; 5,08) 0,843
cN: cN1–3/cN0 0,58 (0,16; 2,19) 0,424
Progredující neinvazivní/primárně invazivní nádor 0,81 (0,17; 3,99) 0,800
Paliativní TUR/ makroskopicky kompletní TUR 0,30 (0,06; 1,42) 0,128
Lymfovaskulární invaze, N 29 1,63 (0,32; 8,4) 0,562
eGFR před ChT – spojitě 0,31 (0,02; 4,16) 0,378
>1,2 ml/s/0,6–1,2 ml/s 0,91 (0,23; 3,59) 0,888
Carboplatina, Gemzar/cDDP, Gemzar 2,15 (0,41; 11,2) 0,362
John Hopkins Dose index:
◼◼ 4 cykly/2 cykly nebo 3 cykly s redukcí
◼◼ 3 cykly nebo 4 cykly s redukcí/2 cykly nebo 3 cykly s redukcí
2,07 (0,4; 10,85)
1,75 (0,31; 9,75)
0,387
0,523
Hydronefróza 1,01 (0,26; 3,96) 0,986
1
odds ratio a jeho statistická významnost odvozena z logistické regrese
1
odds ratio and its statistical significance derived from logistical regression
227
Ces Urol 2016; 20(3): 221–228
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
nálezu perzistujícího onemocnění ohraničeného
na měchýř (ypT2) je rozhodující, zda se jednalo
o pacienta se vstupně klinicky negativními (cN0)
nebo pozitivními uzlinami (cN1–3), jelikož dvouleté
PFS dosáhlo v prvním případě 100 % a ve druhém
50 %. Naopak, v případě reziduálního lokálně pokročilého
onemocnění ypT3–4 (27 % pacientů),
bylo dvouleté PFS nízké v obou případech a dosáhlo
pouze 33 %, resp. 31 %. Výsledky však můžou
být ovlivněny malým počtem pacientů.
Několik studií se snažilo o predikci odpovědi na
NACH, které by umožnilo selektivní podání pacientům
s pravděpodobným léčebným benefitem. Zargar
et al. popsali klinickou kategorii cT3–4 a aplikaci
jiného chemoterapeutického režimu než MVAC
(metotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplatina)
a GC jako negativní prediktivní faktory odpovědi
na NACH (14). V našem souboru jsme prokázali jako
negativní prediktor pouze kategorii cT3 (OR 0,15;
p=0,032) a trend byl naznačen v případě nekompletního
TUR (p=0,128). Vyšší pravděpodobnost
odpovědi na NACH byla publikována v případě
věku pod 60 let a vyššího počtu aplikovaných cyklů
chemoterapie, v našem souboru ale signifikantně
nevyšly (10).
Kvalitní data z randomizovaných studií s NACH
máme ze současných protokolů pouze pro MVAC
(11). Pro svou vyšší toxicitu byl však MVAC v praxi
z velké části nahrazen kombinací GC, nicméně
data potvrzující non-inferioritu této kombinace
pocházejí z randomizované studie u metastatického
onemocnění a v případě NACH jenom z retrospektivních
studií (15). Podíly pacientů, kteří
dosáhli kompletní odpovědi, se ale mezi protokoly
v retrospektivním hodnocení neliší (14).
Je nutné připomenout, že i přes pokroky v systémové
léčbě je pro prognózu pacienta rozhodující
kvalita chirurgické léčby. Pečlivost lymfadenektomie
nebo výskyt pozitivních okrajů sehrávají zásadní
roli. V jedné z randomizovaných studií s NACH
(SWOG 8710) byl signifikantní rozdíl v pětiletém
celkovém přežití 44 %, resp. 61 %, pokud měli pacienti
při operaci odstraněno méně nebo více než
deset uzlin (16). V našem souboru byl medián odstraněných
uzlin 24 (IQR 18–30).
Limitací studie je krátká doba sledování
14 měsíců, což neumožňuje optimální zhodnocení
onkologických výsledků. Na druhé straně dvouleté
PFS dobře odpovídá dlouhodobějším výsledkům,
jelikož k většině recidiv dojde v prvních dvou letech
po operaci. Nuhn et al. prokázali na 1 738 pacientech
86% souhlas mezi dvouletým PFS a pětiletým
celkovým přežitím (17).
K dosažení optimálních onkologických výsledků
u invazivních nádorů měchýře je nutné identifikovat
non-respondery na chemoterapii, kteří
tvoří asi třetinu cílové populace, abychom zamezili
opoždění radikální operace. V nedávné době byly
publikovány studie, ve kterých mutace genů zodpovědných
za opravu DNA byly spojeny s dobrou
odpovědí na NACH (18). Lze předpokládat, že nová
taxonomie uroteliálních nádorů na základě molekulárních
markerů bude hrát v predikci mnohem větší
roli než současné klinické prediktory (19) a velikým
příslibem jsou nové možnosti systémové terapie,
jako je cílená léčba nebo imunoterapie.
ZÁVĚR
V našem souboru jsme zaznamenali vysoký podíl
odpovědi na NACH. Pacienti s kompletní odpovědí
měli signifikantně lepší dvouleté přežití bez
progrese než pacienti s reziduálním onemocněním.
Současné klinické prediktory odpovědi na
chemoterapii jsou nedostatečné a je nutný vývoj
nových biomarkerů, které umožní identifikovat
respondery a selektovat podání NACH.
LITERATURA
1. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer:
long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 2001; 19(3): 666–675.
2. Sternberg CN, Bellmunt J, Sonpavde G, et al. ICUD-EAU International consultation on bladder cancer
2012: chemotherapy for urothelial carcinoma – neoadjuvant and adjuvant settings. Eur Urol 2013; 63(1): 58–66.
228
Ces Urol 2016; 20(3): 221–228
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
3. Meeks JJ, Bellmunt J, Bochner BH, et al. A systematic review of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy
for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2012; 62: 523–533.
4. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-Analysis Collaboration: Neoadjuvant chemotherapy in invasive
bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data: advanced
bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005; 48: 202–205.
5. Lavery HJ, Stensland KD, Niegisch G, Albers P, Droller MJ. Pathological T0 following radical cystectomy
with or without neoadjuvant chemotherapy: a useful surrogate. J Urol. 2014; 191(4): 898–906.
6. Culp SH, Dickstein RJ, Grossman HB, et al. Refining patient selection for neoadjuvant chemotherapy
before radical cystectomy. J Urol. 2014; 191(1): 40–47.
7. Lotan Y, Gupta A, Shariat SF, et al. Lymphovascular invasion is independently associated with overall
survival, cause-specific survival, and local and distant recurrence in patients with negative lymph nodes
at radical cystectomy. J Clin Oncol 2005; 23(27): 6533–6539.
8. Stimson CJ, Cookson MS, Barocas DA, et al. Preoperative hydronephrosis predicts extravesical and
node positive disease in patients undergoing cystectomy for bladder cancer. J Urol. 2010; 183(5): 1732–1737.
9. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M, et al. Correlation of pathologic complete response with survival after
neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer treated with cystectomy: a meta-analysis. Eur Urol 2014;
65(2): 350–357.
10. Gandhi NM, Baras A, Munari E, et al. Gemcitabine and cisplatin neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive
urothelial carcinoma: Predicting response and assessing outcomes. Urol Oncol 2015; 33(5): 204e1–7.
11. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared
with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003; 349: 859–866.
12. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in
patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004; 45: 297–303.
13. Griffiths G, Hall R, Sylvester R, Raghavan D, Parmar MK. International phase III trial assessing neoadjuvant
cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term
results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011; 29(16): 2171–2177.
14. Zarger H, Espiritu PN, Fairey AS, et al. Multicenter assessment of neoadjuvant chemotherapy for
muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2015; 67(2): 241–249.
15. Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing
gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients
with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4602–4608.
16. Herr HW, Faulkner JR, Grossman HB, et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative
group report. J Clin Oncol 2004; 22(14): 2781–2789.
17. Nuhn P, May M, Fritsche H-M, et al. External validation of disease-free survival at 2 or 3 years as a surrogate
and new primary endpoint for patients undergoing radical cystectomy for urothelial carcinoma
of the bladder. Eur J Surg Oncol 2012; 38: 637–642.
18. Plimack ER, Dunbrack RL, Brennan TA, et al. Defects in DNA repair genes predict response to neoadjuvant
cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2015; 68(6): 959–967.
19. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial
bladder carcinoma. Nature. 2014; 507: 315–322.
293
Ces Urol 2016; 20(4): 293–301
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
PROGNOSTICKÝ VÝZNAM PARAMETRŮ
VYCHÁZEJÍCÍCH Z POMĚRU NEUTROFILŮ
K LYMFOCYTŮM U INVAZIVNÍCH
NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF PARAMETERS ARISING FROM THE RATIO
OF NEUTROPHILS AND LYMPHOCYTES IN INVASVIE BLADDER NEOPLASMS
Natália Marečková1
, Michal Staník1
, Ivo Čapák1
, Daniel Macík1
, Jiří Jarkovský2
,
Denisa Malúšková2
, Jan Doležel1
1
Oddělení onkourologie, Masarykův onkologický ústav, Brno
2
Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno
Došlo: 26. 10. 2016
Přijato: 21. 11. 2016
Kontaktní adresa:
MUDr. Natália Marečková
Oddělení onkourologie, Masarykův onkologický
ústav, Žlutý Kopec 7, 656 53 Brno
e-mail: natalia.mareckova@mou.cz
Střet zájmů: žádný
Prohlášení o podpoře:
Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).
Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo podpořeno
farmaceutickou společností.
SOUHRN
Marečková N, Staník M, Čapák I, Macík D, Jarkovský
J, Malúšková D, Doležel J. Prognostický význam
parametrů vycházejících z poměru neutrofilů
k lymfocytům u invazivních nádorů močového
měchýře.
Hlavní stanovisko: Elevace poměru neutrofilů
k leukocytům, jako marker systémové zánětlivé
reakce, byla potvrzena jako negativní prediktor
nádorově-specifického přežití v souboru 110 pacientů,
kteří podstoupili radikální cystektomii pro
invazivní nádor močového měchýře.
Cíl: Cílem naší práce bylo zhodnotit prognostický
význam longitudinálně měřených markerů
systémové zánětlivé reakce NLR (neutrophil-to-lymphocyte
ratio) a z něho odvozeného dNLR (derived
neutrophil-to-lymphocyte ratio) u pacientů
podstupujících radikální cystektomii.
Soubor pacientů a metoda: Soubor byl
tvořen 110 pacienty s invazivním nádorem močového
měchýře, kteří v letech 2006–2014 podstoupili
radikální cystektomii bez neoadjuvantní
chemoterapie. U těchto pacientů byly retrospektivně
shromážděny výsledky krevních odběrů
a vypočteny pa­rametry NLR a dNLR před operací,
tři až pět měsíců po operaci a v čase recidivy.
Pacienti byli dle hladin NLR a dNLR rozděleni do
dvou skupin rizika podle cut-off hodnot 3,9 pro
NLR a 2,7 pro dNLR. Kaplan-Meierova analýza
byla použita k posouzení pětiletého nádorově-specifického
přežití a schopnost predikce byla
hodnocena pomocí logistické regrese a kvanti-
294
Ces Urol 2016; 20(4): 293–301
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
fikována HR („hazard ratio“) s intervalem spolehlivosti
a p-hodnotou.
Výsledky: Pooperační elevace NLR a dNLR byly
negativními prediktory nádorově-specifického přežití.
Pětileté nádorově-specifické přežití dosáhlo
64 % v případě NLR≤3,9 oproti 42 % u NLR>3,9
(HR 2,0; p=0,043). Podobně u dNLR≤2,7 bylo pětileté
nádorově-specifické přežití 63 % ve srovnání
s 30 % u dNLR>2,7 (HR 3,7; p=0,002). U předoperačních
hodnot NLR a dNLR nebyly rozdíly v přežití
signifikantní. V čase recidivy byla vyšší hodnota
NLR a dNLR spojena s krátkým mediánem přežití
čtyř, resp. tří měsíců ve srovnání se 14 a 12 měsíci
v případě hodnot nižších než cut-off.
Závěr: NLR a dNLR jsou jednoduché a levné
markery systémové zánětlivé reakce a mají prognostický
potenciál u invazivních nádorů močového
měchýře. Umožňují identifikovat vysoce rizikové
pacienty v čase po cystektomii a při recidivě
onemocnění.
KLÍČOVÁ SLOVA
Nádory močového měchýře, prognóza, biomarkery,
zánětlivá reakce.
SUMMARY
Marečková N, Staník M, Čapák I, Macík D, Jarkovský
J, Malúšková D, Doležel J. Prognostic significance
of parameters arising from the ratio of
neutrophils and lymphocytes in invasvie bladder
neoplasms.
Major statement: Elevated lymphocyte to
neutrophile ratio as a marker of systemic inflammation,
was confirmed as negative predictors of
cancer-specific survival in the group of 110 patients,
who underwent radical cystectomy for invasive
urothelial carcinoma of urinary bladder.
Aims: The aim of our study was to investigate
the prognostic impact of the longitudinal
monitoring of markers of systemic inflammation
neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR, derived NLR)
in patients undergoing radical cystectomy.
Patients and methods: In the period 2006–
2014 110 patients with bladder cancer underwent
radical cystectomy without neoadjuvant chemotherapy.
Results of blood count before, and 3–5
months after surgery, and at the time of diagnosis
of relapse, were obtained retrospectively, and parameters
of NLR and dNLR were analyzed. Patients
were divided in two groups according to the NLR
and dNLR with the cut-off values of 3.9 and 2.7
respectively. The prognostic impact of these parameters
on patients‘ survival was assessed.
Results: Postoperative elevation od both NLR
and dNLR was a negative predictor of cancer-specific
survival. Five year cancer-specific survival was
64 % in patients with NLR ≤ 3.9 compared to 42 %
in those with NLR > 3.9 (HR 2.0; p=0.043). Similarly,
in case of dNLR, with the cut-off value of 2.7, the
survival rates in the groups were 63% and 30%
respectively (HR 3.7; p=0.002). Pre-operative values
of both parameters showed no prognostic
significance. At the time of relapse, higher values
of NLR and dNLR were associated with shorter
survival (median 4 and 3 months compared to 14
and 12 months).
Summary: Markers of systemic inflammation
showed promising results in identifying high-risk
patients before surgery, as well as in follow-up. In
the case of relapse, they can be helpful in prognosis
prediction. In our study, the values of both NLR
and dNLR obtained 3 months after surgery were
of most importance, with the ability to identify the
group of patients in statistically significant risk of
disease progression.
KEY WORDS
Biomarkers, prognosis, inflammation, urinary bladder
neoplasms.
………
ÚVOD
Uroteliální karcinom močového měchýře představuje
nejčastější malignitu močového traktu
a ve světě je to osmé nejčastěji diagnostikované
zhoubné onemocnění (1). Standardní léčbou invazivních
nádorů močového měchýře je radikální
cystektomie s pánevní lymfadenektomií (2). I přes
léčbu dochází u 30–50 % pacientů k recidivě one-
295
Ces Urol 2016; 20(4): 293–301
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
mocnění (3). Navíc, dlouhodobé výsledky po léčbě
radikální cystektomií jsou srovnatelné s výsledky
před 30 lety (4).
U invazivních nádorů močového měchýře
chybí jednodušší ukazatelé, kteří by umožnili
stratifikovat pacienty podle prognózy nebo
přizpůsobit adjuvantní léčbu. Možným zdrojem
prognostických a prediktivních biomarkerů je
s nádorem asociovaná zánětlivá reakce. Zánět je
jedním z hlavních znaků nádorového onemocnění,
jehož progresi podporuje mimo jiné ovlivnění
růstu, invaze a migrace nádorových buněk (5).
Projevuje se nejen na úrovni nádorového mikroprostředí,
které je infiltrováno buňkami vrozené
i adaptivní imunity, ale působením zánětlivých
cytokinů také systémově (6).
Mezi nejjednodušší markery zánětlivé reakce
patří hodnoty odvozené z vyšetření diferenciálního
krevního obrazu. Jejich výhodou je jednoduchost,
dostupnost a možnost snadného longitudinálního
sledování (7). Navíc pravidelné kontroly krevního
obrazu jsou součástí pooperačního sledování a nepředstavují
žádnou další zátěž pro pacienta.
Více nedávných studií prokázalo spojitost zánětlivých
ukazatelů s přežitím u pacientů se solidními
nádory. Nejčastěji zkoumanými byly počty
neutrofilů, lymfocytů, trombocytů, hladiny C-reaktivního
proteinu (CRP), albuminu, IL-6 a z nich
získané parametry. V poslední době je pozornost
upřena na poměr neutrofilů k lymfocytům (neutrophil-to-lymphocyte
ratio, NLR) nebo jeho varianta
odvozená z hodnoty leukocytů (derived neutrophil-to-lymphocyte
ratio, dNLR) (8, 9). Prognostický
přínos NLR byl potvrzen také u uroteliálních nádorů
močového měchýře. Vyšší NLR bylo spjato s nepříznivým
histopatologickým nálezem a horším
nádorově-specifickým přežitím před i po radikální
cystektomii (10, 11). Problémem zůstává definování
cut-off hodnot k rozdělení nemocných podle rizika
progrese.
Cílem naší práce bylo zhodnotit prognosticky
význam longitudinálně měřených markerů systémové
zánětlivé reakce NLR a z něho odvozeného
dNLR u pacientů s invazivním karcinomem močového
měchýře podstupujících radikální cys­
tek­tomii.
METODY
V Masarykově onkologickém ústavu bylo v období
1/2006–8/2014 provedeno 142 radikálních cys­tektomií.
Do studie byli zařazeni pacienti s karcinomem
měchýře cT2–4 N0–3, kteří přežili minimálně
tři měsíce od operace. Pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní
chemoterapii, byli ze souboru vyloučeni.
Daná kritéria splňovalo celkem 110 pacientů.
Retrospektivně byly vyhledány záznamy vyšetření
krevního obrazu ve třech časových bodech:
před operací, tři až pět měsíců po operaci a u nemocných,
u nichž došlo k progresi, také v čase
detekce recidivy. Zejména v době po operaci jsme
se na základě klinických záznamů snažili použít
výsledek odběru, kdy nebyly žádné známky akutního
infekčního onemocnění. Kompletní údaje
o odběrech krve jsme sesbírali u 93 (85 %) nemocných
před operací, u 107 (97 %) po operaci a u 39
nemocných v čase recidivy. Z dohledaných dat
diferenciálního krevního obrazu byly vykalkulovány
dva parametry – NLR, vyjadřující poměr počtu
neutrofilů k lymfocytům, a dNLR, vyjadřující poměr
počtu neutrofilů a rozdílu leukocytů a neutrofilů
(neutrofily/leukocyty – neutrofily). dNLR se využívá
zejména ve studiích, kdy není dostupná hodnota
absolutního počtu lymfocytů. Doba přežití byla
stanovena od doby krevního odběru do úmrtí
nebo po poslední kontrolu u žijícího pacienta.
Oba sledované parametry NLR a dNLR se chovají
jako spojitá veličina a pro statistické zpracování
byly rozděleny na soubory s vysokým
a nízkým rizikem progrese pomocí arbitrárně
určených hodnot cut-off v souladu s již publikovanými
zkušenostmi v literatuře (10, 12). U NLR byl
stanoven cut-off 3,9 (nízké riziko NLR≤3,9; vysoké
riziko NLR>3,9), u dNLR 2,7 (nízké riziko dNLR≤2,7;
vysoké riziko dNLR>2,7).
Prognostický vliv cut-off hodnot NLR a dNLR
jsme posuzovali pomocí pětiletého nádorově-specifického
přežití v případě odběrů před operací
a v čase tři měsíce po operaci. U pacientů s recidivou
bylo stanoveno dvouleté nádorově-specifické
přežití od doby recidivy. V obou případech bylo
přežití modelováno pomocí Kaplan-Meierových
křivek a přežití srovnáno v rámci podskupin pomocí
296
Ces Urol 2016; 20(4): 293–301
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
log-rank testu. Srovnání charakteristik pacientů bylo
provedeno pomocí ML Chi-square testu pro kategoriální
proměnné a Mann-Whitneyho U testu pro
spojité proměnné. V jednorozměrné analýze byla
schopnost stanovení prognózy hodnocena pomocí
logistické regrese a kvantifikována HR („hazard
ratio“) s intervalem spolehlivosti a p-hodnotou. Za
statisticky signifikantní byly považovány hodnoty
p<0,05.
VÝSLEDKY
Více než polovina našich pacientů byla starší 65
let, muži a ženy byli zastoupeni v 68 %, resp. 32 %.
V 50 % bylo patologem potvrzeno pokročilé stadium
onemocnění (pT3–4), přes 40 % pacientů
mělo v době cystektomie již nádorem postižené
lymfatické uzliny (tabulka 1).
Hodnoty poměrů NLR a dNLR byly zaznamenány
v čase před operací, s odstupem tří až pěti
měsíců od operace a v čase detekce recidivy. Hodnota
cut-off byla stanovena arbitrárně na hodnotu
3,9 u poměru NLR a hodnotu 2,7 u poměru dNLR
k odlišení skupiny s vysokým a nízkým rizikem
progrese. V tabulce 2 je rozdělení pacientů podle
hodnot zkoumaných poměrů v čase jednotlivých
krevních odběrů.
Vztah klinicko-patologických charakteristik k nádorově-specifickému
přežití je uveden v tabulce 3.
Tab. 2.  RozděleníNLRa dNLRu pacientůpodlezvolených
hodnot cut-off v čase jednotlivých krevních
odběrů
Tab. 2.  NLR and dNLR distribution according to the
cut-off values, at different times of blood sampling
cut-off N (%)
NLR před cystektomií ≤ 3.9 69 (74,2 %)
>3.9 24 (25,8 %)
NLR tři měsíce
po cystektomii
≤ 3.9 88 (82,2 %)
>3.9 19 (17,8 %)
NLR v čase recidivy ≤ 3.9 19 (48,7 %)
>3.9 20 (51,3 %)
dNLR před cystektomií ≤ 2.7 74 (79,6 %)
>2.7 19 (20,4 %)
dNLR tři měsíce po
cystektomii
≤ 2.7 97 (90,7 %)
>2.7 10 (9,3 %)
dNLR v čase recidivy ≤ 2.7 22 (56,4 %)
>2.7 17 (43,6 %)
Tab. 1.  Charakteristika souboru pacientů
Tab. 1.  Patient characteristics
N (%)
Věk Pod 65 let 48 (43,6 %)
65–74 let 47 (42,7 %)
Nad 75 let 15 (13,6 %)
Pohlaví Muž 75 (68,2 %)
Žena 35 (31,8 %)
pT pT0 18 (16,4 %)
pT1 18 (16,4 %)
pT2 19 (17,3 %)
pT3-4 55 (50,0 %)
pN pN0 63 (58,3 %)
pN1-3 45 (41,7 %)
Ze 110 pacientů zemřelo během sledování 42 na
karcinom měchýře a osm z jiné příčiny. Medián
délky sledování dosáhl 39 měsíců (3–124), u žijících
pacientů 69 měsíců (4–124). Při univariátní analýze
byly ze základních charakteristik negativními
prediktory nádorově-specifického přežití (tabul-
ka 3) věk nemocných nad 75 let (HR 3,4; p=0,007),
pT3–4 (HR 11,3; p<0,001) a pN1 (HR 4,6; p<0,001).
Z vyšetřovaných hematologických markerů vyšly
statisticky signifikantně ve vztahu k přežití pacientů
pooperační NLR a dNLR (obrázek 2), na rozdíl od
jejich předoperačních hodnot (obrázek 1). Pooperační
hodnota NLR větší než cut-off 3,9 znamenala
dvojnásobné riziko úmrtí na karcinom měchýře
oproti nemocným s nižším NLR a pětileté nádorově-specifické
přežití u těchto skupin dosáhlo 64 %
(NLR ≤ 3,9) a 42 % (NLR > 3,9) (HR 2,0; p=0,043; ob-
rázek 2a). Podobně pacienti s pooperačním dNLR
vyšším než cut-off 2,7 měli více než třikrát větší
riziko úmrtí a pětileté nádorově-specifické přežití
bylo 63 % (dNLR ≤ 2,7) a 30 % (dNLR > 2,7) (HR 3,7;
p=0,002; obrázek 2b).
V čase před operací byl pouze u dNLR naznačený
trend k statisticky signifikantnímu rozdílu v přežití.
Hodnota dNLR větší než 2,7 byla spojena s rizikem
úmrtí na nádor měchýře o 80% vyšším než
297
Ces Urol 2016; 20(4): 293–301
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
Obr. 1.  Pětileté nádorově-specifické přežití dle zánětlivého parametru NLR (a) a dNLR (b) před cystektomií,
rozlíšeno podle cut-off hodnot s 95 % IS
Fig. 1.  Five year cancer-specific survival according to the values of NLR (a) and dNLR (b) before cystectomy,
divided by the cut-off values (CI 95 %)
Tab. 3.  Vliv charakteristik pacientů a zánětlivých parametrů (binarizované podle cut-off hodnot) na nádorově-
-specificképřežitípacientů,zhodnocenounivariatníanalýzoupomocímetodikylogistickéregrese;HR=hazardratio
Tab. 3.  Influence of patient characteristics and inflammatory markers (according to the cut-off values) on
cancer-specific survival; univariate analysis using logistic regerssion; HR = hazard ratio
HR (95% IS) p-hodnota
Věk Pod 65 let Referenční kategorie
65–74 let 1,895 (0,948; 3,788) 0,071
Nad 75 let 3,405 (1,393; 8,322) 0,007
Pohlaví (muž/žena) Muž / Žena 1,544 (0,833; 2,861) 0,168
pT 0–1 Referenční kategorie
2 2,714 (0,607; 12,132) 0,191
3–4 11,330 (3,477; 36,916) <0,001
pN 0 / 1–3 4,599 (2,378; 8,896) <0,001
NLR před cystektomií ≤ 3,9 / > 3,9 1,477 (0,745; 2,928) 0,264
NLR tři měsíce po cystektomii ≤ 3,9 / > 3,9 2,032 (1,023; 4,036) 0,043
NLR v čase recidivy ≤ 3,9 / > 3,9 3,598 (1,644; 7,875) 0,001
dNLR před cystektomií ≤ 2,7 / > 2,7 1,788 (0,887; 3,607) 0,104
dNLR tři měsíce po cystektomii ≤ 2,7 / > 2,7 3,688 (1,628; 8,356) 0,002
dNLR v čase recidivy ≤ 2,7 / > 2,7 2,996 (1,430; 6,279) 0,004
v případě hodnot nižších než 2,7 (HR=1,8; p=0,104).
Pětileté nádorově-specifické přežití dosáhlo v těchto
dvou skupinách 38 % a 60 % (obrázek 1b).
V čase recidivy onemocnění byly oba ukazatele
NLR (HR 3,6; p=0,001; obrázek 3a) a dNLR (HR 3,0;
p=0,004; obrázek 3b) prediktory délky přežití. Podle
námi zvolených cut-off hodnot byl soubor rozdělen
přibližně na dvě poloviny, jejichž další prognóza se
diametrálně lišila.Medián přežití porecidivěve skupinách
pacientů s NLR větším a menším než hodnota
cut-off 3,9 dosáhl 4, resp. 14 měsíců. U odpovídajících
skupin dNLR se jednalo o 3, resp. 12 měsíců.
298
Ces Urol 2016; 20(4): 293–301
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
Obr. 3.  Dvouleté nádorově-specifické přežití dle zánětlivého parametru NLR (a) a dNLR (b) v období po recidivě,
rozlíšeno podle cut-off hodnot s 95 % IS
Fig. 3.  Two year cancer-specific survival according to the values of NLR (a) and dNLR (b) at the time of relapse,
divided by the cut-off values (CI 95 %)
Obr. 2.  Pětileténádorově-specificképřežitídlezánětlivéhoparametruNLR(a)a dNLR(b)třiměsícepocystektomii,
rozlíšeno podle cut-off hodnot s 95 % IS
Fig. 2.  Five year cancer-specific survival according to the values of NLR (a) and dNLR (b) three months after
cystectomy, divided by the cut-off values (CI 95 %)
DISKUZE
Radikální cystektomie s pánevní lymfadenektomií
představuje standard léčby invazivního
uroteliálního nádoru močového měchýře. I přes
léčbu dochází u 30–50 % nemocných k recidivě
onemocnění. V posledních letech je velká snaha
o nalezení nových prognostických a prediktivních
biomarkerů, které by nám umožnily vyselektovat
pacienty podle jejich prognózy a přizpůsobit jim
adekvátně rozsah a agresivitu léčby. V současné
studii jsme hodnotili prognostický potenciál lon-
299
Ces Urol 2016; 20(4): 293–301
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
gitudinálně sledovaných markerů systémové zánětlivé
odpovědi NLR a dNLR.
Mechanizmus trvalé aktivace systémové zánětlivé
odpovědi v přítomnosti nádorového onemocnění
není úplně objasněn, ale podílí se na něm
pravděpodobně dysregulace imunitního systému.
Na jedné straně zvýšená funkce vrozené, nespecifické
imunity, kdy je zánětlivá reakce vyvolána
zejména neutrofily a makrofágy, na straně druhé
snížená protinádorová reakce získané, adaptivní
imunity, zprostředkovaná lymfocyty. Makrofágy
a neutrofily jsou producenty cytokinů, jako je například
tumor nekrotizující faktor, interleukin 1,
interleukin 6 a pro-angiogenní vaskulární endoteliální
růstový faktor (13). Relativní lymfopenie
může být projevem nízké hladiny CD4+ T-helper
lymfocytů hrajících důležitou roli v antitumorózní
imunitě organizmu. V nádorovém mikroprostředí
podporuje zánětlivá reakce paradoxně růst a invazi
nádoru(5, 6), na systémové úrovni je důležitým následkem
zánětu nepříznivý vliv na nutrici a funkční
stav nemocných (14).
V rozsáhlé metaanalýze 100 studií NLR u různých
solidních nádorů zkoumali autoři souvislost
NLR a přežití pacientů. Hodnota NLR vyšší než
cut-off (medián cut-off byl 4) byla nepříznivým
prognostickým ukazatelem a tito pacienti měli
o 81 % vyšší riziko úmrtí. Tento efekt byl pozorován
ve všech podskupinách, lokalizacích onemocnění,
či stadiích (8). Podobné výsledky byly
prokázány také u karcinomu močového měchýře.
Gondo et al. pozorovali u 189 pacientů signifikantně
vyšší nádorově-specifickou mortalitu u pacientů
s předoperační hodnotou NLR vyšší jako 2,5
(7). V dalších studiích byla pozorována souvislost
vyššího předoperačního NLR s rizikem extravezikálního
postižení a horším celkovým přežíváním
(10, 15). Vyšší NLR po operaci bylo také spojeno
s nepříznivou prognózou (11, 16). Kang et al. na
souboru 385 pacientů po radikální cystektomii
prokázali horší celkové a nádorově-specifické
přežití u pacientů s NLR vyšším než 2,0 a vyšší
hodnota NLR byla nepříznivým prognostickým
prediktorem i při multivariátní analýze (16).
Naše práce je zajímavá tím, že jsme markery
NLR a dNLR zhodnotili longitudinálně, tedy před
a po operaci a v čase recidivy. Zejména s posouzením
prognostického potenciálu NLR a dNLR v čase
recidivy jsme se v literatuře nesetkali. Výsledky podporují
již dříve publikované práce a ukazují smysl
monitorování těchto jednoduchých markerů pro
stanovení prognózy nemocných a detekci recidivy.
Pacienti s předoperačně vyšším poměrem NLR
a dNLR vykazovali kratší nádorově-specifické přežití,
ale výsledky nedosáhly hladiny statistické významnosti.
Jako prognosticky významnější byly hodnoty
NLR a dNLR získané s krátkým odstupem tří až pěti
měsíců od operace. Z těchto dvou parametrů měl
vyšší prognostický potenciál dNLR, jelikož umožnil
lépe diskriminovat prognózu nemocných (HR
3,7 vs. HR 2,0). Hladiny NLR a dNLR předurčovaly
prognózu také v případě recidivy onemocnění.
Pacienti s vyšším poměrem NLR a dNLR v čase
recidivy vykazovali statisticky signifikantně kratší
přežívání, medián přežití dosáhl v těchto skupinách
pouze čtyř, resp. tří měsíců.
Před operací mělo v našem souboru podle zvolených
cut-off hodnot 20–25 % pacientů zvýšené
NLR a dNLR a po operaci došlo u 7–10 % k normalizaci
těchto hodnot. Pooperační přetrvávaní
zánětlivé reakce vyjádřené jako elevace NLR , resp.
dNLR může být ukazatelem reziduálního metastatického
onemocnění a s ním spojeného zánětu.
Tomu odpovídají i naše výsledky, které ukázaly, že
prognostickými prediktory byly pouze pooperační
hodnoty NLR a dNLR. Na druhé straně je nutné si
uvědomit, že hodnoty zánětlivých markerů můžou
být ovlivněny i jinými faktory než nádorovým
onemocněním nebo akutním zánětem (17). Elevace
NLR je popisována také u neonkologických onemocnění,
jako jsou ateroskleróza, infarkt myokardu
nebo chronické renální selhání (18).
NLR a dNLR jsou jednoduché a levné markery,
které jsou běžně vyšetřované při sledování
pacientů s nádory močového měchýře a umožňují
snadno monitorovat jejich změny v  čase. Při
jednorozměrné analýze byly pooperační hodnoty
NLR a dNLR negativními prediktory nádorověspecifického
přežití, ale ve srovnání s klasickými
histopatologickými charakteristikami jako pT3–4
(HR 11,3; p<0,001) a pN1 (HR 4,6; p<0,001) měly
menší prognostický potenciál. Další studie budou
300
Ces Urol 2016; 20(4): 293–301
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
nutné k posouzení přínosu markerů zánětu a jejich
zapracování do již existujících prognostických
modelů.
Limitací naší studie je, že se jedná o retrospektivní
studii a nezískali jsme zpětně údaje krevních
odběrů u všech pacientů (viz metody). Problémem
je taky způsob stanovení hodnoty cut-off pro jednotlivé
parametry. Hodnoty cut-off se u jednotlivých
studií často liší a v naší studii byly zvoleny
arbitrárně (12). Do budoucna je nutná validace
a shoda ohledně jejich použití. NLR a dNLR určují
prognózu pacientů s invazivními nádory měchýře,
ale vzhledem k tomu, že nebyla provedena multivariátní
analýza, nelze posoudit, zdali se chovají
jako nezávislé prediktivní faktory.
ZÁVĚR
Markery systémové zánětlivé odpovědi NLR
a dNLR mají prognostický potenciál u invazivních
uroteliálních nádorů močového měchýře. Jsou
jednoduché, levné a jejich monitoring umožňuje
identifikovat vysoce rizikové pacienty po radikální
cystektomii a také určují prognózu pacientů v čase
recidivy onemocnění.
LITERATURA
1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63: 11–30.
2. Dinney CP. Therapy of invasive bladder cancer. Urology 2006; 67(Suppl 1): 56–59.
3. Malkowicz SB, van Poppel H, Mickisch G, et al. Muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder.
Urology 2007; 69: 3–16.
4. Zehnder P, Studer UE, Skinner EC, et al. Unaltered oncological outcomes of radical cystectomy with
extended lymphadenectomy over three decades. BJU Int 2013; 112: E51–8.
5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144(5): 646–674.
6. Grivennikov S, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell 2010; 140(6): 883–899.
7. Gondo T, Nakashima J, Ohno Y, et al. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio and establishment
of novel preoperative risk stratification model in bladder cancer patients treated with radical
cystectomy. Urology 2012; 79: 1085–1091.
8. Templeton AJ, McNamara MG, Šeruga B, et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in
solid tumors: a systematic review and meta-analysis JNCI J Natl Cancer Inst 2014; 106: dju124.
9. Hu Q, Gou Y, Sun C, et al. The prognostic value of C-reactive protein in renal cell carcinoma: a systematic
review and meta-analysis. Urol Oncol 2014; 32: 50.e1–8.
10. Viers BR, Boorjian SA, Frank I, et al. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio is associated with
advanced pathologic tumor stage and increased cancer-specific mortality among patients with urothelial
carcinoma of the bladder undergoing radical cystectomy. Eur Urol 2014; 66(6): 1157–1164.
11. Kawahara T, Furuya K, Nakamura M, et al. Neuthrophil-to-lymphocyte ratio is a prognostic marker in
bladder cancer patients after radical cystectomy. BMC Cancer 2016; 16: 185. 
12. Marchioni M, Primiceri G, Ingrosso M, et al. The clinical use of the neutrophil to lymphocyte ratio (NLR)
in urothelial cancer: a Systematic review. Clin Genitourin Cancer 2016; pii: S1558–7673(16)30098–2: v tisku.
13. Cho H, Hur HW, Kim SW, et al. Pre-treatment neutrophil-to-lymphocyte ratio is elevated in epithelial
ovarian cancer and predicts survival after treatment. Cancer Immunol Immunother 2009; 58: 15–23.
14. McMillan DC. Systemic inflammation, nutritional status and survival in patients with cancer. Curr Opin
Clin Nutr Metab Care 2009; 12(3): 223–226.
15. Krane LS, Richards KA, Kader AK, et al. Preoperative neutrophil/lymphocyte ratio predicts overall
survival and extravesical disease in patients undergoing radical cystectomy. J Endourol 2013; 27: 1046–1050.
301
Ces Urol 2016; 20(4): 293–301
ORIGINÁLNÍ PRÁCE
16. Kang M, Jeong CW, Kwak C, Kim HH, Ku JH. The prognostic significance of the early postoperative ne-
utrophil-to-lymphocyte ratio in patients with urothelial carcinoma of the bladder undergoing radical
cystectomy. Ann Surg Oncol 2016; 23(1): 335–342.
17. Azab B, Jaglall N, Atallah JP, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of adverse outcomes of
acute pancreatitis. Pancreatology 2011; 11(4): 445–452.
18. He J, Li J, Wang Y, Hao P, Hua Q. Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) predicts mortality and adverse-outcomes
after ST-segment elevation myocardial infarction in Chinese people Int J Clin Exp Pathol 2014;
7(7): 4045–4056.