Klinika dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně a Fakultní nemocnice Brno
Habilitační práce
Dosavadní možnosti a výhledy urologické léčby neurogenních dysfunkcí
dolních močových cest u dětí na KDCHOT FN Brno
MUDr. Pavel Zerhau, CSc.
Brno, 2019
2
Poděkování
Pokud nemám popsat celou stranu jmenným seznamem, není v mých silách poděkovat všem,
kteří se zasloužili o obsah a vznik této práce. Jsem vděčný všem, kteří mi jakkoli vědomě či
nevědomě pomohli a něco mě naučili.
Kolegům z vlastního pracoviště, kolegům z pracovišť jiných, ať již brněnských nebo
mimobrněnských, urologických, chirurgických, neurochirurgických, veterinárních a dalších.
Kolegům a spolupracovníkům z řešení výzkumných úkolů, ale též urologickým sestřičkám.
Jsem si velmi dobře vědom, že bez nich by uváděné práce nikdy nevznikly.
Pokud mám být přesto konkrétní, nemohu nezmínit mého staršího kolegu, doc. MUDr.
Jindřicha Mráze, CSc, jemuž jsem ještě jako medik pomáhal při experimentálních náhradách
močových cest u psů a později asistoval u téhož v klinické praxi. Práce vlastní by pak
nevznikla bez přátelské podpory a povzbuzení prof. MUDr. Ladislava Plánky, PhD, velmi si jí
cením.
Svojí manželce pak děkuji za velkou trpělivost a dlouhodobé „týlové zabezpečení“.
3
Obsah
Použité zkratky........................................................................................................................... 5
Komentář.................................................................................................................................... 6
Commentary............................................................................................................................... 8
1. Obecná část ...................................................................................................................... 10
1.1. Neurogenní dysfunkce dolních močových cest........................................................ 10
1.1.1. Základní inervace dolních močových cest............................................................. 10
1.1.2. Poruchy jednotlivých center a drah mezi nimi....................................................... 11
1.1.3. Základní klasifikace poruch vyprazdňování močového měchýře.......................... 11
1.1.4. Diagnostika dysfunkcí DMC ................................................................................. 14
1.1.5. Léčba vrozených NDDMC .................................................................................... 17
1.1.5.1. Časná léčba u novorozenců a kojenců s míšními dysrafismy ............................ 18
1.1.5.2. Čistá intermitentní katetrizace............................................................................ 19
1.1.5.3. Medikamentózní léčba NDDMC u dětí ............................................................. 20
1.1.5.4. Aplikace botulinumtoxinu do stěny močového měchýře................................... 21
1.1.5.5. Neurostimulace a neuromodulace v dětském věku............................................ 23
1.1.5.6. Chirurgická léčba těžkých NDDMC.................................................................. 25
1.2. Léčba neurogenních dysfunkcí DMC dětí z historického pohledu.......................... 38
2. Klinická část..................................................................................................................... 43
2.1. Období radikálních výkonů (1989–1995) ................................................................ 44
2.2. Období četných cystoplastik (1996–2005)............................................................... 54
2.3. Období počínající miniinvazívní léčby (2006–2018)............................................... 59
2.4. Diskuze ke klinické části.......................................................................................... 62
2.5. Závěr klinické části .................................................................................................. 63
3. Experimentální část.......................................................................................................... 64
3.1. Úvod......................................................................................................................... 65
3.2. Materiál a metodika.................................................................................................. 66
3.3. Výsledky................................................................................................................... 70
3.4. Diskuze k experimentální části ................................................................................ 76
3.5. Závěrečný souhrn experimentální práce................................................................... 79
4. Diskuze k habilitační práci............................................................................................... 80
5. Závěr habilitační práce..................................................................................................... 84
4
6. Literatura .......................................................................................................................... 85
7. Seznam vyobrazení .......................................................................................................... 98
8. Přílohy............................................................................................................................ 101
5
Použité zkratky
DMC – dolní močové cesty
HMC – horní močové cesty
NDDMC – neurogenní dysfunkce dolních močových cest
NDMM – neurogenní dysfunkce močového měchýře
NMM – neurogenní močový měchýř
MMK - meningomyelokéla
CNS – centrální nervový systém
KDCHOT – Klinika dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie
DMO, MO – dětská mozková obrna, mozková obrna
UFM - uroflowmetrie
CTM - cystometrie
EMG – elektromyografie
ENMG – elektroneuromyografie (přesněji)
MCUG – mikční cystouretrografie
LS - lumbosakrální
LPP – leak point pressure
DSD – detruzoro-sfinkterická dyssynergie
ČIK – čistá intermitentní katetrizace
VUR – vezikoureterální reflux
Pves, Pdet – intravezikální tlak, detruzorový tlak
GIT – gastrointestinální trakt
MRI – vyšetření magnetickou rezonancí
train – repetitivní stimulace
burst and gaps – pauzou přerušované salvy stimulací
SEP – senzorický evokovaný potenciál
SSEP – somatosenzorický evokovaný potenciál
MEP – motorický evokovaný potenciál
sludge urine – hustá, blátivá moč, častá u experimentálních zvířat, krmených pouze granulemi
6
Komentář
Neurogenní dysfunkce dolních močových cest, neurogenní dysfunkce močového měchýře
nebo v jednodušší podobě neurogenní močový měchýř jsou téměř zaměnitelné obecné
termíny, zahrnující poškození jímacích a vyprazdňovacích schopností močového měchýře a
močové trubice, na podkladě neurologicky zjistitelné poruchy.
Tato patologie může postihovat buď horní etáže CNS (např. mozková obrna, cévní mozkové
poruchy, poranění mozku, nádory mozku) nebo centrum míšní (transverzální léze míšní,
nádory, rozštěpové míšní vady). Zatímco u dospělých jsou nejčastější příčinou těžších
neurogenních poruch traumatické míšní léze, u dětí je většina poškození způsobena
vrozenými rozštěpy pateře a míchy, tj. nejčastěji meningomyelokélami nebo obecně míšními
dysrafismy.
Klinika dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie (KDCHOT) FN Brno je pracovištěm,
které se dlouhodobě zabývá diagnostikou a léčbou dysfunkcí močových cest. Pacienti
přicházejí především z přirozené spádové oblasti jižní Moravy, ale i z přilehlých regionů
České a Slovenské republiky.
Tak jako se v čase mění všechny medicínské obory, mění se i diagnostika a terapie těžkých
dysfunkcí močového měchýře. Před čtyřiceti a více lety nebyla vzácností léčba dětí s nevratně
postiženou, trabekulizovanou stěnou močového měchýře a silně dilatovanými horními
močovými cestami, u nichž byla běžně prováděna pouze sfinkterotomie nebo nekontinentní
derivace moči. Pokrokem byly kontinentní náhrady močového měchýře, často spojené
s odstraněním těžce postiženého měchýře původního. Postupem času, s rozvojem urodynamických
vyšetření, byly poruchy diagnostikovány dříve a včas konzervativně léčeny.
Operační korekce mohly být proto méně radikální a spolu s intermitentní katetrizací pak
postačovaly jen částečné náhrady močového měchýře, používané doposud. S rozvojem
urologie, neurofyziologie a neurochirurgie se léčba dysfunkcí dále přesouvá k méně
invazívním zákrokům. Především v posledních letech je zřetelná snaha o kauzální ovlivnění
neurogenních poruch různými formami neurostimulací, neuromodulací a reinervací.
Cílem předkládané práce je popis vývoje léčby dětských pacientů s neurogenní dysfunkcí
dolních močových cest (NDDMC) na KDCHOT v Brně včetně výsledků experimentálních
snah o její modernizaci.
V obecné části práce je shrnuta problematika diagnostiky a terapie NDDMC u dětí.
V části klinické je podán přehled léčby pacientů, sledovaných a léčených na KDCHOT FN
Brno v letech 1989 – 2018. Tento časový úsek je rozdělen na období radikálních výkonů,
období převládajících cystoplastik a období počínající miniinvazívní léčby. Ve všech jsou
uvedeny použité způsoby léčby (konzervativní, chirurgická, miniinvazivní) a sledovány
změny v jejich zastoupení. Text je zaměřen především na chirurgickou léčbu těžké
neurogenní dysfunkce detruzoru a zavádění léčby miniinvazívní. Dosažené výsledky jsou
srovnatelné s údaji ve světové literatuře a jsou uvedeny v jednotlivých kapitolách.
7
V části experimentální jsou předloženy výsledky grantového projektu „Obnovení funkčních
schopností močového měchýře vytvořením somato-CNS-autonomního reflexu“, ilustrujícího
snahu našeho pracoviště o posunutí vývoje léčby NDDMC kauzálním směrem.
Předkládaná práce má tedy charakter jednoho příběhu našeho pracoviště, příběhu dlouhodobé
snahy o moderní přístup k léčbě neurogenních dysfunkcí dolních močových cest.
Všechna data v klinické části jsou čerpána z vlastních publikací, jsem autorem všech uvedených
podstatných operací kromě tří náhrad močového měchýře. Přiloženy jsou vybrané
publikované články a závěrečné zprávy výzkumných projektů, jichž jsem byl hlavním
řešitelem.
Brno, prosinec 2019 MUDr. Pavel Zerhau, CSc.
8
Commentary
Neurogenic lower urinary tract dysfunction, neurogenic bladder dysfunction, or simply
neurogenic bladder are nearly interchangeable terms in common use that encompass damage
to the storage and evacuation capability of the bladder and urethra on the basis of a
neurologically detectable disorder.
This pathology can affect either the upper sections of the central nervous system (cerebral
palsy, brain disorders, brain injury, brain tumours) or the spinal cord (spinal cord transverse
lesion, tumours, spinal dysraphism). Whereas in adults the most common cause of serious
neurogenic disorders consists in spinal cord traumatic lesions, in children the majority of
defects is caused by congenital clefts of the vertebral column and spinal cord, i.e. most
frequently by meningomyelocele or spinal dysraphism.
The Clinic of Paediatric Surgery, Orthopaedics and Traumatology of the University Hospital
in Brno has long experience in diagnosing and treating urinary tract dysfunctions. The
patients come primarily from the natural catchment area of South Moravia but also from
adjacent regions of the Czech and Slovak republics.
Just as all medical disciplines change in time, so, too, do the diagnostics and therapy of severe
bladder dysfunctions. Forty and more years ago, it was not rare to treat children with
irreversibly affected trabeculated bladder wall and serious upper urinary tract dilatation only
by sphincterotomy or incontinent urinary diversion. A step forward consisted in continent
bladder replacement, often combined with removal of the original, seriously damaged
bladder. Later, with the development of urodynamic testing, the disorders were diagnosed
earlier and timely conservative treatment became possible. Surgical corrections were therefore
less radical and, together with intermittent catheterization, the partial bladder replacements
that are used to the present day were sufficient. With the development of urology,
neurophysiology and neurosurgery, the treatment of dysfunctions further shifted towards less
invasive procedures. Particularly in recent years, there is a clear move towards causal
influencing of neurogenic disorders by various forms of neurostimulation, neuromodulation,
and reinnervation.
The aim of the presented dissertation is to describe developments in the treatment of
neurogenic lower urinary tract dysfunctions (NLUTD) in child patients at the Clinic of
Paediatric Surgery, Orthopaedics and Traumatology in Brno, including the results of
experimental efforts to modernize their treatment.
The general part of the paper summarizes the diagnostics and therapy of NLUTD in children.
The clinical part presents an overview of treatment of patients monitored and cared for at the
Clinic of Paediatric Surgery, Orthopaedics and Traumatology in Brno between 1989 and
2018. This period is further divided into a period of radical interventions, a period dominated
by cytoplasties, and a period during which minimally invasive procedures were emerging. In
all periods, the treatment methods used are stated (conservative, surgical, minimally invasive)
9
and changes in their representation are followed. The text is primarily focused on surgical
treatment of serious neurogenic detrusor dysfunction and introduction of minimally invasive
procedures. The results obtained are comparable with information presented in the literature
worldwide and are described in individual chapters.
The experimental part presents results of the grant project entitled “Restoration of functional
capabilities of bladder by establishing somatic-CNS-autonomic reflex”, illustrating the effort
of our department to move the treatment of NLUTD forward in a causal direction.
The presented dissertation has the character of a story about our department, which is a story
of long-term efforts to modernize approaches to the treatment of neurogenic bladder
dysfunctions.
I am the author of all mentioned substantial surgeries with the exception of three bladder
replacements. All data in the clinical part are drawn from my own publications. Attached is
a selection of published articles and final reports from research projects where I appear as
a leading researcher.
Brno, December 2019 Pavel Zerhau, MD, PhD
10
1. Obecná část
1.1. Neurogenní dysfunkce dolních močových cest
Neurogenní dysfunkce dolních močových cest jsou poruchami funkcí DMC při současném
patologickém neurologickém nálezu a bývají jednou z hlavních příčin poruch močení u dětí.
1.1.1. Základní inervace dolních močových cest
Jednotlivé typy neurogenních dysfunkcí jsou dány lokalizací a rozsahem léze na ose mozková
kůra – pons - sakrální míšní centrum. Úlohu jednotlivých etáží CNS v řízení dolního
močového traktu lze stručně popsat takto (Krhut,2005a; Doležel,2009; Zachoval,2000) :
Korová centra umožňují vůlí ovládat mikční reflexy. Inhibují přepojování pontinního centra
z jímací do mikční fáze.
Pontinní mikční centrum - přepínač mezi jímací a mikční fází. Ve spolupráci s ostatními
strukturami kmene zajišťuje synergické přepínání systému z jímací do mikční fáze a naopak.
Koordinuje činnost detruzoru a sfinkterů a zajišťuje tak jejich součinnost během mikce.
Sakrální míšní centrum S2-S3 zajišťuje základní mikční reflex, udržuje základní napětí
svaloviny m. měchýře. V jímací fázi převažuje tonus sympatiku (receptory hlavně v hrdle
měchýře), ve fázi močení tonus parasympatiku (receptory ve svalovině mimo hrdlo).
Somatická inervace – vychází ze sakrální míchy ve výši S2-S4 (Onufovo jádro), inervuje
svaly pánevního dna cestou n. pudendus.
Sympatická inervace – vychází ze segmentů Th10 - L2 cestou nervus hypogastricus a plexus
hypogastricus. Zásobuje oblast trigona, hrdla a proximální uretry. Zde uložené alfaadrenergní
receptory na podráždění navozují kontrakci uzávěrového aparátu, pomocí
noradrenalinu a serotoninu. Naopak beta3-adrenergní receptory ve fundu reagují na
podráždění svalovou relaxací.
Parasympatická inervace – je vedena ze sakrální míchy (segmenty S2-S4) cestou plexus
pelvicus k fundu močového měchýře. Zde uložené muskarinové M3 receptory reagují na
podráždění acetylcholinem kontrakcí. Naopak nikotinové parasympatické receptory v oblasti
sfinkteru reagují relaxací.
11
1.1.2. Poruchy jednotlivých center a drah mezi nimi
Subsakrální léze, léze dolního motoneuronu
Poškození centra na úrovni S2-S3 a struktur základního reflexního oblouku vede k denervaci
detruzoru a sfinkteru. Je přerušen základní mikční reflex, není možná spontánní ani reflexní
mikce. Vzniká inkontinence z přetékání (ischuria paradoxa).
Suprasakrální léze, léze horního motoneuronu
Vzniká při přerušení míchy nad úrovní sakrálního centra, tj. nad úrovní segmentů S2 – S3.
Vede k porušení koordinace mikce i k odpojení inhibice kůrou. Při zvýšené kontraktilitě
detruzoru se současnou kontrakcí svěrače vzniká detruzoro-sfinkterická dyssynergie (DSD),
dochází ke zvýšenému intravezikálnímu tlaku, primárně ve fázi močení, a k následnému
poškození HCM.
Supraspinální / suprapontinní léze
Jedná se o poškození nervových drah nad úrovní pontinního centra. Je sice zachována
koordinovaná mikce, ale snížena korová inhibice mikčního reflexu. Vznikají urgence
a urgentní inkontinence.
1.1.3. Základní klasifikace poruch vyprazdňování močového měchýře
Klasifikace poruch močení podle projevů :
1. Poruchy jímání moči (inkontinence, frekventní močení, urgence)
2. Poruchy vyprazdňování moči (přerušovaný nebo oslabený proud)
Klasifikace poruch močení podle příčin :
1. Anatomické příčiny
2. Funkční příčiny
a) Neurogenní příčiny (míšní dysrafismy – meningokéla, meningomyelokéla,
lipomeningokéla, sakrální ageneze, anorektální atrézie (VATER, VACTERL), MO,
míšní poranění, nádory CNS, polyneuropatie, iatrogenní poruchy a jiné)
b) Non-neurogenní příčiny (idiopatické příčiny s negativním neurologickým nálezem)
Klasifikace podle typu dysfunkcí močových cest:
Madersbacherova klasifikace (Madersbacher,1984) vychází z urodynamického vyšetření,
reflektuje základní aktivitu detruzoru a sfinkteru. Pro pochopení funkce DMC a pro nastavení
léčby je nejpraktičtější.
12
Madersbacherova klasifikace (podle Madersbachera,1984):
Typ A Typ B Typ C Typ D
Detruzor hyperaktivita hyperaktivita hypoaktivita hypoaktivita
Sfinkter hyperaktivita hypoaktivita hyperaktivita hypoaktivita
Klinický korelát : inkontinence výtoková obstrukce
Míšní dysrafismy u dětí
Nejčastější příčinou neurogenních dysfunkcí dolních močových cest (NDDMC) u dětí jsou
rozštěpové vady pateře a míchy, přestože jejich incidence v posledních letech klesá.
Důvodem poklesu je jednak prenátální diagnostika a následné ukončování těhotenství matky
(Cromie,2001), jednak preventivní podávání přípravků s kyselinou listovou do stravy
těhotných žen. Podle literatury je následný pokles incidence dysrafismů až 50% (AAP
Committee on Genetics, 1999).
Vývoj míchy a pateřního kanálu začíná kolem 18. dne gestace, uzávěr pateřního kanálu
postupuje od cervikální části kaudálním směrem a měl by být ukončen kolem 35. dne gestace.
Přesná příčina poruch uzávěru není známa, je multifaktoriální, včetně genetických
a výživových vlivů (kyselina listová).
K míšním dysrafismům patří zejména meningokéla, meningomyelokéla (též myelomeningokéla)
a lipomyelomeningokéla, souhrnně nazývané myelodysplázie. Méně častá je
například lipomeningokéla, intradurální lipom nebo sakrální ageneze. Meningokélou se
rozumí výhřez pleny mimo páteřní kanál, bez alterace míchy či míšních kořenů,
meningomyelokélou pak současné poškození nervových struktur a lipomeningomyelokélou
přítomnost tukové tkáně v míšních strukturách a její protruze do vaku meningokély.
Meningomyelokéla (obr.1-3) tvoří převážnou většinu otevřených míšních dysrafismů, více
než 90% (Bauer,2007). Z nich opět více než 90% je lokalizováno v lumbální, lumbosakrální a
sakrální oblasti. Rozštěp je téměř vždy orientován dorsálním směrem a překryt jen tenkou
membránou.
Klinická prezentace vrozené vady je variabilní, záleží na výšce míšní léze, počtu postižených
obratlů resp. míšních segmentů a především na tom, jak velká část míchy nebo odstupujících
míšních kořenů je zavzata do defektu a vytlačena z ochrany míšního kanálu. Obvykle jsou
postižena 1-3 obratlová těla. Neurologický deficit může být symetrický, častěji však více či
méně asymetrický, pochopitelně kromě dolních močových cest. Meningomyelokéla může být
spojena s jinými závažnými vadami CNS například s Arnold-Chiariho malformací – vrozenou
dystopií mozečku a prodloužené míchy do pateřního kanálu, kdy porucha odtoku liquoru vede
k hydrocephalu.
13
Obr.1 : Nejčastější myelodysplázie (podle Amblera, 2011)
Obr.2 : Meningomyelokéla u novorozence, vpravo MR pateře. Archiv KDCHOT FN Brno.
Variabilita neurogenního postižení dolních močových cest je u rozštěpových vad velká
a nelze ji predikovat z pouhé přítomnosti viditelného defektu pateřního kanálu. Pro zjištění
rozsahu funkčního defektu je nutné brzké urodynamické vyšetření, přizpůsobené věku dítěte.
Jen tak lze ovlivnit nejen aktuální stav, ale především minimalizovat postižení močového
traktu do budoucna.
5% dětí s meningomyelokélou má normální urodynamický nález, většinou se jedná o pacienty
se vzácným rozštěpem nad bederní úrovní (Van Gool,1986) . Nejnebezpečnější jsou stavy
14
Obr.3 : Operace meningomyelokély. Archiv KDCHOT FN Brno.
s detruzorosfinkterickou dyssynergií, vedoucí při mikci k vysokému detruzorovému resp.
intravezikálnímu tlaku a inkompletnímu vyprázdnění močového měchýře. Při hyperaktivitě
sfinkteru a nízké compliance detruzoru dochází k vysokým tlakům jednak při plnění, jednak
při snaze o močení pomocí břišního lisu.
Lipomeningokéla a intradurální lipom nemusejí být na pohled zřetelné, většinou se ale
manifestují kožními abnormalitami v lumbosakrální oblasti nad intergluteální rýhou. Porucha
funkce dolních močových cest (DMC) se udává ve 40%. Jen u třetiny z nich je zjistitelná do
18 měsíců života (Satar,1997), zatímco po 3. roce věku má většina z nich anomální
urodynamickýnález. Příčinou je buď komprese sakrálních nervových kořenů lipomem nebo
narůstající napětí míchy dané její fixací ke kostní části pateřního kanálu (tethered cord).
Bývají příznaky léze horního motoneuronu, detruzorové hyperaktivity, méně často
v kombinaci s detruzoro - sfinkterickou dyssynergií. Denervační potenciály sfinkteru nebo
detruzorová areflexie bývají vzácné. Vzhledem k často chybějícím jiným klinickým projevům
může být urodynamické vyšetření jediným klíčem k odhalení afekce dolní části míchy u
okultního míšního dysrafismu.
Sakrální ageneze je označení pro úplnou nebo částečnou absenci dvou nebo více dolních
obratlových těl. Pohledově je plochá gluteální krajina a krátká intergluteální rýha.
Urodynamickým nálezem bývá léze horního i dolního motoneuronu.
1.1.4. Diagnostika dysfunkcí DMC
Základní diagnostické kroky se u dětí stejně jako u dospělých neliší od přístupu k jiným
patologiím močového traktu, navíc je však kladen důraz na funkční vyšetření dolních
močových cest a v případě potřeby vyšetření neurologické.
Anamnéza – odebrána pečlivě od rodičů, informace o pitném a mikčním režimu, vyplnění
pitné a mikční karty, kontinence moči i stolice
Fyzikální vyšetření, vizuální stav LS oblasti
15
Laboratorní vyšetření – moč, renální funkce, vnitřní prostředí
Sono močového traktu, postmikční residuum
RTG vyšetření LS oblasti
Urodynamické vyšetření (UFM, CTM, EMG)
MCUG
Neurologické vyšetření
Scintigrafie - podle předchozích nálezů dynamická (při podezření na obstrukci) nebo statická
Cystoskopie
Obr.4 : Vlevo cystografie močového měchýře s DSD, trabekulizace stěny a četné
pseudodivertikly. Vpravo IVU s dilatací HMC u neurogenního močového měchýře. Archiv
KDCHOT FN Brno.
Urodynamické vyšetření
je jedním z nejdůležitějších vyšetření nejen pro prvotní diagnostiku, ale i pro následné
sledování dysfunkcí. Neurogenní postižení zejména u MMK jsou dynamická v čase a zhoršení
urodynamických nálezů vždy předchází patologickým nálezům při jiných vyšetřeních, které
již mohou být ireverzibilní. Indikací je podezření na jakoukoli dysfunkci DMC nebo
výtokovou obstrukci, vysoký stupeň VUR, opakované infekty močových cest a inkontinence
moči.
16
U novorozenců a kojenců není ovšem vzhledem k nespolupráci dítěte možno provádět
obvyklé UD vyšetření, což platí především u uroflowmetrie. Důležité je proto (post)mikční
reziduum. Je nutno však hodnotit opakovaně, bývá ovlivněno prostředím a horší spoluprací
dítěte. Totéž platí pro EMG sfinkterů. Jednodušší je situace u cévkujících se pacientů a při
zavedené epicystostomii. U neurogenního močového měchýře je však sono kontrola rezidua
vzhledem ke stavu měchýře (přítomnost divertiklů) přesnější.
Nejobtížnější je měření rezidua u kojenců. Provádí se opakovaně, nejlépe ve 4 hodinových
intervalech. Kompletní vymočení bývá jen jednou za 4 hodiny, za fyziologické reziduum se
považuje 4-5 ml u dětí do 2 let. Děti 3-4 leté by měly močit bez rezidua, při 20 ml by mělo být
sono měření opakováno.
Interpretace uroflowmetrie - u větších dětí
Nejdůležitější je tvar křivky. Normální tvar je zvonový, na výtokovou dysfunkci je nutno
pomýšlet při tzv. staccato křivce, ukazující na neúplnou relaxaci sfinkteru. Věžovitá křivka
obvykle charakterizuje dysfunkční mikci a hyperaktivitu detruzoru. Maximální průtok je
ovlivněn vymočeným objemem, jeho hodnota je důležitější než průtok průměrný. Zhruba
platí, že maximální průtok = druhá odmocnina z vymočeného objemu (např. 100 ml objemu
… max. průtok 10 ml/s) (Hjalmas,1988).
Interpretace cystometrie u dětí
Při plnící cystometrii je u dětí důležitá pomalá rychlost plnění, pokud možno se blížící plnění
přirozenému. Orientačně platí, že její rychlost v ml/min by měla být 1/20 až 1/10 kapacity
močového měchýře předpokládané pro daný věk dítěte (Neveus,2006).
Kapacita : vzestup kapacity močového měchýře není od narození lineární (vzestup v 1. měsíci
a 3. roce), přesto se používají lineární vzorce pro výpočet, např. : objem (ml) = 30 + (věk x
30) (Hjalmas,1988).
Kontraktilita detruzoru : v plnící fázi je instabilita u novorozenců zcela výjimečná
(Yeung,1995), později je znakem dysfunkce. Pro přesné měření určujeme stejně jako u
dospělých detruzorový tlak (Pdet), kdy Pdet = Pves – Pabd. Intraabdominální tlak (Pabd) je
však u nespolupracujících dětí někdy obtížně měřitelný. Jako kontrakce by se měla označovat
jen elevace Pves resp. Pdet vyšší než 10 cm H20. V mikční fázi je intravezikální tlak u dětí
nepřímo úměrný věku.
Mikční tlak u dětí (Barrieras,2016) :
Věková skupina Chlapci Dívky
Kojenci 100 cm H20 60 – 70 cm H20
1 – 3 roky 70 cm H20 60 cm H20
17
Kontraktilita sfinkteru : u malých dětí s neurogenním měchýřem neposkytuje EMG sfinkteru
vždy relevantní informace. Je třeba brát v úvahu nepřímé známky aktivity, např. LPP nad 40
cm H20 naznačuje normální nebo zvýšenou aktivitu sfinkteru, podobně jako intravezikální
tlak nad 40 cm H20 bez úniků moči může znamenat DSD.
Compliance, čili elasticita stěny močového měchýře se vyjadřuje podílem objemu a změny
tlaku (ml/cm H20). U dětí je menší než u dospělých, za normu se bere 1/20 normální kapacity
pro daný věk, vyjádřeno v ml/cm H20.
Urodynamické nálezy u novorozenců s míšními dysrafismy
Jak již bylo řečeno, funkční stav dolních močových cest závisí především na míře poškození
nervových struktur při protruzi z míšního kanálu a na lokalizaci postiženého míšního
segmentu. Ani poté však není možné míru a charakter postižení jednoznačně predikovat,
navíc se následné poškození funkce DMC mění v čase. Urodynamické nálezy u novorozenců
s míšními dysrafismy ukazuje následující tabulka.
Tab.1 : Urodynamické nálezy u novorozenců s míšními dysrafismy (podle Bauera,2016)
Detruzor
Kontraktilní 63%
Akontraktilní, nízká compliance 17%
Akontraktilní, dobrá compliance 20%
Sfinkter
Intaktní reflexní oblouk 40%
Částečná denervace 24%
Kompletní denervace 36%
Funkce dolních moč. cest
Dyssynergie 37%
Synergie 26%
Kompletní denervace 36%
1.1.5. Léčba vrozených NDDMC
Veškerá terapeutická snaha směřuje vždy k těmto základním cílům :
- zajištění dostatečného vyprazdňování močového měchýře
- udržení nízkého intravezikálního tlaku jako prevence poškození horních močových
cest
- zabránění opakovaným infekcím močového traktu a dosažení přijatelné močové
kontinence
18
1.1.5.1. Časná léčba u novorozenců a kojenců s míšními dysrafismy
Terapii je nutno zahájit tehdy, jestliže se močový měchýř vyprazdňuje neúplně a pod
patologickým tlakem. Z toho důvodu je nutné provést základní urodynamické vyšetření nebo
alespoň opakované vyšetření postmikčního residua. Tato vyšetření prokážou patologii
mnohem dříve, než se patologie projeví změnami morfologickými.
Léčba není nutná v případě, kdy dítě močí volně, spolupráce detruzoru a sfinkteru je
synergická a močení je bez rezidua. Terapie také není třeba v případech kompletní denervace
DMC, při hypoaktivitě sfinkteru, pokud se dítě kompletně vymočí. Kontinence zde nehraje
žádnou roli. Nelze ovšem zapomínat na v čase se měnící dynamiku urodynamického nálezu
a neurologického deficitu, vyžadující dlouhodobé sledování.
U opakovaně zjištěného významného residua moči po mikci (sono, katetrizace měchýře),
tj. známkách detruzoro-sfinkterické dyssynergie (DSD) by měla být zavedena čistá
intermitentní katetrizace (ČIK, viz dále) jako prevence poškození HMC (Hanuš,1983;
Dítě,1999; Krhut,2005b). Permanentní katetr je méně vhodný, je ale indikován v prvních
dnech po neurochirurgickém výkonu jako prevence infekce a jako léčba pooperačního
míšního šoku, vyskytujícího se ve 3% (Stoneking,2001). Po prvním měsíci věku by mělo být
doplněno UD vyšetření a nastavena další léčba.
Nedodržení výše uvedeného postupu i u nejmenších dětí může vést nejprve k hyperaktivitě
a později dekompenzaci detruzoru, jeho nízké compliance, ureterohydronefróze, těžkému
vezikoureterálnímu refluxu a opakovaným pyelonefritidám. Změny jsou často ireverzibilní,
neovlivnitelné ani pozdější agresivní chirurgickou terapií.
To je také hlavním důvodem, proč se léčba vrozených neurogenních dysfunkcí
historicky v čase mění. Dřívější absence alespoň základního funkčního (urodynamického)
vyšetření u dětí s meningomyelokélou vedla k pozdější devastaci celého močového traktu,
obtížně řešitelného jen náhradními derivacemi moči (ureterostomie, ureterosigmoideostomie,
kompletní náhrady močového měchýře). Zlepšení diagnostiky a pochopení patofyziologie
vedlo následně k zavedení ČIK, brzké medikamentózní léčbě, méně zatěžujícím výkonům
(augmentace měchýře), popřípadě léčbě miniinvazívní. Dosavadním vrcholem je snaha
o ovlivnění příčiny neurogenních poruch, tj. léčba neurostimulační/neuromodulační a pokusy
o reinervaci dolních močových cest.
Medikamentózní léčba je indikována při nízké compliance detruzoru s Pdet překračujícím ke
konci plnění 20 cm H20 a/nebo při detruzorové hyperaktivitě s Pdet překračujícím 25 cm H20
nebo mikčním tlakem překračujícím 75 cm H20 (Bauer,2007).
Credeho manévr není obecně dovolen. Vyjímku tvoří nejmenší děti (kraniální poloha
měchýře) s bezpečně hypoaktivním sfinkterem nebo jeho denervací. Spíše ale u nich dochází
k vyprazdňování měchýře při běžné manipulaci. U dětí s vezikoureterálním refluxem je
kontraindikován.
Antibiotika jsou indikována profylakticky během prvních týdnů po zavedení močového
katetru, ČIK nebo u prokázaného VUR.
19
Vyšití nekontinentní vezikostomie může být použito výjimečně, jako dočasné řešení.
Nejčastěji u dětí, u kterých by jinak byla indikována ČIK, ale rodiče toho nejsou schopni.
Současně musí být ale volně průchodný ureterovezikální přechod, tj. volná cesta z dutého
systému ledvin do močového měchýře.
Vezikoureterální reflux se vyskytuje se u 3-5% dětí s MMK, obvykle v kombinaci s nízkou
compliance detruzoru, jeho hyperaktivitou a/nebo DSD (Flood,1994). Antibiotická profylaxe
je doporučována u VUR II. a vyššího stupně, provedení DMSA ledvin u VUR III. a vyššího
stupně. UD vyšetření a sono ledvin opakujeme zpočátku po půl roce, po stabilizaci stavu po
roce, stejně jako MCUG. Před antirefluxní injektáží nebo antirefluxní reimplantací močovodu
se snažíme vždy zlepšit resp. stabilizovat tlakové poměry DMC (Kočvara,1988). Jinak jsou
indikace k intervenci stejné jako u ostatních dětí s VUR.
1.1.5.2. Čistá intermitentní katetrizace
Ve fázi plnící je základním předpokladem udržení fyziologického tlaku v močovém měchýři
přiměřený tonus jeho svaloviny, ve fázi vyprazdňovací především synergie sfinkteru a
detruzoru. Není-li možné jí dosáhnout jinou cestou, je nutno moč vypustit arteficiálně
(Lapides,1972; Stöhrer,1994), zavedením močového katetru, ať již uretrou nebo kontinentním
stomatem. Cílem je zachování nízkotlakového rezervoáru, udržení elasticity jeho stěny,
ochrana močového traktu a dosažení kontinence moči.
Obr.5 : Čistá intermitentní katetrizace kontinentním stomatem. Vlevo schéma, vpravo foto.
Archiv KDCHOT FN Brno.
Jak bylo již dříve řečeno, intermitentní katetrizaci nevyžadují všechny děti s NDDMC,
u jedinců se synergickým nebo hypoaktivním sfinkterem postačí sledování a pravidelné
urodynamické kontroly. U pacientů s vysokým výtokovým odporem a následně velkým
reziduem po vymočení však nasazena být musí. Ideální frekvence je každé 3-4 hodiny, tu je
však nutno přizpůsobit příjmu tekutin a tlaku/kapacitě močového měchýře. V kombinaci
s farmakologickou inhibicí hyperaktivního detruzoru představuje základní léčbu těžších
NDDMC. Antibiotická profylaxe není dlouhodobě nutná. Vhodná je v iniciálních fázích
pravidelné katetrizace a u dětí s vezikoureterálním refluxem.
20
Intermitentní katetrizace může být s výhodou použita k intravezikální aplikaci farmak,
ovlivňujících aktivitu svaloviny močového měchýře. Počáteční nadšení (Greenfield,1991)
ovšem poněkud pominulo po zjištění, že intravezikálně podávané léky mají podobné
spektrum nežádoucích účinků jako při podávání perorálním (Ferrara,2001).
1.1.5.3. Medikamentózní léčba NDDMC u dětí
V současné době je již zaměřena na konkrétní receptory ve svalovině močového měchýře,
sfinkterů a uretry.
- Sympatická aktivita je ovlivňována přes alfa a beta receptory (jímací fáze)
- Parasympatická aktivita probíhá přes muskarinové receptory v měchýři, v oblasti svěračů
pak přes nikotinové receptory (vylučovací fáze)
- Nedílnou součásti správného mikčního procesu je somatická inervace dna pánevního
Hyperaktivita detruzoru
V léčbě dominují anticholinergika (muskarinové M3 receptory), blokující přenos
acetylcholinu a snižující tonus detruzoru. Lze používat neselektivní muskarinová
anticholinergika (oxybutynin, propiverin, tolterodin, trospium), které ale svým působením
ovlivňují i jiné orgány s muskarinovými receptory (slinné žlázy, tračník, CNS, srdeční
rytmus). Selektivní anticholinergika (darifenacin a solifenacin) mají výhodu, že působí jen na
M3 receptory a mají méně nežádoucích účinků (Amarenco,2017).
Nejběžněji užívaným anticholinergikem u dětí je oxybutinin hydrochlorid. Jeho užití je
dlouhodobě ověřené, bezpečné i u novorozenců a kojenců (Edelstein,1995). Účinnost je dána
efektem anticholinergním (antagonista M3 receptorů), spasmolytickým, lokálně anestetickým
a blokádou kalciových kanálů (Andersson,2001). Obvyklé dávkování je 0,1-0,2 mg/kg váhy
dítěte 2-3x denně. K nežádoucím účinkům patří sucho v ústech, obstipace, zarudnutí,
rozmazané vidění nebo zvýšená teplota (Šmakal,2006).
Účinným anticholinergikem je trospium, které neprochází hematoencefalickou bariérou
a neovlivňuje kognitivní funkce. Výhodné jsou lékové formy s pozvolným uvolňováním
(tolterodin ER), některé přípravky ale zatím nejsou v ČR registrovány (oxybutynin ER).
Možností, jak obejít metabolismus v GIT a játrech, je náplasťová forma s pozvolným
uvolňováním, v ČR zatím nedostupná. Vedlejším účinkem může být ale pruritus s lokální
reakcí v místě aplikace. Možností, jak částečně eliminovat vedlejší účinky anticholinergik, je
jejich intravezikální instilace. Využívá se s výhodou u pacientů, kteří provádějí čistou
intermitentní katetrizaci (Brendler,1989; Dítě,2012). Frekvence a dávkování je stejné nebo
o cca 1/3 vyšší než u perorálního užití.
Další volbou jsou agonisté beta 3-adrenergních receptorů, které zastupuje mirabegron.
Nejčastějším vedlejším účinkem, vedoucím k přerušení léčby, je tachykardie. Dobrý efekt má
mirabegron v kombinací se solifenacinem. Zatím ale není dostatek studií, podporujících
21
duální léčbu hyperaktivity detruzoru v dětském věku. Jako prospěšná byla zatím prokázána
kombinace oxybutynin a/nebo tolterodin a/nebo solifenacin.
U farmakorezistentních pacientů lze použít k léčbě hyperaktivity detruzoru intravezikální
(intradetruzorickou nebo submukózní) injektáž botulinumtoxinu (Krhut,2003; Krhut,2007b).
Ten zablokuje acetylcholinový přenos na neuromuskulární synapsi a zajistí dlouhodobou
relaxaci detruzoru. Aplikace botulinumtoxinu je nejvíce efektivní u pacientů s hyperaktivním
detruzorem a netlumenými kontrakcemi. U pacientů s nízkou compliance bez kontrakcí je
efekt minimální. Nevýhodou botulinumtoxinu je jeho krátká účinnost (6-9 měsíců).
Hypoaktivita detruzoru
Primárně hypoaktivní detruzor je u NDDMC vzácný, spíše vzniká z přeplňování
a dekompenzace detruzoru. Léčba je proto zaměřena na pravidelné vyprazdňování měchýře
(ČIK), léky s nepřímým cholinergním účinkem (syntostigmin) se u dětí nepoužívají.
Hyperaktivita sfinkteru
U lehčích forem NDDMC lze užít léky, ovlivňující lisosfinkter, tj. alfa-lytika (tamsulosin,
terazosin, afluzosin, doxazosin). Dosud není znám lék, který by umožnil izolovanou relaxaci
rhabdosfinkteru uretry. Centrální svalová relaxancia, jako např. diazepam, mají sedativní
účinek, který omezuje dávkování. V použitelných dávkách proto nezpůsobují obvykle žádné
zlepšení. Centrální spasmolytika (baclofen, dantrolen) mají také velmi omezenou účinnost,
častější je proto užití ČIK.
Hypoaktivita sfinkteru
Účinná medikace ke stimulaci hypoaktivního sfinkteru není doposud známa, léčba je
zaměřena spíše na operační řešení.
1.1.5.4. Aplikace botulinumtoxinu do stěny močového měchýře
Při selhávající farmakologické léčbě těžké hyperaktivity detruzoru byl ještě v nepříliš dávné
době jedinou možností chirurgický zákrok, v posledních letech se do popředí dostávají i méně
invazívní techniky.
Botulinumtoxin-A (BoNT-A) je proteinový komplex odvozený od toxinu Clostridium
botulinum, který se za fyziologických podmínek v organismu rozloží a uvolní se čistý
neurotoxin, blokující uvolňování acetylcholinu na neuromuskulárním přechodu. Působí nejen
na motorické muskarinové receptory, ale současně na receptory senzorické (P2X3 a TRPV1).
Systémová distribuce terapeutických dávek BoNT-A je malá. Lokálně se v humánní
medicíně používá od konce 70. let (strabismus, blefarospasmus). V urologii se využívá ke
snížení hyperaktivity detruzoru nebo sfinkteru, při neurogenních i non-neurogenních
poruchách močového měchýře (Smith,2016). Redukuje zejména abnormální, netlumené
kontrakce svaloviny (Tiryaki,2015). Intradetruzorová aplikace BoNT-A snižuje počet
kontrakcí a intravezikální tlak, zvyšuje kapacitu močového měchýře (Marte,2012). Významné
22
vedlejší účinky v urologii nebyly popsány, použití u dospělých je již běžné, u dětí je
publikovaných studií podstatně méně.
Označení botulinumtoxinu bývá v literatuře různé, používá se běžně botulotoxin,
botulinumtoxin nebo botulinumtoxin A, podle firemních názvů nejčastěji onabotulinum toxin
A (Botox) nebo abobotulinum toxin A (Dysport).
Dávkování :
Základní (dříve) : 10 UI botulotoxinu A (Botox) / kg váhy
30 UI botulotoxinu A (Dysport) / kg váhy
20–30 vpichů do detruzoru, mimo trigonum, ve 3 sagitálních řadách, při ředění 10 UI / 0,5 ml
fyziologického roztoku, v maximální dávce 300 UI / pacienta, tj. 30 x 0,5 ml roztoku.
Novější : 5–8 UI botulotoxinu A (Botox) / kg váhy, maximální dávka 200 UI / pacienta, větší
ředění je považováno za výhodnější.
Existují však i studie, srovnávající maximální dávku 100 a 200 UI (Nitti,2013) a dále různé
dávky onabotulinumtoxinu a abobotulinumtoxinu.Ve studii, srovnávající efekt a dobu jeho
trvání po aplikaci 300 UI onabotulinumtoxinu, 200 UI téhož a 750 UI abobotulinumtoxinu u
80/53/78 pacientů po první dávce, vychází nejlepe 300 UI prvního prepatátu,
abobotulinumtoxin jako horší a nejhůře 200 UI onabotulinumtoxinu (Peyronet,2017).
Otázkou, zda lze u neurogenních dysfunkcí ovlivnit jen hyperaktivní detruzor (s netlumenými
kontrakcemi) nebo i detruzor akontraktilní, se zabývají Tiryaki (2015) a Marte (2012).
Zatímco první z nich při extratrigonální aplikaci BoNT-A v dávce 10 UI/kg dochází k závěru,
že hyperaktivitu lze ovlivnit daleko lépe, druhý mezi ovlivněním hyperaktivity
a akontraktility rozdíl nedělá. Sleduje vliv onabotulinumtoxinu A u pacientů
s meningomyelokélou v dávkování 200 UI, maximálně 12 UI/kg , v ředění 20 ml/20 vpichů.
Další nedořešenou otázkou je místo aplikace. Tj. je-li nezbytná původně udávaná aplikace
supratrigonální a dále, zda je výhodnější aplikace intradetruzorová nebo submukózní
(Šámal,2011). Submukózní aplikace je ovšem považována za bezpečnější (Schulte-
Baukloh,2011).
V některých případech selhání léčby abobotulinumtoxinu lze vyzkoušet s úspěchem
onabotulinumtoxin a dobrým výsledkem. Bottet (2018) popisuje 56% pacientů, nereagujících
na první preparát, s příznivou odezvou na preparát druhý. Naopak v některých případech
může docházet ke zlepšení výsledků po intradetruzorové aplikaci, aniž by byl BoNT-A podán.
V multicentrické studii u 557 pacientů srovnává Nitti účinek intradetruzorové aplikace
100 UI onabotulinumtoxinu A a placeba. Ke zlepšení všech parametrů došlo v poměru 60% :
30% (Nitti,2013).
23
Podrobně jsou vlastní zkušenosti s intradetruzorovou aplikací botulinumtoxinu popsány
v klinické části a příloze této práce.
BoNT-A a sfinkter : Intrasfinkterická aplikace pomáhá eliminovat DS dyssynerii, následně
i hypertrofii a hyperaktivitu detruzoru. Jedná se o reverzibilní chemickou sfinkterotomii, bez
chirurgických rizik. Byla vyzkoušena jak u pacientů s míšními dysrafismy (Dykstra,1990), tak
u nemocných s normálním neurologickým nálezem (Fowler,1992), výsledky však zatím
nejsou zcela uspokojivé (Franco,2007; Mokhless,2006).
1.1.5.5. Neurostimulace a neuromodulace v dětském věku
Úvodem je vhodné vymezit a objasnit základní pojmy, v praxi často volně zaměňované.
Neurostimulací rozumíme přímé řízení funkce cílového orgánu (detruzoru, sfinkteru),
neuromodulací ovlivnění řídícího centra, vedoucího nepřímo i k ovlivnění cílového orgánu
(Krhut,2001; Krhut 2007a). Velmi často se místo předpony neuro- užívá předpona elektro-,
vzhledem k nejčastějšímu charakteru a genezi stimulů. Jsou však i případy, kdy je jednou
metodou prováděna stimulace i modulace současně, pak je její správné označení opravdu
obtížné. Neurotizace (neurorhaphy) je označení pro obnovení funkce periferního nervu
pomocí jiného, neporušeného nervu nebo míšního kořene. Je známa z rekonstrukční
neurochirurgie (Houdek,2007; Haninec,2011).
Elektrostimulace má v medicíně dlouhou historii, v medicíně je ve větší míře využívána od
2. poloviny 20. století (Katona,1958), v urologii o málo později (Katona,1975; Godec,1975).
Z celé škály stimulací, více či méně účinných při ovlivnění dolních močových cest, jsou pro
dětský věk vhodné jen některé.
Stimulace n. tibialis posterior (PTNS – posterior tibial nerve stimulation)
Metoda původně prezentovaná Stollerem (Stoller,1987), (SANS – Stollers afferent
neurostimulation), později rozvíjená dalšími autory, u nás poprvé uvedena do praxe Krhutem
(Krhut,2001). Principem metody je aferentní stimulace n. tibialis, jehož dráhy jsou vedeny
k míšním segmentům S2-S4, tj. do místa shodného s lokalisací sakrálního mikčního centra.
Výhodou metody je minimální výskyt nežádoucích účinků a dostupnost. V dětském věku se
využívá spíše k ovlivnění non-neurogenních dysfunkcí DMC, u neurogenních je účinnost
menší (De Gennaro,2004). Vzhledem k invazivitě, tj. nutnosti zavádění jehlových elektrod,
má u dětí možná větší perspektivu neinvazívní alternativa téže metody, PRENS (perkutánní
rezonanční elektromagnetická neurostimulace), aplikovaná (zatím u dospělých) na
n. peroneus (Rejchrt,2012; Rejchrt,2013).
24
Sakrální neuromodulace (SNM – sakrální neuromodulace, SNS – sakrální
neurostimulace, také perkutánní neuromodulace)
Metoda byla poprvé popsána v r. 1988 Tanaghem a Schmidtem (Tanagho,1988). Principem
metody je stimulace senzitivních aferencí n. pudendus a pl. pelvicus na úrovni míšních kořenů
S2-S4. Je založena na duálním principu. V první fázi je stimulací uvedených kořenů vysílán
signál centrálním strukturám, které vnímají stav dna pánevního jako kontrahovaný. Jejich
odpovědí je snížení aktivity parasympatiku a zvýšení aktivity sympatiku, výsledkem je
potenciace jímacích schopností močového měchýře. Ve druhé fázi, vypnutím stimulace,
nastane hyperreakce centra a periferie (rebound fenomen), tj. dojde ke zvýšení aktivity
parasympatiku a kontrakci detruzoru.
I přes poměrně dlouhou dobu, po kterou je metoda zkoušena, nebyla zatím do klinické
pediatrické praxe ve větší míře zavedena, i když se zkouší od roku 1997. Obtíže bývají
spojeny se zaváděním stimulátoru a s růstem dětí, tj. nutností výměn komponent přístroje
a reoperacemi. Jako první informuje o zkušenostech u dětí Haddad v r. 2010 (Haddad,2010),
doposud největší soubor 105 dětí publikuje Dwyer, zaměřující se na zlepšení mikčních
i defekačních dysfunkcí. Je popisováno zlepšení močové inkontinence v 88%, zmírnění
urgencí v 67%, ovšem potřebu reoperace u 59% dětí (Dwyer,2014). Ostatní publikované
studie pracují již s menším počtem dětí (Groen,2012; Humphreys,2006; Stephany,2013).
Metoda je využívána především v léčbě non-neurogenních dysfunkcí, zkouší se však i terapie
NDDMC a dysfunkčního eliminačního syndromu různé etiologie. Podmínkou provedení je
však neporušený kořen S3, proto je použití metody u dětí s meningomyelokélou limitováno.
Transkutánní elektroneurostimulace (TENS)
Termín se obecně používá pro metody, stimulující inervační oblasti n. pudendus a pl.
pelvicus. Stimulace je možná periferně - n.dorsalis penis ev. n.dorsalis clitoridis,
suprapubicky nebo parasakrálně v oblasti S2–S3. Přesný mechanismus není jasný,
pravděpodobně depolarizace somatických sakrálních vláken a inhibice detruzoru pomocí
pudendo-pelvického reflexu. Metoda byla částečně účinná u dětí s NDDMC (Tanagho,1992),
o něco lépe pak u non-neurogenních dysfunkcí DMC (Tršinar,1996; Hoebeke,2001; De
Gennaro,2011; Barroso,2006). Slibné jsou u dětí výsledky parasakrálních perkutánních
neuromodulací, vedoucí ke snížení aktivity detruzoru až v 51–78% (Lordelo,2010). Podobně
jako předcházející metody, má TENS lepší výsledky u pacientů s non-neurogenními
poruchami DMC.
Anogenitální (transvaginální, transrektální) neurostimulace
Metoda popsaná Godecem (1975), u dětí Gladhem (2001) a Tršinarem (1996), s minimálním
účinkem na hyperaktivitu detruzoru u NDDMC.
Stimulace předních míšních kořenů (SARS – Sacral Anterior Roots Stimulation) +
sakrální deaferentace (sakrální rhizotomie, SDAF)
Z obecného hlediska asi nejúčinnějsí a nejspolehlivější neurostimulační/neuromodulační
metoda. Princip operace spočívá v provedení deaferentace S2–S3, která přeruší sakrální
25
mikční reflexní oblouk a vyloučí spontánní aktivitu detruzoru. Následuje implantace elektrod
na přední kořeny S 3–4, jejich napojení na přijímač a implantace do podkoží břicha. Pomocí
stimulátoru může pacient transkutánně elektricky stimulovat přední kořeny a ovládat detruzor
(Brindley,1986; Sauerwein,1988). V České republice zavedl tuto metodu Doležel v roce 2001
(Doležel, 2002).
Pro děti není metoda bohužel vhodná. U míšních dysrafizmů jsou primárně poškozeny míšní
kořeny a znemožněna tak implantace stimulační elektrody ke stimulaci. Růstem dítěte navíc
dochází k dislokaci elektrody, jejíž výměna je technicky neproveditelná. Sakrální rhizotomie /
deaferentace je navíc u vyvíjejícího se dítěte mutilujícím zákrokem.
Remodelace mikčního reflexního oblouku (Arteficial skin-CNS-bladder pathway)
Příklad neurotizace (neurorrhaphy). V podání autorů (Xiao,1990; Kelley,2005) se metoda jeví
jako velmi nadějná alternativa léčby těžkých NDDMC u pacientů s míšními dysrafizmy
a transverzální lézí míšní. Základem výkonu je předpoklad, že motorické axony somatického
reflexního oblouku jsou schopné se vhojit do autonomních preganglionárních nervů,
reinervovat tím měchýřové parasympatické gangliové buňky a přenést somatickou reflexní
aktivitu na hladkou svalovinu měchýře (Mackerle 2015; Zerhau,2016a,b), (Obr.6). Přes
autorem opakovaně uváděnou 87% účinnost u dětí se spina bifida nebyl tento postup na
jiných pracovištích klinicky (Peters,2014; Rasmussen,2015a,b; Tuite,2016a,b; Sievert,2016)
ani experimentálně (Zerhau,2015; Zerhau,2016a,b; Lam van Ba,2018) shledán jako spole-
hlivý.
Podrobně jsou vlastní zkušenosti s remodelací mikčního reflexního oblouku uvedeny
v experimentální části této práce.
1.1.5.6. Chirurgická léčba těžkých NDDMC
Chirurgická léčba je indikována, jestliže selžou konzervativní, tj. medikamentózní
a miniinvazívní postupy směřující ke snížení intravezikálního tlaku (compliance), snížení
frekvence netlumených kontrakcí detruzoru, eliminaci detruzoro – sfinkterické dyssynergie
a k umožnění pravidelného a dostatečného vyprazdňování močového měchýře. Ostatní
dysfunkce detruzoru a sfinkteru jsou méně časté, méně frekventní je také jejich chirurgické
ovlivnění.
26
Obr.6 : Základní schéma remodelace mikčního reflexního oblouku. Podle Xiaa (1990).
Obr.7 : Plnící cystometrie u pacienta s hyperaktivitou detruzoru, nereagující na konzervativní
léčbu. Archiv KDCHOT FN Brno.
27
V následujícím přehledu uvádím základní chirurgické metody, ovlivňující či nahrazující
především hyperaktivní a non-compliantní detruzor, spolu s DSD nejčastější to patologie
NDDMC. Stručně tedy popisuji operace, mající vztah k tématu této práce. Není mou ambicí
popsat všechny existující experimentální či klinicky ověřené metody, o těch byly jinde
sepsány tisíce stran.
1.1.5.6.1. Kožní (nekontinentní) vezikostomie
U dětí neschopných spontánní mikce, u kterých není možné vyprazdňovat močový měchýř
intermitentní katetrizací, ať již uretrou nebo kontinentním stomatem, přichází v úvahu
nekontinentní vezikostomie. Důvody bývají nejčastěji anatomické, technické (neschopnost
rodičů zavést močovou cévku) nebo sociální (neochota nebo mentální neschopnost rodičů).
U nejmenších dětí, u kterých je předpoklad dalšího vývoje močového traktu a není vhodné se
rozhodovat pro definitivní typ derivace moči, je výkon jako dočasné řešení indikován i u zcela
spolupracujících rodičů.
Obr.8 : Nekontinentní vezikostomie. Archiv KDCHOT FN Brno.
Principem operace je vytvoření komunikace mezi luminem močového měchýře a kožním
povrchem podbřišku, umožňující volný odtok moči z těla pacienta. Lokalizace vezikostomie
by měla být v podbřišku, současně však v horní části močového měchýře. Důvodem je jednak
prevence prolapsu zadní stěny měchýře do stomie, jednak alespoň částečná prevence ztráty
objemu a compliance měchýře, snadněji vznikající při umístění stomie v blízkosti trigona.
Dalšími možnými komplikacemi nekontinentní vezikostomie je striktura nedostatečně
prostorného stomatu, trorba konkrementů a lokální dermatitida (Hurwitz,1974).
28
1.1.5.6.2. Augmentace močového měchýře, využívající část gastrointestinálního traktu
Smyslem augmentací močového měchýře je vytvoření nízkotlakého rezervoáru o dostatečné
kapacitě. Dostatečným tlakovým rozdílem mezi dutým systémem ledvin a močovým
měchýřem je chráněn ledvinný parenchym, snížena pravděpodobnost recidivujících infekcí
močových cest a podpořena kontinence moči. To vše za předpokladu, že předchozí
medikamentózní či jiná konzervativní terapie selhala, tj. přetrvává vysoký tlak detruzoru
a malá kapacita močového měchýře.
Cystoplastika/augmentace nezlepší vyprazdňování močového měchýře, naopak, spontánní
vyprázdnění může být obtížnější a je často třeba indikovat intermitentní katetrizaci, uretrou
nebo vytvořeným kontinentním stomatem.
Pooperační velikost rekonstruovaného měchýře má umožnit vyprazdňování v přijatelných
intervalech (4 hodiny), intravezikální tlak by měl být co nejnižší, v každém případě pod 40 cm
H20, bez netlumentých kontrakcí během plnění.
Princip konstrukce : rozpolcením stěny (svaloviny) močového měchýře ve frontální nebo
sagitální rovině přerušíme hypertrofický detruzor, do rozevřeného měchýře všijeme záplatu
z vybraného úseku gastrointestinálního traktu (GIT). Jako materiál je k augmentaci nejčastěji
použit resekovaný segment z GIT, tj. část žaludku, ilea, céka nebo sigmatu. Podle toho se tedy
jedná o gastrocystoplastiku, ileocystoplastiku, cékocystoplastiku (méně často) nebo
sigmoideocystoplastiku. Resekát žaludku není třeba dále upravovat, části střeva je nutno
podélně protnout, tzv. detubulizovat, cirkulární tvar změnit na plošný, se současným protětím
cirkulární svaloviny.
Metabolicky výhodná, ale chirurgicky náročnější je kombinace žaludku a střeva – tzv.
kompozitní náhrada.
Výběr segmentu GIT
Žaludek – výhody: při jemné preparaci a. gastroepiploika dx. je resekovaný segment z velké
křiviny žaludku dobře mobilní, zejména u štíhlých malých pacientů. V případě potřeby je do
žaludeční stěny technicky snadné implantovat močovody nebo vytvořit kontinentní chlopeň
stomatu (dobře oddělitelná sliznice od seromuskulární části stěny). Další vlastnosti souvisejí
s funkcí stěny žaludku – menší prostupnost pro dusíkaté látky a metabolity obsažené v moči,
menší produkce hlenu, acidifikace moči pak příznivě snižuje riziko uroinfektů. Nevýhody
žaludku: především častá přítomnost tzv. hematuricko – dysurického syndromu, často velmi
obtěžujícího pacienty se zachovalou senzitivitou. Komplikovanější operační postup, pokud je
operace otevřená, pak nutnost velké operační rány.
Ileum – výhody: u velké části pacientů je alespoň část střeva dobře mobilní, s dobrým
krevním zásobením. To bohužel neplatí u některých dětí s míšními dysrafismy, kde je
výhodnější použít část sigmatu. Použitá část ilea se vyznačuje velkou elasticitou,
tj. podstatným zvýšením compliance rekonstruovaného měchýře. Nevýhody ilea : resekce
větší části střeva může vést k nutričním problémům a karenci vitamínu B 12, obtížněji se
29
napojují močovody (submukózní tunel je většinou technicky neproveditelný) a pooperačně
dlouhá léta přetrvává výrazná produkce hlenu.
Ileocékum – výhody: široká cékální část dodává velkou porci plochy augmentátu, ileální část
potom elasticitu (compliance). Ileocékální část střeva má dobré a mobilní cévní zásobení.
Nevýhody: Diskutabilní je vliv ztráty ileocékální chlopně na trávicí trakt. Popisovány a jinými
popírány jsou zažívací potíže, zejména průjmy u pacientů s neurogenním postižením orgánů
malé pánve.
Sigmoideum – výhody: zejména u dětí je většinou velmi mobilní, velký průměr střeva je
vhodný k náhradě větší části měchýře, není třeba resekovaný segment skládat do „U“, „W“
atd., resekát může být kratší. Stejně jako u žaludku se dobře napojují močovody a vytváří
chlopeň kontinentního stomatu. Nevýhodami sigmatu jsou menší elasticita stěny, často
přetrvávající tonické kontrakce a produkce hlenu podobně jako u ilea.
Metabolické a nutriční následky použití střeva a žaludku k rekonstrukci DMC
Úměrně závažnosti operace mají cystoplastiky vliv na vnitřní prostředí organismu. Následky
se mohou projevit brzy, ale i mnoho let po zákroku. Většina komplikací je způsobena změnou
pohybu iontů a dusíkatých látek mezi močí a organismem. O závažnosti rozhoduje volba GIT
segmentu, velikost resorbční plochy, čas expozice, koncentrace látek v moči, výchozí stav
ledvinných funkcí a pH vstřebávané tekutiny.
a) Elektrolytové dysbalance
Žaludek - hypochloremická hypokalemická metabolická alkalóza. Léčbu alkalóza většinou
nevyžaduje, vyjímečně podávání KCl a NaCl.
Ileum, colon - hyperchloremická metabolická acidóza. Je nutné trvalé sledování vnitřního
prostředí (Astrupu) a jeho normalizace, jinak později dojde k poruše metabolismu kalcia
a dekalcinaci kostí. Již při počínající acidóze je nutné dlouhodobé podávání natrium
bikarbonátu (Vitarsoda, Schollův roztok).
b) Osteomalácie a porucha růstu kostí
Může vzniknout při dlouhodobém zanedbávání kontrol vnitřního prostředí, příčinou je
především dlouhodobá metabolická acidóza. Následná demineralizace kostí bývá spojena se
slabostí a bolestmi kostí, uvolněné kalcium je vylučováno močí, dochází ke zvýšenému riziku
urolithiázy. Léčba spočívá v prevenci, pravidelných kontrolách vnitřního prostředí (Astrup !).
c) Urolitiáza (obr.9)
Rizikovým faktorem jejího vzniku je uroinfekt, přítomnost hlenu, alkalická moč
a hyperkalciurie. Nutná je především prevence - proplachy močového měchýře, dostatečná
diuréza, acidifikace moči a sledování metabolického stavu pacienta. Léčba již vzniklého
konkrementu se neliší od obvyklých postupů, při uzávěru uretry a kontinentním stomatu není
však většinou možný ascendentní přístup do močovodů.
30
Obr. 9 : Konkrementy v cystoplastice. Archiv KDCHOT FN Brno.
d) Uroinfekce
Nejedná se o metabolickou komplikaci, spíše společně s nimi vzniká. I přes často používanou
ČIK dochází ke klinicky manifestovaným uroinfektům zřídka, většinou se jedná jen
o asymptomatickou bakteriurii. Rizikovým faktorem je vezikoureterální reflux.
e) Nutriční problémy
Při rozsáhlé resekci terminální části ilea může dojít k poruchám ve vstřebávání žlučových
kyselin, k pokles hladiny vitamínu B12 a k průjmům. Záleží na délce resekovaného ilea, např.
při resekci 80 cm byl popsán deficit vitamínu B12 u 35% pacientů (Akerlund,1989), zatímco u
pacientů s použitím ileocéka, tj. menší resekcí ilea, nebyl deficit vitamínu B12 popsán
(Stein,1998). Další důležitou skutečností je fakt, že receptory pro vitamín B12 jsou
lokalizovány především v nejdistálnější části ilea. Prevence hypovitaminózy B12 je tedy
v použití menší části ilea (výhoda ileocékálního segmentu) nebo ponechání cca 15 cm
terminální části v případě použití pouze ileálního segmentu.
Tvorba hlenu v cystoplastice
Hlen je produkován sliznicí všech enterocystoplastik, nejvíce tlustým střevem. Jeho tvorba je
spojena se zvýšeným výskytem urolitiázy a uroinfekcí v augmentovaném měchýři (viz výše).
Pro bakterie je hlen živnou půdou, při tvorbě konkrementu působí jako jeho nidus. Hlen
a bakteriurie se při tvorbě konkrementů vzájemně doplňují. Při tvorbě většinově struvitových
konkrementů hrají důležitou roli ureázu-produkující organismy, dalším rizikovým faktorem
je hypocitraturie (Palmer,1993).
Kromě výše uvedeného má hlen výraznou mechanickou zápornou roli sám o sobě, a to
zejména u cévkujících se pacientů. Především u nejmenších, kteří mohou používat pouze
cévky malého kalibru, dochází pravidelně k ucpání lumina cévky hlenem. Následkem je
neúplné vyprázdňování močového měchýře, a to i opakovaně, zvyšování intravezikálního
31
tlaku s negativním dopadem na horní močové cesty a s rizikem eventuální perforace cystoplastiky
(viz dále). Pacienti resp. jejich rodiče musejí být o rizicích a jejich předcházení
(proplachy, dostatečná diuréza, rotace a pohybování cévkou při katetrizaci) dobře instruováni.
Předpoklad nedostatečné pooperační spolupráce po zhotovení cystoplastiky u cévkujícího se
pacienta musí být brán jako kontraindikace zamýšleného výkonu.
Onkologická rizika cystoplastik
Podobně jako u ureterosigmoideostomií, existuje u enterocystoplastik zvýšené riziko
malignity měchýře. Jedná se především o adenokarcinomy s obtížně stanovitelnou dobou
latence po vytvoření cystoplastiky (Kropp,2007), u nichž není zcela jasná etiologie
a patogeneza. Velká incidence histologických abnormit byla pozorována podél anastomózy
střevní části segmentu s měchýřovou stěnou. Současně byla zjištěna korelace mezi výskytem
karcinomu a hladinou N-nitrosaminů v moči (Nurse,1989). Jejich hodnota byla trvale vyšší
u pacientů se zánětlivými změnami nebo infekty v cystoplastikách a u cévkujících se
pacientů. Obecně, riziko tumorózních změn je všude, kde přichází střevní sliznice do styku
s urotelem (Shokeir,1995). Naproti tomu existují práce, uvádějící vznik tumoru výhradně
v měchýřové části (Barrington,1997a). Dalším faktorem, zvyšujícím možnost vzniku
karcinomu je hladina TGF beta. Ta pravděpodobně povzbuzuje buněčnou proliferaci a
aktivitu fagocytů produkujících nitrosaminy a volné kyslíkové radikály. Pokud je současně
snížená hladina selenia, „požírače“ volných kyslíkových radikálů, riziko karcinumu se
zvyšuje (Barrington,1997b).
Vzhledem k tomu, že pouhé cytologické nebo biochemické sledování cystoplastik v prevenci
karcinomu není zatím dořešeno, zůstává jedinou možností cystoskopické vyšetření močového
měchýře s eventuálním odběrem moči na cytologii. A to vzhledem k předpokládané možné
době vzniku karcinomu 6–10 let po vytvoření cystoplastiky a následně každé 1–2 roky
(Nurse,1989).
Ruptura cystoplastiky (Obr.10)
Jedná se o relativně vzácnou, ale závažnou komplikaci, způsobující náhlou příhodu břišní,
peritonitidu a ve včas nerozpoznaných a neléčených případech i smrt (Couillard,1993).
V typu použitého augmentátu přitom není rozdíl.
Jednoznačná etiologie ruptury resp. perforace není známa, nicméně rizikovým faktorem je
intermitentní katetrizace (Elder,1988), zvažuje se také ischemie stěny náhrady (Crane,1991).
Velmi pravděpodobná a nejlogičtější je však multifaktoriální etiologie - opakované
přeplňování měchýře s postupnou redukcí tloušťky jeho stěny, následná redukce prokrvení a
ischemie stěny, opakované infekty, reziduální hyperaktivita měchýře a dlouhodobá
mikrotraumatizace augmentovaného segmentu nešetrně zaváděným katetrem, jak vyplývá i
z našich zkušeností (Zerhau,2006).
32
Obr.10 : Ruptura cystoplastiky. Intraperitoneální extravazace moči na cystografickém snímku.
Archiv KDCHOT FN Brno.
Z nejpravděpodobnějších příčin perforace vyplývá i její prevence. Časté, pravidelné a úplné
vyprazdňování měchýře, šetrné zavádění cévky, proplachy měchýře odstraňující hlen,
dostatečná diuréza, samozřejmě spojená s dostatečnou frekvencí močení nebo katetrizace.
Rizikovou skupinou jsou především cévkující se chlapci v adolescentním věku. Ti se již
o vyprazdňování cystoplastiky starají sami, chybí jim však pocity plnosti měchýře a rizika
nedostatečné péče o augmentovaný měchýř podceňují.
1.1.5.6.3. Augmentace močového měchýře, zachovávající urotel
Autoaugmentace (detrusorectomy, detrusorrhaphy)
Principem autoaugmentace močového měchýře je incize nebo parciální excize
hypertrofického detruzoru s ponecháním intaktní mukózy. Tato po uvolnění vytvoří jakýsi
divertikl, zvětšující kapacitu močového měchýře. Popisované výsledky jsou rozporuplné, u
neurogenních měchýřů spíše špatné (Marte,2002; MacNeily,2003). Proto je autoaugmentace
idikována spíše u pacinetů, u kterých je vážná kontraindikace použití střevního segmentu.
Seromuskulární enterocystoplastika
Metoda byla vyvinuta ve snaze zabránit problémům, vznikajícím při kontaktu moči se sliznicí
trávicího traktu, se současným použitím svaloviny segmentu GIT. Popisovány jsou dvě
varianty. V první je excidován detruzor, ponechána sliznice močového měchýře a na ni našit
resp. přiložen seromuskulární střevní lalok (Dewan,1994). Ve druhé variantě není zachována
sliznice s urotelem a zmíněný lalok je všit do rozpolceného močového měchýře (Lima,1995).
Nehledě na technickou obtížnost demukozace střeva i močového měchýře, je jak přihojení
epitelu ke střevnímu laloku, tak jeho nová epitelizace krajně obtížná a diskutabilní, jak mohu
potvrdit i z vlastních zkušeností v experimentu na psech (Mráz,1989; Mráz,1992).
33
Ureterocystoplastika
Vzácně může být k augmentaci použit podélně rozpolcený megaureter, přebývající např. při
odstraňování afunkční ledviny (Hanuš,1998). Jednoznačná výhoda spočívá ve zvětšení
močového měchýře orgánem, pokrytým urotelem, nevýhodou je nižší compliance stěny
ureteru ve srovnání jak se zdravým detruzorem, tak např. s detubulizovaným ileem.
1.1.5.6.4. Kompletní náhrady močového měchýře
Kompletní náhrady močového měchýře zařazuji do přehledu chirurgické léčby spíše
z historických důvodů (viz dále), v současné době by k jejich konstrukci při řádné diagnostice
a včasné konzervativní léčbě NDDMC dětí neměla existovat indikace.
Náhrady močového měchýře můžeme rozdělit na náhrady ortotopní a heterotopní. První
předpokládají funkční svěrač uretry a jsou tudíž pro neurogenní dysfunkce nepoužitelné, ve
druhém případě se jedná o kompletní náhradu dolních močových cest s vyústěním náhrady
uretry (kontinentního stomatu) do pupku nebo podbřišku, tudíž zcela nezávislé na stupni
morfologické a funkční deteriorace DMC. Jako takové byly v historii a mohou kdykoli být
k rekonstrukci devastovaných DMC použity.
Pro potřeby léčby zanedbaných a devastovaných močových cest mohou být tedy indikovány
tzv. heterotopní rezervoáry moči. Jako materiálu k jejich konstrukci se nejčastěji používá
týchž segmentů gastrointestinálního traktu, jako k entero- a gastrocystoplastikám, tj. částí
žaludku, ilea, ileocéka, céka a sigmatu. Mají proto všechny mechanické výhody, nevýhody
a metabolická rizika použitého „materiálu“, uvedené v předchozím textu o augmentacích,
potencované ovšem velikostí resekovaného segmentu GIT.
Z těchto důvodů je třeba mít na paměti, že :
- Není vhodné konstruovat heteropní rezervoár pouze z resekátu žaludku. Riziko
hematuricko – dysurického syndromu je příliš velké, použitelná plocha žaludku pro
zhotovení kompletní náhrady přitom příliš malá. Pokud žaludeční náhrada, pak
kompozitní, tj. kombinace žaludek – střevo.
- Vzhledem k nutnosti velké resekce ilea není příliš vhodný ani čistě ileální rezervoár
(Kock,1978). Jak již bylo uvedeno, při velké resekci terminální části ilea hrozí riziko
nutričních problémů a hypovitaminózy B12.
- Nevýhodou ileální náhrady je i obtížnější antirefluxní reimplantace močovodů.
Submukózní tunel pod ileální sliznicí je velmi obtížně technicky proveditelný a je třeba
použít např. Le Ducovu metodu (Le Duc,1987) ureteroileální implantace. Spočívá
v discisi mukózy pod implantovaným močovodem, jejím oboustranném částečném
podminování, adaptačním přichycení na stěnu močovodu a ponechání k následné
kompletní epitelizaci adventicie močovodu.
- Totéž platí pro konstrukci chlopně kontinentního stomatu rezervoáru. Submukózní tunel je
u ileálního rezervoáru vhodnější nahradit jiným kontinentním mechanismem, viz dále.
34
Do současné doby bylo ke konstrukci náhrady močového měchýře použito nejrůznějších typů
střevních segmentů, včetně ilea, vzestupného tračníku a ileocékální oblasti (Kock,1989;
Goldwasser,1986; Studer,1988; Jarolím,1988; Jarolím,1989), sigmatu a rektosigmatu
(Ong,1970; Jarolím,1996). Základem k dosažení nízkotlakého rezervoáru s dostatečnou
compliance je u všech detubulizace střevního segmentu. Pokud je provedena, jeví se všechny
shora jmenované segmenty ke konstrukci náhrady použitelné.
Zde je namístě popsat chování exkludovaného střevního segmentu a důsledek jeho podélného
protětí. Za normálních okolností se střevo kontrahuje v intervalech. Tyto kontrakce však mají
různý charakter – jsou fázické a tonické. Jisté stimuly mohou vyvolat i tzv. „mass
contractions“, tj. mohutné stahy, zejména na silnějším tlustém střevě. Kontrakce jsou řízeny
a kontrolovány rytmickými elektrickými impulsy, postupujícími podél střeva. Tyto pak při
kruhovém střevním průsvitu indukují cirkulární kontrakce, postupující jako kontrakční vlna.
Protětí střeva podél podélné osy a antiperistaltické uspořádání střevního segmentu před
sešitím náhrady zruší průběh podélně probíhajících impulsů. Kontrakce přestanou být
koordinované a tím schopné vytvoření vysokého intraluminálního (intravezikálního) tlaku.
Čím větší část použitého střeva je takto složena do záhybů, tím větší je stupeň poruchy
koordinace a kontrakčního tlaku (Hinman,1989). Jak se zdá, méně již záleží na tom, jakým
způsobem jsou jednotlivé části střevního segmentu vzájemně sešity (srovnatelnost např.
Mainz pouch a neoveziky typu Le Bag).
Důležité je však zachování jednak vzájemné antiperistaltické pozice střevních segmentů,
jedna vytvoření sférického tvaru měchýře. Platí zde totiž Pascalův a Laplaceův zákon, dle
nichž se tlak v kapalině šíří rovnoměrně všemi směry a současně při konstantním napětí stěny
rezervoáru je tlak v kapalině uvnitř nepřímo úměrný poloměru tohoto tělesa (Hinman,1989).
P = T / r
P – tlak T – napětí stěny r – poloměr tělesa
Otázka ideálního výběru střevního segmentu ke konstrukci rezervoáru nebude zřejmě nikdy
definitivně zodpovězena. Důležité jsou technické a mechanické faktory, cévní zásobení
střevních segmentů, jejich manipulovatelnost, otázky metabolického ovlivnění organismu,
otázky sekrece hlenu atd. Do hry však vstupuje i osobní přístup, možnosti a zkušenosti
operatéra, které jsou pak pravděpodobně faktorem rozhodujícím.
1.1.5.6.5. Kontinentní vezikostomie
Kontinentní vezikostomie vytváříme u dětí s těžkou NDDMC obecně ze dvou důvodů.
První – močová trubice není přítomna nebo není funkční. Jedná se o děti s kompletní náhradou
močového měchýře a o pacienty po uzávěru uretry pro její neřešitelnou inkompetenci.
Druhý – močová trubice je přítomna, ale pro pacienta (nebo častěji pacientku) je velmi obtížné
ji k samoobslužné katetrizaci používat. Jedná se především o paraplegická děvčata, u nichž
každé cévkování uretrou představuje složitý přesun z vozíku např. na WC, kde se velmi
35
obtížně trefují do uretry. Vše komplikuje jejich častá obezita a se základní chorobou
související porucha hybnosti a koordinace pohybů. Kontinentní stoma však využívají
i chlapci, kteří si neopatrným cévkováním poškodili uretru nebo jim katetrizace stomatu
neklade tak vysoké nároky na soukromí, jako cévkování uretrou.
Rezervoárem, ze kterého je moč cévkována, může být jak neupravovaný původní močový
měchýř, cystoplastika nebo kompletní náhrada měchýře.
Obr.11 : Cévkování kontinentní apendikovezikostomie. Archiv KDCHOT FN Brno.
Nejčastěji konstruovaným stomatem je antirefluxně implantovaný apendix (obr.11). Jeho
funkce je založena na tzv. „Mitrofanoff principle“. Popsán byl v r. 1980 (Mitrofanoff,1980)
jako izolovaný appendix antirefluxně implantovaný do močového měchýře a ústící do
podbřišku. Mechanismus je založen na principu chlopně, u níž je rezervoárový tlak přenášen
proti stěně a komprimuje lumen výtokového kanálu. Navíc je přítomná peristaltická aktivita
lumina, která vyvine vždy vyšší tlak, než je uvnitř rezervoáru (až 3x). Tento tlak se zesiluje
jak při přetrvávajících kontrakcích rezervoáru, tak např. při Valsalvově pokusu. Při vlastní
konstrukci je appendix izolován a ponechán na mezenteriolární stopce, zprůchodněn resekcí
apexu, jedním koncem našit do měchýře (rezervoáru), druhým do podbřišku nebo pupku.
Na Mitrofanoffově principu je založeno obdobné možné použití ureteru nebo tuby ovaria,
nejčastěji však tubulárního útvaru, vytvořeného z krátkého resekátu ilea jeho podélným
protětím a příčným sešitím – „Yang - Monti procedure“ (Lemelle,2004). Samozřejmostí je
jeho ponechání na mezenteriálním stopce. Její délka se stává jediným limitujícím faktorem ke
konstrukci tohoto stomatu.
V minulosti byly zkoušeny a vytvořeny i další kontinentní mechanismy. Koffův (Koff,1987)
využívá hydrostatického tlaku moči v ileální manžetě, obepínající vlastní výtokový kanál,
u Mrázovy „flap valve“ je chlopeň tvořena intraluminálně implantovaným, šikmo seříznutým
segmentem ilea (Mráz,1994b). Tímto výtokovým mechanismem byla opatřena i část našich
pacientů s kompletní náhradou močového měchýře (Zerhau,1999).
36
Komplikacemi kontinentních stomat jsou nejčastěji striktury, a to zejména v jejich kožní části.
Apendikální stomata jsou postižena nejčastěji, vzhledem k úzkému luminu, z hlediska udržení
kontinence jsou však nejspolehlivější (Deuker,2016). Problémy s cévkováním bývají naopak
u stomat se širším a delším kanálem, prevencí je co nejmenší možná délka lumina stomatu.
Jeho intramurální (měchýřová) část, tvořící chlopeň, by měla být naopak dostatečně dlouhá,
udávané jsou cca 2 cm. Na kontinenci má vliv i umístění stomatu na břišní stěně. Úniky moči
jsou častěji udávány u stomat, ústících do pupku. Zatímco stomata v pravém podbřišku
procházejí částí m.rectus abdominis, jehož napětí může kontinenci příznivě ovlivňovat,
umístěním do pupku tuto výhodu ztrácejí (De Jong,2008).
1.1.5.6.6. Nekontinentní derivace moči
Nekontinentní močové derivace se v současné době využívají především jako dočasné řešení
odvodu moči z ledviny nebo močového měchýře, u dětí velmi malých, u kterých rozhodnutí o
typu trvalé derivace ještě není možné. Další možností je trvalé použití u těžce postiženého
dítěte nebo u pacienta nespolupracujícího, u kterého není předpoklad zlepšení ani v budoucnu.
Ke krátkodobým nekontinentním derivacím patří punkční epicystostomie a punkční
nefrostomie, podle požadované úrovně derivace moči. Výhodou těchto výkonů je rychlost
zavedení pod sonografickou kontrolou, stejně jako snadnost jejich extrakce, nezanechávající
jizvy či jiné závažnější pooperační změny. Výhodou je i možnost zavedení v lokální anestezii,
u malých dětí však dáváme vždy přednost punkci v anestezii celkové. K možným
komplikacím patří krvácení, poranění okolních orgánů, dlouhodobě infekce močových cest či
okolí stomického kanálu a ucpání cévky koagulem nebo buněčným detritem.
Nejčastěji používanou dočasnou derivací moči bývá nekontinentní vezikostomie. Jak již bylo
řečeno, u nejmenších dětí je obvykle využívána pouze dočasně, u pacientů těžce tělesně
postižených nebo nespolupracujících může být využita jako derivace trvalá.
U pacientů s dysfunkční ureterovesikální junkcí byla kožní ureterostomie až do 50.let 20.
století nejužívanější formou močové derivace. Jako první ji použil Le Dentu (Le Dentu,1889)
již koncem 19. Století, od té doby se používá dodnes. Stále je velmi populární pro
jednoduchost svého provedení, nízkou mortalitu a možnost použití i u rizikových pacientů.
Nedochází při ní k elektrolytovým dysbalancím, je vhodná i pro pacienty s již existujícím
poškozením ledvinných funkcí. Před střevními konduity má výhodu v tom, že se vyhýbá
otevření střevního traktu, čímž je eliminována možnost kontaminace operačního pole jeho
obsahem, nebezpečí střevních adhezí a obstrukcí. Celá operace se provádí extraparitoneálně,
rychleji a snadněji. Komplikacemi bývají především stenózy kožní části stomie, při městnání
pak infekty močových cest a tvorba konkrementů. Nutnost nošení dvou urostomických sáčků
u nejmenších dětí odpadá, většina z nich přechází později na jiný typ derivace. Kožní
pyelostomie je nejvíce kraniální variantou ureterostomie, s velkým rizikem pyelonefritidy, u
dětí téměř nepoužívaná.
37
Možností, jak snížit riziko striktur a pyelonefritid u nekontinentních derivací, jsou konduity.
Jedná se o interpozici střeva (ev. části žaludku) mezi ureter a kožní povrch, s možností
antirefluxního napojení močovodu. Nejznámější je konduit Brickerův (Bricker,1950),
ureteroileální, lze však použít i jiné části GIT - konduit kolonický (Mc Dougal,1998),
ileocékální (Zinman,1975) nebo jejunální (Clark,1973). Pro děti jsou však konduity dnes spíše
historickou záležitostí.
Vzhledem k tomu, že tématický počátek této práce sahá do doby, kdy ureterosigmoideostomie
byla u dětí s devastací dolních močových cest ještě užívána, zařazuji ji do přehledu. Jedná se
o řešení na pomezí derivací kontinentních a nekontinentních. První uměle chirurgicky řešenou
močovou derivací byla ureterosigmoideostomie provedená roku 1851 (Simon,1852). Nelze
nezmínit českého chirurga K. Maydla (Maydl,1894) a jeho implantaci terčíku močového
měchýře s ústími močovodů do sigmatu. Základ moderních submukózních (antirefluxních)
anastomóz však položili Coffey (Coffey,1928) a Goodwin (Goodwin,1953).
K výhodám ureterosigmoideostomie patří menší peroperační i pooperační zátěž nemocného,
než při konstrukci kontinentní neoveziky, a využití análního svěrače bez nutnosti nošení
urinalu. Zásadní nevýhodou je však častá anální inkontinence a navíc všechna rizika spojená
s dlouhodobým kontaktem moči se střevní sliznicí, popsaná v kapitole o náhradách močového
měchýře. Rezorbční plocha zde navíc není omezena velikostí resekovaného střeva.
1.1.5.6.7. Výkony na hrdle močového měchýře
Ke starším chirurgickým výkonům patří endoskopické discise hrdla močového měchýře
a sfinkterotomie (Hradec,1982). U pacientů s s NDDMC a DSD byly využívány k uvolnění
odtoku moči z močového měchýře, avšak za cenu trvalé inkontinence.
O intervencích posilujících uzávěrový aparát měchýře lze uvažovat, pokud je normalizován
intravezikální tlak, zajištěna pravidelná evakuace močového měchýře a sfinkterový aparát
přesto není schopen zajistit kontinenci. Nejspolehlivější a u dětí nejvíce užívané jsou
rekonfigurace hrdla a prodlužování uretry (Young-Dees-Leadbetter, Kropp, Mollard, PippiSale,
Koff, Mitchell).
Periuretrální injektáže jsou málo účinné, závěsné a slingové operace se u rostoucích dětí
téměř neužívají, stejně jako implantace umělého svěrače, vzhledem ke dlouhodobým
problémům s protruzí do uretry. Terminálním řešením je definitivní uzávěr uretry resp. hrdla
měchýře, např. u paraplegických pacientů, vyprazdňujících se kontinentním stomatem.
1.1.5.6.8. Operační léčba obstipace/inkontinence stolice – kontinentní nálevové stoma
Pacienti s míšními dysrafismy netrpí pouze dysfunkcí močových cest, ale též postižením
střevní peristaltiky a dysfunkcí análního svěračového aparátu. Porucha je komplexní, stupeň
inkontinence záleží na charakteru střevního obsahu, míře postižení sakrálního reflexního
38
oblouku, poruše senzorických i motorických funkcí a reflexní aktivitě svěrače. Léčba by měla
začít již v útlém věku, úpravou stravy, režimovými opatřeními a laxativy. U velké části dětí
s NDDMC je však nutno přistoupit k podávání klysmat, jejich podávání konečníkem je však
často obtížné, zejména u dětí paraplegických, často obézních, upoutaných na invalidní vozík.
Možnost konstrukce kontinentního nálevového stomatu (Malone,1990) tyto problémy do
značné míry řeší.
Princip operace spočívá ve vytvoření kontinentní komunikace mezi cékem a povrchem
tělním, umožňujícím zavádění cévky do céka k antegrádnímu podávání nálevů. V originálním
popisu je appendix oddělen od céka, na mezenteriolu přetočen, aborální částí po resekci apexu
implantován submukosně do céka a opačným koncem vyšit do pravého podbřišku nebo
pupku. V pozdějších popisech techniky je již appendix ponechán na céku a bez přetočení
pouze částečně zanořen pod seromuskularis (submukózně) nebo je nad ním vytvořena plikace
cékální stěny. Konstrukce je tedy založena na stejných principech jako zhotovení kontinentní
vezikostomie, se kterou ji lze u jednoho pacienta také kombinovat (obr.12).
Obr.12 : Kombinace kontinentní apendikovezikostomie a kontinentního nálevového stomatu
(apendikocékostomie). Archiv KDCHOT FN Brno.
Objem nálevů se pohybuje podle váhy dítěte kolem 100–600 ml, délka podání 20 – 30 minut,
k následnému vyprázdnění střeva dochází obvykle do 20–40 minut. Frekvenci nálevů si
upravují pacienti podle potřeby, obvykle 1 nálev za 1–2 dny, ale i méně (Zerhau,2008).
Procento úspěšnosti bývá udáváno mezi 60%–90% (Yerkes,2003).
1.2. Léčba neurogenních dysfunkcí DMC dětí z historického pohledu
Léčba NDDMC prošla v uplynulých desetiletích výraznými změnami. Podstatné byly dva
momenty.
Prvním bylo zavedení čisté intermitentní katetrizace v 70. letech minulého století
(Lapides,1972). Nelze zde nezmínit i českého urologa Kliku (Klika,1950), který o katetrizaci
pojednává již v roce 1950. Intermitentní katetrizace spolu s anticholinergiky doposud tvoří
základ standardní konzervativní léčby, poskytující většině pacientů dostatečnou kvalitu
života, přiměřenou kontinenci a prevenci závažného postižení ledvin.
39
Druhým zásadním krokem bylo zavedení a rozšíření urodynamických vyšetření v klinické
praxi, nejen u dospělých, ale stále častěji i u kojenců a malých dětí (Mc Guire,1981;
Bauer,2007; Sidi,1986). Díky urodynamice, pokrokům v neurologii a neurochirurgii došlo
poté k lepšímu pochopení patofyziologie neurourologických poruch u míšních dysrafismů a
dalšímu zkvalitnění jejich léčby. Bylo zjištěno, že u neléčených pacientů s touto diagnózou
dochází do tří let k nevratnému postižení močových cest (Smith,1972), a to především
následkem zvýšeného intravezikálního tlaku. Tzv. „leak point pressure“, tj. tlak, při kterém
dochází k nechtěnému úniku moči uretrou, umožňuje predikovat, zda bez léčby budou či
nebudou postiženy horní močové cesty.
V roce 1984 byl poprvé zaveden pojem detruzoro-sfinkterická dyssynergie (DSD) jako
důležitý faktor funkční obstrukce. Znovu byl položen důraz na zvýšený intravezikální tlak
jako na příčinu následného postižení horních močových cest (Bauer,1984). Díky urodynamice
u novorozenců a malých dětí byla zavedena funkční klasifikace NDDMC, korelující
s klinickými symptomy inkontinence a obstrukce a umožňující včasnou terapii u vysoce
rizikových pacientů, založenou na preventivním vyšetření, nikoli na symptomech již
nevratných změn.
Jedna věc však je o diagnostických a léčebných metodách obecně vědět, jiná věc je jich široké
zavedení do praxe. V písemnictví to dokazují práce z 90. let, teprve tehdy hodnotící
dlouhodobé používání oxybutininu a ČIK u dětí s myelodysplázií (Edelstein,1995;
Kaefer,1999). V našich podmínkách, kdy na naše pracoviště ještě začátkem 90. let přicházely
děti s meningomyelokélou a zcela zdevastovaným močovým traktem, v lepším případě
s ureterostomiemi nebo ureterosigmoideostomiemi, to platilo dvojnásob. Nejen u nás, ale
i v literatuře byl běžný pojem pyocystis, empyém močového měchýře, tj. zcela nedostatečně
derivovaný měchýř s fibroticky změněnou stěnou a purulentním obsahem, odsouzený již
pouze k cystektomii (Eckstein,1970). U takto postižených dětí nezbývalo nic jiného, než
radikální chirurgická řešení derivace moči (Stevens,1975).
Pomineme-li zmíněné nekontinentní derivace (ureterostomie, ileální konduity a na pomezí
kontinentních derivací ležící ureterosigmoideostomie) a k trvalé inkontinenci vedoucí
sfinkterotomie, přicházely v úvahu kompletní náhrady močového měchýře a uretry.
Zatímco zpočátku byly používány především ileocékální náhrady bez detubulizace použitého
střevního segmentu (Verhoogen,1908; Gilchrist,1959; Merricks,1987), koncem 80. let již
bylo jasné, že odstranění kontrakcí rezervoáru a dosažení největšího objemu rezervoáru je
možné pouze detubulizací střevního resekátu (Hinman,1988). Podélnou incizí a příčným
sešitím stěny se vytvoří sférický rezervoár maximálního objemu s použitím nejmenší plochy
střeva – Laplaceův zákon, viz výše. Jako materiál je použito ileum (Kock,1978), ileocékum
(Thuroff,1985; Jarolím,1989; Rovný,1988) nebo cékum (Rowland,1985). Tyto náhrady, byť
se ani u nich nedaly (a nedají) zcela vyloučit kontrakce, jsou tlakově podstatně vhodnější, než
náhrady nedetubulizované, vyžadující silnou anticholinergní medikaci se všemi potenciálními
nežádoucími účinky (Gonzales,1986).
Konstrukce kompletních a částečných náhrad (augmentací) močového měchýře u dětí
s těžkou neurogenní dysfunkcí se vyskytují v literatuře souběžně, nelze je časově oddělit.
40
Stejně jako u náhrad močového měchýře je užití augmentací spojeno s intermitentní
katetrizací. Mitchell (Mitchell,1981; Mitchell,1986) v 80. letech 20. století rozpracovává
koncept intestinocystoplastiky pro použití u všech pacientů s malým nebo nízce kompliantním
močovým měchýřem, bez ohledu na stupeň kompatibility močové trubice, většinou ale
s využitím ČIK. Jak se ukázalo, elasticita močového měchýře může být zlepšena inkluzí
různých segmentů gastrointestinálního traktu, vždy ale použitím vlastních, autologních tkání.
Každý segment má svoje mechanické a metabolické výhody i nevýhody (viz výše).
Heterologní, nebiologické náhrady, jako polyetylen, teflon atd. se ukázaly být nevhodné,
s komplikacemi zahrnujícími především infekce a tvorbu konkrementů (Keleli,1984).
Aby byla augmentace močového měchýře úspěšná, musí být splněny čtyři základní
požadavky (Ganesan,1997) :
1. dostatečně velký střevní segment k zajištění adekvátního močového objemu
2. dostatečně dlouhá výživná mezenteriální stopka, umožňující našití augmentátu bez
jakékoli tenze
3. sférický tvar augmentovaného měchýře, zajišťující maximální objem, minimální
intravezikální tlak a vyprazdňování měchýře bez rezidua
4. segment použitého střeva by měl být kompletně detubularizovaný
U malých dětí, kde přesunu střevního segmentu na mezenteriální stopce nebrání vrstvy
mezenteriálního tuku, jsou tyto podmínky většinou velmi dobře splnitelné. U větších dětí
může být technickým problémem překonání skoliotické pateře, prominující často do prostoru
mezi břišní dutinou a podbřiškem.
V našich podmínkách lze vystopovat přechod k většinovému řešení těžkých postižení
močových cest augmentacemi měchýře ve druhé polovině 90. let. Tehdy již na naše pracoviště
nepřicházely děti se zničeným, hypertonickým a fibrotizovaným močovým měchýřem,
bylo tedy možné většinu jeho stěny použít k rekonstrukci.
Zde je vhodné zmínit ne vždy používanou přesnější klasifikaci cystoplastik. Substituční
cystoplastikou rozumíme takovou náhradu močového měchýře, kdy část jeho stěny (nejvíce
fibrotizovanou, s pseudodivertikly) při rekonstrukci odstraňujeme, augmentační cystoplastikou
nazýváme takovou, při které je močový měchýř jen zvětšen, žádná jeho část není
odstraněna. S použitím této perspektivy můžeme konstatovat, že radikální chirurgická léčba
NDDMC se v 90. letech postupně přesouvala od kompletních náhrad močového měchýře přes
substituční cystoplastiky (např. supratrigonální náhrada) k cystoplastikám augmentačním.
Augmentace močového měchýře je v současné době stále považována za „zlatý standard“
chirurgické léčby těžkých neurogenních dysfunkcí dolních močových cest, nereagujících na
kombinaci farmakologické léčby a ČIK. Koncept starý desítky let je už čtvrté desetiletí
úspěšně využíváni u dětí.
41
Nicméně, vzhledem k metabolickým, mechanickým i onkologickým rizikům a komplikacím,
které přináší, existuje v posledních letech snaha o zaměření léčby NDDMC kauzálněji, na
„opravu“ nervového resp. reflexního řízení funkcí DMC.
Na pomezí konzervativní a neuromodulační léčby leží miniinvazívní ovlivnění přenosů
nervového vzruchu ke svalovému efektoru, aplikace botulinumtoxinu k/do detruzoru močového
měchýře. Je známo několik imunologicky odlišných sérotypů botulotoxinu. Všechny
působí blokádu nervově svalového přenosu na úrovni periferního nervového systému, většina
je však pro člověka patogenní, k léčbě se využívá botulinumtoxin A (BoNT-A).
Jedná se o proteinový komplex odvozený od toxinu Clostridium botulinum, který se za
fyziologických podmínek v organismu rozloží a uvolní se čistý neurotoxin, blokující
uvolňování acetylcholinu na neuromuskulárním přechodu. Působí nejen na motorické
muskarinové receptory, ale také na receptory senzorické. Systémová distribuce terapeutických
dávek botulotoxinu A je malá. Lokálně se v humánní medicíně používá od konce 70. let. V
urologii se využívá ke snížení hyperaktivity detruzoru nebo sfinkteru, při neurogenních i nonneurogenních
poruchách močového měchýře (Smith,2016). Redukuje zejména abnormální,
netlumené kontrakce svaloviny (Tiryaki,2015). Intradetruzorová aplikace botulotoxinu snižuje
počet kontrakcí a intravezikální tlak, zvyšuje kapacitu močového měchýře (Marte,2012).
První klinické pokusy s užitím BoNT-A k potlačení parasympatické aktivity detruzoru
popsala Schurchová (Schurch,2000) u pacientů s poraněním míchy, Schulte-Baukloh (2002)
jej poprve použil u dětí s hyperaktivitou detruzoru. V české literatuře popsal své zkušenosti
s BoNT-A u dospělých jako první Krhut (2003), první zkušenosti s větším souborem dětí má
zatím naše pracoviště (viz dále).
Aplikace je u dětí prováděna v krátkodobé celkové anestezii, aplikačním cystoskopem, jehož
kanálem je zavedena jehla a injektováno příslušné množství naředěného botulotoxinu. Místa
vpichů jsou volena vždy tak, aby aplikace toxinu byla selektivní, do zvoleného svalu.
V současné době jsou některými autory vedeny spory, zda je v případě zamýšleného účinku
na detruzor nutná přísně extratrigonální aplikace a jestli je vhodnější aplikace intradetruzorická
nebo submukózní, viz dále.
Neurostimulační/neuromodulační léčba NDDMC je záležitostí komplikovanou. Jak se
ukazuje i u dospělých, některé metody jsou u neurogenních genezí dysfunkcí minimálně
účinné, spíše jsou určeny pro dysfunkce non-neurogenní. Jiné jsou v dětském věku
nepoužitelné, i když u dospělých mají velmi dobrý efekt. Jedná se především o metody
s nutností aplikací elektrod na míšní kořeny, které bývají např. u dětí s meningomyelokélou
poničeny. Navíc je třeba počítat s růstem dítěte, vedoucím k dislokaci elektrod a nutnostem
reoperací.
Nadějnou se na přelomu století začala jevit radikální metoda remodelace mikčního
reflexního oblouku, (arteficial skin-CNS-bladder pathway), popsaná poprve Xiaem
(Xiao,1990).
Jedná se o relativně levný výkon, bez nutnosti použití elektrostimulace aferentních či
eferentních reflexních drah (Mackerle,2015; Zerhau,2015; Zerhau,2016a,b). Jako zdroj
42
akčního potenciálu je použit ventrální míšní kořen (nejčastěji L5), jehož proximální pahýl je
po přerušení napojen na distální pahýl přerušeného ventrálního kořene, nejčastěji S3. Tento
kořen představuje eferentní část potenciálně porušeného mikčního centra. Celou operaci je
možno provést z jednoho kožního řezu bez nutnosti použití nervového štěpu.
Principem je předpoklad, že motorické axony somatického reflexního oblouku jsou schopné
se vhojit do autonomních preganglionárních nervů, reinervovat tím měchýřové
parasympatické gangliové buňky a přenést somatickou reflexní aktivitu na hladkou svalovinu
močového měchýře. Experimentálně bylo prověřeno, že impulsy eferentních neuronů
somatického reflexního oblouku mohou iniciovat odpovědi autonomního efektoru
(Xiao,1994). Základem metody je tedy neurotizace (neurorhaphy), kombinovaná
s neuromodulací. Literární výsledky autora prokázaly nejen detruzorové kontrakce po
podráždění příslušného dermatomu, ale navíc možnost močení bez detruzoro-sfinkterické
dyssynergie (Xiao,1999).
Naše pracoviště se na experimentální prověření této metody zaměřilo, práce probíhaly téměř
současně s klinickým prověřováním léčby na pracovištích v USA (Peters,2010; Peters,2014).
Ani experimentálně, ani klinicky se však fenomenální výsledky remodelací, udávané Xiaem,
nepodařilo zopakovat a potvrdit.
O vlastním podílu na uvedených možnostech léčby neurogenních dysfunkcí dolních
močových cest u dětí v posledních téměř 30 letech pojednává další, speciální část této práce.
43
2. Klinická část
V následujícím textu podávám přehled léčby pacientů s NDDMC, sledovaných a léčených na
KDCHOT FN Brno v letech 1989–2018. Uvedená tři desetiletí začínají zavedením radikální
chirurgické léčby u těžkých forem dysfunkcí, pokračují snížením radikality výkonů a končí
zvýšenou snahou o léčbu miniinvazívní.
Pro přehlednější zhodnocení jsem tento časový úsek rozdělil na tři období :
1. Období radikálních výkonů (1989–1995)
2. Období četných cystoplastik (1996–2005)
3. Období počínající miniinvazívní léčby (2006–2018)
Ve všech uvádím použité způsoby léčby (konzervativní, chirurgická, miniinvazivní) a sleduji
změny v jejich zastoupení. Text je zaměřen především na chirurgickou terapii těžké
neurogenní dysfunkce detruzoru a zavádění léčby miniinvazívní. Data jsou čerpána z vlastní
publikované literatury (Mráz,1994a; Zerhau,1999; Zerhau,2006; Zerhau,2008; Zerhau,2010).
44
2.1. Období radikálních výkonů (1989–1995)
V době mého příchodu do Dětské nemocnice FN Brno v r. 1989 přicházeli kromě dětí
s lehčími formami NDDMC také takoví, u kterých již nebylo možno použít konzervativní
způsob léčby. U některých pacientů s meningomyelokélou bylo nutno sáhnout
k nejradikálnějšímu řešení, tj. odstranění celého hypertonického, již fibrotizovaného
močového měchýře a k náhradní močové derivaci. Pacientů, u nichž bylo možné stávající
močový měchýř pouze upravit střevním segmentem (augmentací), bylo v té době minimum.
V případech, kdy močový měchýř nebylo možno zachovat ani v upravené podobě, přicházely
dříve v úvahu buď nekontinentní derivace typu ureterostomie či Brickerova konduitu, anebo
tzv. kontinentní derivace s využitím análního svěrače, jako např. různé druhy
ureterosigmoideostomií. Tato řešení měla však značné nevýhody. Pokud jde o ureterostomie
a konduity, není nutno příliš zdůrazňovat nevýhody plynoucí z inkontinence, eventuálního
poškození ledvin ascendentní infekcí s následnou pyelonefritidou a jiné. Ureterosigmoideostomie
je často popisovaná jako kontinentní derivace. Naši pacienti, pokud k nám
na kliniku s tímto typem derivace již přišli, byli však spíše inkontinentní, a to smíšeně (moč i
stolice).
Moderní typy ureterosigmoideostomií, jako je např. Mainz pouch II, se sice snaží řešit
problém udržení střevního obsahu detubulizací stěny sigmatu (Fisch,1993), ostatní negativa
tohoto typu derivace však odstraněna nejsou. Podstatné v tomto smyslu je vyšetření
sfinkterového aparátu, kde se již předoperačně dá postihnout jeho insuficience. Ta se po
převedení moči do rekta klinicky podstatně zvýrazní. Suficientní sfinkterový aparát (podle
hrubého klinického předoperačního vyšetření) může pooperačně však také zklamat, protože
nestačí na nároky, přinášené drážděním rekta hromadící se močí.
S mísením moči a stolice souvisí kromě rizika inkontinence a ascendentní infekce ledvin
(i v případě antireflexního napojení močovodů) také další velmi závažný faktor, a to vznik
a následný kancerogenní efekt nitrosaminů. Velkou nevýhodou derivace do sigmatu je
obrovská resorbční plocha pro dusíkaté látky vylučované močí, stejně jako pro látky
minerální.
Vzhledem k těmto skutečnostem jsme na naší klinice v uvedených letech přistoupili ke
konstrukci kontinentních nízkotlakých heterotopních rezervoárů u těch pacientů, kde jiné
řešení jejich vady, respektující současná medicínská i psychosociální hlediska, již nebylo
možné. Tam, kde postačovala úprava stávajícího močového měchýře, byla provedena
ileocystoplastika.
Materiál a metodika
V uvedeném období bylo sledováno 28 pacientů s míšními dysrafismy, z toho konzervativně
léčeno 23, chirurgicky 5 (17,9 %) - 3x ileocékální náhrada, 2x ileální augmentace. 4x bylo
vytvořeno kontinentní stoma.
45
Tab.2 : I. Období, 1989–1995
Konzervativně celkem 23
Chirurgicky celkem 5 Ileocékální náhrada 3
Ileocystoplastika 2
Gastrocystoplastika 0
Sigmoideocystoplastika 0
Miniinvazívně 0
Odtok Kontinentní stoma 4
Graf 1: Poměrné zastoupení přístupu k léčbě detruzoru u dětí s NDDMC do r.1995
Pokud jde o kompletní náhrady měchýře, jednalo se o 3 pacienty ve věku 8, 14 a 16 roků, u
nichž byly zkonstruovány heterotopní ileocékální rezervoáry typu Penn pouch, v provedení
Le Bag (Light,1986) – podélně proťatý ileocékální segment s následným prostým všitím
krátké ileální části do části kolonické (Obr.13). Kontinentní výtokový segment byl vytvořen
submukózně zanořeným apendixem (Mitrofanoff). Uretery byly implantovány do submukózního
tunelu Le Ducovou technikou (viz dříve).
augmentace
7%
náhrada
měchýře
11%
konzervativní
sledování
82%
46
Obr.13 : Peroperační foto konstrukce ileocékálního rezervoáru – ileocékum, jeho detubulizace
a sutura staplerem, kontinentní úprava apendikálního stomatu, kompletní rezervoár s kontrolní
náplní. Archiv KDCHOT FN Brno.
U dvou pacientů ve věku 6 a 15 roků byla vytvořena ileocystoplastika, 1x s kontinentním
ileálním stomatem typu simple flap valve (Mráz,1994b), u druhé pacientky nebylo stomatu
třeba, močila spontánně uretrou.
Pooperační drenáž horních močových cest byla zajištěna ureterálními dlahovacími cévkami,
vedenými přes rezervoár nebo augmentovaný měchýř po dobu 10–12 dní, suprapubická
drenáž měchýře/neoveziky ponechána 15–20 dní. Po jeho vytažení pacientka s augmentací
bez stomatu spontánně močila, u ostatních bylo přistoupeno k intermitentní katetrizaci.
Před propuštěním z hospitalizace byla provedena cystografie a sonografie horních močových
cest. Další sledování byla prováděna ambulantně v intervalech tři měsíce a každý následující
půlrok po operaci, jinak vždy, kdykoli to stav vyžadoval. Urodynamická vyšetření byla
prováděna na přístroji Urodyn 5500 2x půl roku po operaci, později v intervalech 1–2 roky.
Délka sledování byla u dvou pacientů s kompletní náhradou 8 a 11 roků, jeden pacient je
u nás sledovaný dosud, tj. 27 roků. Pacienti s augmentací byli sledováni 11 a 15 roků.
Výsledky
U všech dětí došlo ke zhojení rány per primam, nikdy nedošlo ke komplikacím typu
urinózních či sterkorálních píštělí. U jednoho pacienta byla v prvních 4-5ti pooperačních
47
dnech obleněna peristaltika, ostatní byli schopni den po operaci přijímat čaj po lžičkách.
Střevní peristaltika nebyla narušena ani v pozdějším pooperačním období. Průměrná kapacita
rezervoáru se v době sledování pohybovala mezi 330–570 ml (Tab.3). Zpočátku byla menší,
se stoupajícím věkem pacientů se zvětšovala. Dosud sledovaný pacient je po celou dobu zcela
kontinentní, další dva byli kontinentní po dobu sledování na našem pracovišti. Interval
cévkování bývá podle příjmu tekutin 3–8 hodin. Pacient s augmentací a stomatem byl
kontinentní do náplně 250 ml, pacientka bez stomatu byla mírně inkontinentní, se spotřebou
2–3 vložek denně.
Tab.3 : Kompletní náhrady močového měchýře (heterotopní kontinentní rezervoáry) u dětí
s meningomyelokélou, sledování 8 – 27 let
K mechanickým komplikacím charakteru striktury apendikálního stomatu došlo u všech
pacientů, u všech byla řešena dilatací v celkové anestezii, u jednoho se vytvořil absces v těsné
blízkosti stomatu, léčen byl incizí a 10 denním ponecháním cévky ve stomatu. U ileálního
stomatu problémy se strikturou nebyly, při větší náplni docházelo k malému úniku moči.
Horní močové cesty, dilatované před operací u všech dětí, byly u čtyř pacientů po operaci bez
dilatace, u jednoho, s původně oboustrannými refluxními megauretery před operací, se stav po
3 letech upravil na lehkou dilataci oboustranně. Vezikoureterální reflux nebyl u žádného
z dětí zjištěn, dlouhodobě žádný z operovaných nepotřebuje krytí antibiotiky či chemoterapeutiky.
Nevýznamné infekce močových cest se v průběhu sledování vyskytly
u všech pacientů, pyelonefritida u dvou.
Urodynamické vlastnosti splňují kritéria nízkotlakého měchýře, intravezikální tlak při
maximální náplni nepřesahuje 40 cm H20, maximální uzavírací tlak u vezikostomií je 50 cm
H20 (35–120 cm H20).
U žádného pacienta nedošlo k alteraci vnitřního prostředí, v jednom případě se patologické
předopereční hodnoty urey a kreatininu vrátily k normálnímu stavu. K výrazné hyperchloremické
acidóze nedošlo u žádného nemocného, dva jsou trvale alkalizováni nízkými dávkami.
Hladinu vitamínu B12 jsme sledovali v prvních letech po operaci u všech pacientů s kompletní
nebo částečnou náhradou močového měchýře, u kterých byl použit terminální úsek ilea. Ani
po 7 letech jsme nezjistili výraznější změny v jeho hladině – viz obr.14. Při kontrolním
vyšetření u pacienta s MMK 27 let po konstrukci ileocékálního rezervoáru je hladina 209
pmol/l (norma 145–569 pmol/l), u dalšího, 26 roků po téže operaci z jiné indikace, je hladina
317 pmol/l.
Pacient Věk DG Neovezika Stoma Uretery Sledování Kapacita HMC před op. HMC po op.
1 8 let MMK Le Bag Mitrofanoff Le Duc 8 let 350 - 500 ml refluxní megauretery lehká dilatace
2 14 let MMK Le Bag Mitrofanoff Le Duc 27 let 460 - 570 ml dilatace bez dilatace
3 16 let MMK Le Bag Mitrofanoff Le Duc 11 let 330 - 480 ml dilatace bez dilatace
48
Obr.14 : Hladina vitamínu B12 u pacientů s použitým segmentem terminálního ilea k náhradě
močového měchýře (Zerhau,1999).
Následující fotodokumentace přibližuje morfologické a funkční charakteristiky ileocékálního
rezervoáru v průběhu dlouhodobého sledování.
Obr.15 : Peroperační foto konstrukce ileocékálního heterotopního rezervoáru – ileocékum,
jeho detubulizace a kompletní rezervoár. Archiv KDCHOT FN Brno.
49
Obr.16 : Tentýž pacient, vlevo pooperační cystografie, vpravo cévkování stomatu půl roku po
operaci. Archiv KDCHOT FN Brno.
Obr.17 : Tentýž pacient, plnící cystometrie půl roku po operaci. Archiv KDCHOT FN Brno.
50
Obr.18 : Tentýž pacient, tlakový profil kontinentní apendikovezikostomie. Zleva v klidu, při
kašli a při Valsalvově manévru. Archiv KDCHOT FN Brno.
Obr.19 : Tentýž pacient, cystografie 27 let po konstrukci rezervoáru. Předozadní a boční
snímek. Archiv KDCHOT FN Brno.
51
Obr.20 : Tentýž pacient, plnící cystometrie 27 let po konstrukci rezervoáru. Archiv KDCHOT
FN Brno.
Obr.21 : Tentýž pacient, kontinentní apendikovezikostomie po 27 letech používání. Archiv
KDCHOT FN Brno.
Diskuze
Rychlé a nekomplikované hojení u dětských pacientů bylo zřetelné již v časném pooperačním
období. Děti byly schopny již večer v den operace aktivního pohybu na lůžku, až na vyjímky
bez nutnosti zavedení sondy. Při vhodném přístupu byli velmi brzy schopni aktivní pohybové
spolupráce, která se potom odrazila v časném obnovení střevní peristaltiky a v celkové
adaptaci na pooperační stav. Hojení tkání bylo velmi rychlé, bez časných či pozdních ranných
52
komplikací. To vše podstatným způsobem ovlivnilo délku hospitalizace nemocných, která se
omezila jen na nezbytnou dobu, nutnou k vhojení antirefluxního a kontinentního mechanismu.
Poslední dny hospitalizace byly věnovány poučování rodičů a nácviku katetrizace. Zajištění
pravidelného cévkování bylo velmi důležitou otázkou.
Hodně času bylo věnováno předoperačním pohovorům s rodiči a jejich poučení o možných
komplikacích, stejně jako posuzování únosnosti zákroku psychologickým vyšetřením
pacientů. Bylo příjemným překvapením, že i nejmladší děti zvládaly samostatně vlastní akt
vycévkování a většinou si rychle zvykly na změněné nebo netypické senzace plnosti
neoveziky.
U nejmenšího pacienta s kontinentní náhradou měli rodiče na starosti jak cévkování, tak nutné
servisní práce. U větších dětí dohlíželi na frekvenci cévkování a sterilitu katetrů jejich
uchováváním ve sterilním pouzdře. V té době ještě nebyly k dispozici jednorázové katetry,
placené pojišťovnou.
Prevence přeplňování neoveziky/rezervoáru nebo augmentovaného měchýře byla (a je) velmi
důležitá. Vzhledem k chlopňovému mechanismu kontinentních stomat stoupá s náplní
rezervoáru nejen schopnost udržení kontinence, ale i obtížnost katetrizace. V pozdějším
pooperačním období jsme byli u několika pacientů s kontinentními stomaty (i u jiných
základních diagnóz) nuceni vypustit rezervoár zavedením endoskopu pod kontrolou zraku.
Teprve potom, po snížení intraluminálního tlaku, byli schopni neoveziku opět volně cévkovat.
Vzhledem k nepřítomnosti přirozené uretry byly děti s vytvořeným rezervoárem vybaveny
informační kartou (Obr.22), upozorňující v případě bezvědomí na atypičnost dolních
močových cest. Nebezpečí hrozí zejména u apendikálního stomatu, navenek málo zřetelného.
Obr.22 : Informační karta pacienta s heterotopní náhradou močového měchýře
53
U pacienta, u kterého byla derivace moči změněna z ureterosigmoideostomie na heterotopní
rezervoár s kontinentním stomatem, došlo po několika týdnech také ke zlepšení kontinence
stolice, byť s několikatýdenním zpožděním. Vyplatil se trpělivý a klidný přístup rodičů po
konzultaci s psychologem.
Závěr
Heterotopní kontinentní rezervoáry (heterotopní náhrady močového měchýře) představují
krajní možnost rekonstrukce dolních močových cest tam, kde jejich jiná úprava již není
možná. Tedy v případech, kdy je stěna močového měchýře dlouhotrvajícím vysokým
intravezikálním tlakem nenávratně devastována.
Cystoplastiky jsou řešením méně radikálním, ve většině případů zůstává zachována
průchodná močová trubice a rezorbční plocha střevní inkluze je menší. Z těchto skutečností
vyplývají i o něco menší metabolická a mechanická rizika.
V uváděné práci se jedná především o následující období, kdy se na našem pracovišti děti
s NDDMC, indikované ke kompletní náhradě měchýře, již nevyskytly.
54
2.2. Období četných cystoplastik (1996–2005)
Jak již bylo řečeno, hlavním cílem léčby NDDMC je trvalá ochrana renálních funkcí a
udržení/zlepšení kvality života postiženého. Prvního cíle je možno dosáhnout jednak
zmenšením intravezikálního tlaku během plnění a vyprazdňování močového měchýře, jednak
zabráněním vezikoureterálního refluxu a močové infekce. Kvalita života postiženého je
v našem případě dána především udržením/zlepšením kontinence moči.
Je důležité, aby diagnostika a následná léčba NDDMC byla započata brzy po narození, během
prvních týdnů života. Jen tak lze zabránit ledvinnému poškození, které jinak postihuje téměř
100% dětí s DSD, často u NDDMC přítomnou. Moderní léčbou jsme poté schopni převést
vysokotlaký močový měchýř s funkční obstrukcí uretry na nízkotlaký rezervoár, šetřící horní
močové cesty a vyprazdňující se ve vůlí ovládaných intervalech s minimem inkontinentních
epizod.
Uvedené období se vyznačovalo zlepšením diagnostiky neurogenních postižení DMC,
především pak jejím posunutím do nižšího věku. Pacienti s těžkým postižením sice stále
přicházeli, nicméně konzervativní léčba byla zahajována podstatně dříve. Pokud nastala
nutnost operačního výkonu, pak to již nebyly kompletní náhrady, ale cystoplastiky, doplněné
v případě přetrvávající inkontinence konstrukcí kontinentního stomatu, úpravou hrdla
močového měchýře nebo jeho uzávěrem.
Materiál a metodika
V tomto období bylo sledováno a léčeno 58 pacientů, z toho 28 z období předcházejícího.
U 23 (39,7%) pacientů bylo chirurgicky řešeno neurogenní postižení detruzoru. Věk dětí se
pohyboval v rozmezí 5–20 let (prům.13,4). U všech byla provedena augmentace močového
měchýře, 18x ileocystoplastika, 4x gastrocystoplastika a 1x sigmoideocystoplastika.
Tab.4 : II. období, 1996–2005
Konzervativně celkem 35
Chirurgicky celkem 23 Ileocékální náhrada 0
Ileocystoplastika 18
Gastrocystoplastika 4
Sigmoideocystoplastika 1
Miniinvazívně 0
Odtok Kontinentní stoma
Plastika hrdla
Uzávěr hrdla
10
2
1
55
augmentace
40%
konzervat.
léčba
60%
náhrada
měchýře
0%
miniinvazivní
léčba
0%
Graf 2 : Poměrné zastoupení přístupu k léčbě detruzoru u dětí s NDDMC v letech 1996–2005
Ileální inkluze tvaru „U“ byla všita do močového měchýře v sagitální rovině 15x, v rovině
frontální 3x. Použitý segment byl vždy resekován 15–20 cm od Bauhinské chlopně, aby byl
co nejméně dotčen metabolismus kys. listové a vit. B12.
Při gastrocystoplastice byla resekována část žaludku z velké křiviny, sesunuta retrome–
zenteriálně na pravé a.gastroepiploice k sagitálně rozpolcenému močovému měchýři
a bez dalších úprav všita.
Obr.23 : Gastrocystoplastika – resekát části velké křiviny žaludku, vyživovaný pravou a.
gastroepiploica. Archiv KDCHOT FN Brno.
56
Obr.24 : Gastrocystoplastika – našívání na m. měchýř, vlevo appendix připravený ke
konstrukci kontinentního stomatu. Archiv KDCHOT FN Brno.
Sigmoideocystoplastika byla použita u jedné pacientky, u které nebylo k dispozici dostatečně
dlouhé mesenterium k přesunu inkluze k měchýři. Sigmoideální resekát dále upravován
(detubulizován) nebyl.
Kontinentní stoma bylo vytvořeno u 10 pacientů, 6x typu Mitrofanoff, 4x typu Monti, z ilea.
Plastika hrdla močového měchýře (Pippi-Sale) byla provedena u dvou dětí a uzávěr hrdla
močového měchýře pro přetrvávající inkontinenci u jednoho pacienta. Pokud byly
reimplantovány uretery, pak přednostně do původní měchýřové části, 5x do části ileální, podle
Le Duca.
Podobně jako u kompletních náhrad byla pooperační drenáž horních močových cest zajištěna
ureterálními dlahovacími cévkami, vedenými přes augmentovaný měchýř a stěnu břišní po
dobu 7–10 dní. Vezikální drenáž byla vždy řešena suprapubicky po dobu 15–18 dní, katetrem
typu Malecot. Pacienti s kontinentním stomatem se cévkovali všichni, z 13 dětí bez stomatu
se cévkovalo/docévkovávalo 6 jedinců, ostatní močili spontánně s minimálním reziduem.
Pooperační sledování bylo a je stejné jako u dětí s kontinentní náhradou, tj. 3 měsíce a půl
roku od propuštění, dále v prvních 5ti letech 1x ročně, později 1x za dva roky, výjimečně
častěji, podle potřeby. Všichni byli a pokud možno jsou sledováni i nefrologicky. Doposud je
v naší urologické ambulanci z tohoto období sledováno 8 augmentovaných pacientů, dva od
roku 1997, tj. 22 roků.
57
Výsledky
Závažné peroperační a rané pooperační komplikace se nevyskytly, vždy došlo ke zhojení rány
per primam. Ve 4–5 ti pooperačních dnech došlo k většímu útlumu peristaltiky u 5ti dětí,
k paralytickému či strangulačnímu ileu, vyžadujícímu operační revizi, nedošlo.
Kapacita v době před augmentací se pohybovala od 46 ml do 340 ml (prům. 185 ml), 1 rok po
augmentaci mezi 210 ml a 612 ml (prům. 340 ml). Tyto hodnoty se samozřejmě průběžně
měnily, především se zvětšovaly s narůstajícím věkem. Plnící intravezikální tlak před operací
se pohyboval v rozmezí 30–100 cm H20, po operaci 7–27 cm H20, nikdy nepřesáhl 40 cm H20
(Obr.25).
Obr.25 : Cystometrogram pacientky 15 roků po ileocystoplastice. Archiv KDCHOT FN Brno.
Kontinence vezikostomií byla v osmi případech kompletní (po dvou reoperacích, viz níže), ve
dvou docházelo v době sledování k lehkému úniku moči při přeplnění měchýře. Kontinence
uretrální byla před operací ve všech případech nedostatečná. Po operaci přetrvávala trvalá
inkontinence u tří pacientů. Po plastice hrdla měchýře (2x) se stav zlepšil, po uzávěru hrdla
(1x) zcela vymizela. Ze zbývajících pacientů je jeden trvale inkontinentní, situaci ale
považuje za přijatelnou a nechce ji dále řešit, dva nemocní používají plenu na noc, dva ve dne
i v noci, spotřeba je do 2 plen /24 hodin. Po dobu sledování byli pacienti nebádáni, aby se
cévkovali přes den nejméně po 4 hodinách, zejména chlapci však tuto frekvenci často
nedodržovali.
Dlouhodobé pooperační komplikace se týkaly a týkají nikoli vlastní cystoplastiky, ale
kontinentního stomatu. U čtyř dětí jsme museli stoma revidovat, 2x pro inkontinenci, 1x pro
stenózu, 1x pro obtížné zavádění katetru. 6x byla provedena dilatace stomatu pro jeho
stenózu, z toho 2x u jednoho pacienta.
Horní močové cesty byly před operací dilatovány těžce u dvou dětí, lehce u šesti. U všech
došlo po operaci ke zlepšení, u čtrnácti pacientů byly po dobu sledování zcela bez dilatace.
U tří nemocných přetrvával vezikoureterální reflux lehkého stupně, ostatní byli bez refluxu
(Obr.26).
58
Obr.26 : Plnící cystografie téže pacientky, 15 roků po ileocystoplastice. Předozadní a bočná
projekce. Archiv KDCHOT FN Brno.
Stejně jako u heterotopních náhrad, nedošlo u žádného pacienta k závažné alteraci vnitřního
prostředí. Pokud došlo k přechodné hyperchloremické acidóze, byla řešena medikamentózní
léčbou. U všech pacientů, podobně jako u dětí s kompletní náhradou, byla trvale přítomna
asymptomatická bakteriurie, přerůstající u části dětí do klinicky manifestní infekce močových
cest. Podrobná data nejsou k dispozici, nemocní byli sledováni současně v nefrologických
ambulancích a o všech infektech nejsou dostupné záznamy.
Závěr
V uvedeném období došlo ke zlepšení diagnostiky neurogenních postižení DMC a především
k jejímu posunu do nižšího věku. Konzervativní léčba byla zahajována brzy po narození,
v případě nutnosti operačního výkonu již nebylo třeba indikovat kompletní náhrady
močového měchýře. Přibylo cystoplastik, v případě přetrvávající inkontinence doplněných
konstrukcí kontinentního stomatu, úpravou hrdla močového měchýře nebo jeho uzávěrem.
Následující období, od r. 2006, přineslo již útlum velkých chirurgických výkonů. Příčinou byl
trvající posun diagnostiky a konzervativní léčby do nejnižšího věku a zavedení intradetruzorové
aplikace botulinumtoxinu A.
59
2.3. Období počínající miniinvazívní léčby (2006–2018)
V 90. letech 20. století se objevila miniinvazívní alternativa léčby hyperaktivního detruzoru,
nereagujícího na režimovou a medikamentózní léčbu. Nejprve u dospělých, poté i u dětí byla
vyzkoušena intradetruzorová injektáž botulinumtoxinu (BoNT-A). Její výhodou je malá zátěž
pro pacienta, nevýhodou omezená doba účinku, částečně kompenzovaná možností opakované
aplikace. Dlouhodobé efekty léčby BoNT-A a její kombinace např. s medikamentózní terapií
jsou předmětem dlouhodobého výzkumu.
Od roku 2006 jsme léčbu botulinumtoxinem zaváděli i na našem pracovišti, kromě jiného také
u dětí s diagnózou NDDMC. V následujícím textu je souhrnně popsáno období, ve kterém se
při léčbě NDDMC současně potkávaly jak radikální chirurgické zákroky, tak ve stále větší
míře i léčba konzervativní a miniinvazívní. Problematika BoNT-A je podrobněji rozebrána
v přiložené závěrečné zprávě grantového výzkumnéhu úkolu (přílohy č. 1,2).
Je třeba říci, že ústup od radikálních chirurgických zákroků by nebyl možný bez zlepšené
diagnostiky a léčby, prováděných brzy po narození, během prvních týdnů života. Jen tak lze
zabránit ledvinnému poškození, které jinak postihuje téměř 100% dětí s detruzorosfinkterickou
dyssynergií, často u NMM přítomnou. Časně zahájenou léčbou je možno
převést vysokotlaký močový měchýř s funkční obstrukcí uretry na nízkotlaký rezervoár,
šetřící horní močové cesty a vyprazdňující se ať již spontánně nebo cévkováním
v přijatelných intervalech s minimem inkontinentních epizod.
Medikamentózní léčba detruzoru byla v uvedeném období již běžně zahajována ihned po
jejím zjištění, v prvních měsících života dítěte. Obvyklou volbu představoval oxybutinin nebo
propiverin, u větších dětí tolterodin.
V případě významného postmikčního residua byla zahajována čistá intermitentní katetrizace,
podle potřeby i v kojeneckém věku. Její kombinace s anticholinergní terapií významně
snižovala a snižuje nutnost následné augmentace močového měchýře.
Materiál a metodika
Ve 3. popisovaném období jsme sledovali a léčíli 71 pacientů. Detruzorová hyperaktivita ev.
akontraktilita byla u devíti (13%) z nich řešena chirurgicky (7x ileocystoplastika, 1x
gastrocystoplastika, 1x sigmoideocystoplastika), u sedmnácti (24%) pacientů byla řešena
miniinvazivní cestou, aplikací botulinumtoxinu A. Jedná se o pacienty, u nichž selhala
medikamentózní léčba hyperaktivity a u kterých bychom dříve sáhli k augmentačním
cystoplastikám.
K vypraňování močového měchýře, ať již upraveného augmentací nebo nativního, byla 13x
konstruována kontinentní vezikostomie, z toho 9x apendikální, 4x ileovezikostomie typu
Monti. Plastika hrdla močového měchýře byla provedena 1x, stejně jako uzávěr hrdla
měchýře. Přehledně je období zachyceno v následujícím grafu a tabulce.
60
Graf 3 : Poměrné zastoupení přístupu k léčbě detruzoru u dětí s NDDMC v letech 2006–2018
Tab.5 : III. období, 2006–2018
Konzervativně celkem 45
Chirurgicky celkem 9 Ileocékální náhrada 0
Ileocystoplastika 7
Gastrocystoplastika 1
Sigmoideocystoplastika 1
Miniinvazívně 17
Odtok Kontinentní stoma
Plastika hrdla
Uzávěr hrdla
13
1
1
Výsledky
Vzhledem k časné diagnostice a léčbě přibylo pacientů, u kterých byla dostačující léčba
konzervativní, tj. intravezikální plnící tlak do 40 cm H20, resp. ve většině případů hluboko
pod ním, četnost a amplituda netlumených kontrakcí nízká. Z těchto důvodů se procento
chirurgicky řešené hyperaktivity detruzoru proti minulému období zmenšilo.
U dětí léčených aplikací BoNT-A byl účinek zřetelný zejména v případech s neinhibovanými
kontrakcemi v plnící fázi cystometrie. Podrobněji jsou výsledky rozebrány v přiložené
grantové zprávě (příloha č.1). Po ukončení grantového výzkumu pokračujeme v intermitentní
aplikaci BoNT-A u tří dětí z původního souboru. U jednoho byla indikována augmentace
močového měchýře, u devíti pacientů postupně došlo ke zlepšení stavu a přijatelné UD
parametry jsou udržovány anticholinergiky a intermitentní katetrizací. Pět pacientů k nám
konzervatívní
léčba
63%
augmentace
13%
miniinvazívní
léčba
24%
61
přestalo docházet, část z nich pravděpodobně přešla do péče dospělého urologa. V současné
době jsou zařazeni do léčby tři noví pacienti, dosavadní výsledky jsou srovnatelné s výše
uvedeným souborem.
U chirurgicky léčených pacientů byly výsledky obdobné jako v období předcházejícím.
Nedošlo k závažným peroperačním a raně pooperačním komplikacím, při hojení rány došlo
2x k drobné dehiscenci, ostatní rány se zhojily per primam. Pooperační útlum peristaltiky
vyžadoval medikamentózní podporu 5x, v ostatních případech byl přiměřený, se spontánní
úpravou.
Kapacita v době před augmentací se pohybovala od 60 ml do 315 ml (prům. 174 ml), 1 rok po
augmentaci mezi 240 ml a 580 ml (prům. 355 ml). Plnící intravezikální tlak před operací se
pohyboval v rozmezí 35–98 cm H20, po operaci 12–43 cm H20. Uvedené hodnoty je nutno
vždy brát jako orientační, vždy záleží na subjektivním určení bodu maximální náplně ze
strany vyšetřujícího. Většina pacientů s NDDMC cítí náplň močového měchýře velmi málo.
Kontinence vezikostomií byla v jedenácti případech kompletní, ve dvou případech docházelo
v době sledování k úniku moči při přeplnění měchýře. Uretrální kontinence v jednom případě
vyžadovala plastiku hrdla měchýře, po které se stav zlepšil, ale úniky moči zejména v noci
zcela nevymizely. U dalších dvou pacientů byly v době sledování úniky moči z uretry pro
pacienta snesitelné, k jejich eliminaci postačovala jedna vložka denně. Vezikostomie byla
revidována 4x, 2x byla nutná dilatace její kožní části v celkové anestezii.
Horní močové cesty byly před operací dilatovány u šesti dětí, u dvou došlo po operaci
k normalizaci stavu, u ostatních ke zmenšení dilatace. Reimplantace močovodů pro
vezikoureterální reflux byla provedena současně s augmentací u tří dětí, u dalších dvou nemocných
přetrvává reflux lehkého stupně.
U žádného pacienta nedošlo k závažné alteraci vnitřního prostředí, sklon k hyperchloremické
metabolické acidóze je řešen medikamentózní léčbou. U dvou dívek došlo k vytvoření konkrementů
v augmentovaném měchýři, řešením byla cystolitotomie.
Závěr
Od roku 2006 dochází ke kvalitativnímu posunu v léčbě hyperaktivity detruzoru močového
měchýře v rámci komplexní léčby NDDMC. Snižuje se poměrné zastoupení cystoplastik,
kompletní náhrady močového měchýře nejsou prováděny, stejně jako v období minulém. Je
zavedena miniinvazívní léčba intradetruzorovou aplikací botulotoxinu, konzervativní léčba
zaznamenává další posun, až k novorozeneckému období.
62
2.4. Diskuze ke klinické části
Léčba hyperaktivity detruzoru úzce souvisí s rozvojem urodynamické diagnostiky. V době,
kdy nebylo možno včas a správně diagnostikovat postižení funkce dolních močových cest,
byla churgická léčba zaměřena především na korekci následků hyperaktivity detruzoru
a DSD, jako jsou obstrukce močových cest, infekty nebo inkontinence moči (Raezer,1977).
Devastace močových cest nemohla být často řešena jinak, než sfinkterotomií nebo
cystektomií a nekontinentní derivací moči. Rozvoj operačních metod dospěl sice k poměrně
dokonalým náhradám močového měchýře (Hensle,1985; Robertson,1986), používaným
dosud, vždy se ale jedná o ultimativní řešení následků NDDMC (Lendvay,2006;
Jarolím,1988; Jarolím,1996).
V prvním uváděném období naší studie byly zkonstruovány tři kompletní náhrady močového
měchýře (10,7% ze všech sledovaných pacientů), naopak jsme v tomto období provedli pouze
dvě ileocystoplastiky (7,1%). Léčba BoNT-A nebyla tehdy známa.
Ve druhém sledovaném období došlo k podstatnému nárůstu počtu augmentací močového
měchýře – u dvaceti tří dětí (39,6%), kompletní náhrada měchýře nemusela již být použita.
Výběr typu cystoplastiky (ileo-, sigmoideo-, gastro-) souvisel s aktuálním stavem ledvinných
funkcí a anatomickými poměry při operaci.
Poslední sledované období je charakteristické jednak zvyšováním počtu evidovaných pacientů
(sledování u větší části starších plynule pokračuje), jednak ústupem od velkých operačních
zákroků a nárůstem počtu konzervativně léčených nemocných – kompletní náhrady nebyly
provedeny žádné, augmentace měchýře 9x (13%) konzervativně léčeno čtyřicet pět (63,4%)
dětí. Procentuální počet augmentací je na našem pracovišti obdobný, jako uvádějí autoři
v jedné z nejrozsáhlejších studií o augmentačních cystoplastikách u dětí (Mac Lellan,2009).
Graf 4 : Souhrn – Poměrné zastoupení přístupu k léčbě detruzoru u dětí s NDDMC
v jednotlivých obdobích
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
do 1995 1996-2005 2006-2018
konzervativní léčba 82 60 63
augmentace 7 40 13
mininvazivní léčba 0 0 24
náhrada měchýře 11 0 0
63
Nejvýraznější změnou terapie je zavedení intradetruzorové injektáže BoNT-A (Krhut,2004),
v našem souboru provedenou 17x (24%). Jedná se o pacienty, u nichž selhala
medikamentózní léčba hyperaktivity detruzoru a u kterých bychom dříve sáhli k augmentačním
cystoplastikám. Ne u všech je tato terapie dostatečná, nicméně u části dětí je jako
alternativa akceptovatelná, u dalších se nelze vyhnout přesunu do skupiny augmentačních
cystoplastik (De Jong,2008).
Počty konstrukcí kontinentních stomat mají spíše ilustrační hodnotu, nesouvisejí
bezprostředně s léčbou detruzoru, jsou do značné míry ovlivněny volbou katetrizujících se
pacientů nebo jejich rodičů. Obdobně plastika nebo uzávěr hrdla močového měchýře je
indikována primárně na podkladě stavu uzávěrového aparátu, nikoli stavu detruzoru, byť
kontinence moči je ovlivněna obojím.
V uvedených třech kapitolách byla rozebírána chirurgická léčba NDDMC, zaměřená na
ovlivnění (discizi, náhradu) hyperaktivního detruzoru. U probíraného typu dysfunkcí je to
skutečně to podstatné, nicméně k chirurgické problematice této léčby patří i komplikace,
způsobené operačními zákroky a jejich nutná řešení.
Děti s NDDMC jsou navíc postiženy dysfunkcemi nejen močového měchýře, ale i dalších
pánevních orgánů. Ty jsou většinou ovlivnitelné konzervativně, někdy je však nutno sáhnout
k řešení chirurgickému. Příkladem je konstrukce nálevového stomatu, podstatným způsobem
ulehčujícímu léčbu obstipace, přítomné u většiny dětí s meningomyelokélou.
Dva z publikovaných článků, popisujících uvedené problémy, jsou uvedeny v závěru práce
jako přílohy č. 3 a 4. V jejich souborech nejsou zahrnuti pouze pacienti s NDDMC, stejně
jako se soubory pacientů zcela časově nekryjí se soubory v právě popisovaných kapitolách.
Problematika je však stejná, proto jejich zařazení považuji za opodstatněné.
2.5. Závěr klinické části
Uvedené výsledky dobře ilustrují podmínky a trendy v jednotlivých časových obdobích.
Zpočátku menší počet pacientů a léčba již devastujících postižení močových cest, později ve
větší míře přesun k cystoplastikám a chirurgickým úpravám odtoku moči, v posledním období
pak ústup od velkých výkonů, daný jednak včasnou konzervativní léčbou, jednak
intradetruzorovou aplikací botulinumtoxinu A.
Radikální chirurgická léčba NDDMC, zejména augmentace močového měchýře, zůstává stále
„zlatým standardem“ jejich terapie. Případů, kdy k ní musíme sáhnout, je však stále méně,
především díky včasné diagnostice a konzervativní léčbě. Dalším významným faktorem
odklonu od radikálních výkonů je dlouhodobá snaha posouvat léčbu dysfunkcí od
poškozeného efektoru mikčního oblouku centrálněji, k nervovému řízení celého procesu. Za
mezičlánek mezi chirurgickým zákrokem a neuromodulací pak můžeme považovat
miniinvazívní léčbu hyperaktivity detruzoru močového měchýře aplikací botulinumtoxinu A.
64
3. Experimentální část
Odstranění prvotní příčiny NDDMC není za současného stavu medicíny zatím možné. Léčba
je proto cílena na co nejlepší volbu derivace moči s pečlivým monitorováním tlakových
poměrů v dolních močových cestách a na medikamentózní či operační snížení
intravezikálního tlaku pod kritickou mez 40 cm H20. Vzhledem k postižení základního
mikčního reflexu bývá nezbytnou součástí léčby intermitentní katetrizace. Jak bylo
v předcházejícím textu ukázáno, žádná z dosavadních klinicky užívaných metod, vedoucí ke
snižování intravezikálního tlaku a nahrazující fyziologickou mikci, není plně úspěšná a prosta
mechanických či metabolických vedlejších účinků.
Výzkum se proto v posledních letech stále více zaměřuje na hledání kauzální léčby,
umožňující spontánní mikci při zachování fyziologických tlaků v močových cestách, tj. na
elektrostimulaci, neuromodulaci či neurotizaci pánevních orgánů.
Při hledání metod, které by byly použitelné pro dětský věk, se nám jako nadějná alternativa
jevilo vytvoření remodelovaného mikčního reflexního oblouku (artificial skin-CNS- bladder
pathway), popsaného poprvé Xiaem (viz teoretická část práce). Jako zdroj akčního potenciálu
je použit nejčastěji ventrální míšní kořen L5, který je po přerušení napojen na distální pahýl
ventrálního míšního kořene S3. Základem výkonu je předpoklad, že motorické axony
somatického reflexního oblouku jsou schopné se vhojit do autonomních preganglionárních
nervů, reinervovat tím měchýřové parasympatické gangliové buňky a přenést somatickou
reflexní aktivitu na hladkou svalovinu měchýře.
Celý chirurgický zákrok je možno provést z jednoho kožního řezu bez nutnosti použití
nervového štěpu, neuromodulace po zhojení neurotizačního výkonu nevyžaduje arteficiální
zdroj elektrických potenciálů, stejně jako nevyžaduje implantaci elektrod či jiného převodního
zařízení pro vedení impulsů. Z těchto důvodů jsme se rozhodli před eventuální klinickou
aplikací uvedené léčby pro její vyzkoušení v experimentu, na zvířatech.
Na následujících stranách si dovoluji popsat průběh a výsledky našeho výzkumu, zaměřeného
na experimentální vytvoření remodelovaného mikčního reflexního oblouku. Text vychází
částečně z prací, publikovaných naším týmem v průběhu experimentu a po jeho ukončení
(Mackerle,2015; Zerhau,2016a,b; Zerhau,2018), především však z kompletní závěrečné
zprávy grantového projektu „Obnovení funkčních schopností močového měchýře vytvořením
somato-CNS-autonomního reflexu – experimentální část“ (Zerhau,2015), která je uvedena
jako příloha habilitační práce č. 5. Dva publikované články (Zerhau,2014; Zerhau,2016b),
vycházející z výsledků studie, jsou zařazeny jako přílohy č. 6 a 7.
65
3.1. Úvod
Remodelace mikčního reflexního oblouku (arteficial skin-CNS-bladder pathway), popsaná
poprve Xiaem (1990) se jeví jako jedna z nadějných alternativ elektrostimulačních metod, tj.
relativně levný výkon, bez nutnosti použití elektrostimulace aferentních či eferentních
reflexních drah. Jako zdroj akčního potenciálu slouží ventrální míšní kořen (nejčastěji L5),
jehož proximální pahýl je po přerušení napojen na distální pahýl přerušeného ventrálního
kořene, nejčastěji S3. Tento kořen představuje eferentní část potenciálně porušeného
mikčního centra (Obr.27).
Obr. 27 : Schéma arteficiálního mikčního reflexního oblouku. Vlevo výchozí stav, vpravo po
anastomóze předních kořenů. (upraveno podle Xiaa,1990).
Základem výkonu je předpoklad, že motorické axony somatického reflexního oblouku jsou
schopné se vhojit do autonomních preganglionárních nervů, reinervovat tím měchýřové
parasympatické gangliové buňky a přenést somatickou reflexní aktivitu na hladkou svalovinu
měchýře (Mackerle,2015). Experimentálně bylo prověřeno, že impulsy eferentních neuronů
somatického reflexního oblouku mohou iniciovat odpovědi autonomního efektoru. Literární
výsledky prokázaly nejen detruzorové kontrakce po podráždění příslušného dermatomu, ale
navíc i možnost močení bez detruzoro-sfinkterické dyssynergie (Xiao,1994).
Laboratorní výsledky byly potvrzeny i v klinice. Pooperační urodynamické studie
v renomovaných časopisech vykazovaly téměř normální hodnoty u pacientů s původní
hyperaktivitou detruzoru a DSD jak u dospělých, tak u dětí (Xiao,2003). Povzbudivé byly i
66
pozitivní účinky na funkci střeva u dětí s míšními dysrafismy (Xiao,2005, Xiao,2006).
Poslední publikovaná studie uvádí 87% úspěšnost metody u dětí se spina bifida, tj. pokles
detruzorového tlaku, vzestup kapacity močového měchýře, vymizení DSD a snížení
postmikčního residua. Četnost vedlejších nežádoucích účinků, tj částečná ztráta motorické
funkce L 4-5, poklesla z 25% na 5% a projevila se jen přechodnou svalovou slabostí.
Využití metody je dokumentováno u nemocných s traumatickou suprasakrální lézí míšní
stejně jako u dětí se spinálními dysrafismy, tedy s neúplnou míšní lézí kombinovanou
s postižením míšních kořenů. Největším nedostatkem je však její úspěšné provádění a
publikování pouze jedním vědeckým týmem, spojeným se jménem prof. Xiaa, zatímco
pokusy o její interpretaci na jiných pracovištích obdobných výsledků zdaleka nedosahují
(Peters,2014; Rasmussen,2015a,b; Tuite,2016a,b).
Námi provedený experiment představoval do značné míry vyslyšení požadavků výše
zmíněných autorů na větší množství studií, které by posloužily k objektivizaci Xiaovy
metody.
Cílem projektu bylo experimentální vytvoření somato-CNS-autonomního reflexu a ověření
jeho vlivu na funkci dolních močových cest králíků, konkrétně o možnost indukce mikčního
reflexu. V případě potvrzení pozitivních literárních údajů (jinak spíš kontroverzních, viz
výše), měl experiment sloužit jako základ pro pozdější studie u nemocných s míšními
dysrafismy a transversální lézí míšní.
3.2. Materiál a metodika
Bylo celkově operováno čtyřicet tři králíků o váze 2,6–5,9 kg (prům. 4,17; median 4,3).
Zpočátku bylo zařazeno i osm prasat o váze 15,1–29,0 kg (prům. 20,6; median 21,5),
vzhledem k obtížnosti terénu při jejich reoperaci bylo od dalších pokusů s nimi upuštěno.
Králíků mužského pohlaví bylo čtyřicet, tři ramlice. Ty byly operovány na začátku pokusu,
pro potíže s cévkováním (komplikovaný vstup do uretry) byli poté do experimentu zařazováni
pouze králíci - samci. V souladu s časovým harmonogramem jsme původně plánované
rozdělení na skupiny dvaceti resp. pěti králíků, kteří měli být reoperováni a elektrofyziologicky
proměřeni za tři resp. dvanáct měsíců od první operace, byli nuceni
modifikovat. Vzhledem k peri/pooperačnímu průběhu a nálezům při reoperaci byli do tří
měsíců reoperováni tři králíci, ostatní co nejpozději tak, jak to dovoloval jejich nutriční a
zdravotní stav. Jako kontrolní neoperovaná skupina sloužili vždy králíci, zakoupení společně
s operovanými, ale použití k experimentu později, většinou po 2-3 měsících.
Metodika – neurochirurgická část
V celkové anestezii (bez použití relaxancií) bylo nejprve v poloze na zádech krátkou dolní
střední laparotomií proniknuto k močovému měchýři, na něj naložena bipolární stripová
elektroda a uretrou zavedena cévka CH 10 k měření intravezikálního tlaku. U části zvířat, při
reoperaci, byla zavedena jehlová elektroda k análnímu sfinkteru. Po uzavření stěny břišní bylo
pak v pronační poloze sagitálním řezem nad lumbosakrálním přechodem proniknuto k pateři,
provedena laminektomie v rozsahu L5 – S3 a za elektromyografické (EMG) a urodynamické
kontroly identifikovány levostranné přední míšní kořeny (Obr.28).
67
Obr. 28 : Peroperační foto – stimulace míšního kořene háčkovou elektrodou. Archiv
KDCHOT FN Brno.
Výběr kořenů byl v souladu s metodikou experimentu modifikován - jako donor byl vždy
vybrán ten z nich, jehož stimulací bylo dosaženo nejlepší odpovědi na příhodných svalových
segmentech levé dolní končetiny. Vzhledem k neuro-anatomickým poměrům u králíka to byl
obvykle kořen L5–S1 (inervační oblast n. tibialis, výjimečně n. peroneus). Jako příjemce
potom ten, jehož stimulací bylo dosaženo nejlepší odpovědi (EMG, CTM) detruzoru (obvykle
S2–S3). Po přerušení kořenů následovalo provedení intradurální anastomózy (Obr.29)
dárcovského kořene (nejsilnější fascikl ventrálního motorického kořene) na distální pahýl
kořene – příjemce (většinou celá ventrální motorická porce). Použito bylo nevstřebatelné
syntetické monofilamentozní vlákno 8/0 (fa Ethicon). Místo sutury bylo co nejlépe označeno
(kromě vlastní sutury kořene barevným stehem na m.dura), provedena plastika tvrdé pleny a
uzavření operační rány po vrstvách.
68
Obr. 29 : Peroperační foto – sutura míšního kořene. Archiv KDCHOT FN Brno.
Funkčnost vytvořené anastomózy byla prověřována jednak stimulací dárcovského kořene nad
anastomózou, jednak stimulací muskulokutánních segmentů v dermatomech L5–S1 (spouštěcí
bod vytvořeného reflexního oblouku). Nad rámec zadání grantu bylo přidáno kontrolní měření
při stimulaci kořene pod vytvořenou anastomózou. Monitorovány byly evokované potenciály
na detruzoru a sfinkteru močového měchýře za současné kontroly intravezikálního tlaku
(Obr.30, 31). Snímání evokovaných potenciálů na detruzoru bylo zvoleno jako přesnější než
původně plánované snímání potenciálů na kořeni za anastomózou. Reoperace probíhala
identickým způsobem jako operace první. U zvířat, kde to lokální nález na míše resp.
anastomozovaném kořeni dovoloval, byl odebrán vzorek k histologickému vyšetření.
Histologické vyšetření i měření evokovaných potenciálů sfinkteru jsme přidali v průběhu
experimentu, nad rámec původního zadání grantu. Stimulace a snímání potenciálů je
podrobněji uvedeno v neurofyziologické části metodologie (příloha č.5).
69
Obr. 30 : EMG odpověď detruzoru a sfinkteru, stimulace nad anastomózou
Obr. 31: Záznam cystometrie - zvýšení intravezikálního tlaku (Pves) v průběhu stimulace
Popsaným způsobem byl nově vytvořený reflexní oblouk proměřen u tří králíků do tří měsíců
od operace, vzhledem k negativním výsledkům byl u ostatních zvířat interval mezi operacemi
prodloužen na 3–16 měsíců (průměr 8,7; medián 9), v závislosti na jejich zdravotním stavu.
Do výsledkových tabulek byly vždy zaneseny nejlepší dosažené hodnoty evokovaných
potenciálů a Pves při opakovaných měřeních. Statistické zpracování bylo zvoleno přiměřeně
k počtu pozitivních výsledků (průměr, medián, neparametrický Wilcoxonův test).
70
Metodika anestezie králíka
Úvod : Ketamin 25mg/kg ž.hm v kombinaci s xylazinem 0,4 mg/kg ž.hm (i.m.). Narketan 100
mg/ml injekční roztok. Disociativní anestetikum. Maximální koncentrace v plazmě po
intramuskulární aplikaci dosahuje za 5 až 19,4 min. Poločas rozpadu je kolem 60 až 80 minut.
Ketamin nepůsobí na periferní vegetativní nervový systém a nemá vliv na dýchání a činnost
trávicí soustavy. Xylazin Ecuphar 20 mg/ml inj. ad us. vet. Xylazin je thiazinový derivát se
sedativním, hypnotickým, lokálně anestetickým, hypotenzivním, jakož i u různých druhů
zvířat různě silně vyjádřeným analgetickým a centrálním myorelaxačním působením. Z tohoto
důvodu je podán jednorázově při úvodu do anestézie. Maximální plazmatické koncentrace
jsou dosaženy u všech druhů během 12–14 minut po i.m. podání. Eliminace po i.m. nebo i.v.
aplikaci probíhá rozdílně v závislosti na druhu s plazmatickým poločasem mezi 23–60
minutami. Vzhledem k tomu, že měření předchází příprava k chirurgickému zákroku (holení
těla, kanylace, přiložení a fixace elektrody, otevření páteřního kanálu vše v trvání 120 minut).
Nemohou myorelaxační účinky xylazinu ovlivnit měření.
Analgézie : Butophanolum: dávka 0,3 mg/kg ž. hm., im. (jednorázově při začátku operace).
Anestézie : Propofol 1% inj. Nitrožilní nebarbiturátové krátkodobě působící celkové
anestetikum asociativního typu. V dávce 15mg/kg ž.hm/hod. i.v. po celou dobu zákroku.
3.3. Výsledky
Z celkového počtu přežilo první operaci 37 králíků, všichni mužského pohlaví. Reoperováno
bylo celkově 22 králíků, 15 se druhé operace nedožilo (infekční komplikace, parézy dolních
končetin, trofické komplikace). Reoperace se tak nedožili tři králíci, u nichž byla provedena
anastomóza end to side. Hodnocená zvířata jsou tedy všechna s end to end kořenovou
anastomózou.
Primární operace – vytvoření nového reflexního oblouku
Při první operaci byly jako donor použity kořeny L5–S1, našity na kořeny S2–S3,
převažovaly anastomózy ob jeden kořen. Zastoupení jednotlivých kořenů a jejich vzájemných
anastomóz uvádí Tab.6.
Tab.6 : Četnost anastomóz použitých kořenů při první operaci (vlevo), při reoperaci
a kontrolním měření (vpravo)
anastomóza počet % anastomóza počet %
L5 na S2 11 29,7 L5 na S2 5 29,4
S1 na S3 4 10,8 S1 na S3 1 5,88
L6 na S2 15 40,5 L6 na S2 6 35,2
L6 na S3 1 2,7 L6 na S3 1 5,88
S1 na S2 6 16,2 S1 na S2 4 23,5
celkem 37 100 celkem 17 100
71
průměr 7,4 19,98 průměr 3,4 19,972
median 6 16,2 median 4 23,5
max. 15 40,5 max. 6 35,2
min. 1 2,7 min. 1 5,88
U všech 37 operovaných a proměřených králíků došlo k EMG pozitivní odpovědi na stimulaci
kořene – příjemce, na který byl kořen – dárce našit. Výška detekované amplitudy odpovědi
detrusoru byla 25–1000 uV (průměr 113,5, medián 50) při intenzitě proudu 0,5–2,0 mA
(průměr 1,12, medián 1). K cystometricky měřitelné odpovědi došlo u 24 (64,8%) zvířat,
nikdy však nebyla odpověď dostatečná k vyvolání mikce. Elevace Pves byla velmi variabilní,
jak mezi jednotlivými zvířaty, tak při opakovaných měřeních u téhož jedince. Nebyla závislá
na stimulačních parametrech (zkoušeny různé variace, viz metodologie), ale zpočátku spíše na
charakteru náplně močového měchýře. Králíci s močovým měchýřem naplněným fyziologickým
roztokem měli signifikantně vyšší elevace Pves. než ti, u kterých byla ponechána
původní moč, typická pro experimentální zvířata („sludge urine“). Obě tyto skupiny králíků
byly porovnány a výsledky publikovány. Histologická vyšetření stěny močového měchýře
neprokázala mezi oběma skupinami králíků žádné rozdíly. Porovnání se stěnou lidského
močového měchýře však ukázalo podstatný rozdíl v tloušťce detrusoru. Zde je pravděpodobně
důvod malé elevace Pves. experimentálních zvířat i při positivních nálezech na EMG.
Podrobněji rozvedeno v diskusi.
První tři králíci (původně plánovaná první skupina) byli elektrofyziologicky proměřeni
a reoperováni do tří měsíců od první operace, s kompletně negativními výsledky.
Z tohoto důvodu bylo od takto plánovaného rozdělení upuštěno a další zvířata reoperována
a měřena co nejpozději (podle zdravotního a nutričního stavu) a to 3–16 měsíců od operace
první. Při těchto výkonech došlo z blíže nespecifikovaných důvodů k úmrtí dalších dvou
králíků, reoperováno a současně proměřeno bylo tedy 17 zvířat.
Mechanická stimulace aferentní části vytvořeného reflexního oblouku
K měřitelné odpovědi (mikce, EMG nebo CTM reakce) při opakovaném dráždění kůže na
malíkové hraně nohy králíka (škrábání, „scratching“) nikdy nedošlo, ani na levé – operované
straně, ani na straně pravé – kontrolní. Příslušné muskulokutánní segmenty byly mechanicky
stimulovány jak před uvedením do celkové anestesie, tak po jejím navození, se stejným
výsledkem.
Elektrofyziologická stimulace aferentní části vytvořeného reflexního oblouku – periferní
stimulace
K měřitelné detekci evokovaných potenciálů při periferní stimulaci na operované straně
(vlevo) došlo na detrusoru močového měchýře celkově u 8 zvířat (47% ze všech 17
reoperovaných a proměřených králíků). Výška detekované amplitudy se pohybovala
v rozmezí 0,5–6 uV (průměr 2,75, medián 1,5). Ke spolehlivě detekovatelné
72
a z elektrofyziologického hlediska validní odpovědi na sfinkteru došlo u pěti zvířat
s amplitudou 2–400 uV (29,4%), u dalších pěti (29,4%) byla odpověď minimální nebo
objektivně nehodnotitelná. K elevaci Pves. došlo u 5 králíků (29,4%), s amplitudou 5–15 cm
H20 (průměr 8,4, medián 7).
Tab.7 : Periferní stimulace vlevo, odpověď detruzoru a sfinkteru
králík č. anastomóza interval od 1. operace EMG detrusor EMG sfinkter
Elevace
Pves.
8 L5 na S2 5 měs. + 6uV - -
11 S1 na S3 8 měs. - - -
14 L6 na S2 14 měs. - + 1uV -
15 L6 na S2 3 měs. + 1uV + 1uV 7 cm H20
16 L6 na S3 9 měs. + 5uV + 1uV -
19 L6 na S2 14 měs. + 2uV + 2uV 5 cm H20
20 L5 na S2 16 měs. + 5uV - -
23 L5 na S2 6 měs. + 0,5uV - -
24 L5 na S2 11 měs. + 1uV + 400uV 15 cm H20
26 S1 na S2 10 měs. - - -
29 S1 na S2 10 měs. - - -
33 L6 na S2 9 měs. - + 20uV 7 cm H20
34 S1 na S2 8 měs. - + 2uV -
36 S1 na S2 9 měs. - + 1uV -
37 L5 na S2 6 měs. + 1uV + 1uV 8 cm H20
41 L6 na S2 4 měs. - - -
42 L6 na S2 5 měs. - + 2uV průměr
8,647058824 2,75 61,14285714 8,4
medián 9 1,5 2 7
max. 16 6 400 15
min. 3 0,5 1 5
U žádného zvířete nedošlo k vyvolání mikce, při potvrzené kontrakci detruzoru (EMG,
elevace Pves.) nikdy nedošlo k inhibici aktivity zevního sfinkteru. Při kontrolní periferní
stimulaci pravé strany (Tab.8) bylo možno detekovat evokované potenciály na detruzoru u
deseti králíků (59%), s elevací amplitudy 0,5–10 uV (průměr 4,45, medián 2,5). Odpověď na
sfinkteru byla zaznamenána 7x (41%), s amplitudou 2–200 uV (průměr 53, medián 5).
K elevaci Pves. došlo 1x, u žádného zvířete nedošlo k vyvolání mikce, při kontrakci detruzoru
a současné elevaci Pves. k inhibici aktivity zevního sfinkteru nedošlo. Porovnání amplitudy
evokovaných potenciálů detruzoru resp. sfinkteru při stimulaci levé a pravé strany
Wilcoxonovým testem je statisticky nevýznamné, p = 0,229 resp. p = 0,497.
73
Tab.8 : Periferní stimulace vpravo, odpověď detruzoru a sfinkteru
králík č. anastomóza interval od 1. operace EMG detrusor EMG sfinkter Elevace P ves.
8 L5 na S2 5 měs. + 4uV - -
11 S1 na S3 8 měs. - - -
14 L6 na S2 14 měs. + 2uV - -
15 L6 na S2 3 měs. + 0.5uV - -
16 L6 na S3 9 měs. + 2uV - -
19 L6 na S2 14 měs. + 1uV + 2uV -
20 L5 na S2 16 měs. + 10uV + 5uV 25 cm H20
23 L5 na S2 6 měs. - - -
24 L5 na S2 11 měs. + 2uV +200uV -
26 S1 na S2 10 měs. + 3uV - -
29 S1 na S2 10 měs. - + 3uV -
33 L6 na S2 9 měs. +10uV +150uV -
34 S1 na S2 8 měs. - + 7uV -
36 S1 na S2 9 měs. - - -
37 L5 na S2 6 měs. +10uV - -
41 L6 na S2 4 měs. - - -
42 L6 na S2 5 měs. - +2uV průměr
8,647058824 4,45 52,71428571
medián 9 2,5 5
max. 16 10 200
min. 3 0,5 2
Elektrofyziologická kořenová stimulace nad provedenou anastomózou – centrální
stimulace
Při stimulaci reflexního oblouku nad provedenou anastomosou (Tab.9) došlo k odpovědi
detruzoru močového měchýře celkově u 9 zvířat (53%). Výška detekované amplitudy se
pohybovala v rozmezí 1,0–50 uV (průměr 12, medián 10). Ke spolehlivě detekovatelné
a z elektrofyziologického hlediska validní odpovědi na sfinkteru došlo u 7 zvířat s amplitudou
5–1500 uV (41%), u dalších 2 (3%) byla odpověď minimální nebo objektivně nehodnotitelná.
K elevaci Pves. došlo u 4 králíků (24%), s amplitudou 3–15 cm H20 (průměr 9, medián 9).
U žádného zvířete nedošlo k indukci močení, při potvrzené kontrakci detruzoru (EMG,
elevace Pves.) nikdy nedošlo k inhibici aktivity zevního sfinkteru. Naopak, aktivita sfinkteru
byla v 5 případech velmi výrazná (300–1500 uV, prům. 1000 uV).
74
Tab.9 : Kořenová stimulace nad anastomózou, odpověď detruzoru a sfinkteru
králík č. anastomóza interval od 1. operace EMG detrusor EMG sfinkter Elevace Pves.
8 L5 na S2 5 měs. + 2uV - -
11 S1 na S3 8 měs. + 10uV - -
14 L6 na S2 14 měs. + 1uV +1uV -
15 L6 na S2 3 měs. - - -
16 L6 na S3 9 měs. - + 2uV -
19 L6 na S2 14 měs. + 15uV + 1500uV 15 cm H20
20 L5 na S2 16 měs. - + 10uV -
23 L5 na S2 6 měs. - - -
24 L5 na S2 11 měs. - - -
26 S1 na S2 10 měs. + 50uV + 5 uV -
29 S1 na S2 10 měs. + 15uV + 1500uV 10 cm H20
33 L6 na S2 9 měs. - - -
34 S1 na S2 8 měs. - - -
36 S1 na S2 9 měs. + 2uV + 300uV -
37 L5 na S2 6 měs. + 5uV + 1250uV 8 cm H20
41 L6 na S2 4 měs. - - -
42 L6 na S2 5 měs. + 10uV + 500uV 3 cm H20
průměr 8,647058824 12,22222222 563,1111111 9
medián 9 10 300 9
max. 16 50 1500 15
min. 3 1 1 3
Kontrolní elektrofyziologická kořenová stimulace pod provedenou anastomózou
Při stimulaci reflexního oblouku pod provedenou anastomosou (Tab.10) došlo k odpovědi
detrusoru močového měchýře celkově u 7 zvířat (41%). Výška detekované amplitudy se
pohybovala v rozmezí 4,0–12 uV (průměr 5,9, medián 5). K jednoznačné odpovědi na
sfinkteru došlo u 5 (29%) zvířat s amplitudou 3–1000 uV (průměr 362, medián 300) , u
zbývajících k odpovědi nedošlo nebo nebyla jednoznačně hodnotitelná. K elevaci Pves. došlo
u 4 králíků (24%), s amplitudou 3–13 cm H20 (průměr 7,75, medián 7,5). U žádného zvířete
nedošlo k indukci močení ani k inhibici aktivity zevního sfinkteru při potvrzené aktivitě
detruzoru. Aktivita sfinkteru byla velmi výrazná u tří zvířat (300–1000 uV, prům. 600 uV).
Porovnání amplitudy evokovaných potenciálů detruzoru resp. sfinkteru při kořenové stimulaci
nad a pod anastomózou Wilcoxonovým testem je statisticky nevýznamné, p = 0,066 resp.
p = 0,208, svědčí o dobré průchodnosti anastomózy.
75
Tab.10 : Kořenová stimulace pod anastomózou,odpověď detruzoru a sfinkteru
králík č. anastomóza interval od 1. operace EMG detrusor EMG sfinkter Elevace P ves.
8 L5 na S2 5 měs. + 5uV - -
11 S1 na S3 8 měs. + 5uV - -
14 L6 na S2 14 měs. - - -
15 L6 na S2 3 měs. - - -
16 L6 na S3 9 měs. - - -
19 L6 na S2 14 měs. + 5uV + 3uV 13 cm H20
20 L5 na S2 16 měs. - - -
23 L5 na S2 6 měs. - - -
24 L5 na S2 11 měs. - - -
26 S1 na S2 10 měs. + 12uV + 5uV -
29 S1 na S2 10 měs. - - 8 cm H20
33 L6 na S2 9 měs. - - -
34 S1 na S2 8 měs. - - -
36 S1 na S2 9 měs. + 5uV + 500uV -
37 L5 na S2 6 měs. + 4uV + 300uV 7 cm H20
41 L6 na S2 4 měs. - - -
42 L6 na S2 5 měs. + 5uV + 1000 uV 3 cm H20
průměr 8,647058824 5,857142857 361,6 7,75
medián 9 5 300 7,5
max. 16 12 1000 13
min. 3 4 3 3
Komplikace
První operaci nepřežilo šest králíků, důvodem byl pravděpodobně peroperační stres a
anesteziologické komplikace při zpočátku dlouhých výkonech. Dalších patnáct zvířat se
nedožilo druhé operace následkem trofických a infekčních komplikací, někdy nebyla příčina
zjistitelná. U přeživších reoperovaných zvířat byla zjistitelná jednostranná paréza dolních
končetin 3x, oboustranná 2x, vyhřezlé varle 5x, ztráta tělesné hmotnosti 3x, zánět pateřního
kanálu 1x,výhřez konečníku 1x, inkontinence moči 4x, léze conus medullaris 1x a v šesti
případech bylo makroskopicky zřetelné ztluštění stěny močového měchýře se zvětšením jeho
objemu. Po všech stránkách (klinika, močový měchýř, pateřní kanál) bylo zcela v pořádku pět
zvířat (č. 14, 16, 33, 34, 36), korelace s pozitivními výsledky experimentálního reflexního
oblouku zde však není.
76
3.4. Diskuze k experimentální části
První přirozenou otázkou je výběr zvířat k experimentu. Pomineme-li jednoznačnost výběru
po konzultaci s experimentálním oddělením VÚVeL, z výsledků práce vyplývá, že při
primooperaci a detekci ventrálních míšních kořenů králíků bylo pomocí evokovaných
potenciálů dosaženo dostatečně silných odpovědí detruzoru, detekovatelných EMG
přístrojem. Samotná detekce potenciálů přímo na efektoru (detruzoru) stripovou elektrodou je
ojedinělá, v dostupné literatuře jsme obdobné měření nezaznamenali.
Elevace intravezikálního tlaku je detekovatelná již obtížněji, podle našich zkušeností záleží
především na hustotě intravesikální náplně. Zatímco na počátku pokusu bylo ve skupině
králíků s hustou močí (sludge urine) zvýšení intravezikálního tlaku monitorováno pouze
u 38% zvířat, ve skupině s náplní fyziologickým roztokem byla elevace tlaku zaznamenána
u 83% králíků. Dále - při experimentálním měření je nutno počítat s rozdílnou absolutní
hodnotou intravezikálního tlaku u králíků a u lidí. Zatímco síla kontrakce lidského detruzoru,
hodnocená velikostí Pves , dosahuje při srovnatelných parametrech stimulačních potenciálů
hodnot 50–90 cm H20 (Doležel,2002), u králíka jsou hodnoty podstatně nižší, v našem
souboru do 15 cm H20. V dostupné literatuře opět nejsou k dispozici údaje o srovnatelných
experimentech u králíků.
Z rozdílných velikostí hodnot Pves u králíků a lidí (včetně dětí srovnatelné hmotnosti)
vyplývá vedlejší otázka, do jaké míry se na mikčním intravezikálním tlaku u králíků podílí
vlastní kontrakce detruzoru a jakou úlohu hraje břišní lis. V humánní medicíně je mikční fáze
a úloha jednotlivých svalových systémů podrobně popsána, v medicíně veterinární tomu tak
zatím v dostupné literatuře není. Jedním z důvodů je samozřejmě absence volní spolupráce
sledovaného objektu, pro řádné urodynamické vyšetření nezbytná.
Na menší tlakový podíl detruzoru při mikci králíka ve srovnání s člověkem lze nepřímo
usuzovat i z makroskopické a histologické stavby stěny močového měchýře. U králíka je
měchýř tenkostěnný, v naplněném stavu připomínající žlučník u člověka. Šířka svaloviny při
histologickém vyšetření tento fakt podporuje, jakkoli lze namítnout, že obraz je ovlivnitelný
úhlem řezu preparátu. Nicméně, pro studium evokovaných potenciálů a tlakových odpovědí
detruzoru nemá úloha břišního lisu zásadní význam. Obdobný charakter stěny má podle
pozorování při uvedených pokusech i močový měchýř prasete a z pozorování v rámci jiného
experimentu také měchýř experimentálního potkana. Lze tedy shrnout, že pro experimentální
studium aktivity detruzoru močového měchýře elektrostimulací míšních kořenů lze králičí
model použít. Je však nutné znát uvedené limity – menší kontraktilitu stěny močového
měchýře a nutnost kvalitativní kontroly jeho náplně (viz příloha č.7).
Experiment byl velmi náročný na přežití zvířat. Peroperační úmrtnost byla dána jednak
náročností výkonu, stresujícím zvíře preparací v břiše, míšním kanále, krevní ztrátou, na
počátku experimentu pak i délkou výkonu, přesahující 180 minut. Ne všechna zvířata byla
dále schopna obstát při velkých nárocích na dlouhodobé přežití (až 16 měsíců po
primooperaci). Zde je nutno zmínit vliv mitigovaných protrahovaných infekcí a dlouhodobé
odhojování náhrad mater dura.
77
Technické provedení samotné anastomózy ventrálních kořenů v pateřním kanále je
v současnosti již vypracovanou metodou (Obr.27,29). V příslušném zvětšení a s použitím
EMG přistroje lze intradurálně vyhledat přislušný nervový kořen, rozdělit jej na dorzální a
ventrální část, kterou lze většinou dále rozdělit na několik fasciklů. Odlišení dorzálního a
ventrálního kořene je možné orientačně dle barvy a průsvitu, kdy slabší šedá vlákna jsou
eferentní, silnější bílá aferentní. Verifikace dále napomáhá i anatomická poloha kořene ve
foramen intervertebrale, je vhodné ověřit výši odstupujícího kořene i extradurálně.
Rozhodující je však vždy průkaz evokovaných potenciálů na periferii. Vzdálenost mezi 2-3
segmenty v sakrálním kanále (viz Tab.6) je téměř vždy překonatelná bez nutnosti použití
štěpu. Horní kořen je nutno protnout co nejdistálněji, dolní co nejvíce proximálně k umožnění
sutury bez tahu. Fascikly mají tendenci se dále dělit, což při absenci nervového obalu
provedení sutury znesnadňuje (Mackerle,2015).
Výběr kořenů k vytvoření nového reflexního oblouku považujeme v naší práci za exaktnější,
než uvádí Xiao. Inervace detruzoru nikdy nepochází jen z jednoho kořene, z některého je ale
nejlepší odpověď. Zatímco my jsme díky přímému snímání potenciálů z detruzoru použili
(tímto výběrem) jako příjemce kořeny S2–S3, Xiao u krys uvádí striktně L6 (Xiao,1994), u
koček S1 (Xiao,1999), aniž by odpovědi na detruzoru měřil. Positivní výsledky však jak u
krys, tak u koček uvádí ve 100 %.
Vzhledem k přerušení ventrálních kořenů, sloužících fyziologicky i k motorické inervaci,
dochází u operovaných zvířat k částečné paréze v odpovídajícím myotomu. Xiao se o
komplikacích v první práci nezmiňuje, u koček (Xiao,1999) uvádí jen lehkou atrofii
končetinových svalů v prvních pěti měsících od operace, která po roce vymizela. V pozdější
práci (Xiao,2005) již uvádí manifestní parézu u 5% pacientů. V našem souboru byla zjistitelná
jednostranná paréza dolních končetin 3x (18%), paraparéza 2x (12%). Teoreticky se nabízí
možnost využití sutury end to side, jako například při reinervaci plexus brachialis. Vzhledem
k tomu, že tato anastomóza přináší obecně nižší míru obnovení funkce, bylo by ji třeba
nejprve potvrdit v samostatném experimentu. Naše tři zvířata s tímto typem anastomózy
nebylo možno pro jejich předčasný úhyn proměřit, u dalších jsme vzhledem k průběhu studie
vždy zvolili spolehlivější end to end variantu.
Při stimulaci aferentní (periferní) části nového reflexního oblouku jsme detekovali pozitivní
reakci detruzoru u 47% zvířat, s výškou amplitudy 0,5–6 uV při zpracování signálu metodou
SSEP. Xiao provádí periferní stimulaci v oblasti sedacího nervu (Xiao,1994), s pozitivní
odpovědí detruzoru u 13/15 operovaných krys. Na neoperované pravé straně aktivitu
detruzoru neuvádí, v našem experimentu však bylo možno při kontrolní stimulaci
neoperované strany detekovat evokované potenciály u 59% zvířat. Stranový rozdíl není
vzhledem k minimální výšce amplitudy nikterak významný, ale podle Xiaovy teorie by
významný být měl, ve prospěch operované strany. V našem experimentu se však spíše
podařilo elektrofyziologicky prokázat, že stimulací n. tibialis dochází k přímému ovlivnění
detruzoru, tedy fungování Stollerovy neuromodulační metody. Stimulací aferentní dráhy
dochází k přepojení v CNS a zpětně k ovlivnění efektoru - detruzoru . V okamžiku stimulace
ke zvýšení jeho elektrofyziologické aktivity, dlouhodobě pak k jeho tlumení, pravděpodobně
obdobným mechanismem, jako spinální stimulace tlumí bolest nebo spasticitu na končetinách.
78
Při kořenové (centrální) stimulaci nového reflexního oblouku nad anastomózou došlo
k detekovatelné odpovědi detruzoru u 53% proměřených zvířat. Spolu s histologickým
vyšetřením (viz příloha) lze tento výsledek považovat jednoznačně za průkaz průchodnosti
anastomózy a funkčnosti nového reflexního oblouku. Amplituda evokovaných potenciálů na
detrusoru je však podstatně nižší, než při stimulaci původního kořene – akceptoru. Pokud jde
o jeho výběr (eferentní část oblouku), byly nejlepší výsledky dosaženy při použití kořene S2
(Tab.6,11). U 7/9 positivních odpovědí detruzoru došlo i k elevaci potenciálu sfinkteru, u 2/9
zvířat nebylo možno sfinkter hodnotit, nelze zde tedy mluvit o jeho útlumu resp. vytvořené
synergii detruzoru a sfinkteru. Zde je opět obtížné srovnávat s literaturou. Xiao snímá
potenciály pouze na kořeni za anastomózou. U jeho 13 z 15 krys bylo dosaženo potenciálů
o amplitudě 0,5 – 1 mV (32), stejný autor popisuje později (Xiao,1999) u 6 koček evokované
potenciály opět o amplitudě 0,5 – 1mV. Naše kontrolní detekce aktivity detruzoru při
stimulaci pod provedenou anastomózou přinesla obdobné výsledky jako při stimulaci nad ní,
což opět svědčí o její dobré průchodnosti a funkčnosti. Důvodem nefunkčnosti části
provedených anastomóz bylo pravděpodobně peroperační poškození kořene nebo míchy.
Králíci jsou k takovému poškození jistě náchylnější než lidé, u kterých je conus medullaris
podstatně výše uložen.
Tab.11 : Četnost anastomóz jednotlivých kořenů a jejich schopnost přenosu evokovaných
potenciálů
anastomóza počet
periferní
stimulace % kořenová stimulace %
L5 na S2 5 5 29,4 2 11,7
S1 na S3 1 - - 1 5,8
L6 na S2 6 2 11,7 3 17,5
L6 na S3 1 1 5,8 - S1
na S2 4 - - 3 17,5
průměr 3 2,25
median 3 2,5
max. 5 3
min. 1 1
V našem souboru resp. souborech došlo jen v několika případech k elevaci intravesikálního
tlaku, nedostatečného k vyvolání mikce, stejně tak nedošlo k poklesu aktivity sfinkteru během
stimulace detrusoru (Obr.30). To je v zásadním rozporu s údaji čínských autorů. Na druhou
stranu tyto výsledky rezonují s výsledky prací, probíhajícími paralelně s naším experimentem
na mimočínských pracovištích.
Peters (2014) uvádí určitý úspěch operace u sedmi (54%) pacientů, z nichž pouze jediný
nemusí použít k mikci Valsalvův manévr. Tuite (2013) popisuje u jednoho pacienta jen
nekonstantní vymočení malého množství moči 6–12 měsíců po operaci, s minimálním
zvýšením intravezikálního tlaku kolem 15 cm H20. Po této době dochází k návratu
k výchozímu stavu, při reoperaci a následné stimulaci nad a pod anastomosou nejsou
79
zaznamenány žádné detruzorové kontrakce. Rasmussen (2015b) uvádí u deseti pacientů
(anastomóza mezi kořeny L5–S1 a S2) nulovou schopnost vyvolání arteficiální mikce, žádné
zlepšení měchýřové kapacity či compliance, naopak u všech pacientů pooperační ipsilaterální
svalovou denervaci v oblastech L5(S1) a parciální nebo totální denervaci v ipsilaterálních
segmentech S2–S3. Ve světle těchto do kliniky dovedených a málo úspěšných experimentů
považujeme náš soubor, operovaný bez rizika poškození pacientů, za velmi užitečný.
Shrnutí výsledků studie
Elektrofyziologicky detekovatelnou reakci detrusoru močového měchýře u části
experimentálních zvířat (v našem souboru 47%) vyvolat lze, je možno tedy vytvořit
v literatuře popisovaný somato-CNS-autonomní reflex. Tento reflex však nevede k dostatečné
kontrakci detruzoru a relaxaci sfinkteru. K mikci ani k útlumu detruzoro-sfinkterické dyssynergie
tedy nedochází. K elevaci intravezikálního tlaku v našem souboru došlo ve 24% –
29%, podle druhu stimulace. Tento tlak však spolu s přetrvávající nebo se zvýšenou aktivitou
sfinkteru během stimulace nebyl dostatečný k vyvolání mikce.
3.5. Závěrečný souhrn experimentální práce
Experimentální vytvoření somato-CNS-autonomního reflexního oblouku je technicky možné.
Motorické axony somatického reflexního oblouku jsou schopny přenášet reflexní aktivitu přes
autonomní část nově vytvořeného oblouku na hladkou svalovinu močového měchýře. Tato
aktivita je však detekovatelná především elektrofyziologicky, a to pouze u části jedinců.
Indukci mikčního reflexu s/nebo bez průvodní detruzoro-sfinkterické dyssynergie není
schopna vyvolat. Metoda je perspektivní, není ji však zatím možné doporučit ke klinickému
využití.
80
4. Diskuze k habilitační práci
Hlavní příčinou neurogenních dysfunkcí dolních močových cest jsou vrozené míšní
dysrafismy, vyskytující se s prevalencí 10–30 případů/100 000 narozených dětí (Snow-Lisy,
2015). Nejčastějším a nejzávažnějším defektem je meningomyelokéla, jejímž následkem jsou
těžké poruchy inervace břišních orgánů i dolních končetin.
Zatímco končetinová postižení jsou nejvíce viditelná, zdraví pacienta daleko více ohrožují
dysfunkce pánevních orgánů, především dolních močových cest. Je poškozena inervace
parasympatická, sympatická i somatická, s následnou poruchou jímacích i vyprazdňovacích
funkcí močového měchýře i uretry. Není – li neurogenní postižení dolních močových cest
včas diagnostikováno a léčeno, má zásadní vliv na morbiditu i mortalitu onemocnění. Jasně to
dokazuje sledování dětí s míšními dysrafismy, narozených a operovaných v 60. a 70. letech,
u kterých byla sepse renálního původu spolu s komplikacemi souvisejícími s hydrocephalem
jednou z nejčastějších příčin úmrtí (Oakeshott,2010).
Od té doby se mnoho změnilo, diagnostika i léčba se výrazně posunula, v současné době až
do prenatálního období. Diagnostické úspěchy jsou zde díky sonografii a MRI nesporné,
bohužel zatím vedou spíše k vysokému procentu předčasného ukončení těhotenství, blížícímu
se 70% (Cromie,2001). Ultrazvukové a MRI vyšetření nicméně umožňuje časnou lokalizaci
míšního defektu a tím i určení závažnosti neurogenního postižení (Appasamy,2006).
Pokrok je zřetelný i v možnosti provedení prenatálního uzávěru míšního defektu. Výsledky
multicentrických studií ukazují na snížený výskyt vnitřního hydrocephalu a zlepšenou
motoriku dolních končetin, byl-li uzávěr defektu proveden prenatálně. Negativem těchto
zákroků je však vysoké procento předčasných porodů a pozákrokových dehiscencí
(Adzick,2011). Navíc, v dlouhodobém klinickém srovnání pacientů, chirurgicky léčených prea
postnatálně, nebyl zatím shledán podstatný rozdíl (Clayton,2011; Lee,2012). Sledovaní
jedinci měli stejnou potřebu intermitentní katetrizace, rekonstrukčních operací močového
měchýře, míru inkontinence i podobné urodynamické parametry. Zatímco tedy srovnání
prenatálního a postnatálního neurochirurgického výkonu není jednoznačné, postnatální
intervence v průběhu prvních 24 hodin má výrazně lepší výsledky než operace provedená třetí
a další den po narození (Tarcan,2006).
Základními cíly postnatální léčby je zajištění dostatečného vyprazdňování močového
měchýře, udržení nízkého intravezikálního tlaku jako prevence poškození horních močových
cest, zabránění opakovaným infekcím močového traktu a dosažení přijatelné močové
kontinence. Převedeno do jednotlivých životních etap dítěte, v novorozeneckém období se
snažíme především o ochranu renálních funkcí, ve školním věku o dosažení kontinence moči
a stolice, v pubertě o uvědomělý přístup pacienta k sebeobsluze a o eventuální pomoc
v oblasti sexuálních funkcí. Důležitou etapou je i následný přechod do dospělého věku
a zajištění péče v tomto období (Snow-Lisy,2015).
V uvedených kapitolách, popisujících jednotlivá období péče o pacienty s NDDMC, lze
vystopovat jednoznačný posun v plnění uvedených cílů.
81
V raném období, kdy u meningomyelokél byly časté nekontinentní derivace moči, prováděné
až ve stadiu těžkého postižení DMC, nebylo možno o dostatečném vyprazdňování močového
měchýře a o udržení nízkého intravezikálního tlaku mluvit. Odtok moči byl buď
nedostatečný, s velkým reziduem a intravezikálním tlakem, nebo se po vytvoření
nekontinentní derivace moč do měchýře vůbec nemusela dostat (ureterostomie, ileální
konduit, ureterosigmoideostomie). Vyjímku tvořila nekontinentní vezikostomie. Po všech
těchto operacích byly děti inkontinentní, často s opakujícími se infekty močových cest, resp.
pyelonefritidami.
Radikální rekonstrukce močového traktu, tj. heterotopní náhrady močového měchýře,
prováděné na našem pracovišti v letech 1989–1995, výrazně ovlivnily kontinenci dětí.
U všech byla kompletní, samozřejmě za cenu intermitentní katetrizace kontinentního stomatu.
Intravezikální tlak byl nízký, objem rezervoárů dostatečný, ke zmenšení dilatace HMC došlo
pooperačně u všech dětí. Nevýznamné infekce močových cest se v průběhu sledování
vyskytly u všech pacientů, pyelonefritida u dvou. Z těchto hledisek tedy došlo ke zlepšení
kvality života všech operovaných dětí. Negativem nutných operačních zákroků se stávaly
mechanické i metabolické komplikace, s kompletními rekonstrukcemi spojené (striktury
stomatu, tvorba hlenu, sklon k metabolické acidóze atd.).
Ve druhém uváděném období, kdy byla radikalita operačních intervencí „omezena“ na
cystoplastiky, byly urodynamické výsledky (intravezikální tlak, kapacita) i vliv na horní
močové cesty obdobné. Kontinentním stomatem bylo však zatíženo pouze deset dětí z dvaceti
tří. Kontinence stomií byla v osmi případech kompletní (po dvou reoperacích), ve dvou
docházelo v době sledování k lehkému úniku moči při přeplnění měchýře. Vezikostomie byla
4x revidována, kromě inkontinence také pro stenózu nebo obtížné zavádění katetru, nicméně
v počtech, odpovídajících studiím na podstatně větších pracovištích (Deuker,2016). Plastika
hrdla měchýře byla provedena 2x, 1x bylo uzavřeno hrdlo měchýře. Problémy se vyskytly
v obou skupinách s dospívajícími pacienty, nedodržujícími doporučenou frekcenci cévkování.
Vzhledem k problémům s vezikostomiemi bylo tedy v této skupině paradoxně více
komplikací než ve skupině s kompletními náhradami, počty odoperovaných dětí jsou však
velice rozdílné a srovnání tedy zavádějící.
V obou skupinách s radikálními výkony byly splněny tři základní cíle, tj. zajištění
dostatečného vyprazdňování, udržení nízkého intravezikálního tlaku a dosažení přijatelné
močové kontinence, byť v některých případech po reoperacích. Infektům močových cest se ve
100 % případů zabránit nepodařilo, nicméně situace se proti předoperačnímu stavu podstatně
zlepšila. Poměr počtu operovaných pacientů k nemocným léčeným konzervativně je
srovnatelný se studiemi ve velkých centrech pro léčbu dětí s rozštěpovými vadami pateře
(Routh,2018).
Ve třetím sledovaném období jsme měli možnost zavést do praxe miniinvazívní léčbu
hyperaktivity detruzoru botulotoxinem. Použili jsme ji u devíti dětí s neurogenním měchýřem,
u kterých byla NDDMC lehčího charakteru. Výsledky před injektáží i po ní jsou tedy jak
v oblasti kontinence, tak v ostatních urodynamických parametrech jiné, než
u komplikovanějších pacientů. Důležité je, že všechny čtyři vytyčené cíle léčby NDDMC
82
byly v určité míře buď splněny, nebo jejich parametry nebyly zhoršeny. Nevýhodou použití
botulotoxinu je krátká doba trvání účinku, v naší studii maximálně šest měsíců. Eventuální
celoživotní opakovaná aplikace látky je jistě problematická, zejména v dětském věku, kdy i u
paraplegických pacientů se sníženou senzitivitou musí být zákrok proveden v celkové
anestezii.
Samostatnou kapitolou jsou zatím experimentální a v malé míře klinické pokusy s reinervací
močového měchýře. Přestože v době, kdy jsme připravovali studii s cílem vytvoření
arteficiálního mikčního oblouku, Xiao publikoval až 85% účinnost metody u dětí
s meningomyelokélou (Xiao,2005), rozhodli jsme se „pouze“ k jejímu experimentálnímu
prověření. Další vývoj tohoto způsobu reinervace močového měchýře nám dal za pravdu.
Peters (Peters,2014) ve své studii uvádí podstatně horší výsledky než Xiao, po třech letech od
provedení výkonu je většina pacientů inkontinentních. Tuite (Tuite,2013) popisuje reinervaci
měchýře u 10 letého chlapce. Po 6–12 měsících od operace došlo ke zlepšení měchýřové
a střevní dysfunkce, nicméně po dalším roce se stav vrátil na původní úroveň. Histologické
vyšetření anastomózy po třech letech vyloučilo prorůstání neuronů, stimulace nad a pod
anastomózou nevyvolala žádné kontrakce detruzoru.
Nabízí se otázka, jakým mechanismem tedy došlo po operaci k přechodnému funkčnímu
zlepšení. Jednoznačně negativní výsledky při konstrukci arteficiálního reflexního oblouku
(L5–S2) popisuje Rasmussen u pacientů s poraněním míchy, a to jak v oblasti neurogenní
dysfunkce střeva (Rasmussen,2015a), tak v oblasti dysfunkce dolních močových cest
(Rasmussen,2015b). Dvojité slepé studie u operovaných dětí s meningomyelokélou
a lipomeningomyelokélou popisuje Tuite. Ve studiích srovnávajících skupinu pacientů
s uvolněním fixované míchy + Xiaovou reinervací se skupinou pouze uvolněné míchy
(Tuite,2016a,b) dochází k téměř stejným výsledkům. Pacienti nejsou schopni spontánně
močit, ani nedošlo ke zlepšení kontinence. Sievert (Sievert,2016) potvrzuje prorůstání
neuronů anastomózou u osmi pacientů, nicméně bez funkční odezvy DMC.
Přes uvedené problematické výsledky není myšlenka reinervace močového měchýře mrtvá.
Prorůstání axonů do periferních nervových struktur a terminálních výkonných orgánů je
ověřeným faktem, s větším či meším úspěchem v neurochirurgii využívaným
(Mackerle,2015).
K experimentálnímu prověřování reinervace měchýře, velmi podobnému našemu
experimentu, se vrací současná studie kanadských a a amerických univerzit (Lam Van
Ba,2018). Na kočkách prokazuje, že reinervace detruzoru je možná, při stimulaci 3–10 měsíců
po výkonu byla u části zvířat detekovatelná detruzorová aktivita, v některých případech došlo
i k mikci. Výsledky studie jsou do budoucna tedy povzbudivé, nicméně ke klinickému použití
metoda zatím vhodná není.
Alternativou k rekonstrukčním výkonům, ale i k výkonům neuromodulačním, jsou výzkumy
v oblasti vývoje autologních tkání, nahrazujících tkáň měchýře. Ačkoliv se z kmenových
buněk in vitro daří vypěstovat tkáň, podobnou detruzoru, následné klinické pokusy zatím
úspěšné nebyly. Nedostatečné je zejména pooperační zlepšení měchýřové kapacity
83
a compliance (Joseph,2014). Pokrok lze očekávat od vývoje nosných sítěk, použití
mezenchymálních kmenových buněk a podpory neuronální regenerace (Sharma,2013).
Tkáňové inženýrství společně s neuromodulačními technikami se tedy do budoucna jeví jako
nejvíce perspektivní metoda léčby pacientů s míšními dysrafismy.
84
5. Závěr habilitační práce
Léčba zejména těžkých neurogenních dysfunkcí dolních močových cest se v průběhu času
posouvá od principiálně jednodušších chirurgických zákroků k podstatně složitějším
multioborovým výkonům.
Od prostých řešení následků patologických tlakových poměrů v močových cestách formou
nekontinentních derivací nebo jen sfinkterotomií, přes náhradní způsoby kontinentní derivace
moči, reprezentované především stále používanými cystoplastikami a kontinentními stomaty,
po snahu o kauzální ovlivnění neurogenní příčiny poruchy. Zde již nestačí tradiční spolupráce
urologa/chirurga s nefrologem. Spoluúčast především neurofyziologa, neurochirurga, ale
i tkáňového inženýra bude do budoucna zcela nutná.
Jsem velmi rád, že jsem se mohl na všech hlavních léčebných postupech u neurogenních
dysfunkcí dolních močových cest dlouhodobě podílet a experimentálními aktivitami našeho
pracoviště hledat nová řešení a budoucí trendy v dané problematice.
85
6. Literatura
AAP Committee on Genetics. Folid acid for the prevention of neural tube defects. Pediatrics
1999;104:325
Adzick NS, Thom EA, Spong CY et al. A randomized trial of prenatal versus postnatal repair
of myelomeningocele. N Engl J Med 2011; 364:993-995
Akerlund S, Delin K, Kock NG et al. Renal function and upper urinary tract configuration
following urinary diversion to a continent ileal reservoir (Kock pouch): a prospective 5 to 11year
followup after reservoir construction. J Urol 1989; 142:964-968
Amarenco G, Sutory M, Zachoval R, Agarwal M, Del Popolo G, Tretter R, Compion G, De
Ridder D. Solifenacin is effective and well tolerated in patients with neurogenic detrusor
overactivity : Results from the double-blind, randomized, active- and placebo-controlled
SONIC urodynamic study.Neurourol Urodyn. 2017 Feb; 36(2):414-421. doi: 10.1002/nau.22945.
Epub 2015 Dec 29
Ambler Z. Základy neurologie. 7.vyd. Praha, Galén, 2011, 351 s. ISBN 978-80-7262-707-3.
Andersson KE, Chapple CR. Oxybutinin and the overactive bladder. World J Urol 2001;
19:319-323
Appasamy M, Roberts D, Pilling D et al. Antenatal ultrasound and magnetic resonance
imaging in localizing the level of lesion in spina bifida and correlation with postnatal
outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27:530-533
Barrieras D, Djahangirian O. Normal urodynamic parameters in children. In: Corcos J,
Ginsberg D, Karsenty G. Textbook of the neurogenic bladder,3ed,CRC Press, Boca Raton
2016; 389-409
Barrington JW, Fulford S, Griffiths D, Stephenson TP. Tumors in bladder remnant after
augmentation enterocystoplasty. J Urol 1997a; 157:482-485, discussion 485-486
Barrington JW, Jones A, James D. Antioxidant deficiency following clam enterocystoplasty.
Br J Urol 1997b; 80:238-242
Barroso U Jr, Cordelo P, Lopes AA. Nonpharmacological treatment of lower urinary tract
dysfuntion using biofeedback and transcutaneous electrical stimulation: a pilot study. BrJUrol
Int 2006; 98:166–171
Bauer SB, Hallet M, Khoshbin S, Lebowitz RL, Winston KR et al. Predictive value of urodynamic
evaluation in newborns with myelodysplasia. JAMA 1984; 252:650-652
Bauer SB. Neurogenic voiding dysfunction and non-surgical management. In: The KelalisKing-Belman
Textbook of Clinical Pediatric Urology, 5th ed., Informa Healthcare,UK Ltd,
2007; 781-818
86
Bauer SB. Initial management of meningomyelocele children. In: Corcos J, Ginsberg D,
Karsenty G. Textbook of the neurogenic bladder,3ed,CRC Press, Boca Raton 2016; 633-644
Bottet F et al. Switch to Abobotulinum toxin A may be useful in the treatment of neurogenic
detrusor overactivity when intradetrusor injections of Onabotulinum toxin A failed. Neurourol
Urodyn 2018; 37(1):291-297
Brendler CB, Radebaugh LC, Mohler JL. Topical oxybutinin chloride for relaxation of dysfunctional
bladders. J Urol 1989; 141:1350-1352
Bricker EM. Bladder substitution after pelvic evisceration. Surg Clin North Am,1950;
30:1511-1521
Brindley GS, Polkey CE, Rushton DN, Cardozo L. Sacral anterior root stimulator for bladder
control in paraplegia: the first 50 cases. J Neurol Neurosurg Psych1986;49,10:1004–1014
Clark SS. High urinary diversion by retroperitoneal jejunal konduit: technic and rationale.
Rev Surg 1973;30:11
Clayton DB, Tanaka ST, Trusler L et al. Long-term urological impact of fetal
myelomeningocele closure. J Urol,suppl 2011; 186:1581-1584
Coffey RC. Transplantation of the ureters into the large intestine. Surg Gyn Obstet 1928;
46:596
Couillard DG, Vapnek JM, rentzepis MJStone AR. Fatal perforation of augmentation
cystoplasty in an adult. Urology 1993; 42:585-588
Crane JM, Scherz HS, Billman GF, Kaplan GW. Ischemic necrosis: a hypothesis to explain
the pathogenesis of spontaneously ruptured enterocystoplasty. J Urol 1991; 146:141-144
Cromie WJ. Implications of antenatal ultrasound screening in the incidence of major
genitourinary malformations. Semin Pediatr Surg 2001;10:204-211
De Gennaro M, Capitanucci ML, Mastracci P, et al. Percutaneuos tibial nerve
neuromodulation is well tolerated in children and effective for treating refractory vesical
dysfunction. J Urol 2004;171:1911–1913
De Gennaro M, Capitanucci ML, Mosiello G. Current state of nerve stimulation technique for
lower urinary tract dysfunction in children. J Urol2011;185:1571–1577
De Jong TPVM, Chrzan R, Klijn AJ, Dik P. Treatment of the neurogenic bladder in spina
bifida. Pediatr Nephrol 2008; 23:889-896
Deuker M, Roos FC, Grossman A, Faé P et al. Long-term outcome after urinary diversion
using the ileocecal segment in children and adolescents: Complications of the efferent
segment. J Pediatr Urol 2016; 12(4):247 - 250
Dewan PA, Stefanek W. Autoaugmentation colocystoplasty. Pediatr Surg Int 1994; 9:526-528
87
Dítě Z, Dvořáček J, Kočvara R, Hanuš T. Léčba dysfunkcí dolních močových cest u dětí se
spinálními dysrafizmy. Ces Urol 1999; 3(1):11-17
Dítě Z, Kočvara R. Intravezikální instilace propiverinu v léčbě neurogenních dysfunkcí
močového měchýře. Urol praxi 2012; 13(6):264-266
Doležel J, Cejpek P, Miklánek D. Sakrální deaferentace a neurostimulace předních kořenů
míšních v léčbě neuropatického močového měchýře u pacientů s kompletní transverzální
míšní lézí – první klinické zkušenosti. Rozhl Chir 2002;81:203–209
Doležel J. Implementace sakrální deaferentace a neurostimulace sakrálních předních kořenů
míšních do systému zdravotní péče o pacienty s transverzálními míšními lézemi v České
republice. Habilitační práce, LF MU Brno, 2009; 48-56
Dvořáček J, Kočvara R. Appendix vermiformis a jeho užití v urologii. Rozhl Chir 1995;
74(4):176-179
Dwyer ME, Vandersteen DR, Hollatz P, Reinberg QE. Sacral neuromodulation for the
dysfunctional elimination syndrom: A 10-year single-center experience with 105 consecutive
children. Urology 2014;84(4):911–918
Dykstra DD, Sidi AA. Treatment of detrusor-sphincter dyssynergia with Botulinum A toxin:
A double-blind study. Arch Phys med Rehab 1990;71:24-26
Eckstein HB, Mohindra P. The defunctioned neurogenic bladder : a clinical study. Dev Med
and Child Neurol, Suppl,1970;22:46
Edelstein RA, Bauer SB, Kelly MD, Darbey MM et al. The long-term urological response of
neonates with myelodysplasia treated proactively with intermittent catheterization and
anticholinergic therapy. J Urol 1995;154:1500-1504
Elder JS, Snyder HM, Hulbert WC, Duckett JW. Perforation of the augmented bladder in
patients undergoing clean intermitent catheterization. J Urol 1988; 140:1159-1162
Ferrara P, D’Aleo CM, Targuini E et al. Side-effect of oral or intravesical oxybutinin chloride
in children with spina bifida. BJU Int 2001;87:674-677
Fisch M, Wammack R et al. The Mainz pouch II (Sigma rectum pouch). J Urol 1993;149:258-
263
Flood HD, Ritchey ML, Bloom DA et al. Outcome of reflux in children with myelodysplasia
managed by bladder pressure monitoring. J Urol 1994;152:1574
Fowler CJ, Betts CD, Christmas TJ et al. Botulinum toxin in the treatment of chronic urinary
retention in women. Br J Urol 1992;70:387-389
Franco I. et al. The use of botulinum toxin A injection for the management of external
sphincterdyssynergia in neurologically normal children. J Urol 2007;178:1775
88
Ganesan GS, Mitchel ME. Urinary diversion, undiversion, reconstruction and substitution. In:
O’Donnell, Koff A. Pediatric Urology. Butterworth-Heinemann, Cambridge 1997; 3ed,775
Gilchrist RK, Merricks JW, Hamlin HH. Construction of a substitute bladder and uretra. Surg
Gynecol Obstet 1959; 90:752-760
Gladh G, Mattsson S, Lindström S. Anogenital electrical stimulation as treatment of urge
incontinence in children. Br J Urol 2001;87:366–371
Godec C, Cass AS, Ayala GF. Bladder inhibition with functional electrical stimulation.
Urology 1975; 6:663-664
Goldwasser B, Barrett DM, Benson RC. Bladder replacement with use of a detubularised
right colonic segment: preliminary report of a new technique. Mayo Clin proc 1986; 61:615-
621
Gonzales R, Sidi AA, Zhang G. Urinary undiversion: indications, technique and results in 50
cases. J Urol 1986;136:13-16
Goodwin WE, Harris AP, Kaufman JJ. Open transcolonic ureterointestinal anastomosis:
A new approach. Gynecol Obstet 1953; 97:295
Greenfield SP, Fera M. The use of intravesical oxybutinin chloride in children with
neurogenic bladder. J Urol 1991;146:532-534
Groen LA, Hoebeke P, Loret N et al. Sacral neuromodulation with an implantable pulse
generator in children with lower urinary tract symptoms: 15-years experience. J Urol 2012;
188:1313–1318
Haddad M, Besson R, Aubert D, Ravasse P et al. Sacral neuromodulation in children with
urinary and fecal incontinence: A multicenter open label, randomized, crossover study. J Urol
2010;184:696-701
Haninec P, Kaiser R. Operační léčba poranění plexus brachialis. Cesk Slov Neurol N 2011;
74/107(6):619–630.
Hanuš T. Farmakologické ovlivnění dynamiky dolních cest močových. Rozhl Chir. 1982;
1:42-46.
Hanuš T. Intermitentní katetrisace močového měchýře. Čas Lék Čes. 1983;122:1135 – 1137
Hanuš T, Novák J, Dvořáček J, Vobořil V. Ureterocystoplastika - ureterální augmentace
močového měchýře. Rozhl Chir 1998;77(11):483-486
Hensle TW, Burbige KA. Bladder replacement in children and young adults. Urology
1985;133(6):1004-1010
Hinman F Jr. Pascal, Laplace and lenght of bowel. J Urol 1989; 95:11-14
89
Hinman F. Selection of intestinal segments for bladder substitution: physical and physiological
characteristics. J Urol 1988;139:519-523
Hjalmas K. Urodynamics in normal infants and children. Scand J Urol Nephrol Suppl
1988;114:20-27
Hoebeke P, Van Laecke E, Everaert K. Transcutaneous neuromodulation for the urge
syndrome in children: A pilot study. J Urol 2001;166:2416–2419
Houdek M. Neuromodulace. Praha: Grada Publishing 2007; s.27-28
Hradec E, Kočvara R, Schnitzer L. Endoskopická discise hrdla měchýře a zevní
sfinkterotomie. Rozhl Chir 1982;61(11):762-769
Humphreys MR, Vandersteen DR, Slezak JM et al. Preliminary result of sacral
neuromodulation in 23 children. J Urol 2006;176:2227–2231.
Hurwitz RS, Ehrlich RM. Complications of cutaneous vesicostomy. Urol Clin N Am 1974;
10:503-508
Jarolím L. The continent ileocecal pouch (Mainz Pouch). Rozhl Chir 1988;67(10):625-632
Jarolím L, Hanuš T, Babjuk M. Kontinentní náhrady močového měchýře z detubulizovaného
ileálního nebo ileocékálního segmentu. Čs Lék Čes 1989;128(34):1079-1082
Jarolím L, Babjuk M, Hanus T, Janský M, Skřivanová V. Kontinentní derivace moči
z detubulazizovaného rekta a sigmatu (sigmo-rectal pouch). Cas Lek Cesk. 1996;
135(20):664-667.
Joseph DB, Borer JG, De Filippo RE et al. Autologous cell seeded biodegradable scaffold for
augmentation cystoplasty: phase II study in children and adolescents with spina bifida. J Urol
2014;191:1389-1393
Kaefer M, Pabby A, Kelly M, Darbey M et al. Improved bladder function after prophylactic
treatment of the high risk neurogenic bladder in newborns with myelomeningocele. J Urol
1999; 162:1068-1071
Katona F, Benyo L, Lang J. Intraluminary electrotherapy of various paralytic conditions of
the gastrointestinal tract with the quadrangular current. Zentralbl Chir 1958;84(24):929-933.
Katona F, Berenyi M. Intravesical transurethral electrotherapy in meningomyelocele patients.
Acta Paediatr Acad Sci Hung 1975a;16(3-4):363-374
Keleli A, Ansell JS. The artificial bladder – a historical review. Urology 1984;14:423-428
Kelley C. Creation of a somatic-autonomic reflex pathway for treatment of neurogenic
bladder in patiens with spinal cord injury:preliminary results of the first 2 USA patiens.
J Urol 2005;173:1132A
Klika M. Urologie, I.vyd. Zdravotnické nakladatelství Praha, 1950; 492 s.
90
Kock NG, Nilson AE, Norlen L et al. Urinary diversion via a continent ileum reservoir.
Clinical experience. Scan J Urol Nephrol (Suppl.) 1978; 49:23-31
Kock NG, Ghoneim MA, Lycke G. Replacement of the bladder by urethral Kock pouch:
functional results, urodynamics and radiological features. J Urol 1989;141:1111-1116
Kočvara R, Hanuš T, Dvořáček J, Kříž J. Nestabilní detrusor a vesikoureterální reflux
(skupina 20 dětí). Cesk Pediatr 1988; 43(11):667-670.
Koff SA, Cirulli Ch, Lucero SP. An operation to create a continent catheterizable urinary
sphincter from a short intestinal segment: experimental observations. J Urol 1987;138:996-
999
Krhut J, Mainer K. Roční zkušenosti s využitím aferentní neurostimulace v léčbě
hyperaktivního měchýře a syndromu pánevní bolesti. Prakt Gyn 2001; 3:44–48
Krhut J, Kopecký J, Mainer K. Transuretrální injekce botulinumtoxinu v léčbě neurogenní
hyperaktivity detrusoru. Čes Urol 2003;1:29-32.
Krhut J, Maixner K, Kopecký J. Botulotoxin A – alternativa v léčbě hyperaktivního měchýře.
Čes Urol 2004; 2:19-21
Krhut J. Inervace močových cest. In: Krhut J et al. Neurourologie, 1. ed., Galén Praha,
2005a; 9-10. ISBN 80-7262-360-5
Krhut J, Zachoval R, Ženíšek J, Hanuš T, Zamečník L. Intermitentní katetrizace močového
měchýře – indikace, technika, komplikace. Cas Lek Cesk. 2005b;144(10):674-677
Krhut J. Hyperaktivní močový měchýř. 1.ed., Maxdorf Praha, 2007a; 89-93, ISBN 978-80-
7345-125-7
Krhut J, Kopecký, Hradílek P, Zapletalová O, Tvrdík J. Výsledky léčby neurogenních
dysfunkcí dolních cest močových aplikací botulinumtoxinu do detruzoru. Ces Urol 2007b;
11(3):77-81
Kropp BP, Cheng EY. Bladder augmentation : current and future techniques. In: The KelalisKing-Belman
Textbook of Clinical Pediatric Urology, 5th ed., Informa Healthcare,UK Ltd,
2007; 872-909
Lam van Ba O, Barbe MF, Caremel R, Aharony S et al. Lumbar to sacral root rerouting to
restore bladder function in a feline spinal cord injury model: urodynamic and retrograde nerve
tracing results from a pilot study. Neurol Urodyn 2018; 37:153-162
Lapides J, Diokno AC, Silber SJ, Lowe BS. Clean intermitent self-catheterization in the
treatment of urinary tract disease. J Urol 1972;107(3):458-461
Le Dentu (1889). Cit. In Whitemore WF Jr. Ureteral diversion in the ureter, ed. Bergman HP,
New York : Harper and Row; 1967:603
91
Le Duc A, Camey M, Teillac P. An original antireflux ureteroileal implantation technique:
long-term follow-up. J Urol 1987;137:1156-1158
Lee NG, Gomez P, Uberoi V et al. In uteroclosure of menongomyeloceledoes not improve
lower urinary tract function. J Urol,suppl 2012; 188:1567-1569
Lemelle JL, Simo AK, Schmitt M. Comparative study of the Yang-Monti channel and
appendix for continent diversion in the Mitrofanoff and Malone principles. J Urol 2004;
172(5):1907-1910
Lendvay TS, Cowan CA, Mitchell MM, Joyner BD, Grady RW. Augmentation cystoplasty
rates at children's hospitals in the United States : a pediatric health information system
database study. J Urol 2006;176(4Pt2):1716-1720
Light JK, Engelmann UH. Le Bag: total replacement of the bladder using an ileocolonic
pouch. J Urol 1986; 136:27-31
Lima SVC, Araújo LAP, Vilar FO et al. Nonsecretory sigmoid cystoplasty, Experimental and
clinical results. J Urol 1995;153:1651-1654
Lordelo P, Teles A, Veiga ML. Transcutaneous electrical nerve stimulation in children with
overactive bladders: A randomized clinical trial. JUrol 2010;184:683–689
Mackerle Z, Brichtová E, Zerhau P, Gopfert E, Sochůrková D, Husár M, Jančálek R.
Neurostimulace, neuromodulace a neurotizace v terapii neurogenního močového měchýře.
Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(1),83-87
MacLellan LD. Management of pediatric neurogenic bladder. Current opinion in urology.
2009; 19:407-411
MacNeily AE, Afshar K, Coleman GU et al. Autoaugmentation by detrusor myotomy: Its lack
of effectiveness in the management of congenital neuropathic bladder. J Urol 2003;170:1643-
1646
Madersbacher H . Blasenentleerung ohne Hilfinstrumente. In: Stohrer M, Palmtag H, Madersbacher
H.: Blasenlahmung. Stuttgart: Thieme,1984.
Madersbacher H, Wyndaele JJ, Igawa Y, Chancellor M, Chartier-Kastler E, Kovindha A.
Conservative management in neuropathic urinary incontinence. In: Abrams P, Khoury S,
Wein A (eds). Incontinence, 2nd edition. Plymouth: Health Publication, 2002: 697-754
Malone PS, Ransley PG, Kiely EM. Preliminary report: the antegrade continence enema.
Lancet, 1990; 336:1217
Marte A, Di Meglio D, Cotrufo AM et al. A long-term follow-up of autoaugmentation in
myelodysplastic children. BJU Int 2002; 89:928-931
92
Marte A. Onabotulinumtoxin A for treating overactive/poor compliant bladders in children
and adolescents with neurogenic bladder secondary to myelomeningocele. Toxins (Basel).
2012; 28;5(1):16-24
Maydl K. Nové případy radikálního léčení rozštěpeného měchýře. Čas lék čes 1894; 33:337
Mc Dougal WS. Use of intestinal segments and urinary diversions. In: Walsh PC, Retik AB,
Vaughan ED, Wein AJ. Eds Campbell´s Urology, 7th ed. Philadelphia:WB Saunders, 1998:
3121-3161
McGuire EJ, Woodside JR, Bordin TA, Weiss RM. Prognostic value of urodynamic testing in
myelodysplastic patients. J Urol 1981;136:205-209
Merricks JW: A continent substitute bladder and urethra. In: Bladder reconstruction and
continent urinary diversion. 1.ed Year Book Med Publ, Chicago 1987;179-203
Mitchell ME. The role of bladder augmentation in undiversion. J Pediatr Surg 1981;16:790-
798
Mitchell ME, Kulb TB, Backer DJ. Intestinocystoplasty in combination with clean intermittent
catheterization in the management of vesical dysfunction. J Urol 1986;136:288-291
Mitrofanoff P. Cystostomie continente trans-appendiculaire dans le traitement des vessies
neurologiques. Chir Pediatr 1980; 21:297-305
Mokhless I. et al. Botulinum A toxin urethral sphincter injection in children with
nonneurogenicneurogenic bladder. J Urol 2006; 176:1767-1771
Mráz J. Segmentální ureterální náhrada seromuskulárním lalokem ilea. Kandidátská disertační
práce, VÚTSCH Brno, 1989: 55-132
Mráz J, Michek J,Sutorý M, Zerhau P. Surgical treatment of the atonic bladder („vesical cap“)
Urol Res 1992; 20:241-245
Mráz J, Zerhau P. Užití heterotopních náhrad močového měchýře u dětí a dospívajících.
Rozhl Chir 1994a; 73(8):371-375
Mráz J, Sutorý M, Zerhau P. Simple flap valve for continent urinary diversion. BJU 1994b;
74:328-332
Neveus T. et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function in children
and adolescents: report from the Standardisation Committee of the International Children’s
Continence Society. J Urol 2006;176: 314.
Nitti VW, et al. OnabotulinumtoxinA for the treatment of patients with overactive bladder and
urinary incontinence: results of a phase 3, randomized, placebo controlled trial. J Urol
2013;189(6):2186-2193
93
Novák K, Kočvara R, Dítě Z, Dvořáček J, Kříž J. Chirurgická úprava hrdla močového
měchýře u dětí a dospívajících. Ces Urol 1999; 3(3):30-34
Nurse DE, Mundy AR. Assesment of the malignant potential of cystoplasty. Br J Urol 1989;
64:489-492
Oakeshott P, Hunt GM, Poulton A et al. Expectation of life and unexpected death in open
spina bifida: a 40-year complete, non-selective, longitudinal cohort study. Dev Med Child
Neurol 2010; 52:749-752
Ong GB. Colocystoplasty for bladder carcinoma after radical total cystectomy. Ann P Coll
Surg Engl 1970; 46:320-337
Palmer LS, Franco I, Kogan SJ et al. Urolithiasis in children following augmentation
cystoplasty. J Urol 1993; 150:726-729
Peters KM, et al. Outcomes of lumbar to sacral nerve rerouting for spina bifida. J Urol. 2010;
184:702–708.
Peters KM, Gilmer H, Feber K, Girdler BJ et al. US pilot study of lumbar to sacral nerve
rerouting to restore voiding and bowel function in spina bifida: 3-year experience. Adv Urol
2014; 2014: 863209. Published online 2014 Jun 2. doi: 10.1155/2014/863209
Peyronnet B. et al. Intradetrusor injections of onabotulinum toxin A (Botox®) 300 U or 200 U
versus abobotulinum toxin A (Dysport®) 750 U in the management of neurogenic detrusor
overactivity: A case control study. NeurourolUrodyn 2017;36(3):734-739
Raezer DM, Benson GS, Wein AJ, Duckett JW Jr. The functional approach to the management
of the pediatric neuropathic bladder: a clinical study. J Urol 1977;117(5):649-654
Rasmussen MM, Krogh K, Clemmensen D, Tankisi H et al. The artificial somato-autonomic
reflex arch does not improve bowel function in subjects with spinal cord injury. Spinal Cord
2015a; 53(9):705-710
Rasmussen MM, Rawashdeh YF, Clemmensen D et al. The artificial somato-autonomic reflex
arch does not improve lower urinary tract function in patients with spinal cord lesions. J Urol
2015b; 193:598–604
Rejchrt M. Využití neuromodulace v léčbě dysfunkcí dolních močových cest. Ces Urol 2012;
16(1):5–12
Rejchrt M., Binek B., Schmidt M. Zhodnocení výsledků léčby hyperaktivity detrusoru
perkutánní resonanční elektromagnetickou neurostimulací (PRENS) a periferní neurostimulací
nervus tibialis posterior (PTNS). Ces Urol. 2013;17(Suppl 1):39.
Robertson CN, King LR. Bladder substitution in children.Urol Clin North Am,1986; 13(2):
333-344
94
Routh JC, Joseph DB, Liu T, Schechter MS et al. Bladder reconstruction rates differ among
centers participating in national spina bifida patient registry. J Urol 2018;199(1):268-273
Rovný F, Petr J, Kladenský J, Pacík D. Ileocaecal urinary bladder. Scripta medica 1988;
61(5):289-293
Rowland RG, Mitchel ME, Bihrle R. The cecoileal continent urinary reservoir. World J Urol
1985; 3:185-190
Satar N, Bauer SB, Scott RM et al. Late effects of early surgery on lipoma and lipomeningocele
in children less than one year old. J Urol 1997;157:1434
Sauerwein D. Funktionelle Elektrostimulation der Harnblase: erste Erfahrungen mit sakraler
Deafferantation und Vorderwurzelstimulation nach Brindley in Deutschland. Verh Dtsch Ges
Urol 1988; 39:595-597
Sharma AK, Bury MI, Fuller NJ et al. Cotransplantation with specific populations of spina
bifida bone marrow stem/progenitor cells enhances urinary bladder regeneration. Proc Natl
Acad Sci USA 2013;110:4003-4007
Shokeir AA, Shamaa M, el-Mekresh MM, el-Baz M et al. Late malignancy in bowel segments
exposed to urine without fecal stream. Urology 1995; 46:657-661
Schulte-Baukloh H , Michael T, Schobert J, Stolze T et al. Efficacy of botulinum-a toxin in
children with detrusor hyperreflexia due to myelomeningocele: preliminary results.Urology
2002; 59:325-327, (discussion 327-328)
Schulte-Baukloh H, Herholz J, Bigalke H, Miller K et al. Results of a BoNT/A antibody study
in children and adolescents after onabotulinumtoxin A (Botox®) detrusor injection. Urol
Int 2011;87(4):434-8
Schurch R, Stöhrer M, Kamer G, Schmidt DM el al. Botulinum-A toxin for treating detrusor
hyperreflexia in spinal cord injured patients - a new alternative to anticholinergic drugs? Preliminary
results. J Urol 2000; 164(3):692-697
Sidi AA, Peng W, Gonzales R. Vesicoureteral reflux in children with myelodysplasia: natural
history and results of treatment. J Urol 1986; 136:329-331
Sievert KD, Amend B, Roser F, Badke A et al. Challenges for restoration of lower urinary
tract innervation in patients with spinal cord injury: a european single-center retrospective
study with long-term follow-up. Eur Urol 2016; 69(5):771-774
Simon J. Ectopia Vesicae. Operation for directing the orificesof the ureters into the rectum,
temporary succes, subsequent death and autopsy. Lancet, 1852; 2:568-572
Skalka R, Kočvara R, Dítě Z, Dvořáček J, Hanuš T. Srovnání dlouhodobých výsledků u
pacientů po augmentaci močového měchýře ileálním a gastrickým segmentem. Ces Urol
2013; 17(2):109-117
95
Smith CP. Intravesical pharmacologic treatment for neurogenic detrusor overactivity. In:
Corcos J, Ginsberg D, Karsenty G. Textbook of the neurogenis bladder,3ed,CRC Press, Boca
Raton 2016:489-501
Smith ED. Urinary prognosis in spina bifida. J Urol 1972; 108:815-817.
Snow-Lisy DC, Yerkes EB, Cheng EY. Update on urological management of spina bifida
from prenatal diagnosis to adulthood. J Urol 2015; 194:288-296
Stein R, Lotz J, Andreas J et al. Long-term metabolic effect in patients with urinary
diversion. World J Urol 1998; 16:292-297
Stephany HA, Juliano TM, Clayton DB et al. Prospective evaluation of sacral nerve
modulation in children with validated questionnaires. J Urology 2013;190:1516–1522
Stevens PS, Eckstein HB. The management of pyocystis following ileal conduit urinary
diversion in children. Brit J Urol 1975;47:630
Stöhrer M, Kramer G, Löchner-Ernst D, Goepel M et al. Diagnosis and treatment of bladder
dysfunction in spinal cord injury patients. Eur Urol Update Series 1994;3:170-175
Stoller ML, Copeland S, Millard RJ, Murgnaghan GF. The efficacy of acupuncture in
reversing the unstable bladder in pig-tailed monkeys. (abstract) J Urol 1987;137: 104A
Stoneking BJ, Borck JW, Pope JC, Adams JC. Early evolution of bladder emptying after
myelomeningocele closure. Urology 2001; 58:767-771
Studer UE, AckermannD, Casanova GA et al. A newer form of bladder substitute based on
historical perspectives. Semin Urol 1988; 6:57-65
Šámal V. Léčba neurogenní hyperaktivity detruzoru botulinumtoxinem A - první zkušenosti
se subslizniční aplikací. Ces Urol 2011; 15(2):108-112
Šmakal O, Vrána J, Hartmann I. Léčba hyperaktivního močového měchýře u dětí. Urolog. pro
Praxi, 2006; 2: 60–61
Tanagho EA, Schmidt RA. Electrical stimulation in the clinical management of the
neurogenic bladder. J Urol 1988;144:1331–1339
Tanagho EA. Neuromodulation in the management of voiding dysfunction in children. J Urol
1992;148:655
Tarcan T, Onol FF, Ilker Y et al. The timing of primary neurosurgical repair significantly
affects neurogenic bladder prognosis in children with myelomeningocele. J Urol 2006;
176:1161-1163
Thuroff JW, Alken P, Riedmiller H. The MAINZ pouch for bladder augmentation and
continent diversion. World J Urol 1985; 3:179-184
96
Tiryaki S, Yagmur I, Parlar Y, Ozel K et al. Botulinum injection is useless on fibrotic
neuropathic bladders. J Pediatr Urol 2015; 11(1):27-30
Tršinar B, Kralj B. Maximal electrical stimulation in children with unstable bladder and
nocturnal enuresis and/or daytime incontinence: A controlled study. Neurourol Urodyn
1996;15:133–142
Tuite GF, Storrs BB, Homsy YL, Gaskill SL et al. Attempted bladder reinnervation and
creation of a scratch reflex for bladder emptying though a somatic-to-autonomic intradural
anastomosis. J Neurosurg Pediatr 2013;12(1):80-86
Tuite GF, Homsy Y, Polsky EG, Reilly MA et al. Urological outcome of the Xiao procedure
in children with myelomeningocele and lipomyelomeningocele undergoing spinal cord
detethering. J Urol 2016a; 196(6):1735-1740
Tuite GF, Polsky EG, Homsy Y, Reilly MA et al. Lack of efficacy of an intradural somaticto-autonomic
nerve anastomosis (Xiao procedure) for bladder control in children with
myelomeningocele and lipomyelomeningocele: results of a prospective, randomized, doubleblind
study. J Neurosurg Pediatr 2016b; 18(2):150-163
Van Gool J. Spina bifida and neurogenic bladder dysfunction: A urodynamic study.
Thesis,Utrecht:Uitgeverij Impress, 1986:154
Verhoogen J. Neostomie ureterocaecale. Formation d’une nouvelle poche vesicale et d’un
nouvel uretre. Ass Fr Urol 1908;12:362
Wang J, Hou C, Jiang J, Li O. Selection of the sacral nerve posterior roots to establish skinCNS-bladder
reflex pathway: an experimental study in rats. Microsurgery 2007; 27(2): 118–
124.
Xiao CG, Schlossberg SM, Morgan CW, Kodama RA. A possible new reflex pathway for
micturition after spinal cord injury. J Urol 1990;143:136A
Xiao CG, Godec CJ. A possible new reflex pathway for micturition after spinal cord injury.
Paraplegia 1994; 32(5):300–307
Xiao CG, de Groat WC, Godec CJ, Dai C, Xiao Q. „Skin-CNS-bladder“ relfex pathway for
micturition after spinal cord injury and its underlying mechanisms. J Urol 1999; 162:936–942
Xiao CG, et al. An artificial somatic-central nervous system-autonomic reflex pathway for
controllable micturition after spinal cord injury: preliminary results in 15 patients. J Urol
2003;170:1237–1241
Xiao CG, et al. An artificial somatic-autonomic reflex pathway procedure for bladder control
in children with spina bifida. J Urol 2005;173:2112-2116
Xiao CG. Reinnervation for neurogenic bladder: historic review and introduction of
a somatic-autonomic reflex pathway procedure for patients with spinal cord injury or spina
bifida. Eur Urol 2006;49:22–29.
97
Yerkes EB, Cain MP, King S et al. The Malone antegrade continence enema procedure :
Quality of life and family perspective. J Urol 2003; 169(1):320-323
Yeung C, Godley M, Ho C et al. Some new insights into bladder function in infancy.
Br J Urol 1995;76:235-240
Zachoval R, Záleský M, Lukeš M, Mareš J et al. Funkce dolních močových cest a jejich
poruchy. Cesk Fyziol 2000; 49(3):134-144
Zerhau P, Hnilička B, Mráz J. Sedmileté zkušenosti s kontinentní náhradou močové trubice
u dětí. Prakt lék 1999; 79(10):566-570
Zerhau P, Husár M. Následky produkce hlenu u cystoplastik a náhrad močového měchýře
u dětí – dlouhodobé zkušenosti. Rozhl Chir 2006; 85(3):148-150
Zerhau P, Husár M, Tůma J. Kontinentní nálevové stoma u dětí s dysfunkcí pánevních
orgánů. Rozhl Chir 2008; 87(11):593-595
Zerhau P, Husár M. Současná strategie léčby neurogenního močového měchýře u pacientů
s míšními dysrafismy. Rozhl Chir 2010; 89(5):306-309
Zerhau P, Mackerle Z, Husár M, Brichtová E, Sochůrková D, Göpfert E, Faldyna M.
Limitations in using rabbit bladders in electrophysiological and urodynamic experiments.
Veterinarni Medicina, 2014; 59(8):376–381
Zerhau P. Obnovení funkčních schopností močového měchýře vytvořením somato-CNSautonomního
reflexu – experimentální část. Závěrečná zpráva projektu IGA MZ ČR, reg.č.
NT 13871 – 4, 2015, 40 s.
Zerhau P, Mackerle Z, Husár M, Sochůrková D, Brichtová E, Göpfert E, Faldyna M.
Arteficiální somato-CNS-autonomní mikční reflex - experimentální prověření. Ces Urol
2016a; 20(2):123-134
Zerhau P, Husár M, Brichtová E, Mackerle Z, Šmakal O, Vrána J. Experimental
Electrophysiological and Pressure Responses of Urinary Bladder Detrusor to Lumbar to
Sacral Nerve Rerouting - An Animal Study with Negative Results. Urol Int. 2016b;
97(4):421-428 Epub 2016 Oct
Zerhau P. Neurogenní dysfunkce dolních močových cest u dětí – II. část, terapie. 29. výroční
setkání dětských urologů, Ostravice 10.-12.5.2018, Souhrn abstrakt, s.14-17
Zinman L, Libertino JA. Ileocecal conduit for temporary and permanent urinary diversion.
J Urol 1975;113:317-323
98
7. Seznam vyobrazení
Obrázky :
Obr.1 : Nejčastější myelodysplázie .......................................................................................... 13
Obr.2 : Meningomyelokéla u novorozence, vpravo MR pateře ............................................... 13
Obr.3 : Operace meningomyelokély......................................................................................... 14
Obr.4 : Vlevo cystografie močového měchýře s DSD, trabekulizace stěny a četné
pseudodivertikly. Vpravo IVU s dilatací HMC u neurogenního močového
měchýře ....................................................................................................................... 15
Obr.5 : Čistá intermitentní katetrizace kontinentním stomatem. Schéma, foto........................ 19
Obr.6 : Základní schéma remodelace mikčního reflexního oblouku ....................................... 26
Obr.7 : Plnící cystometrie u pacienta s hyperaktivitou detruzoru, nereagující na konzervativní
léčbu............................................................................................................................ 26
Obr.8 : Nekontinentní vezikostomie ......................................................................................... 27
Obr.9 : Konkrementy v cystoplastice ....................................................................................... 30
Obr.10 : Ruptura cystoplastiky. Intraperitoneální extravazace moči na cystografickém
snímku.......................................................................................................................... 32
Obr.11 : Cévkování kontinentní apendikovezikostomie ........................................................... 35
Obr.12 : Kombinace kontinentní apendikovezikostomie a kontinentního nálevového stomatu
(apendikocékostomie).................................................................................................. 38
Obr.13 : Peroperační foto konstrukce ileocékálního rezervoáru – ileocékum, jeho detubulizace
a sutura staplerem, kontinentní úprava apendikálního stomatu, kompletní
rezervoár s kontrolní náplní........................................................................................ 46
Obr.14 : Hladina vitamínu B12 u pacientů s použitým segmentem terminálního ilea k náhradě
močového měchýře...................................................................................................... 48
Obr.15 : Peroperační foto konstrukce ileocékálního heterotopního rezervoáru – ileocékum,
jeho detubulizace a kompletní rezervoár .................................................................... 48
Obr.16 : Tentýž pacient, vlevo pooperační cystografie, vpravo cévkování stomatu půl roku po
operaci ........................................................................................................................ 49
Obr.17 : Tentýž pacient, plnící cystometrie půl roku po operaci............................................. 49
Obr.18 : Tentýž pacient, tlakový profil kontinentní apendikovezikostomie. Zleva v klidu, při
kašli a při Valsalvově manévru................................................................................... 50
99
Obr.19 : Tentýž pacient, cystografie 27 let po konstrukci rezervoáru. Předozadní a boční
snímek.......................................................................................................................... 50
Obr.20 : Tentýž pacient, plnící cystometrie 27 let po konstrukci rezervoáru .......................... 51
Obr.21 : Tentýž pacient, kontinentní apendikovezikostomie po 27 letech používání............... 51
Obr.22 : Informační karta pacienta s heterotopní náhradou močového měchýře................... 52
Obr.23 : Gastrocystoplastika – resekát části velké křiviny žaludku na a. gastroepiploica ..... 55
Obr.24 : Gastrocystoplastika – našívání na m. měchýř, vlevo appendix připravený ke
konstrukci kontinentního stomatu ............................................................................... 56
Obr.25 : Cystometrogram pacientky 15 roků po ileocystoplastice.......................................... 57
Obr.26 : Plnící cystografie téže pacientky, 15 roků po ileocystoplastice. Předozadní a bočná
projekce....................................................................................................................... 58
Obr.27 : Schéma arteficiálního mikčního reflexního oblouku. Vlevo výchozí stav, vpravo po
anastomóze předních kořenů ...................................................................................... 65
Obr.28 : Peroperační foto – stimulace míšního kořene háčkovou elektrodou......................... 67
Obr.29 : Peroperační foto – sutura míšního kořene ................................................................ 68
Obr.30 : EMG odpověď detruzoru a sfinkteru, stimulace nad anastomózou .......................... 69
Obr.31 : Záznam cystometrie - zvýšení intravezikálního tlaku v průběhu stimulace............... 69
Tabulky :
Tab.1 : Urodynamické nálezy u novorozenců s míšními dysrafismy........................................ 17
Tab.2 : I. Období, 1989 – 1995................................................................................................ 45
Tab.3 : Kompletní náhrady močového měchýře (heterotopní kontinentní rezervoáry) u dětí
s meningomyelokélou, sledování 8 – 27 let................................................................. 47
Tab.4 : II. období, 1996 – 2005................................................................................................ 54
Tab.5 : III. období, 2006 – 2018 .............................................................................................. 60
Tab.6 : Četnost anastomóz použitých kořenů při první operaci (vlevo), při reoperaci
a kontrolním měření (vpravo) .................................................................................... 70
Tab.7 : Periferní stimulace vlevo, odpověď detruzoru a sfinkteru........................................... 72
Tab.8 : Periferní stimulace vpravo, odpověď detruzoru a sfinkteru........................................ 73
100
Tab.9 : Kořenová stimulace nad anastomózou,odpověď detruzoru a sfinkteru....................... 74
Tab.10 : Kořenová stimulace pod anastomózou,odpověď detruzoru a sfinkteru..................... 75
Tab.11 : Četnost anastomóz jednotlivých kořenů a jejich schopnost přenosu evokovaných
potenciálů................................................................................................................... 78
Grafy :
Graf 1: Poměrné zastoupení přístupu k léčbě detruzoru u dětí s NDDMC do r.1995............. 45
Graf 2: Poměrné zastoupení přístupu k léčbě detruzoru u dětí s NDDMC v letech
1996 –2005................................................................................................................... 55
Graf 3: Poměrné zastoupení přístupu k léčbě detruzoru u dětí s NDDMC v letech
2006 – 2018.................................................................................................................. 60
Graf 4: Souhrn – Poměrné zastoupení přístupu k léčbě detruzoru u dětí s NDDMC
v jednotlivých obdobích .............................................................................................. 62
101
8. Přílohy
102
Seznam příloh
Příloha č. 1 :
Zerhau P. Endoskopická léčba hyperaktivity detruzoru močového měchýře u dětí
botulotoxinem A. Závěrečná zpráva grantu IGA MZ ČR, NS 9845-3, 2010, 39s.
Příloha č. 2 :
Zerhau P., Husár M., Brichtová E., Mackerle Z., Šmakal O., Vrána J.: Opakovaná
intradetruzorová aplikace botulinumtoxinu A u dětí s hyperaktivitou detruzoru. Cesk Slov
Neurol N 2011; 74/107(4):471-474
Příloha č. 3 :
Zerhau P, Husár M. Následky produkce hlenu u cystoplastik a náhrad močového měchýře u
dětí – dlouhodobé zkušenosti. Rozhl Chir 2006; 85(3):148-150
Příloha č. 4 :
Zerhau P, Husár M, Tůma J. Kontinentní nálevové stoma u dětí s dysfunkcí pánevních
orgánů. Rozhl Chir 2008; 87(11):593-595
Příloha č. 5 :
Zerhau P. Obnovení funkčních schopností močového měchýře vytvořením somato-CNSautonomního
reflexu – experimentální část. Závěrečná zpráva grantu IGA MZ ČR, NT
13871-4, 2015, 59s.
Příloha č. 6 :
Zerhau P, Husár M, Brichtová E, Mackerle Z, Šmakal O, Vrána J: Experimental
Electrophysiological and Pressure Responses of Urinary Bladder Detrusor to Lumbar to
Sacral Nerve Rerouting - An Animal Study with Negative Results. Urol Int. 2016;97(4):421-
428 Epub 2016 Oct 28.
Příloha č. 7 :
Zerhau P, Mackerle Z, Husár M., Brichtová E, Sochůrková D, Göpfert E, Faldyna M.
Limitations in using rabbit bladders in electrophysiological and urodynamic experiments.
Veterinarni medicina 2014; 59, 8: 376-381. ISSN 0375-842
Příloha č. 1
Zerhau P. :
Endoskopická léčba hyperaktivity detruzoru močového měchýře u dětí botulotoxinem
A. Závěrečná zpráva grantu IGA MZ ČR, NS 9845-3, 2010, 39s.
Hodnoceno v kategorii A.
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA
o řešení projektu podpořeného Interní grantovou agenturou
Ministerstva zdravotnictví ČR
Registrační číslo : NS 9845 – 3
Název projektu :
Endoskopická léčba hyperaktivity detruzoru močového měchýře u dětí
botulotoxinem A
Nositel / příjemce projektu :
Fakultní nemocnice Brno, Jihlavská 20, 625 00 Brno
Hlavní řešitel:
Pavel Zerhau
Doba řešení : 2008 - 2010
2
Obsah
1. Současné možnosti ovlivnění hyperaktivity detruzoru močového měchýře u dětí............ 3
2. Charakteristika botulotoxinu A a jeho dosavadní medicínské použití............................... 3
2.1. Technické provedení aplikace botulotoxinu................................................................ 4
3. Vlastní práce....................................................................................................................... 4
3.1. Úvod............................................................................................................................ 4
3.2. Cíl projektu.................................................................................................................. 5
3.3. Zajištění projektu po stránce odborné, materiální a technické.................................... 6
3.4. Soubor pacientů, metodika, způsob získávání dat....................................................... 6
3.5. Výsledky.................................................................................................................... 10
3.5. Diskuse...................................................................................................................... 20
4. Shrnutí výsledků studie .................................................................................................... 22
5. Závěrečný souhrn ............................................................................................................. 24
6. Publikace ke grantovému projektu IGA MZ ČR NS 9845 – 3 ...................................... 25
7. Literatura .......................................................................................................................... 26
3
1. Současné možnosti ovlivnění hyperaktivity detruzoru močového měchýře u dětí
Metody, vedoucí ke snížení hyperaktivity detruzoru močového měchýře jsou v zásadě dvojí,
konzervativní a invazívní.
Iniciální je vždy přístup konzervativní. V lehkých případech hyperaktivity postačí opatření
režimová, u závažnějších postižení nastupuje léčba medikamentózní. Lékem první volby jsou
anticholinergní preparáty. Pokud se jejich perorální aplikace neobejde bez vedlejších účinků obstipace,
sucho v ústech, zvýšená teplota, bolesti hlavy, lze použít aplikaci intravezikální. Ta
je vhodná zejména u pacientů, používajících čistou intermitentní katetrizaci k vyprazdňování
močového měchýře.
U těžké hyperaktivity detruzoru je nutná invazívní léčba. Patří k ní přerušení vláken
hypertrofického detruzoru s následnou implantací části stěny gastrointestinálního traktu do
stěny měchýře. Účinek je razantnější než účinek farmakologický, závažnější jsou však i
vedlejší účinky - produkce hlenu střevní sliznicí, tvorba konkrementů nebo opakované infekty
močových cest. Komplikace biochemické ovlivňují vnitřní prostředí organismu, druh
použitého segmentu GIT přitom rozhoduje o charakteru metabolické poruchy.
Nejvýhodnější a nejspolehlivější terapií je ovlivnění svaloviny detruzoru i sfinkteru
neurostimulací (přímo) nebo neuromodulací (přes řídící centrum). Nevýhodou je však často
velká finanční náročnost. Alternativním řešením k rozsáhlým chirurgickým zákrokům se tak
stala intravezikální intradetruzorová aplikace botulotoxinu A.
2. Charakteristika botulotoxinu A a jeho dosavadní medicínské použití
Aktivní složkou botulotoxinu A je proteinový komplex odvozený od toxinu Clostridium
botulinum. Ten se za fyziologických podmínek v organismu rozloží, uvolní se čistý
neurotoxin, blokující cholinergní přenos na neuromuskulárním přechodu inhibicí uvolňování
acetylcholinu. Nervová zakončení neuromuskulárního přechodu (muskarinové receptory,
především subtypu M 3) dále neodpovídají na nervové impulsy a inhibuje se sekrece
chemotransmiteru (chemická denervace). Paralytický efekt se využívá k redukci excesivní,
abnormální kontrakce svaloviny. Studie z poslední doby ukazují, že botulotoxin působí nejen
na motorické muskarinové receptory, ale současně na receptory senzorické (P2X3 a TRPV1)
(1). Snižuje i uvolňování dalších neurotransmiterů jako noradrenalinu, dopaminu, serotoninu a
gama-aminomáselné kyseliny (2). Systémová distribuce terapeutických dávek botulotoxinu A
je malá.
4
Denervace způsobená botulotoxinem je reverzibilní. Toxin se jednak metabolizuje
proteinázami a molekulární složky se recyklují normální metabolickou cestou, jednak dochází
k procesu neurogeneze, tj. k formování nových nervových zakončení a neuromuskulárních
spojení. Celý proces reinervace trvá v závislosti na dávce týdny až měsíce (3).
Botulotoxin se v humánní medicíně používá od konce 70. let, zpočátku zejména při léčbě
strabismu (4) a blefarospasmu, později u spastické torticollis, hemifaciálních spasmů, poruch
inervace n.facialis, spastického postižení m.gastrocnemius u dětské mozkové obrny a dalších.
V urologii při nebakteriální prostatitidě, intersticiální cystitidě a zejména hyperaktivitě
detruzoru při neurogenních i non-neurogenních poruchách močového měchýře.
Nežádoucí účinky po aplikaci botulotoxinu jsou vzácné, mohou se projevit přechodnou
paralýzou sousedních svalových skupin, při aplikaci do detruzoru močového měchýře zatím
popsány nebyly. Doposud není známa ani žádná anafylaktická reakce na podání botulotoxinu
typu A.
Přímá intradetruzorová aplikace botulotoxinu výrazně snižuje počet neinhibovaných
kontrakcí a intravezikální tlak, zvyšuje kapacitu močového měchýře s následným snížením či
vymizením urgencí a močové inkontinence (5,6,7).
Zatímco studie s aplikací botulotoxinu u dospělých probíhají již delší dobu, zkušenosti s
léčbou dětí jsou podstatně méně rozsáhlé.
2.1. Technické provedení aplikace botulotoxinu
Zatímco u dospělých je možné výkon provádět v kombinaci analgezie s lokální anestezií,
např. intravezikálně aplikovaným trimecainem, u dětí je nutná krátkodobá celková anestezie.
Pracovním kanálem cystoskopu je zavedena aplikační jehla a injektováno příslušné množství
naředěného botulotoxinu ve zvoleném množství. Místa vpichů jsou zvolena vždy tak, aby
aplikace toxinu byla selektivní, do zvoleného svalu, tj v případě zamýšleného účinku na
detruzor přísně extratrigonálně. Výkon trvá asi 10 minut, včetně narkózy 15-20 minut.
3. Vlastní práce
3.1. Úvod
V posledních 20 letech bylo na našem pracovišti sledováno a léčeno více než 80 pacientů
s míšními dysrafismy. Zpočátku se jednalo o děti s již konzervativně neovlivnitelným
postižením, u kterých bylo nutno sáhnout k radikálnímu výkonu – náhradě močového
močového měchýře, resp. dolních močových cest. Díky medicínskému pokroku a koncentraci
5
pacientů do specializovaných center jsou pacienti včas operováni neurochirurgem
(meningomyelokéla) a po urologické stránce následně včas sledováni a léčeni. Výsledkem je
měnící se spektrum terapeutického přístupu k přítomné dysfunkci dolních močových cest. I
přesto není zejména hyperaktivita detruzoru vždy ovlivnitelná konzervativní cestou a
v některých případech je nutno sáhnout k radikálnímu řešení (cystoplastiky). Obdobná situace
je u pacientů s non-neurogenní genezí hyperaktivity detruzoru.
Lze však předpokládat, že z obou těchto skupin je možno vyčlenit část nemocných, u nichž
lze hyperaktivitu detruzoru alespoň dočasně řešit miniinvazívní cestou, intradetruzorovou
aplikací botulotoxinu A (dále botulinum neurotoxin -A, BoNT/A). Jeho použití by mělo
vhodně vyplnit mezeru mezi konzervativní a chirurgickou léčbou, výhodou by měla být
zejména vysoká účinnost a minimální riziko nežádoucích účinků
3.2. Cíl projektu
Smyslem a cílem projektu bylo zavedení léčby pomocí BoNT/A jako alternativy k chirurgické
léčbě hyperaktivního detruzoru u dětí, sledování účinku jeho opakované injektáže do
svaloviny močového měchýře a vlivu podání anticholinergik na délku působení botulotoxinu.
Součástí projektu bylo porovnání účinnosti BoNT/A u neurogenní a non-neurogenní
(idiopatické) formy detruzorové hyperaktivity.
Od prospektivní studie jsme očekávali zodpovězení těchto otázek :
a) jaký urodynamický efekt má intravezikální aplikace BoNT/A u dětí s neurogenní a
non-neurogenní detruzorovou hyperaktivitou
b) v jakém časovém odstupu je nutno aplikaci BoNT/A opakovat pro udržení
příznivých urodynamických parametrů a klinického efektu u obou jmenovaných skupin
pacientů
c) jaký je vliv současného podání anticholinergních preparátů na terapeutický efekt
BoNT-A
d) jaký je vliv aplikace BoNT/A na senzitivní část mikčního reflexu - pokud bude
možné jeho posouzení s ohledem na věk a spolupráci pacientů
6
3.3. Zajištění projektu po stránce odborné, materiální a technické
3.3.1. Řešitelský tým a organizační zajištění
Řešitel projektu je urolog s 25 letou praxí, z toho 21 let pracuje na dětské urologii. Zabývá se
kompletní diagnostikou a léčbou postižení močového traktu u dětí. Problematice těžkých
postižení močového měchýře se věnuje trvale, pracoviště má trvalý dohled nad Ústavem
sociální péče Brno – Kociánka, kde jsou soustředěny děti s neurogenním postižením dolních
močových cest.
Odborný spolupracovník řešitele je lékař s šestiletou praxí na klinickém pracovišti dětské
urologie, připravující se na atestaci v této odbornosti.
Pracoviště řešitele – jedná se o specializované klinické pracoviště dětské urologie
s urodynamickou vyšetřovnou a odpovídajícím komplementem. Úzce spolupracující jsou
dětská klinická pracoviště neurologická, neurochirurgická a nefrologická.
3.3.2. Přístrojové vybavení
Aplikace BoNT/A byla prováděna rigidním cystoskopem CH 9,8 s přímou optikou a přímým
pracovním kanálem. Vlastní injektáž potom regidní aplikační jehlou prům. 1,0/0,6 mm
(obr.1). Cystoskop byl napojen na videověž se záznamovým zařízením, pro urodynamická
vyšetření byl používán šestikanálový urodynamický přístroj MMS Solar.
Jako nepříliš vhodné se ukázaly flexibilní aplikační jehly (původně určené k antirefluxní
injektáži), neboť při vpichu do často tuhé trabekulizované stěny močového měchýře se těsně
za kovovým hrotem ohýbaly a ke konci aplikace (cca 30 vpichů) byl kovový hrot, určený
k jednorázovému použití, již otupen.
3.4. Soubor pacientů, metodika, způsob získávání dat
3.4.1. Časový průběh studie
Řešení studie bylo plánováno a schváleno na 2,5 roku (1.7.2008 – 31.12.2010). Ve
skutečnosti byla účelová podpora řešení projektu poskytnuta až od května 2009 a délka
finanční podpory výzkumu se tak zkrátila na 19 měsíců. To se negativně projevilo v délce
sledování pacientů a četnosti aplikací BoNT/A, musela být též zjednodušena metodika
sledování.
7
Obr. 1 : Aplikační cystoskop s jehlou
3.4.2. Soubor pacientů
Do výzkumu bylo zařazeno celkem 18 dětí s hyperaktivitou detruzoru močového měchýře,
z toho 9 neurogenního (skupina I) a 9 non-neurogenního, idiopatického původu (skupina II).
U všech dětí byla předchozí konzervativní léčba anticholinergiky (propiverin, oxybutinin,
tolterodin) neúčinná nebo nebyla v terapeutické dávce tolerována.
Vzhledem k nutnosti spolupráce nemocného při urodynamickém vyšetření byl nejnižší věk
dětí vhodných k zařazení do studie stanoven na 5 roků. Ve skupině pacientů s neurogenním
postižením bylo 5 chlapců a 4 dívky ve věku 5-14 roků (průměr 10, medián 12) v době
aplikace BoNT/A, ve skupině nemocných s idiopatickou hyperaktivitou 6 chlapců a 3 dívky
ve věku 6-13 roků (průměr 9, medián 8), viz tabulka 1.
Tabulka 1 : Soubor pacientů
Celkový počet pacientů 18
Pacienti s neurogenní hyperaktivitou detruzoru 9
Pacienti s idiopatickou hyperaktivitou detruzoru 9
Počet dívek 7
Počet chlapců 11
Věkové rozpětí 5-14
Věkový průměr 9,5
Medián věku 9
8
Základní diagnóza u pacientů s neurogenní hyperaktivitou detruzoru byla : meningomyelokéla
6x, míšní tumor 1x, ischemie míchy 1x, lipom páteřního kanálu s fixací míchy 1x.
Před zahájením léčby byli ve skupině I kontinentní 3 pacienti, ve skupině II jeden pacient,
spontánní mikce byli schopni 4 resp. 6 pacientů. Ve skupině I se cévkovalo před injektáži 5
dětí, ve skupině II 3 děti, ostatní močily spontánně.
3.4.3. Příprava pacientů
Pacienti prošli základním nefrologickým, neurologickým a urologickým vyšetřením. Před
vyšetřením urodynamickým a následnou cystoskopií s injektáží byla vyloučena a event.
přeléčena infekce močových cest, proveden ultrazvuk močového traktu, mikční
cystouretrografie, scintigrafie ledvin, neurologické vyšetření a v indikovaných případech rtg
LS pateře nebo MR pateřního kanálu. V průběhu studie byli sledováni jednak
v urologické/urodynamické poradně podle rozpisu, jednak běžným způsobem v nefrologické a
neurologické ambulanci.
Rodiče pacientů resp. jejich zákonní zástupci byli seznámeni s principem intravezikální
aplikace BoNT-A a jejími možnými nežádoucími účinky. Před aplikací poskytli písemný
souhlas s účastí dítěte v prováděné studii.
3.4.4. Způsob aplikace BoNT/A v průběhu studie
V krátkodobé celkové anestezii zaveden vyšetřovací cystoskop se šikmou optikou, průměru
odpovídajícímu luminu uretry dítěte. Provedena kontrola sliznice močového měchýře a
vyloučen patologický nález (nepřiměřená hyperémie sliznice). Zaveden aplikační cystoskop,
jeho pracovním kanálem zavedena jehla a intradetruzoricky injektován BoNT/A (preparát
Botox) v dávce 10-12 IU/kg váhy dítěte, maximálně však 300 IU, do 25 – 30 míst detruzoru
přibližně ve 3 sagitálních řadách po 8-10 vpiších (obr.2). Místa vpichů byla vždy zvolena tak,
aby aplikace toxinu byla selektivní, tj. extratrigonální. Celková doba výkonu nepřesáhla
včetně narkózy 20 minut.
3.4.5. Sledování účinku BoNT/A po výkonu
U pacientů se spontánní mikcí bylo následující den po vyšetření provedeno sonografické
vyšetření residua po mikci, v začátcích studie (u prvních 6 pacientů) bylo toto vyšetření
provedeno i po 14 dnech od injektáže.
Kontrolní urodynamické vyšetření (PQ studie, cystometrie, uroflowmetrie) bylo provedeno za
1, 3 a každé následující 3 měsíce od aplikace BoNT/A do poklesu jeho účinku. U všech 18
9
Obr. 2 - Intradetruzorová aplikace BoNT/A – peroperační foto
pacientů byl BoNT/A aplikován minimálně 1x, 10 pacientů bylo podrobeno injektáži 2x, 3
pacienti podstoupili trojnásobnou aplikaci. Na základě výsledků výzkumu a krátkých
zkušeností před vlastní studií byl termín reaplikace BoNT/A stanoven na dobu po 6. měsíci od
předchozí injektáže, kdy již docházelo k poklesu účinku toxinu. V prvním sledovacím období
byly obě skupiny dětí náhodně rozděleny na dvě podskupiny. V první (5+5 pacientů) byla
dříve podávaná anticholinergní léčba vysazena, ve druhé (4+4 pacienti) v ní bylo po
maximálně měsíční pauze pokračováno a sledována možná potenciace účinku. V dalších
sledovacích obdobích (po 2. a 3. injektáži) již nebyla skupina s anticholinergiky hodnocena,
vzhledem k malému množství pacientů a z něho vyplývající statistické nevýznamnosti.
Sledovány byly tyto parametry :
- kontinence
- urgence, polakisurie
- změna režimu mikce (spontánní mikce/čistá intermitentní katetrizace)
- postmikční reziduum
10
- maximální cystometrická kapacita (Vmax)
- maximální detruzorový tlak (Pdet)
- přítomnost netlumených kontrakcí
- kapacita měchýře při dosažení tlaku 20 cm H20 (V20)
- výskyt nežádoucích účinků
3.4.6. Hodnocení studie
Získané výsledky byly rozděleny podle jednotlivých skupin pacientů, porovnány a statisticky
zpracovány, uváděny jsou v průměrných hodnotách. K hodnocení byla použita popisná
statistika a Wilcoxonův párový test.
3.5. Výsledky
3.5.1. Kontinence (tab.2-5)
Za kontinenci bylo považování dodržení suchých intervalů mezi močením nebo cévkováním
v délce 3 hodin ve dne a 6 hodin v noci. Před zahájením léčby byli ve skupině I kontinentní 3
pacienti, ve skupině II jeden pacient.
V prvním sledovacím období (po 1. aplikaci) došlo ke zlepšení kontinence ve skupině I u 5
pacientů (56%), ke kompletnímu vymizení inkontinence u 1 dítěte (11%), kompletně
kontinentní byli po 3 měsících od aplikace 4 pacienti. Ve skupině II došlo ke zlepšení u 1
(11%), vymizení inkontinence u 7 (78 %), kompletně kontinentní po 3 měsících bylo 8
pacientů. Toto zlepšení přetrvávalo do 6. měsíce po aplikaci u obou skupin u 4 resp. 5
pacientů, u 2 resp. 3 dětí docházelo již po 5.měsíci ke zhoršování stavu. Zbývající pacienti
byli a jsou kontinentní trvale.
U pacientů, kterým nebyl aplikován BoNT/A opakovaně ( 6 ze skupiny I, 2 ze skupiny II),
přetrvávaly tyto změny po dobu 8-9 měsíců, od 5. měsíce měly ale sestupnou tendenci.
Ve druhém sledovacím období (po 2. aplikaci) došlo k opětnému zlepšení u pacientů,
reagujících na BoNT/A již při první injektáži, a to na stejnou úroveň. K sumaci účinku
BoNT/A tedy nedošlo.
Ve třetím sledovacím období (po 3. aplikaci) přetrvává 6 měsíců po opakované injektáži
mírně zlepšená kontinence u pacientky s neurogenní hyperaktivitou, denní kontinence u
jednoho z pacientů s idiopatickou hyperaktivitou a jen mírně zlepšená kontinence u druhého
pacienta. Ani zde nedošlo k sumaci účinku BoNT/A.
11
Shrnuto : zlepšení kontinence bylo dosaženo po aplikaci BoNT/A v obou skupinách, vždy
s maximem kolem 3. měsíce po aplikaci, kompletní kontinence dosáhlo větší množství
pacientů ze skupiny II.
3.5.2. Urgence, polakisurie
Ve skupině I (neurogenní hyperaktivita) byly urgence či polakisurie na počátku studie
zaznamenány u 4 dětí, u ostatních, pokud nebyly kontinentní, docházelo k mimovolnímu
úniku moči. Ke zlepšení došlo u 3 z nich po 1 měsíci od aplikace BoNT/A, u zbývajícího po 3
měsících. Toto zlepšení stavu trvalo po celou dobu sledování, výrazné zhoršení nebylo
zaznamenáno ani po 6. měsíci od iniciální či opakované aplikace.
Ve skupině II (idiopatická hyperaktivita) byly urgence či polakisurie na počátku studie
udávány u 5 pacientů. Po 3 měsících došlo k jejich vymizení či zlepšení u 4 dětí, u jednoho
dítěte přetrvávala urgence navzdory i opakované aplikaci BoNT/A. Všechny děti opakovaně
ošetřené BoNT/A udávaly zlepšení po celou dobu sledování. U pacientů, kterým nebyl
aplikován BoNT/A opakovaně ( 6 z první skupiny, 2 z druhé skupiny), přetrvával příznivý
efekt po dobu 7-8 měsíců a koreloval tak s efektem BoNT/A na denní kontinenci.
Hodnocení vlivu BoNT/A na senzitivitu podle prvního nucení při plnění močového
měchýře bylo zvláště u malých dětí velmi nespolehlivé a nebylo tedy zahrnuto do výsledků
práce.
3.5.3. Změna režimu mikce (spontánní močení/čistá intermitentní katetrizace)
Ke změně režimu močení/cévkování nedošlo u žádného dítěte po celou dobu sledování. V
první skupině se cévkovalo před i po injektáži 5 dětí, ve druhé skupině 3 děti, ostatní močí
spontánně s postmikčním residuem do 15% maximální cystometrické kapacity (Vmax).
V průběhu sledování se ale měnila velikost porcí vycévkované moči, která korelovala se
změnami maximální cystometrické kapacity (viz dále). U 3 dětí z první skupiny a 3 dětí ze
skupiny druhé (všechny močící spontánně) došlo do 3. měsíce po I. aplikaci k mírnému
vzestupu postmikčního residua a to v průměru o 7% (Vmax). Po II. aplikaci nebyla tato změna
zřetelná.
3.5.4. Maximální cystometrická kapacita (Vmax)
Skupina I (tab.2,3 graf 1,2)
K nárůstu průměrné maximální cystometrické kapacity došlo u všech pacientů, s rozdíly podle
počtu injektáží.
12
Po 1. injektáži došlo k maximálnímu nárůstu po 3 měsících ( + 66 %, p = 0,0023), následoval
pokles (+ 58 %, p = 0,008 ) v 6. měsíci, po kterém byl u 3 dětí BoNT/A reaplikován.
Následný vzestup Vmax byl méně strmý, po 3. měsíci od aplikace byla ale konečná hodnota
srovnatelná jako po aplikaci první ( + 14 %, p = 0,093 ). Pacientka po 3. aplikaci BoNT/A
měla hodnoty v 1. a 3. měsíci srovnatelné s hodnotami stejných intervalů po aplikaci druhé.
Skupina II (tab.4,5, graf 1,2)
Křivka vzestupu Vmax byla od I. skupiny odlišná v absolutních hodnotách (nižší věk
pacientů), dynamika nárůstu byla však obdobná. V 1. měsíci + 39 %, p = 0,0003, ve 3.
měsíci + 40 %, p = 0,001, následoval pokles v 6. měsíci od aplikace (+ 21 %, p = 0,044).
Následná reinjektáž (7 pacientů) vyvolala identickou reakci jako u skupiny I, hodnoty jejich
Vmax dosáhly opět maxima mezi 1. a 3. měsícem po opakované aplikaci ( + 38 %, p = 0,0139).
Tři děti z této skupiny byly bez další injektáže sledovány ještě 9 a 12 měsíců, kdy se jejich
Vmax vrátila na úroveň průměrné vstupní hodnoty (169 ± 42 ml vs. 180 ± 35 ml).
Třetí injektáž byla v této skupině provedena u dvou dětí, které jsou zatím sledovány 3 a 6
měsíců po opakované aplikaci. U prvního z nich je Vmax na úrovni 1. měsíce po první aplikaci,
u druhého po přechodném poklesu na úrovni 3. měsíce po 2. aplikaci.
3.5.5. Maximální detruzorový tlak (Pdet)
Skupina I (tab.2,3, graf 3,4)
Ke snížení Pdet došlo u všech dětí. Nejvýrazněji 3. měsíc po aplikaci (- 52 %, p = 0,0048), po
6 ti měsících již následoval pokles na hodnotu vyšší, než po 1 měsíci od injektáže (- 41%, p =
0,0198). Po 2. injektáži následoval opětný pokles, zde maximální po 6. měsíci (- 40 %, p =
0,224 ). Pacientka po 3. aplikaci BoNT/A měla hodnoty v 1. a 3. měsíci srovnatelné
s hodnotami 6. měsíce po aplikaci druhé.
Skupina II (tab.4,5, graf 3,4)
U této skupiny došlo k nejvýraznějšímu poklesu opět 3 měsíce od 1. aplikace (-58%, p =
0,0015), po druhé aplikaci byly hodnoty nižší, s minimem v 1.měsíci (- 67 % proti stavu před
2. aplikací, p = 0,0138), efekt přetrvával proti předchozí aplikaci déle. Dva pacienti, sledovaní
doposud 3 a 6 měsíců od 3. aplikace (tj. 15 a 18 měsíců od aplikace první), měli maximální
pokles Pdet 3 měsíce po 3. aplikaci, s následným vzestupem u druhého pacienta. Vzhledem
k jejich malému počtu nejsou uváděni v samostatných tabulkách.
13
Tabulka 2 :
Skupina I – průměrné hodnoty sledovaných parametrů po I. injektáži BoNT/A (9 pacientů)
Období Pdet (cm H20)
± SD
∆ Pdet
(%)
Vmax(ml)
± SD
∆Vmax
(%)
V20 (ml)
± SD
∆V20
(%)
ústup
kontrakcí
kontinence
Vstup 64 ± 19,1 - 177 ± 52,9 - 77,4 ± 32,4 - - 3/9
+ 1 měsíc 33,2 ± 68,7* -48 257 ± 51,3* 45 187 ± 68,7* 142 5/8 3/9
+ 3 měsíce 30,8 ± 9,8* -52 293 ± 79,3* 66 231 ± 82,8* 200 7/8 4/9
+ 6 měsíců 37,7 ± 11,9** -41 280 ± 78,8* 58 213 ± 66,6* 177 6/8 3/9
Zkratky : Pdet – maximální detruzorový tlak, Vmax – maximální cystometrická kapacita, V20 - kapacita měchýře při dosažení
tlaku 20 cm H20, ∆ – rozdíl proti výchozí hodnotě, SD – směrodatná odchylka, * = p<0,01 ** = p<0,05
Tabulka 3 :
Skupina I – průměrné hodnoty sledovaných parametrů po II. injektáži BoNT/A (3 pacienti)
Období Pdet (cm H20)
± SD
∆ Pdet
(%)
Vmax(ml)
± SD
∆Vmax
(%)
V20 (ml)
± SD
∆V20
(%)
ústup
kontrakcí
kontinence
před II. aplikací 54 ± 12 - 260 ± 81,6 - 175 ± 49,8 - - 2/3
+ 1 měsíc 36,7 ± 14,9 -32 275 ± 79,6** 6 238 ± 98,7 36 2/2 3/3
+ 3 měsíce 40 ± 15,3 -26 296 ± 86,2 14 236 ± 93,8 35 2/2 3/3
+ 6 měsíců 32,3 ± 11,6 -40 281 ± 91,3 8 263 ± 98,7 50 1/2 2/3
Zkratky : Pdet – maximální detruzorový tlak, Vmax – maximální cystometrická kapacita, V20 - kapacita měchýře při dosažení
tlaku 20 cm H20, ∆ – rozdíl proti výchozí hodnotě, SD – směrodatná odchylka, * = p<0,01 ** = p<0,05
Tabulka 4 :
Skupina II – průměrné hodnoty sledovaných parametrů po I. injektáži BoNT/A (9 pacientů)
Období Pdet (cm H20)
± SD
∆ Pdet
(%)
Vmax(ml)
± SD
∆Vmax
(%)
V20 (ml)
± SD
∆V20
(%)
ústup
kontrakcí
kontinence
vstup 106 ± 42,1 - 180 ± 59,6 - 127 ± 58,1 - - 1/9
+ 1 měsíc 53,2 ± 24,7* -50 251 ± 57,9* 39 188 ± 61,9* 48 7/9 7/9
+ 3 měsíce 44,2 ± 15,8* -58 252 ± 41* 40 175 ± 62,5** 38 8/9 8/9
+ 6 měsíců 57,1 ± 17,9* -46 218 ± 41,7** 21 149 ± 69,9 17 7/9 6/9
Zkratky : Pdet – maximální detruzorový tlak, Vmax – maximální cystometrická kapacita, V20 - kapacita měchýře při dosažení
tlaku 20 cm H20, ∆ – rozdíl proti výchozí hodnotě, SD – směrodatná odchylka, * = p<0,01 ** = p<0,05
Tabulka 5 :
Skupina II – průměrné hodnoty sledovaných parametrů po II. injektáži BoNT/A (7 pacientů)
Období Pdet (cm H20)
± SD
∆ Pdet
(%)
Vmax(ml)
± SD
∆Vmax
(%)
V20 (ml)
± SD
∆V20
(%)
ústup
kontrakcí
kontinence
před II. aplikací 66,9 ± 12,1 - 200 ± 32,2 - 123 ± 52,7 - - 4/7
+ 1 měsíc 21,9 ± 17** -67 274 ± 58,2* 37 261 ± 66,4** 112 5/7 5/7
+ 3 měsíce 25,4± 9,92* -62 276 ± 51,9** 38 251 ± 58,4* 104 6/7 6/7
+ 6 měsíců 25,4 ± 12 -62 255 ± 58,7 28 235 ± 75,7** 91 4/7 4/7
Zkratky : Pdet – maximální detruzorový tlak, Vmax – maximální cystometrická kapacita, V20 - kapacita měchýře při dosažení
tlaku 20 cm H20, ∆ – rozdíl proti výchozí hodnotě, SD – směrodatná odchylka, * = p<0,01 ** = p<0,05
14
Tabulka 6 :
Porovnání statistické významnosti hodnot Vmax a Pdet u skupiny I a II (9+9 pacientů)
1.m 3.m 6.m
Pdet 0,1448 0,1725 0,0143
Vmax 0,8542 0,276 0,047
Graf 1 : Maximální cystometrická kapacita u pacientů před a po aplikacích BoNT/A
177
260
180
200
257
275
251
274
293 296
252
276280 281
218
255
0
50
100
150
200
250
300
350
Vmax (ml) Maximální cystometrická kapacita u pacientů před a po aplikacích BoNT/A
vstup 1.měsíc 3.měsíc 6.měsíc vstup 1.měsíc 3.měsíc 6.měsíc
I.aplikace II.aplikace ■ neurogenní měchýř
■ non-neurogenní měchýř
Graf 2 : Vývoj změn Vmax u pacientů po 3. aplikaci BoNT/A
0
50
100
150
200
250
300
1 2 3 4
Vmax(ml)
■ neurogenní měchýř
■ non-neurogenní
III. aplikace : vývoj změn Vmax
vstup 1.měsíc 3.měsíc 6.měsíc
15
Graf 3 : Maximální detruzorový tlak u pacientů před a po aplikacích BoNT/A
64
54
106
67
33
37
53
22
31
40
44
25
38
32
57
25
0
20
40
60
80
100
120
Pdet (cmH20)
vstup 1.měsíc 3.měsíc 6.měsíc vstup 1.měsíc 3.měsíc 6.měsíc
I.aplikace II.aplikace
■ neurogenní měchýř
■ non-neurogenní
Maximální detruzorový tlak u pacientů před a po aplikacích BoNT/A
Graf 4 : Vývoj změn Pdet u pacientů po 3. aplikaci BoNT/A
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4
Pdet(cmH20)
III. aplikace : vývoj změn Pdet
■ neurogenní měchýř
■ non-neurogenní
vstup 1.měsíc 3.měsíc 6.měsíc
3.5.6. Sledování možné potenciace účinku opětným nasazením anticholinergik
(tab.7, graf 5-8)
Obě skupiny pacientů (I + II) byly v prvních 6 měsících náhodně rozděleny na dvě pod skupiny.
V první (5+5 pacientů) byla dříve podávaná anticholinergní léčba vysazena, ve druhé
(4+4 pacienti) v ní bylo pokračováno a sledována možná potenciace účinku. Pro přehlednost
16
jsou výsledky uvedeny v tabulkách a grafické podobě. Vzhledem k tomu, že lepších výsledků
bylo dosaženo u skupiny bez anticholinergik, lze usuzovat, že současné podávání
anticholinergik u pacientů po aplikaci BoNT/A nemá na Vmax ani na Pdet statisticky významný
vliv (tab.7).
Tabulka 7 : Srovnání výsledků léčby injektovaných pacientů s opětovným podáním
anticholinergik a bez jejich podání (průměrné hodnoty Pdet a Vmax) :
Skupina I Skupina II
s
anticholinergiky
bez
anticholinergik p s anticholinergiky
bez
anticholinergik P
Pdet vstup 56±16 70±20 120±31 95±50
(cmH20) 1.m. 40±9 28±13 0,08 52±17 54±31 0,17
±SD 3.m. 37±16 26±8 0,0752 46±10 43±21 0,2199
6.m. 43±15 33±9 0,11 61±7 54±25 0,26
Vmax vstup 187±38 169±69 156±47 200±58
(ml) 1.m. 222±45 286±61 0,049 233±53 266±45 0,348
±SD 3.m. 256±90 323±65 0,06 243±41 259±36 0,19
6.m. 248±87 305±67 0,11 207±36 227±44 0,34
Graf 5 : Skupina I – souběh účinku BoNT/A a anticholinergik na Vmax
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Vmax(ml)+/-SD
Skupina I : vývoj změn Vmax před a po aplikaci BoNT/A
vstup 1.m 3.m 6.m vstup 1.m 3.m 6.m
s anticholinergiky bez anticholinergik
3.5.7. Přítomnost netlumených kontrakcí
Vymizení nebo výrazné snížení netlumených kontrakcí bylo u většiny pacientů zřetelné
nejvíce kolem 3. měsíce po jednotlivých aplikacích BoNT/A, počátek zlepšení byl však vždy
patrný již v 1. měsíci po aplikaci. Příznivý efekt BoNT/A v tomto směru úzce souvisel se
zlepšením kontinence daného pacienta a jeho urodynamickými parametry (tab. 2-5).
17
Graf 6 : Skupina I – souběh účinku BoNT/A a anticholinergik na Pdet
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pdet(cmH20)+/-SD
vstup 1.m 3.m 6.m vstup 1.m 3.m 6.m
s anticholinergiky bez anticholinergik
Skupina I : vývoj změn Pdet před a po aplikaci BoNT/A
Graf 7 : Skupina II – souběh účinku BoNT/A a anticholinergik na Vmax
0
50
100
150
200
250
300
350
Vmax(ml)+/-SD
Skupina II : vývoj změn Vmax před a po aplikaci BoNT/A
vstup 1.m 3.m 6.m vstup 1.m 3.m 6.m
s anticholinergiky bez anticholinergik
18
Graf 8 : Skupina II – souběh účinku BoNT/A a anticholinergik na Pdet
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Pdet(cmH20)+/-SD
Skupina II : vývoj změn Pdet před a po aplikaci BoNT/A
vstup 1.m 3.m 6.m vstup 1.m 3.m 6.m
s anticholinergiky bez anticholinergik
3.5.8. Kapacita měchýře při dosažení tlaku 20 cm H20 (V20) (tab.2-5)
Tato hodnota mohla být měřena pouze u 8 pacientů ze skupiny I a 7 ze skupiny II, u
zbývajících po aplikaci BoNT/A nebylo tohoto tlaku dosaženo. Vzestup cystometrického
objemu při dosažení tlaku 20 cm H20 (V20) se tedy výrazně zvýšil u obou skupin. U skupiny I
s maximem po 3 měsících od 1. aplikace (+ 200 %, p = 0,0005), po 2. aplikaci k dalšímu
podstatnému zvýšení již nedošlo. Ve skupině II byla dosahovaná zlepšení časově posunuta,
s maximálním navýšením 1 měsíc od 2. aplikace (+ 112 %, p = 0,005).
3.5.9. Výskyt nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků systémových (malátnost, únava) ani lokálních (bakteriurie u
spontánně močících pacientů, pánevní bolesti) nebyl v našem souboru pozorován,
pozákroková lehká hematurie vždy vymizela do 24 hodin po injektáži. Buzení dětí po narkóze
probíhalo bez odchylek od jiných krátkodobých výkonů, dysurické obtíže či retence moči u
spontánně močících pacientů se nevyskytly (viz výše). Bezprostředně po výkonu také nebyl
zaznamenán žádný případ infektu močových cest.
19
Obr. 3 : Urodynamický záznam pacienta před aplikací BoNT/A
Obr. 4 : Urodynamický záznam pacienta po aplikaci BoNT/A
20
3.5. Diskuse
Jeden z nejúčinnějších biologických toxinů – botulinumtoxin A (BoNT/A) – působí inhibici
acetylcholinu na presynaptických cholinergních zakončeních, s výsledným poklesem svalové
kontraktility v místě aplikace. Chemická denervace je reverzibilní proces, trvající
v laboratorních podmínkách 3 – 6 měsíců. Těchto vlastností je v urologii využíváno od konce
80. let minulého století, kdy byla poprve popsána aplikace BoNT/A do svaloviny zevního
svěrače (8).
První klinické pokusy s užitím BoNT/A k potlačení parasympatické aktivity detruzoru
popsala Schurchová (9) u pacientů s poraněním míchy, Schulte-Baukloh (10) jej poprve
použil u dětí s hyperaktivitou detruzoru. V české literatuře popsal své zkušenosti s BoNT/A u
dospělých jako první Krhut (11), první zkušenosti s větším souborem dětí má zatím naše
pracoviště.
Názor na velikost jednotlivě podávané dávky BoNT/A (preparátu Botox) není doposud
sjednocen. Ve studiích jednotlivých autorů kolísá mezi 5 UI – 12 UI/kg, u dětí s maximem
300 - 360 UI na pacienta (12,13,14,15). V naší studii jsme použili dávkování 10 UI/kg,
maximálně však 300 UI / pacient / injektáž.
Načasování opakované aplikace BoNT/A po 6 měsících od aplikace předchozí má pro
studii své opodstatnění ve zjištěné době účinku. Maximálních zlepšení jsme vždy dosáhli
v období kolem 3. měsíce od kterékoli aplikace, po 6. měsíci se efekt již zmenšoval. Zajímavé
je srovnání těchto údajů v literatuře. Zatímco Riccabona (13) popisuje trvání dostatečného
účinku 10,5 měsíce u dětí s meningomyelokélou a uvádí nutnost reaplikace po 1 roce,
Altaweel (14) je přesvědčen o nutnosti reinjektáže maximálně po 6 ti měsících, stejně jako
Chenet, Schulte-Baukloh nebo Deshpande (16,17,18). Naše dosavadní zkušenosti se tedy blíží
spíše této kratší době účinku BoNT/A, a to jak u dětí s neurogenním postižením, tak u nonneurogenní
indikace.
Pro klinickou praxi opakovaných injektáží u dětí bude třeba mít do budoucna na paměti, že
v provedených studiích se vychází z průměrných hodnot a převážně účinku BoNT/A na
urodynamické parametry. U konkrétních pacientů bude však nutno brát více zřetel na
individuální odchylky a zvážit, zda pro načasování opakované aplikace BoNT/A nejsou
důležitější klinické symptomy (polakisurie, urgence, kontinence) než cystometrické hodnoty.
Zlepšení kontinence bylo dosaženo v obou skupinách, vždy s maximem kolem 3. měsíce
po aplikaci a přetrvávalo do 6. měsíce od každé aplikace bez podstatných změn. Kompletní
kontinence dosáhlo větší množství pacientů ze skupiny II, pravděpodobně vzhledem
21
k menšímu postižení sfinkterového aparátu. U pacientů, kterým nebyl aplikován BoNT/A
opakovaně, přetrvávaly tyto změny po dobu 8-9 měsíců, od 5. měsíce měly ale sestupnou
tendenci. Marte (19) uvádí návrat inkontinence u 61,9% dětí s hyperaktivním měchýřem po 6-
7 měsících od první aplikace BoNT/A, srovnání jednotlivých skupin a opakovaných aplikací
jsme v literatuře však nenalezli.
V hodnocení Vmax a Pdet byly mezi skupinami I a II zjištěny jen statisticky málo významné
rozdíly, a to jen v 6. měsíci po první aplikaci (tab.6)
Vzestup Vmax měl u obou námi měřených skupin identický průběh. Maxima bylo
dosaženo vždy 3. měsíc po výkonu, bez ohledu na původ hyperaktivity a počet aplikací. U
neurogenního močového měchýře byl nárůst kapacity o 66 %, ve skupině non-neurogenní 40
% po první aplikaci, s následným poklesem po 6 měsících a opětným nárůstem po reaplikaci.
Očekávaný pokles 6 měsíců po této druhé aplikaci byl méně markantní, po třetí aplikaci mají
dosud sledovaní pacienti výsledky srovnatelné jako po aplikaci předchozí. Obdobný sinusový
průběh hodnot po reaplikacích uvádějí Do Ngoc Thanh (20), jeho soubor je ovšem o něco
menší (7 dětí) a týká se pouze dětí s transverzální lézí míšní. Riccabona (13) v souboru 15 dětí
s meningomyelokélou uvádí vzestup kapacity o více než 200%, trvající do 9. měsíce, po 2.
aplikaci však již s podstatným poklesem po 3. měsíci. Námi zjištěné účinky měly tedy
vyrovnanější charakter i po opakovaných aplikacích.
Pokles Pdet vykazoval v celém souboru opět obdobný sinusový průběh (graf 2), přestože
mezi oběma skupinami byly rozdíly v absolutních hodnotách, zejména na počátku studie (64
resp. 106 cm H20 ve skupině I resp. II ). Po 3 měsících po 1. aplikaci a celou dobu sledování
po aplikaci druhé byly již hodnoty vyrovnanější, stejně jako u pacientů po aplikaci třetí.
Srovnatelná vyšetření u obou skupin pacientů po opakované aplikaci BoNT/A jsme
v literatuře nenalezli (21).
Z výsledků naší studie vyplývá, že současné podávání anticholinergní medikace nemá u
pacientů po aplikaci BoNT/A na terapeutický efekt potencující vliv. Tato otázka je dosud
v literatuře velmi málo prozkoumána (22), přestože je zdůrazněna její důležitost (21).
Hoebecke (23) jako jeden z mála popisuje vedlejší účinky léčby (vezikoureterální reflux,
uroinfekt, významné postmikční residuum), v našem souboru nebyly pozorovány. Obdobně
nedošlo k obávané změně režimu vyprazdňování – pacientům již dříve se cévkujícím se sice
zvýšilo postmikční residuum resp. objem cévkované moči, u spontánně močících však
nemusela být zahájena katetrizace.
Nezodpovězenou otázkou do budoucna zůstává vliv opakované injektáže na stavbu stěny
močového měchýře, např. riziko fibrózy. Tento možný problém zůstává k řešení do budoucna.
22
4. Shrnutí výsledků studie
4.1. Jaký urodynamický efekt má intravezikální aplikace BoNT/A u dětí s neurogenní a
non-neurogenní detruzorovou hyperaktivitou
Urodynamický i klinický efekt intravezikální aplikace BoNT/A je u obou skupin pacientů
jednoznačně příznivý. Způsobuje pokles detruzorového tlaku, vzestup maximální
cystometrické kapacity, pokles nebo vymizení netlumených kontrakcí a zlepšení resp.
vymizení inkontinence (tab.2-5, graf 1-4).
Po první aplikaci jsou zlepšení Pdet i Vmax srovnatelná v obou skupinách, po aplikaci druhé
trvá zlepšení déle a je výraznější u skupiny s non-neurogenní hyperaktivitou, zejména
v hodnotách Pdet. Po aplikaci třetí nelze vzhledem k malému množství sledovaných pacientů
výsledky zobecňovat.
Při celkovém hodnocení nemá opakovaná injektáž na výsledky potenciační účinek.
4.2. V jakém časovém odstupu je nutno aplikaci BoNT/A opakovat pro udržení
příznivých urodynamických parametrů a klinického efektu u obou jmenovaných
skupin pacientů
Většina sledovaných parametrů dosahuje maxima zlepšení v období kolem 3. měsíce po
aplikaci, poté již účinnost klesá, a to bez ohledu na počet aplikací. Příznivý vliv na urgence a
polakisurie přetrvává déle. Pro udržení příznivých urodynamických parametrů i klinického
efektu je třeba u obou typů hyperaktivity v průměru opakovat aplikaci po 6. měsíci od
aplikace předchozí, vhodný je však individuální přístup.
4.3. Jaký je vliv současného podání anticholinergních preparátů na terapeutický
efekt BoNT/A
Současné podávání anticholinergik u pacientů po aplikaci BoNT/A nemá na terapeutický
efekt ani jeho intenzitu statisticky významný vliv, možná potenciace účinku nebyla prokázána
( tab.7, graf 5-8).
23
4.4. Jaký je vliv aplikace BoNT/A na senzitivní část mikčního reflexu - pokud bude
možné jeho posouzení s ohledem na věk a spolupráci pacientů
Vliv BoNT/A bylo možno posuzovat nepřímo na základě údajů rodičů o polakisurii a
urgencích a to u skupiny II a části skupiny I. Ke zlepšení došlo u všech takto posuzovaných
pacientů do 3. měsíce po I. aplikaci s přetrváváním efektu po celou dobu sledování. Sinusový
průběh zlepšení tedy pozorován nebyl, z tohoto hlediska přetrvával efekt BoNT/A déle než u
ostatních parametrů. Hodnocení vlivu BoNT/A na senzitivitu podle prvního nucení při plnění
močového měchýře bylo zvláště u malých dětí velmi nespolehlivé a nebylo tedy zahrnuto do
výsledků práce.
24
5. Závěrečný souhrn
Intradetruzorová aplikace BoNT/A je bezpečnou a efektivní léčbou hyperaktivity detruzoru u
dětí, bez ohledu na její původ. Vede ke zvýšení kontinence, poklesu netlumených kontrakcí a
zlepšení urodynamických ukazatelů funkce dolních močových cest. Opakovaná aplikace
nemá stoupající efekt, podle dosavadních zkušeností má její načasování smysl v době ústupu
účinku aplikace první, tj. po 6. měsíci od první injektáže. Standardizace léčby stejně jako
dlouhodobé morfologicko-funkční sledování vyžaduje pokračování studií na větších počtech
pacientů.
Intradetruzorová aplikace botulinumtoxinu A je bezpečnou a efektivní léčbou
hyperaktivity detruzoru u dětí, bez ohledu na její genezi. Opakovaná aplikace, stejně
jako současná medikace dosud neúčinnými anticholinergiky nemá potencující efekt.
Intradetrusor application of Botulinumtoxin A means safe and efficient treatment of
detrusor overactivity in children – regardless of its origin. Repeated application as well
as anticholinergic regimen does not potentiate effect of this treatment.
25
6. Publikace ke grantovému projektu IGA MZ ČR NS 9845 – 3
Impaktová publikace :
Zerhau P., Husár M., Brichtová E., Mackerle Z., Šmakal O., Vrána J.: Opakovaná
intradetruzorová aplikace botulinumtoxinu A u dětí s hyperaktivitou detruzoru. Cesk Slov
Neurol N 2011; 74/107(4):471-474
Recenzované časopisy, sborníky :
Zerhau P., Husár M.: Intradetruzorová injektáž botulotoxinu u dětí s hyperaktivitou
močového měchýře- první zkušenosti. Abstrakta Výroční konference ČUS, Čes Urol
12,2,2008,s.136
Zerhau P, Husár M.: Contemporary possibilities of children’s detrusor hyperactivity treatment
by mini-invasive methods, in : Actual problems of the pediatric nephrology and urology. 30th
Annual Meeting of the Czech Working Group for Pediatric Nephrology, 20th Annual Meeting
of the Czech Working Group for Pediatric Urology with international participation. Třeboň,
May 2009, ISBN 978-80-7394-166-6,s.49
Zerhau P., Husár M.: První zkušenosti s aplikací botulinumtoxinu A u dětí s hyperaktivitou
detruzoru. Čes Urol 13,3,2009,s.207-10
Zerhau P., Husár M.: Současné možnosti miniinvazivní léčby hyperaktivního detruzoru u dětí,
Abstrakta Výroční konference ČUS, Čes Urol 13,3,2009,s.235
Zerhau P., Husár M.: Léčba pacientů s míšními dysrafismy na urologickém oddělení
KDCHOT FN Brno. Abstrakta Výroční konference ČUS, Čes Urol 13,4,2009,s.311
Zerhau P., Husár M.: Změny ve strategii léčby neurogenního močového měchýře u pacientů
s míšními dysrafizmy. Sborník abstrakt 56. mezinárodního kongresu českých a slovenských
dětských chirurgů, Olomouc 29.-30.4.2010, ISBN 978-80-87327-34-0, s.A31
Zerhau P., Husár M.: Současná strategie léčby neurogenního močového měchýře u pacientů
s míšními dysrafismy. Rozhl Chir 89,5,2010,s.306-309
Husár M., Zerhau P.: Intradetrusorová aplikace botulinumtoxinu A u dětí s hyperaktivitou
detrusoru – dosavadní zkušenosti. Abstrakta výročního setkání dětských urologů a nefrologů,
Dříteč, 10.-12.6.2010. In : Čes Urol 15,1,2011,s.54
26
7. Literatura
1. Apostolidis,A.,Popat,R.,Yiangou,Y.,Cockayne,D.,Ford,A.P.et al:Decreased sensory
receptors P2X3 and TRPV1 in suburotelial nerve fibers following intradetrusor
injections of botulinum toxin for human detrusor overactivity.
J Urol.174,3,2005, p.977-982
2. Aoki, K.R : Pharmacology and imunology of botulinum toxin type A serotypes. Clin
Dermatos 21,2003, p.476-480
3. Krhut, J. : Aplikace botulotoxinu u OAB. In: Hyperaktivní močový měchýř. Maxdorf ,
Praha, 2007, ISBN 978-80-7345-125-7, p.95-97
4. Scott, A.B. : Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans
Am Ophtalmol Soc 79,1981, p.734-770
5. Jeffery,S.,Fynes,M.,Lee, F.,Wang,K.,et al.: Efficacy and complications of
intradetrusor injection with botulinum toxin A in patients with refractory idiopathic
detrusor overactivity.BJU Int. 100,6,2007,p.1302-6
6. Krhut,J.,Mainer K.,Kopecký J.: Botulotoxin A – alternativa v léčbě hyperaktivního
měchýře. Čes Urol 2,2004, p.19
7. Krhut,J., Zachoval,R, Hradílek,P, Havránek,O, Zapletalová,O.: Botulotoxin v léčbě
detruzorové hyperaktivity u pacientek s roztroušenou sklerózou. Cesk Slov Neurol N
71,104,2008, p.429-434.
8. Dykstra,D.D, Sidi,A.A, Scott,A.B., et al .: Effects of botulinum-A toxin on detrusor
sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients. J Urol 139,5,1988, p.919-922
9. Schurch,R., Stöhrer M, Kamer G, Schmidt DM el al. Botulinum-A toxin for treating
detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients - a new alternative to
anticholinergic drugs ? Preliminary results. J Urol 164,3,2000,p.692-697.
10. Schulte-Baukloh,H.,Michael,T.,Schobert,J.,Stolze,T.,Knispel,H.H.:Efficacy of
botulinum-a toxin in children with detrusor hyperreflexia due to myelomeningocele:
preliminary results.Urology 59,2002,p.325- 7, (discussion 327-8).
11. Krhut,J., Kopecký,J., Maixner,K. Transuretrální injekce botulinumtoxinu v léčbě
neurogenní hyperaktivity detruzoru. Čes Urol 7,1,2003,p.29-32
12. Schulte-Baukloh, H, Michael, T., Sturzebecher,B., Knispel,H.H: Botulinum-A toxin
detrusor injection as a novel approach in the treatment of bladder spasticity in
children with neurogenic bladder. Eur Urol 44,2003,p.39-43
13. Riccabona,M., Koen,M., Schindler,M., Goedele,B. et al. Botulinum-A toxin injection
into the detrusor: a safe alternative in the treatment of children with
myelomeningocele with detrusor hyperreflexia. J Urol 171,2004,p.845-848.
27
14. Altaweel,W., Jednack,R., Bilodeau,C., Corcos,J. Repeated intradetrusor botulinum
toxin type A in children with neurogenic bladder due to myelomeningocele. J Urol
175,2006,p.1102-1105
15. Kajbafzadeh,A.M., Moosavi,S., Tajik,P., Arshadi,H., Payabvash,S., Salmasi, A.H. et
al: Intravesical injection of botulinum toxin type A: management of neuropathic
bladder and bowel dysfunction in children with myelomeningocele . Urology
68,2006,p.1091-6 (discussion 1096-7).
16. Chenet,A., Perrouin-Verbe,B., Le Normand,L., Labat,J.J., Brunel,P., Lefort,M.,
Mathé, J.F. Efficacy of repeat injections of botulinum A toxin to the detrusor in
neurogenic bladder overactivity. Ann Readapt Med Phys 50,8,2007,p.651-60.
17. Schulte-Baukloh,H.,Knispel,H.H.,Stolze,T.,Weiss,C.et al.:Repeated botulinum-A
toxin injections in treatment of children with neurogenic detrusor overactivity.
Urology 66,4,2005, p.865-870
18. Deshpande,A.V., Sampang,R., Smith, G.H. Study of botulinumtoxin A in neurogenic
bladder due to spina bifida in children. ANZ J Surg 80,4, 2010, p. 250-253
19. Marte,A., Borrelli,M., Sabatino,M.D., Balzo,B.D., Precioso,M., Pintozzi,L., Nino,F.,
Parmeggiani,P. Effectiveness of botulinum-A toxin for the treatment of refractory
overactive bladder in children. Eur J Pediatr Surg 20,3,2010,p.153-157
20. Do Ngoc Thanh,C., Audry,G., Forin,V. Botulinum toxin type A for neurogenic
detrusor overactivity due to spinal cord lesions in children: a retrospective study of
seven cases. J Pediatr Urol 5,6,2009,p.430-436
21. Gamé,X., Moucarade,P., Chartier-Kastler, E., Viehweger,E., Moog,R., Amarenco,G.
et al. Botulinum toxin-A (Botox) intradetrusor injections in children with neurogenic
detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder : A systematic literature review. J
Ped Urol, 5,2009,p.156-164
22. Neel,K.F.,Soliman,S.,Salem,M.,Seida,M.,et al.: Botulinum-A toxin: solo treatment for
neuropathic noncompliant bladder. J Urol. 178,6,2007,p.2593-7
23. Hoebeke,P., De Caestecker,K., Vande Walle, J., Dehoorne,J., Raes,A., Verleyen,P.,
Van Laecke,E. The effect of botulinum-A toxin in incontinent children with therapy
resistant overactive detrusor. J Urol 176,1,2006,p.328-330.
Příloha č. 2
Zerhau P., Husár M., Brichtová E., Mackerle Z., Šmakal O., Vrána J.:
Opakovaná intradetruzorová aplikace botulinumtoxinu A u dětí s hyperaktivitou
detruzoru.
Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(4):471-474
Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(4): 471–474 471
KRÁTKÉ SDĚLENÍ
Opakovaná intradetruzorová aplikace
botulinumtoxinu A u dětí s hyperaktivitou
detruzoru
Repeated Intradetrusor Application of Botulinum Toxin A
in Children with Detrusor Overactivity
Souhrn
Cíl: Analýza výsledků léčby hyperaktivity detruzoru močového měchýře opakovanou intradetruzorovou
aplikací botulinumtoxinu A u dětí. Soubor a metodika: Do studie bylo zařazeno
celkem 17 pacientů ve věku 6–14 roků (průměr 9,5; medián 9). Osm z nich s neurogenním
postižením (skupina I: 4 dívky, 4 chlapci), devět s non-neurogenní poruchou detruzoru (skupina
II: 3 dívky, 6 chlapců). Botulinumtoxin A byl aplikován endoskopicky v dávce 10–12 IU/kg
váhy dítěte. U devíti pacientů byla aplikace provedena 2krát, u dvou pacientů 3krát, vždy po
šesti měsících od injektáže předchozí. Urodynamická měření i údaje z mikčních deníků byly
hodnoceny po 1, 3 a 6 měsících od každé aplikace. Výsledky: Ke zlepšení kontinence moči
došlo u 11 pacientů (65%), ke kompletnímu vymizení inkontinence u dvou (11%). Vymizení
a/nebo snížení netlumených kontrakcí detruzoru mělo maximum vždy po 3. měsíci od aplikace.
Ke změně režimu močení/cévkování nedošlo u žádného dítěte. K největšímu nárůstu
maximální cystometrické kapacity došlo po třech měsících, ve skupině I o 55% (107 ± 76ml;
p = 0,0068), ve skupině II o 40% (72 ± 41ml, p = 0,0010). Největší pokles maximálního detruzorového
tlaku nastal ve skupině I po 3 měsících, o 49% (29 ± 11,2cm H2
O; p = 0,0126),
ve skupině II o 64% (45 ± 16,5cm H2
O; p = 0,0069) po jednom měsíci od 2. aplikace.
Nežádoucí účinky léčby se u žádného pacienta nevyskytly. Závěr: Intradetruzorová aplikace
botulinumtoxinu A je bezpečná a efektivní léčba hyperaktivity detruzoru u dětí, bez ohledu
na její genezi. Opakovaná aplikace nemá potencující efekt.
Abstract
Objective: Analysis of therapy by repeated intradetrusor application of botulinum toxin A in
children’s urinary bladder detrusor overactivity. Material and methods: The study included
a total of 17 patients between the ages of 6 and 14 years (mean 9.5, median 9). Eight of
them were treated for neurogenic detrusor overactivity (Group I: 4 girls and 4 boys), and
nine for non-neurogenic detrusor overactivity (Group II: 3 girls and 6 boys). Botulinum toxin
A at a dose of 10 to 12 IU/kg, in proportion to body weight, was applied endoscopically.
Nine patients were treated twice, the others two or three times 6 months after previous
injection in every case. Both urodynamic data and bladder diary data were assessed 1, 3, and
6 months after each application. Results: 11 patients (65%) showed improved urine continence
while 2 (11%) of patients exhibited full extinction of incontinence. Extinction and/or
reduction of non-inhibited detrusor contractions always culminated in the third month after
application. No one child demonstrated a change of miction regime or need for catheterisation.
Maximum increase of cystometric capacity took effect after 3 months: in Group I by
55% (107 ±76ml; p = 0.0068), in Group II by 40% (72 ±41ml; p = 0.0010). The degree of
greatest decrease of maximum detrusor pressure was: Group I by 49% (29 ±11.2cm H2
O;
p = 0.0126) three months after application; Group II by 64% (45 ±16.5cm H2
O; p = 0.0069),
one month after second application. No adverse effects emerged during treatment. Conclusion:
Intradetrusor application of botulinum toxin A appears to be a safe and efficient treatment
for detrusor overactivity in children, regardless of its origin. Repeated application does
not potentiate the effect of this treatment.
P. Zerhau1
, M. Husár1
,
E. Brichtová2
, Z. Mackerle2
,
O. Šmakal3
, J. Vrána3
1
Odd. dětské urologie, Klinika
dětské chirurgie, ortopedie
a traumatologie LF MU a FN Brno
2
Odd. dětské neurochirurgie,
Klinika dětské chirurgie, ortopedie
a traumatologie LF MU a FN Brno
3
Urologická klinika
LF UP a FN Olomouc

prim. MUDr. Pavel Zerhau, CSc.
Odd. dětské urologie, Klinika
dětské chirurgie, ortopedie
a traumatologie LF MU a FN Brno
Černopolní 9
625 00 Brno
e-mail: pavel.zerhau@tiscali.cz
Přijato k recenzi: 5. 11. 2010
Přijato do tisku: 10. 1. 2011
Klíčová slova
neurogenní měchýř – botulinumtoxin A –
hyperaktivní detruzor – inkontinence
Key words
neurogenic bladder – botulinum toxin A –
detrusor overactivity – incontinence
Práce je podporována grantem
IGA MZ ČR – NS 9845-3.
472
OPAKOVANÁ INTRADETRUZOROVÁ APLIKACE BOTULINUMTOXINU A U DĚTÍ S HYPERAKTIVITOU DETRUZORU
Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(4): 471–474
Úvod
Hyperaktivita detruzoru močového měchýře
představuje závažný medicínský
a sociální problém. Její následky – inkontinence
moči, infekce močového traktu
a poškození horních močových cest – nejsou
vždy uspokojivě zvládnutelné. Farmakologická
léčba není mnohdy účinná
nebo dobře tolerovaná, chirurgické zákroky
nejsou prosty komplikací. Výzkum
se proto v posledních letech zaměřuje
kauzálněji, na ovlivnění nervového zásobení
detruzoru.
Neurotoxická látka botulinumtoxin A
(BoNT/A) blokuje cholinergní přenos na
neuromuskulárním přechodu a redukuje
zejména excesivní, abnormální kontrakce
svaloviny. BoNT/A je využíván k ovlivnění
dystonií příčně pruhovaného svalstva
[1], v urologii jeho účinky popsali poprvé
Dykstra et al [2]. Lze jej využít i ke
snížení tonu hladké svaloviny, zejména
k léčbě hyperaktivity detruzoru, neurogenní
i non-neurogenní geneze. Přímá intradetruzorová
aplikace BoNT/A výrazně
snižuje počet netlumených kontrakcí a intravezikální
tlak, zvyšuje kapacitu močového
měchýře a zlepšuje močovou kontinenci.
Byl prokázán efekt i na aferentní
inervaci detruzoru a navrženo využití metody
u pacientů s refrakterním hyperaktivním
měchýřem. Významné vedlejší účinky
dosud nebyly popsány. Studie s aplikací
botulinumtoxinu u dospělých probíhají
již delší dobu [3,4]. Zkušenosti s aplikací
u dětí jsou podstatně méně rozsáhlé,
v naší literatuře jinými autory zatím nepublikované.
Cílem práce je analýza výsledků
léčby detruzorové hyperaktivity
opakovanou aplikací BoNT/A ve vlastním
souboru pacientů a výzkum jeho možných
kumulativních účinků.
Materiál a metodika
V hodnoceném souboru byl v letech
2008–2010 u 17 dětí ve věku 6–14 roků
(průměr 9,5; medián 9,0) endoskopicky
do detruzoru aplikován BoNT/A, preparát
Botox®
. V osmi případech (skupina I,
4 dívky a 4 chlapci) se jednalo o neurogenní
původ hyperaktivity (meningomyelokéla
6×, míšní tumor 1×, ischemie
míchy 1×), u devíti dětí (skupina II,
3 dívky, 6 chlapců) o příčinu non-neurogenní.
U všech dětí byla předchozí konzervativní
léčba anticholinergiky (propiverin,
oxybutinin, tolterodin) neúčinná nebo
nebyla v terapeutické dávce tolerována.
BoNT/A byl aplikován v dávce 10–12 IU/kg
váhy dítěte, maximálně však 300 IU, do
25–30 míst detruzoru ve třech sagitálních
řadách po 8–10 vpiších, mimo trigonum.
U devíti pacientů byla aplikace provedena
2×, u dvou pacientů 3×. Na základě výsledků
výzkumu a krátkých zkušeností
před vlastní studií byl termín reaplikace
BoNT/A stanoven na dobu po 6. měsíci
od předchozí injektáže, kdy již docházelo
k poklesu účinku toxinu. Před zahájením
léčby byli ve skupině I kontinentní tři pacienti,
ve skupině II jeden pacient, spontánní
mikce byli schopni tři, resp. šest pacientů.
V průběhu studie byl sledován vliv
na kontinenci, urodynamické parametry
a délka trvání účinku BoNT/A. Urodynamická
měření a klinické konzultace byly
prováděny vždy po 1, 3 a 6 měsících od
každé aplikace BoNT/A. K hodnocení byla
použita popisná statistika a Wilcoxonův
párový test.
Výsledky
Ke zlepšení kontinence došlo ve skupině
I u čtyř pacientů (50%), ke kompletnímu
vymizení inkontinence u jednoho
dítěte (12,5%). Ve skupině II nastalo zlepšení
u sedmi (78 %), vymizení inkontinence
u jednoho (11%), zbývající pacient
zůstává trvale kontinentní. U pacientů,
kterým nebyl aplikován BoNT/A opakovaně,
přetrvávaly tyto změny po dobu
8–9 měsíců, od 6. měsíce měly ale sestupnou
tendenci. Ke změně režimu močení/
/cévkování nedošlo u žádného dítěte. Ve
skupině I se cévkovalo před injektáží i po
ní pět dětí, ve skupině II tři děti, ostatní
Tab. 1. Skupina I – sledované parametry po 1. injektáži BoNT/A (8 pacientů).
Období Pdet
(cm H2
0) ± SD Δ Pdet (%) Vmax
(ml) ± SD ΔVmax
(%) V20
(ml) ± SD ΔV20
(%)
Ústup
kontrakcí
Kontinence
vstup 60 ± 16,1 – 196 ± 40,5 – 83,3 ± 29,2 – – 2/8
+ 1 měsíc 31 ± 10,4** –49 266 ± 49,9** +36 195 ± 68,9* +135 4/7 3/8
+ 3 měsíce 31 ± 11,2** –49 303 ± 76,1* +55 238 ± 85,2* +187 6/7 4/8
+ 6 měsíců 53 ± 13,1** –12 246 ± 76,3** +26 220 ± 67,5* +165 5/7 3/8
Pdet
– maximální detruzorový tlak, Vmax
– maximální cystometrická kapacita, V20
– kapacita měchýře při dosažení tlaku 20 cm H2
0,
Δ – rozdíl proti výchozí hodnotě, SD – směrodatná odchylka, * = p < 0,01, ** = p < 0,05
Tab. 2. Skupina I – sledované parametry po 2. injektáži BoNT/A (3 pacienti).
Období Pdet
(cm H2
0) ± SD Δ Pdet (%) Vmax
(ml) ± SD ΔVmax
(%) V20
(ml) ± SD ΔV20
(%)
Ústup
kontrakcí
Kontinence
před
2. aplikací
54 ± 12 – 260 ± 81,6 – 175 ± 49,8 – – 2/3
+ 1 měsíc 36,7 ± 14,9 –31 275 ± 79,6** +6 238 ± 98,7 +36 2/2 3/3
+ 3 měsíce 40 ± 15,3 –26 296 ± 86,2 +14 235,7 ± 93,8 +35 2/2 3/3
+ 6 měsíců 32,3 ± 11,6 –37 281 ± 91,3 +8 263 ± 98,67 +50 1/2 2/3
Pdet
– maximální detruzorový tlak, Vmax
– maximální cystometrická kapacita, V20
– kapacita měchýře při dosažení tlaku 20 cm H2
0,
Δ – rozdíl proti výchozí hodnotě, SD – směrodatná odchylka, * = p < 0,01, ** = p < 0,05
OPAKOVANÁ INTRADETRUZOROVÁ APLIKACE BOTULINUMTOXINU A U DĚTÍ S HYPERAKTIVITOU DETRUZORU
Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(4): 471–474 473
močí spontánně s postmikčním reziduem
do 15% maximální cystometrické kapacity
(Vmax
).
K nárůstu průměrné maximální cystometrické
kapacity (Vmax
) došlo u všech
pacientů, s rozdíly podle počtu injektáží.
Od 1. aplikace BoNT/A nejvíce po třech měsících
jak ve skupině I (+55%; p = 0,0067),
tak ve skupině II (+40 %; p = 0,0010)
(tab. 1, 3). Po reinjektážích, tj. aplikaci
BoNT/A opakovaně po šesti měsících, došlo
k vzestupu Vmax
ve skupině I opět nejvíce
po třech měsících od reinjektáže (+14%),
ve skupině II po 1 i 3 měsících (+37%;
p = 0,0382; +39%; p = 0,022). Sumační
efekt opakovaných aplikací BoNT/A pozorován
nebyl (tab. 2, 4, graf 1, 2).
Ke snížení průměrného maximálního
detruzorového tlaku (Pdet
) došlo
také u všech dětí. Ve skupině I nejvýrazněji
1. a 3. měsíc po 1. aplikaci (–49%;
p = 0,0126) a 6 měsíců po 2. aplikaci
(–37%).
Ve skupině II nejvíce tři měsíce od
1. aplikace (–58 %; p = 0,0015), po
druhé aplikaci byly hodnoty stacionární
od 1. do 6. měsíce, s nevýznamným minimem
v 1. měsíci (–64%; p = 0,0138).
Dva pacienti, sledovaní doposud tři měsíce
od 3. aplikace (tj. 15 měsíců od aplikace
první), měli maximální pokles Pdet
tři
měsíce po 3. aplikaci, o 58%. Vzhledem
k jejich malému počtu nejsou uváděni
v samostatných tabulkách.
Vzestup průměrného cystometrického
objemu při dosažení tlaku 20 cm
H2
0 (V20
) se výrazně zvýšil u obou skupin.
U skupiny I s maximem po třech měsících
od 1. aplikace (+187 %; p = 0,0015),
po 2. aplikaci došlo ke zvýšení s maximem
v 6. měsíci (+50%; p = 0,297). Ve
skupině II byla dosahovaná zlepšení časově
posunuta, s maximálním navýšením
jeden měsíc od 2. aplikace (+136%;
p = 0,0125).
Zřetelné bylo vymizení nebo výrazné
snížení netlumených kontrakcí, u většiny
pacientů zřetelné nejvíce vždy kolem
3. měsíce po aplikaci BoNT/A.
Výskyt nežádoucích účinků systémových
(malátnost, únava) ani lokálních (přetrvávající
hematurie, bakteriurie u spontánně
močících, pánevní bolesti) nebyl
v našem souboru pozorován.
Tab. 4. Skupina II – sledované parametry po 2. injektáži BoNT/A (6 pacientů).
Období Pdet
(cm H2
0) ± SD Δ Pdet (%) Vmax
(ml) ± SD ΔVmax
(%) V20
(ml) ± SD ΔV20
(%)
Ústup
kontrakcí
Kontinence
před
2. aplikací
70,2 ± 10,8 – 189 ± 22,2 – 103 ± 30,2 – – 4/6
+ 1 měsíc 25,2 ± 16,5** –64 258 ± 47,4** +37 243,3 ± 55,3** +136 4/6 4/6
+ 3 měsíce 25,7 ± 11,3* –63 264 ± 44,2** +39 236,3 ± 49,2** +129 5/6 5/6
+ 6 měsíců 26,5 ± 13,3* –61 237,8 ± 45,7 +26 214,7 ± 67,4** +108 4/6 4/6
Pdet
– maximální detruzorový tlak, Vmax
– maximální cystometrická kapacita, V20
– kapacita měchýře při dosažení tlaku 20 cm H2
0,
Δ – rozdíl proti výchozí hodnotě, SD – směrodatná odchylka, * = p < 0,01, ** = p < 0,05
Tab. 3. Skupina II – sledované parametry po 1. injektáži BoNT/A (9 pacientů).
Období Pdet
(cm H2
0) ± SD Δ Pdet (%) Vmax
(ml) ± SD ΔVmax
(%) V20
(ml) ± SD ΔV20
(%)
Ústup
kontrakcí
Kontinence
vstup 106 ± 42,1 – 180 ± 59,9 – 127 ± 58,1 – – 1/9
+ 1 měsíc 71 ± 24,7* –33 228 ± 57,9* +27 177 ± 55,3* +39 7/9 7/9
+ 3 měsíce 44,2 ± 15,8* –58 252 ± 41* +40 175 ± 62,5** +38 8/9 8/9
+ 6 měsíců 58,4 ± 18,5* –45 212 ± 39,8** +18 137 ± 63,59 +8 7/9 6/9
Pdet
– maximální detruzorový tlak, Vmax
– maximální cystometrická kapacita, V20
– kapacita měchýře při dosažení tlaku 20 cm H2
0,
Δ – rozdíl proti výchozí hodnotě, SD – směrodatná odchylka, * = p < 0,01, ** = p < 0,05
196
vstup
1. aplikace
1. měsíc 3. měsíc 6. měsíc vstup
2. aplikace
1. měsíc 3. měsíc 6. měsíc
266
303
246
260
275
296
281
180
228
252
212
189
258 264
238
0
50
100
150
200
250
300
350
Vmax
(ml)
Ŷ neurogenní měchýř
Ŷ non-neurogenní měchýř
Graf 1. Cystometrická kapacita u pacientů před a po aplikacích BoNT/A.
474
OPAKOVANÁ INTRADETRUZOROVÁ APLIKACE BOTULINUMTOXINU A U DĚTÍ S HYPERAKTIVITOU DETRUZORU
Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(4): 471–474
Diskuze
Jeden z nejúčinnějších biologických toxinů
– botulinumtoxin A (BoNT/A) – působí
inhibici acetylcholinu na presynaptických
cholinergních zakončeních, s výsledným
poklesem svalové kontraktility v místě aplikace.
Chemická denervace je reverzibilní
proces, trvající v laboratorních podmínkách
3–6 měsíců. Těchto vlastností je v urologii
využíváno od konce 80. let minulého
století, kdy byla poprvé popsána aplikace
BoNT/A do svaloviny zevního svěrače [2].
První klinické pokusy s užitím BoNT/A
k potlačení parasympatické aktivity detruzoru
popsali Schurchová et al [3] u pacientů
s poraněním míchy, Schulte-Baukloh
et al [5] jej poprvé použili u dětí s hyperaktivitou
detruzoru. V české literatuře popsali
své zkušenosti s BoNT/A u dospělých
jako první Krhut et al [4,6], první zkušenosti
se souborem dětí má zatím naše pracoviště.
Načasování opakované aplikace BoNT/A
po šesti měsících od aplikace předchozí má
své opodstatnění ve zjištěné době účinku.
Maximálních zlepšení jsme téměř vždy dosáhli
mezi 1. a 3. měsícem od aplikace,
po 6. měsíci se efekt již zmenšoval. Zajímavé
je srovnání těchto údajů v literatuře.
Zatímco Riccabona et al [7] popisují trvání
dostatečného účinku 10,5 měsíce u dětí
s meningomyelokélou a uvádějí nutnost
reaplikace po jednom roce, Altaweel et
al [8] jsou přesvědčeni o nutnosti reinjektáže
po šesti měsících, stejně jako Chenet
et al [9]. Naše dosavadní zkušenosti se tedy
blíží spíše této kratší době účinku BoNT/A,
s maximem tři měsíce od aplikace, a to
jak u dětí s neurogenním postižením, tak
u non-neurogenní indikace.
Zlepšení kontinence nastávalo u většiny
pacientů již po 1. měsíci a přetrvávalo šest
měsíců od každé aplikace bez podstatných
změn. Podobně příznivý efekt měl
BoNT/A na ústup kontrakcí, bez ohledu
na genezi hyperaktivity detruzoru.
Vzestup Vmax
měl u obou námi měřených
skupin identický průběh. Maxima
bylo dosaženo vždy 3. měsíc po výkonu,
bez ohledu na původ hyperaktivity
a počet aplikací. U neurogenního močového
měchýře byl nárůst kapacity o 55%,
ve skupině non-neurogenní 40 % po
první aplikaci, s následným poklesem po
šesti měsících a opětným nárůstem po reaplikaci.
Opětný pokles 6 měsíců po reaplikaci
byl poté méně markantní (graf 1).
Obdobný sinusový průběh hodnot po replikacích
uvádějí Do Ngoc Thanh et al [10],
jeho soubor je ovšem o něco menší (sedm
dětí) a týká se pouze dětí s transverzální
lézí míšní. Riccabona et al [7] v souboru
15 dětí s meningomyelokélou uvádějí vzestup
kapacity o více než 200%, trvající do
9. měsíce, po 2. aplikaci však již s podstatným
poklesem po 3. měsíci. Námi zjištěné
účinky měly tedy vyrovnanější charakter
i po opakované aplikaci.
Pokles Pdet
vykazoval v celém souboru
opět sinusový průběh (graf 2), přestože
mezi oběma skupinami byly rozdíly v absolutních
hodnotách, zejména na počátku
studie (60, resp. 106cm H2
O v první, resp.
druhé skupině). Po třech měsících po
1. aplikaci a celou dobu sledování po aplikaci
druhé byly již hodnoty vyrovnanější
(tab. 1–4). Srovnatelná vyšetření u obou
skupin pacientů po opakované aplikaci
BoNT/A jsme v literatuře nenalezli.
Hoebecke et al [11] jako jedni z mála
popisují vedlejší účinky léčby (vezikoureterální
reflux, uroinfekt, postmikční reziduum),
v našem souboru nebyly pozorovány.
Obdobně nedošlo k obávané změně
režimu vyprazdňování – pacientům již
dříve se cévkujícím se sice zvýšilo postmikční
reziduum, u spontánně močících
však nemusela být zahájena katetrizace.
Závěr
Intradetruzorová aplikace BoNT/A je bezpečná
a efektivní léčba hyperaktivity detruzoru
u dětí, bez ohledu na její původ.
Vede k výraznému zvýšení kontinence,
poklesu netlumených kontrakcí a zlepšení
urodynamických ukazatelů funkce dolních
močových cest. Opakovaná aplikace
nemá stoupající efekt, podle dosavadních
zkušeností má její načasování smysl
v době ústupu účinku aplikace první, tj.
po 6. měsíci od první injektáže. Standardizace
léčby stejně jako dlouhodobé morfologicko-funkční
sledování vyžaduje pokračování
studií na větších počtech pacientů.
Literatura
1. Kaňovský P.Cervikální dystonie. Cesk Slov Neurol N
2007, 70/103(4): 358–370.
2. Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB, Pagel JM, Goldish GD.
Effects of botulinum A toxin on detrusor sphincter
dyssynergia in spinal cord injury patients. J Urol 1988,
139(5): 919–922.
3. Schurch R, Stöhrer M, Kramer G, Schmid DM, Gaul G,
Hauri D. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia
in spinal cord injured patients – a new alternative
to anticholinergic drugs? Preliminary results.
J Urol 2000; 164(1): 692–697.
4. Krhut J, Zachoval R, Hradílek P, Havránek O, Zapletalová
O. Botulotoxin v léčbě detruzorové hyperaktivity
u pacientek s roztroušenou sklerózou. Cesk Slov
Neurol N 2008; 71/104(4): 429–434.
5. Schulte-Baukloh H, Michael T, Schubert J, Stolze T,
Knispel HH. Efficacy of botulinum-A toxin in children
with detrusor hyperreflexia due to myelomeningocele:
preliminary results. Urology 2002; 59(3): 325–328.
6. Krhut J, Kopecký J, Mainer K. Transuretrální injekce
botulinumtoxinu v léčbě neurogenní hyperaktivity detruzoru.
Čes Urol 2003, 7(1): 29–32
7. Riccabona M, Koen M, Schindler M, Goedele B,
Pycha A, Lusuardi L et al. Botulinum-A toxin injection
into the detrusor: a safe alternative in the treatment
of children with myelomeningocele with detrusor hyperreflexia.
J Urol 2004; 171/2(1): 845–848.
8. Altaweel W, Jednack R, Bilodeau C, Corcos J. Repeated
intradetrusor botulinum toxin type A in children
with neurogenic bladder due to myelomeningocele.
J Urol 2006; 175/3(1): 1102–1105.
9. Chenet A, Perrouin-Verbe B, Le Normand L, Labat JJ,
Brunel P, Lefort M et al. Efficacy of repeat injections of
botulinum A toxin to the detrusor in neurogenic bladder
overactivity. Ann Readapt Med Phys 2007, 50(8):
651–660.
10. Do Ngoc Thanh C, Audry G, Forin V. Botulinum
toxin type A for neurogenic detrusor overactivity due
to spinal cord lesions in children: a retrospective study
of seven cases. J Pediatr Urol 2009, 5(6): 430–436.
11. Hoebeke P, De Caestecker K, Vande Walle J, Dehoorne
J, Raes A, Verleyen P et al. The effect of botulinum-A
toxin in incontinent children with therapy resistant overactive
detrusor. J Urol 2006; 176(1): 328–331.
60
31 31
53 54
37
32
106
71
vstup
1. aplikace
1. měsíc 3. měsíc 6. měsíc vstup
2. aplikace
1. měsíc 3. měsíc 6. měsíc
44
58
70
25 27
40
26
0
20
40
60
80
100
120
Pdet
(cmH2
0)
Ŷneurogenní měchýř
Ŷnon-neurogenní měchýř
Graf 2. Maximální detruzorový tlak u pacientů před a po aplikacích BoNT/A.
Příloha č. 3
Zerhau P, Husár M. :
Následky produkce hlenu u cystoplastik a náhrad močového měchýře u dětí –
dlouhodobé zkušenosti.
Rozhl Chir 2006; 85(3):148-150
148 Rozhledy v chirurgii
ÚVOD
Neoddělitelnou součástí chirurgické péče o děti s těžkým
postižením dolních močových cest jsou rekonstrukční
operace s použitím části střeva nebo žaludku.
Detubulizací střevního segmentu při konstrukci rezervoáru
je dosaženo snížení jeho intraluminálního tlaku a tím
ochrany horních močových cest, přetrvávají však problémy
související s vulnerabilitou a sekreční činností střevNásledky
produkce hlenu u cystoplastik a náhrad
močového měchýře u dětí – dlouhodobé zkušenosti
Zerhau P., Husár M.
Klinika dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie FN Brno, přednosta prof. MUDr. P. Gál, PhD.
Souhrn
Zerhau P., Husár M.: Následky produkce hlenu u cystoplastik a náhrad močového měchýře
u dětí – dlouhodobé zkušenosti
Úvod: Rekonstrukční operace s použitím části střeva nebo žaludku jsou neoddělitelnou součástí chirurgické péče o děti s těžkým
postižením dolních močových cest. Jednou z nevýhod těchto operací je přetrvávající sekrece sliznice gastrointestinálního
traktu. Cílem studie je zhodnocení komplikací spojených s nadměrnou produkcí hlenu a současnou nedostatečnou spoluprací
pacientů s různými typy cystoplastik a náhrad močového měchýře.
Soubor pacientů, metodika: V letech 1991–2005 bylo operováno 45 dětí ve věku 2–18 let, u kterých byla konstruována ileocékální
neovezika (13), ileocystoplastika (25), sigmoideocystoplastika (2), gastroileocystoplastika (1) a gastrocystoplastika (4)
s kontinentním stomatem ileálním (5) a apendikálním (24). U 16 dětí byla provedena pouze augmentace močového měchýře. Ve
studii byly zhodnoceny výsledky operace se zvláštním zřetelem ke komplikacím v podobě tvorby hlenu, konkrementů a ruptury
močového měchýře. Sledovaná data byla získána ze zdravotní dokumentace a rozeslaných dotazníků.
Výsledky: Kontinence je dosaženo u 97 % pacientů s kontinentním stomatem a u 81 % pacientů s ponechanou močovou trubicí.
Nadměrná tvorba hlenu byla pozorována u 13 (29 %) pacientů, urolitiáza a ruptura neoveziky u 2 (4 %) dětí. Hlenem naplněný
močový měchýř nebo jeho náhrada si vyžádala urgentní proplach u 3 (7 %) pacientů. Pravidelný proplach měchýře v současné
době doma provádí 26 (58 %) dětí.
Závěr: Kontinentní derivace moči s použitím střevního nebo gastrického segmentu zvyšuje kvalitu života u těžce postižených
pacientů, přesto je však řešením nedokonalým, provázeným metabolickými i mechanickými komplikacemi. Těm nelze
zabránit pouze vhodnou operační technikou, nezbytná je i dostatečná spolupráce pacienta a jeho rodičů.
Klíčová slova: kontinentní derivace – cystoplastika – intermitentní katetrizace – produkce hlenu – komplikace
Summary
Zerhau P., Husár M.: Mucus Production Consequences in Cystoplasties and Continent Urinary
Diversions in Children – Long Term Experiences
Introduction: Following transposition into the urinary tract, intestinal segments continue to produce mucus and problems related
to excessive production do not to diminish with time. The aim of the study is to assess complications connected with excessive
mucous production in unsatisfactory cooperative patients with various types of cystoplasties and urinary bladder replacements.
Patients and methods: 45 children aged 2–18 years underwent surgery between 1991 and 2005 in our department. Ileocecal
urinary reservoir (13), ileocystoplasty (25), sigmoideocystoplasty (2), gastroileocystoplasty (1) and gastrocystoplasty (4) with
continent appendicovesicostomy (25) and ileovesicostomy (5) were created. Surgical results with a particular attention to the
complications of mucous retention, calculus formation and ruptures of the neobladder were assessed on the basis of data from
questionnaires mailed to relevant patients and from their medical documents.
Results: Full continence was achieved in 97% patients with catheterizable stoma and 81% children with patent urethra.
Excessive mucous production occured in 13 (29%) children, reservoir calculi and neobladder rupture in 2 (4%) patients. In this
time, 26 (58%) children practise regular irrigation.
Conclusion: Although continent urinary diversion using intestinal or gastric segments may improve the quality of life in
severely affected patients, it remains an imperfect solution requiring significant cooperation from patients. Many problems may
be prevented by the use of suitable surgical techniques, the mucus production and lithiasis by regular catheterization and lavages
of the urinary bladder only. The recommended procedures are, however, sometimes neglected even by properly instructed
patients or their parents.
Key words: continent urinary diversion – cystoplasty – intermitent catheterization – mucus production – complications
Rozhl. Chir., 2006, roč. 85, č. 3, s. 148–150.
Rozhledy v chirurgii 149
u 21 pacientů a 19 sledovaných pravidelné proplachy
neprovádí.
Konkrement v močovém měchýři se vytvořil u jednoho
pacienta s ileocystoplastikou při cévkování uretrou
a u dalšího chlapce s ileocékálním rezervoárem,
vyprazdňovaném kontinentním stomatem. U obou byla
provedena mechanická extrakce konkrementu klíšťkami.
U dvou (4 %) pacientů s ileocékálním rezervoárem došlo
ke spontánní ruptuře jeho stěny, vyžadující operační revizi
a suturu. U obou byla zpětně zjištěna nedostatečná
frekvence cévkování a opomíjení proplachů měchýře,
vedoucí k hromadění intraluminálního hlenu.
DISKUSE
Mechanické „provozní“ komplikace cystoplastik
a kontinentních rezervoárů se ve srovnání s možnými
metabolickými komplikacemi jeví jako méně závažné.
Vedou-li však až k operační revizi, je nutno jim věnovat
dostatečnou pozornost.
Tvorba hlenu, urolitiáza a eventuální ruptura náhradního
nebo augmentovaného močového měchýře jsou
komplikacemi vzájemně souvisejícími [1, 2]. Tvorba
hlenu není závislá na době expozice, s délkou sledování
neubývá. Doposud nebylo uspokojivě zvládnuto medikamentózní
ovlivnění sekrece hlenu ze sliznice použité
části trávicího traktu, v budoucnu by tento problém snad
mohl být vyřešen na genové nebo proteinové úrovni [3].
Zatím je však nutné zdůrazňovat pacientům a jejich rodičům
nutnost dostatečného přísunu tekutin i proplachů
močového měchýře fyziologickým roztokem nebo alespoň
převařenou vodou. U všech sledovaných dětí doporučujeme
proplachy minimálně 2–3× týdně, zaručující
trvalé bezproblémové vyprázdnění.
Obvyklá je zvýšená tvorba hlenu u cystoplastik nebo
rezervoárů, kontruovaných ze střevních segmentů.
V našem souboru máme zkušenosti i s nadměrnou
mukózní sekrecí u pacientky po gastrocystoplastice, způsobené
pravděpodobně malým přísunem tekutin a nedostatečnou
diurézou.
Incidence konkrementů v augmentovaných nebo nově
vytvořených měchýřích souvisí s nedostatečným odstraňováním
hlenu, ať již přirozenou diurézou nebo prováděnými
proplachy. V literatuře se udává až do 66 % případů
[4, 5, 6], v porovnatelných souborech uvádějí
ní nebo žaludeční sliznice. Cílem práce je zhodnocení
komplikací spojených s nadměrnou produkcí hlenu
a současnou nedostatečnou spoluprací pacientů (nebo
jejich rodičů) s různými typy cystoplastik a náhrad
močového měchýře.
MATERIÁL A METODIKA
V letech 1991–2005 bylo na naší klinice operováno 45
dětí (28 chlapců, 17 dívek) ve věku 2–18 let (průměr
12,8) se základními diagnózami meningomyelokéla (25),
exstrofie močového měchýře (13), anomálie pánevního
dna (4), chlopeň zadní uretry (2) a dětská mozková obrna
(1). U těchto pacientů byl zkonstruován ileocékální heterotopický
rezervoár (13), dále provedena ileocystoplastika
(25), sigmoideocystoplastika (2), gastroileocystoplastika
(1), a gastrocystoplastika (4). Kontinentní stoma
bylo vytvořeno u 29 dětí, z toho 23× apendikální
(Mitrofanoff) a 6× ileální (Monti 4, Mráz 2). Doba sledování
byla 9 měsíců – 14 let (průměr 9,5 roku), uvedená
data byla získána studiem zdravotní dokumentace
a rozeslaných dotazníků operovaným pacientům.
VÝSLEDKY
Kontinentním stomatem se cévkuje 29 (64 %) pacientů,
uretrou se cévkuje nebo močí 16 (36 %) dětí. Plné
kontinence vytvořeného stomatu je dosaženo u 28 dětí
(97 %, resp. 62 % z celého souboru), úplné kontinence
uretry u 13 nemocných (81 %, resp. 29 %), částečné kontinence
(2 vložky denně) u 3 (19 %) z nich a jedna pacientka
je inkontinentní. Pro zlepšení kontinence bylo
stoma revidováno u 2 pacientů, u 4 dětí byla provedena
Pippi-Sale plastika hrdla močového měchýře.
Sledovanými komplikacemi byla nadměrná tvorba
hlenu, urolitiáza a ruptura rezervoáru (Tab. 1).
K nadměrné tvorbě hlenu docházelo u 13 pacientů
(29 %), z toho 7× u ileální augmentace, 5× u ileocékálního
rezervoáru a u 1 pacientky s gastrocystoplastikou.
Tři (7 %) z těchto dětí si vyžádaly akutní lékařské ošetření
– proplach stomatu, rodiče ostatních byli schopni
vyřešit situaci doma. V současné době je nutný pravidelný
proplach cystoplastiky 3× týdně u 5 dětí, 1× týdně
Ileocékální Ileocysto- Sigmoideo- Gastroileo- Gastrocysto- celkem %
rezervoár plastika cystoplastika cystoplastika plastika
Hlen 5 7 – – 1 13 29
Litiáza 1 1 – – – 2 4
Ruptura 2 – – – – 2 4
Tab. 1. Mechanické komplikace cystoplastik a kontinentních rezervoárů
Tab. 1. Mechanical complications of cytoplasties and continent reservoirs
150 Rozhledy v chirurgii
Chulamorkodt nebo Stein 15 % případů [1, 2]. My jsme
doposud zjistili konkrementy u dvou pacientů s kompletní
náhradou močového měchýře (4 %). Toto nízké číslo
si vysvětlujeme důrazným poučováním dětí a jejich rodičů
o nutnosti preventivních opatření proti stagnaci moči
a hlenu v cystoplastice.
Obvyklá kombinace litiázy a rezervoáru s kontinentním
apendikálním stomatem se vyskytla pouze u jednoho
pacienta, ve druhém případě se jednalo o ileocystoplastiku,
vyprazdňovanou cévkováním uretry. Vzhledem
k poměrně dlouhé době našeho sledování lze říci, že
pokud pacient a jeho rodiče spolupracují, dbají na dostatečné
vyprazdňování močového měchýře nebo jeho
náhrady, je možné se tvorbě konkrementů vyhnout.
Odpovídající zkušenosti uvádí např. Hensle [6], který
pozoroval snížení incidence konkrementů po zavedení
irigačního protokolu o 50 %.
Ruptura neoveziky, v literatuře uváděná s incidencí
až 13 % [4, 7, 8, 9], je komplikací nejzávažnější.
V našem souboru se vyskytla u dvou pacientů (4 %)
s ileocékálním rezervoárem. U obou se jednalo
o chlapce, nedostatečně a málo často se cévkující.
Rezervoár byl schopen zvýšit kapacitu v průběhu
několika měsíců z 250–300 ml na 1000–1300 ml,
v obou případech však došlo k enormní redukci tloušťky
jeho stěny a pravděpodobně při razantnějším zavedení
cévky nebo prudším pohybu pacienta k perforaci
a ruptuře. Zpětně bylo zjištěno, že ani jeden z chlapců
nedodržoval doporučený režim péče o vyprazdňování
a proplachování rezervoáru.
Navzdory výše uvedenému je převážná většina sledovaných
pacientů zcela bez potíží a zjistitelných komplikací.
Jejich prevenci a v případě výskytu použitou terapii
uvádí tabulka 2.
Tab. 2. Komplikace vyprazdňování náhrad močového měchýře, způsob jejich řešení a prevence
Table 2. Complications of the urinary bladder replacements emptying. Their management and prevention
Komplikace Terapie Prevence
Nadměrná produkce hlenu Proplach měchýře nebo rezervoáru Dostatečný příjem tekutin, pravidelné proplachy
měchýře nebo rezervoáru
(Neo)cystolithiasa Mechanická extrakce konkrementu Dostatečný příjem tekutin, proplachy měchýře
nebo rezervoáru
Ruptura stěny rezervoáru Revize břišní dutiny, sutura rezervoáru Frekvence cévkování přiměřená velikosti rezervoáru,
prevence tvorby hlenu
ZÁVĚR
Kontinentní derivace moči s použitím střevního nebo
gastrického segmentu zvyšuje kvalitu života u těžce
postižených pacientů, přesto je však řešením nedokonalým,
vyžadujícím dostatečnou spolupráci pacienta.
Mnoha problémům je možno předcházet vhodnou operační
technikou, tvorbě hlenů a konkrementů však jen
dostatečným příjmem tekutin, pravidelným cévkováním
a proplachováním měchýře. I řádně poučení pacienti
nebo jejich rodiče však tuto doporučenou péči někdy
zanedbávají a vystavují se riziku závažných komplikací.
LITERATURA
1. Stein, R., Wiesner, C., Beetz, R., Pfitzenmeier, J., Schwarz,
M., Thuroff, J. W. Urinary diversion in children and adolescents
with neurogenic bladder: the Mainz experience. Part II:
Continent cutaneous diversion using the Mainz pouch I. Pediatr.
Nephrol., 2005, roč. 20, č. 7, s. 926-931.
2. Chulamorkodt, N. N., Estrada, C. R., Chaviano, A. H.
Continent urinary diversion: 10-year experience of Shriners
Hospitále for children in Chicago. J. Spinal Cord. Med., 2004,
roč. 27, Suppl. 1, s. 84-87.
3. N‘Dow, J., Pearson, J., Neal, D. Mucus production after transposition
of intestinal segments into the urinary tract. World J.
Urol., 2004, roč. 22, č. 3., s. 178-185.
4. Shekarriz, B., Upadhyay, J., Demirbilek, S., Barthold, J. S.,
Gonzalez, R. Surgical complications of bladder augmentation :
comparison between various enterocystoplasties in 133 patients.
Urology, 2000, roč. 55, č. 1, s. 123-128.
5. DeFoor, W., Tackett, L., Minevich, E., Wacksman, J.,
Sheldon, C. Risk factors for spontaneous bladder perforation
after augmentation cystoplasty. Urology, 2003, roč. 62, č. 4, s.
737-741.
6. Hensle, T. W., Bingham, J., Lam, J., Shabsigh, A. Preventing
reservoir calculi after augmentation cystoplasty and continent
urinary diversion: the influence of an irrigation protocol. BJU
Int., 2004, roč. 94, č. 4, s. 585-587.
7. Singh, S., Choong, S. Rupture and perforation of urinary reservoare
made from bowel. World J. Urol., 2004, roč. 22, č. 3, s.
222-226.
8. Takenaka, A., Yamada, Y., Tahala, K., Minami, R., Yamanaka,
N. Lower abdominal phlegmon due to spontaneous rupture of an
ileal neobladder. Int. J. Urol., 2001, roč. 8, č. 2, s. 75-77.
9. DeFoor, W., Minevich, E., Reddy, P., Sekhon, D., Polsky, E.,
Wacksman, J., Sheldon, C. Bladder calculi after augmentation
cystoplasty: risk factors and prevention strategies. J. Urol.,
2004, roč. 172, č. 5, s. 1964-1966.
MUDr. P. Zerhau, CSc.
Vedoucí urologického úseku
Kliniky dětské chirurgie, traumatologie a ortopedie
Černopolní 9
639 00 Brno
e-mail: pavel.zerhau@worldonline.cz
Příloha č. 4
Zerhau P, Husár M, Tůma J. :
Kontinentní nálevové stoma u dětí s dysfunkcí pánevních orgánů.
Rozhl Chir 2008; 87(11):593-595
Rozhledy v chirurgii 593
ÚVOD
Úvod: Obstipace a inkontinence stolice je u dětí
s funkčním postižením dolních močových cest a střeva
závažným problémem. K pravidelnému vyprázdnění
tlustého střeva a následné kontinenci jsou obvykle nutné
objemné nálevy, podávané rektálně. Praktická aplikace
je obtížná, nejen u paraplegiků. Použitím kontinentního
nálevového stomatu ( Malone antegrade continence
enema, MACE) [1], jehož konstrukce je založena
na stejných principech jako zhotovení kontinentní
vezikostomie, lze techniku podávání nálevů zjednodušit
a dosáhnout dokonalejšího vyprázdnění rektální
ampuly. Nálevové stoma lze přitom u pacientů s neurogenním
postižením močového měchýře kombinovat
s kontinentní vezikostomií.
Cíl: Zhodnocení dosavadních zkušeností s kontinentním
nálevovým stomatem u dětí.
Kontinentní nálevové stoma u dětí
s dysfunkcí pánevních orgánů
Zerhau P., Husár M., Tůma J.
Klinika dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie FN, Brno, přednosta: prof. MUDr. P. Gál, Ph.D.
Souhrn
Zerhau P., Husár M., Tůma J.: Kontinentní nálevové stoma u dětí s dysfunkcí pánevních orgánů
Úvod: Pravidelné vyprazdňování tlustého střeva rektálními nálevy u pacientů s postižením pánevních orgánů je technicky obtížné
a často nedostatečné. Použití kontinentního nálevového stomatu (MACE), jehož konstrukce je založena na stejných principech jako
zhotovení kontinentní vezikostomie, defekaci usnadňuje.
Cíl: Zhodnocení dosavadních zkušeností s kontinentním nálevovým stomatem u dětí.
Materiál a metodika: V letech 2004–2007 bylo vytvořeno MACE stoma u 7 dětí s míšními dysrafismy a těžkou střevní dysfunkcí
(meningomyelokéla 4x, DM0 1x, atrezie rekta 2x) ve věku 2–15 let. Ve všech případech byl ke konstrukci použit in situ upravený
apendix, u dvou dětí byla vytvořena i kontinentní katetrizovatelná vezikostomie.
Výsledky: Sedm dětí je sledováno 10–48 měsíců. Objem nálevů se pohybuje mezi 100–600 ml, délka jejich podání 20–30 min.
K vyprázdnění střeva dojde do 20–40 minut. Frekvence nálevů je u 6 pacientů lx denně, u jedné dívky lx za 2 dny. Kompletní kontinence
stolice a vymizení obstipace bylo dosaženo u 5 dětí, u 2 nemocných přetrvává zanedbatelné špinění do vložkové pleny. Stenóza
apendikálního stomatu u dvou dětí byla 3 a 5 měsíců po operaci řešena dilatací.
Závěr: Kontinentní nálevové stoma usnadňuje pravidelné vyprazdňování tlustého střeva a následné dosažení kontinence stolice
jednak u pacientů s míšními dysrafismy, jednak u jakékoli střevní dysfunkce, vyžadující pravidelné podávání klyzmat. Bezpečně ho
lze použít i u nemocných se současným kontinentním stomatem močového traktu.
Klíčová slova: obstipace – kontinence stolice – klyzma – stoma
Summary
Zerhau P., Husár M., Tůma J.: Malone Antegrade Continence Enema Stoma in Children with
Dysfunctions of Pelvic Organs
Introduction: Regular large intestine cleansing using rectal enemas in patients with impairment of pelvic organs is technically
demanding and, frequently insufficient. Defecation is made easier using Malone antegrade continence enema (MACE), which is based
on the same principles as continent vesicostomy.
Aim: Assessment of up-to-date experience with the MACE in children.
Material and Methodology: During 2004–2007, the MACE stoma was completed in 7 child patients with spinal dysraphia and
severe intestinal dysfunction (meningomyelocele 4x, cerebral palsy 1x, rectal atresia 2x) aged 2–15 y.o.a. In all the subjects, in situ
adjusted appendix was used for the construction and, furthermore, continent vesicostomy was performed in two children.
Results: Seven children were followed up for a period of 10–48 months. The enema volume ranged from 100 to 600 ml and it
was administered for 20–30 min. The intestine is cleansed within 20–40 minutes. Frequency of the enemas was once daily in 6 patients
and every other day in one girl. Complete continence was achieved and obstipation resolved in 5 children, negligible soiling
of a diaper lining persisted in 2 subjects. Stenosis of the appendix stoma in two children was managed by its dilation 3 and 5 months
postoperatively.
Conclusion: MACE stoma facilitates regular cleansing of the large intestine and subsequent establishment of stool continence in
patients with spinal dysraphia, as well as in patients with any intestinal dysfunction, requiring regular administration of enemas. It
is safe to be used in patients with concomittant continent stoma of the urinary tract.
Key words: obstipation – stool continence – enema – stoma
Rozhl. Chir., 2008, roč. 87, č. 11, s. 593–595.
594 Rozhledy v chirurgii
MATERIÁL A METODA
V letech 2004–2007 bylo vytvořeno MACE stoma u 7
dětí s míšními dysrafismy a těžkou střevní dysfunkcí (meningomyelokéla
4x, DMO 1x, atrezie rekta 2x) ve věku
Obr. 1a, b. Discise tenie céka, schéma
Fig. 1a, b. Discision of the cecal tenia, a scheme
1a
1b
1c
Obr. 2a. Kontinentní nálevové stoma + kontinentní apendikovezikostomie
z jednoho apendixu, schéma
Fig. 2a. MACE stoma + continent appendico- vesicostomy
from a single appendix, a scheme
Obr. 2b. Kontinentní nálevové stoma + kontinentní apendikovezikostomie
z jednoho apendixu, peroperační foto, vlevo
resekát stěny žaludku ke gastrocystoplastice
Fig. 2b. MACE stoma + continent appendico- vesicostomy
from a single appendix, peroperative view, a resecate of the
gastric wall for gastrocystoplasty – on the left
Obr. 3. Obě stomata po zhojení
Fig. 3. Both stomas – healed
1d
Obr. 1c, d. Submikózní zamoření báze apendixu, schéma
Fig. 1c, d. Submucous insertion of the appendix base, a scheme
Rozhledy v chirurgii 595
2–15 let. Ve všech případech byl ke konstrukci použit in
situ upravený apendix, částečně zanořený do přední tenie
céka (Obr.1 a-d). Postupováno bylo 4x otevřenou
technikou, 1x laparoskopicky a 2x asistovaně laparoskopicky.
U dvou z těchto dětí byla vytvořena i kontinentní
katetrizovatelná vezikostomie (Obr. 2a, b), u jednoho
dítěte současně, z druhé části téhož apendixu (Mitrofanoff)
(Obr. 3), u druhého s časovým odstupem, z ilea
(Monti).
VÝSLEDKY
Sedm dětí je sledováno 10–48 měsíců (průměr 25). Objem
nálevů se pohybuje mezi 100–600 ml, délka jejich
podání 20–30 min. K následnému vyprázdnění střeva dojde
do 20–40 minut. Frekvence nálevů je u 6 pacientů 1x
denně, u jedné dívky 1x za 2 dny. Kompletní kontinence
stolice a vymizení obstipace bylo dosaženo u 5 dětí, u 2
nemocných přetrvává zanedbatelné špinění do vložkové
pleny. Časné pooperační komplikace se nevyskytly. Stenóza
apendikálního stomatu u dvou dětí byla 3 a 5 měsíců
po operaci řešena dilatací, u ostatních se problémy se
zaváděním cévky zatím nevyskytly. Stoma je u všech dětí
zcela kontinentní, u jednoho matka udává nepravidelnou,
spíše hlenovitou sekreci.
DISKUSE
Velká část dětí s neurogenním postižením dolních močových
cest trpí současně poruchou vyprazdňování stolice.
Problémy jsou často přehlíženy, přitom dítě psychicky
velmi zraňují. Proto je nutné se starat nejen o „urologické“
problémy dítěte, ale dostupné chirurgické techniky
využít i k řešení „ne - urologických“ problémů. Obdobná
indikace k uvedenému výkonu je u dětí, léčených
primárně pro vývojovou vadu tlustého střeva. Ne vždy
je situace řešitelná chirurgickým zákrokem, rehabilitací
a biofeedbackem. Podávání nálevů konečníkem je často
obtížné a nedostatečné. Infuze roztoku do vyšších střevních
partií daleko lépe rozmělní stagnující stolici a napomůže
jednorázovému vyprázdnění.
Volba cílové části střeva není ale vždy jednoznačná. Ve
snaze o zkrácení intervalu od podání nálevu do vyprázdnění
střeva někteří autoři zanořují stomata do sestupného
tračníku [2, 3]. Jimi udávané časy do vyprázdnění pacientů
(30–60 min.) jsou však srovnatelné s výsledky
u stomat jdoucích do céka [1, 4, naše sledování]. U pacientů
se současnou kontinentní vezikostomií a nálevovým
stomatem může mít rozmístění stomat do obou podbřišků
logický podklad ve snaze o prevenci zavlečení infektu
do močového traktu. Pokud je však dodržen základní
předpoklad, tj. řádné poučení a výběr dostatečně inteligentních
pacientů (resp. jejich rodičů), jsou obě skupiny
v počtu komplikací srovnatelné [5].
Volba střevního segmentu, použitého ke konstrukci
vlastního stomatu, vychází většinou z aktuální peroperační
situace. Podobně jako u vezikostomie je nejsnadnější
použití apendixu [1] s intaktní bazí, submukózně zanořeného
z extraluminální strany do tenie céka (cékoplikace).
Pokud je apendix příliš gracilní, krátký nebo není
přítomen, přichází v úvahu rekonfigurace a přesun segmentu
ilea [3, 6] nebo tubulizace části stěny tračníku [2,
4]. Vždy je výhodné, pokud má pracoviště s konstrukcí
kontinentních stomat zkušenosti – princip kontinentní
chlopně nálevového stomatu a princip vezikostomie
u augmentovaného močového měchýře nebo jeho heterotopické
náhrady je shodný. V poslední době někteří autoři
uvádějí možnost konstrukce nálevového stomatu
z apendixu bez vytvoření chlopně [7], většina ostatních
včetně našeho pracoviště cékoplikaci provádí.
ZÁVĚR
Kontinentní nálevové stoma usnadňuje pravidelné vyprazdňování
tlustého střeva a následné dosažení kontinence
stolice jednak u pacientů s míšními dysrafismy,
u nichž je podávání obvyklých rektálních nálevů technicky
obtížné, jednak u jakékoli střevní dysfunkce, vyžadující
pravidelné podávání klyzmat. Bezpečně ho lze
použít i u nemocných se současným kontinentním stomatem
močového traktu.
LITERATURA
1. Malone, P. S.,Ransley, P. G., Kiely, E. M. Preliminary report: the
antegrade continence enema. Lancet, 1990, 336: 1217.
2. Calado, A. A.,Macedo, A.,Barroso, U., et al. The Macedo-Malone
antegrade continence enema procedure : early experience. J.
Urol., 2005, 173: 1340–1344.
3. Liloku, R. B., Mure, P. Y., Braga, L., Basset, T., Mouriquand,
P. D. The left Monti-Malone procedure: Preliminary results in seven
cases. J. Pediatr. Surg., 2002, 37: 228–231.
4. Herndon, C. D. A., Cain, M. P., Casale, A. J., Rink, R. C. The
colon flap/extension Malone antegrade continence enema: an alternative
to the Monti-Malone antegrade continence enema. J.
Urol., 2005, 174: 299–302.
5. Bargawi, A., de Valdenebro, M., Furness, P. D., Koyle, M.
A. Lessons learned from stomal complications in children with cutaneous
catheterizable continent stomas. BJU Int., 2004, 94:
1344–1347.
6. Monti, P. R., Lara, R. C., Dutra, M. A., de Carvalho, J. R. New
techniques for construction of efferent conduits based on the Mitrofanoff
principle. Urology, 1997, 49: 112.
7. Nanigian, D. K., Kurzrock, E. A. Intermediate-term outcome of
the simplified laparoscopic antegrade continence enema procedure:
less is better. J. Urol., 2008, 179: 299–303.
MUDr. P. Zerhau
Měříčkova 15
621 00 Brno
e-mail: pavel.zerhau@tiscali.cz
Příloha č. 5
Zerhau P. :
Obnovení funkčních schopností močového měchýře vytvořením somato-CNSautonomního
reflexu – experimentální část.
Závěrečná zpráva grantu IGA MZ ČR, NT 13871-4, 2015, 59s.
Hodnoceno v kategorii A
ZÁVĚREČNÁ ZPRÁVA
o řešení projektu podpořeného Interní grantovou agenturou
Ministerstva zdravotnictví ČR
Registrační číslo : NT 13871 – 4
Název projektu :
Obnovení funkčních schopností močového měchýře vytvořením
somato-CNS-autonomního reflexu – experimentální část
Nositel / příjemce projektu :
Fakultní nemocnice Brno, Jihlavská 20, 625 00 Brno
Hlavní řešitel :
Pavel Zerhau
Doba řešení : 2012 – 2015
2
Obsah :
1. Základní principy řízení aktivity močového měchýře.......................................................................... 4
2. Současné možnosti léčby těžkých dysfunkcí močového měchýře ...................................................... 4
2.1. Elektro/neurostimulační metody ................................................................................................. 5
2.2. Elektro/neuromodulační metody................................................................................................. 6
2.3. Neurální rekonstrukce................................................................................................................. 6
3. Remodelace mikčního reflexního oblouku (arteficiální somato-CNS-autonomní reflexní oblouk) .... 7
4. Vlastní práce........................................................................................................................................ 8
4.1. Cíl projektu ................................................................................................................................... 8
4.2. Zajištění projektu po stránce odborné, materiální a technické ................................................... 8
4.3. Soubor a metodika ....................................................................................................................... 8
4.3.1. Výběr zvířat............................................................................................................................ 8
4.3.2. Vlastní soubor........................................................................................................................ 9
4.3.3. Metodika – neurochirurgická část......................................................................................... 9
4.3.4. Metodologie ENMG – neurofyziologická část..................................................................... 10
4.3.5. Metodika anestezie králíka.................................................................................................. 12
4.3.6. Metodika anestezie prasete................................................................................................ 13
4.4. Výsledky - králíci......................................................................................................................... 13
4.4.1. Primární operace – vytvoření nového reflexního oblouku ................................................. 14
4.4.2. Mechanická stimulace aferentní části vytvořeného reflexního oblouku............................ 16
4.4.3. Elektrofyziologická stimulace aferentní části vytvořeného reflexního oblouku – periferní
stimulace ....................................................................................................................................... 16
4.4.4. Elektrofyziologická kořenová stimulace nad provedenou anastomosou – centrální
stimulace ....................................................................................................................................... 18
4.4.5. Kontrolní elektrofyziologická kořenová stimulace pod provedenou anastomosou ........... 18
4.4.6. Komplikace .......................................................................................................................... 19
4.5. Výsledky - prasata....................................................................................................................... 20
4.6. Diskuse........................................................................................................................................ 20
5. Shrnutí výsledků studie ..................................................................................................................... 24
6. Závěrečný souhrn .............................................................................................................................. 25
7. Obrazová příloha ............................................................................................................................... 26
8. Přednášková činnost s dedikací grantového projektu IGA MZ ČR NT 13871 – 4 : ............................ 34
9. Publikační činnost s dedikací grantového projektu IGA MZ ČR NT 13871 – 4 : ................................ 36
3
10. Literatura......................................................................................................................................... 38
4
1. Základní principy řízení aktivity močového měchýře
Základní jednotkou, řídící činnost močového měchýře, je sakrální mikční centrum ve
spinálních segmentech S2 – S3. Jeho úkolem je aktivace mikčního reflexu a udržování
bazálního napětí svaloviny močového měchýře. Aferentní dráhy přivádějí impulsy
z mechanoreceptorů močového měchýře s informací o jeho náplni. Jakmile je dosaženo
nadprahového podráždění centra, dojde ke kontrakci detrusoru pomocí impulsů, vyslaných
eferentními drahami přes přední kořeny míšní ke stěně močového měchýře a ke svěračům. Je
zahájena mikce.
Ve fázi zadržování moči převažuje tonus sympatiku (receptory hlavně v hrdle měchýře), ve
fázi močení tonus parasympatiku (receptory v ostatní svalovině měchýře mimo hrdlo).
Poškozením struktur tohoto základního reflexního oblouku (léze dolního motoneuronu)
dochází k vymizení základního mikčního reflexu. Nastává snížení tonu detrusoru s poruchou
jeho kontraktility, popřípadě porucha relaxace hrdla močového měchýře a zevního sfinkteru.
Sakrální mikční centrum a tím i činnost detrusoru je inhibována mozkovou kůrou (frontální
lalok). Toto volní utlumení kontrakcí detrusoru umožňuje dosažení větší náplně močového
měchýře a aktivaci mikce ve zvoleném okamžiku.
Další mikční centrum se nachází v pontu. Jeho úkolem je „přepínání“ systému z jímací do
vyprazdňovací fáze. Zajišťuje koordinaci mezi činností detrusoru a svěračů. Přerušením
míchy mezi kůrou a pontem (supraspinální léze) je mikce a její koordinace zachována, není
však dostatečný útlum sakrálního centra a pacient trpí urgentní inkontinencí z hyperaktivity
detrusoru.
Přerušení míchy nad úrovní sakrálního centra (suprasakrální léze, léze horního motoneuronu)
vede jak k odpojení inhibice z mozkové kůry, tak k poruše koordinace močení. Detrusor se
zvýšeně kontrahuje a zároveň se kontrahují také svěrače, vzniká detrusoro-sfinkterická
dyssynergie.
2. Současné možnosti léčby těžkých dysfunkcí močového měchýře
Základním cílem léčby dysfunkcí dolních močových cest jakéhokoli typu je ochrana horních
cest močových a dosažení přijatelné kontinence moči.
Zcela kauzální terapie těžkého postižení funkce močového měchýře není v současné době
ještě možná. Proto je pozornost zaměřena jednak na náhradní způsob derivace moči, jednak
na medikamentosní či operační snížení intravesikálního tlaku pod kritickou hodnotu 40 cm
H20.
Nejjednodušším a nejrozšířenějším způsobem arteficiálního vyprázdnění močového měchýře
je intermitentní katetrisace (1). Další možností léčby, používanou většinou současně
s katetrisací, je farmakoterapie (2), nejčastěji inhibiční, zaměřená na snížení aktivity detrusoru
nebo sfinkterového aparátu. Na hranici farmakoterapie a miniinvazívní léčby je
intradetrusorová nebo submukosní aplikace botulinumtoxinu (3,4). Při jakékoli léčbě je
5
nutností trvalé sledování urodynamických poměrů pacienta s případnými korekcemi
aplikované medikace.
Chirurgické zákroky od sfinkterotomií přes augmentační plastiky až po kompletní náhrady
močového měchýře s konstrukcí kontinentního stomatu jsou zatím běžně užívané, ale
rozhodně nejsou prosty komplikací a vedlejších (např. metabolických) účinků.
Výzkum se proto stále více zaměřuje kauzálněji, na metody, umožňující spontánní mikci při
zachování fyziologických tlaků v močových cestách, tj. na elektro/neurostimulace či
elektro/neuromodulace. Cílem je ovlivnění funkce cílového orgánu pomocí změny jeho
neurálního řízení, většinou s použitím elektrických impulsů (5). Elektro/neurostimulací se
většinou rozumí přímé řízení funkce cílového orgánu stimulací eferentních nervových vláken,
elektro/neuromodulací ovlivňování řídícího nervového centra stimulací aferentních
nervových drah, které má za cíl obnovení normální nebo zmírnění patologické aktivity funkce
cílového orgánu. V běžné klinické praxi i v literatuře se však zmíněné pojmy často vzájemně
zaměňují.
2.1. Elektro/neurostimulační metody
Elektrostimulace míchy (6) nebo přímé stimulace svaloviny močového měchýře a pánevního
nervu (7) nebyly dostatečně efektivní. Přímá stimulace svaloviny močového měchýře
vyvolává nekoordinovanou kontrakci jak detrusoru, tak sfinkteru, tj. detrusoro-sfinkterickou
dyssynergii (DSD) a není proto schopna vyvolat mikci.
Periferní stimulace cílových orgánů, např. transvaginální a transrektální stimulace (8) je
uváděna v léčbě idiopatického hyperaktivního močového měchýře, v praxi však nemá zcela
přesvědčivé výsledky.
Stimulace předních sakrálních míšních kořenů (SARS) má naproti tomu účinky prokazatelné.
Brindley popsal tuto metodu u pacientů s míšním poraněním v roce 1986 (9), Tanagho (10)
tuto techniku aplikoval na pacienty s neurogenním močovým měchýřem i jiné než
traumatické etiologie. Principem je implantace elektrod na ventrální kořeny S2-S4. Přijímač
impulsů je umístěn v podkoží, zařízení je ovládáno stimulátorem a zevní řídící jednotkou.
K dosažení plného účinku, tj. stimulované mikce, je nezbytné kombinovat implantaci
stimulátoru s předchozím protětím zadních míšních kořenů segmentů S2-S5 (11) – sakrální
deaferentace, SDAF. Ta vede ke snížení hyperaktivity detrusoru, vzestupu kapacity a poklesu
intravesikálního tlaku. Evakuace moči je po tomto výkonu dosahováno buď intermitentní
katetrisací (je-li proveden samostatně) nebo zmíněnou stimulací předních míšních kořenů
(kombinace SARS+SDAF). V České republice zavedl SARS + SDAF do klinické praxe
Doležel (12).
Přestože se kořenové elektrostimulace používají na několika pracovištích ve světě více než
dvě desítky let, nejeví se tyto metody jako široce použitelné. Nevýhodou jsou velké nároky na
provádějící pracoviště, vyšší cena stimulátorů, možnost poruchy implantovaných elektrod
a trvalého elektromechanického poškození nervů. Nejvýznamnějším indikačním omezením je
fakt, že přerušení zadních míšních kořenů u pacientů s inkompletní míšní lézí nenávratně
likviduje všechny zbylé senzorické funkce, čímž dochází k vymizení reflexní erekce
a defekace. SDAF je proto indikována u nemocných s úplnou transversální míšní lézí, ideálně
proximálně od úrovně Th6. Zde současně řeší i problém tzv. autonomní dysreflexie – stavu,
6
který je způsoben nadměrnou aktivací sympatiku v důsledku mechanického podráždění pod
úrovní zachované senzitivity. Ataka je provázena maligní hypertenzí a bradykardií (13).
Stimulátor nelze dále použít u dětí, které s věkem rostou a vyžadovaly by v budoucnu
operační revizi s výměnou elektrody v pateřním kanále, což by bylo prakticky neproveditelné.
Ze stejného důvodu je v případě poruchy elektrod či zánětlivé komplikace jedinou a trvalou
možností řešení problému explantace celého systému. SARS jako taková zůstává alternativou
především pro pacienty s kvadruparézou nebo pro vybrané pacienty s paraplegií.
2.2. Elektro/neuromodulační metody
Transkutánní elektrostimulace nervus pudendus využívá aferentní stimulaci n. pudendus
nalepením povrchových elektrod na dorsum penisu (n.dorsalis penis) nebo labia minora
(n.clitoridis). Účinnost této metody není jednoznačná (14,15).
Perkutánní stimulace n. tibialis – využívá aferentních drah tibiálního nervu, vedoucí do
segmentů L4-S3 sakrální míchy (16). Mechanismus účinku je komplexního charakteru,
působí jednak inhibici aktivity detrusoru přímým útlumem center v sakrální míše, jednak
inhibici detrusorového reflexu na supraspinální úrovni. Nejlepší výsledky byly pozorovány
u pacientů s neurogenním postižením netraumatické etiologie. U nás popsali zkušenosti
s touto metodou především Krhut (17) a Rejchrt (18,19).
Proximálněji aplikovanou neuromodulační techniku představuje stimulace sakrálních kořenů
(Sacral Nerve Stimulation, SNS) ve foramina sacralia, popsanou poprvé Tanaghem
a Smidtem (20). Trvalá stimulace zadních míšních kořenů, zejména S3, vyvolává útlum
parasympatiku (podpora jímací fáze), přerušení stimulace vede ke zvýšení tonu
parasympatiku (podpora vypuzovací fáze). Je indikována u nemocných s pouze částečnou
neurogenní lézí močového měchýře. V nás poprvé použil SNS Houdek (21).
2.3. Neurální rekonstrukce
Kromě stimulace či modulace stávajících neurálních struktur je možné využít i obnovení
funkce míšních kořenů, pelvického či pudendálního nervu pomocí neporušených periferních
nervů nebo jiných míšních kořenů. V urologické literatuře je pro tyto výkony používán termín
reinervace (měchýře. dolních močových cest), v neurologickém/neurochirurgickém
písemnictví spíše pojem neurotizace (angl. neurorhaphy). Tento pojem je užívaný i při popisu
rekonstrukce jiných nervových struktur (22).
Rekonstrukce sakrálních nervových kořenů byla poprvé popsána v roce 1907 Kilvingtonem
(23), který u psů propojil přední i zadní kořeny L7 a S2 resp. S3. Obdobné heterotopické
i homotopické rekonstrukce popsali Carlsson a Sundin (24), nicméně všechny pokusy zůstaly
na experimentální úrovni. Zdá se, že tyto rekonstrukční výkony by mohly být vhodné pro
pacienty s poraněním sakrálních kořenů resp. cauda equina, ne však pro míšní poranění jako
takové (25).
První práce o napojení periferních nervů na míšní kořeny se objevuje v roce 1912, kdy Frazier
a Mills (26) zkoušejí extra-intradurální transfer L1 spinálních nervů na přední i zadní kořeny
S3 a S4. Později Carlsson a Sundin (27) napojují interkostální nervy Th 12 intradurálně na
přerušené kořeny S2-S3. Metoda byla rozvíjena i dalšími autory, nicméně vyprázdnění
7
močového měchýře nebylo nikdy dosaženo bez Valsalvova manévru, parestesií dolních
končetin a detrusoro-sfinkterické dyssynergie.
Náhrady a vzájemné transfery periferních nervů k obnovení funkce močového měchýře byly
od počátku 20. století použity v experimentu mnohokrát. Trumble (28) přerušuje
n. hypogastricus a napojuje na n. pelvicus, jako neurální donor pro n. pudendus je s úspěchem
použit např. n. ilioinguinalis nebo n. intercostalis (29). Nevýhodou těchto výkonů je rozsáhlý
operační výkon a velká technická náročnost, výhodou naopak velká pravděpodobnost nalezení
funkčního dárcovského nervu i u pacientů s výše uloženou transversální lézí míšní nebo
meningomyelokélou.
Byla vyzkoušena i přímá reinervace detrusoru. Rao (30) napojil n. femoralis a n. obturatorius
přímo do stěny močového měchýře, při stimulaci však nebyly kontrakce detrusoru
detekovány.
3. Remodelace mikčního reflexního oblouku (arteficiální somato-CNS-autonomní
reflexní oblouk)
Remodelace mikčního reflexního oblouku (arteficial skin-CNS-bladder pathway), popsaná
poprve Xiaem (31) se jeví jako jedna z nadějných alternativ elektrostimulačních metod, tj.
relativně levný výkon, bez nutnosti použití elektrostimulace aferentních či eferentních
reflexních drah. Jako zdroj akčního potenciálu je použit ventrální míšní kořen (nejčastěji L5),
jehož proximální pahýl je po přerušení napojen na distální pahýl přerušeného ventrálního
kořene, nejčastěji S3. Tento kořen představuje eferentní část potenciálně porušeného
mikčního centra (Obr.1). Celý výkon je možno provést z jednoho kožního řezu bez nutnosti
použití nervového štěpu.
Základem výkonu je předpoklad, že motorické axony somatického reflexního oblouku jsou
schopné se vhojit do autonomních preganglionárních nervů, reinervovat tím měchýřové
parasympatické gangliové buňky a přenést somatickou reflexní aktivitu na hladkou svalovinu
měchýře. Experimentálně bylo prověřeno, že impulsy eferentních neuronů somatického
reflexního oblouku mohou iniciovat odpovědi autonomního efektoru (32). Literární výsledky
prokázaly nejen detrusorové kontrakce po podráždění příslušného dermatomu, ale navíc
možnost močení bez detrusoro-sfinkterické dyssynergie (33).
Laboratorní výsledky byly potvrzeny i v klinice. Pooperační urodynamické studie
v renomovaných časopisech ukazují téměř normální hodnoty u pacientů s původní
hyperaktivitou detrusoru a DSD jak u dospělých, tak u dětí (34). Povzbudivé jsou i pozitivní
účinky na funkci střeva u dětí s míšními dysrafismy (35,36). Poslední publikovaná studie
uvádí 87% úspěšnost metody u dětí se spina bifida, tj. pokles detrusorového tlaku, vzestup
kapacity močového měchýře, vymizení DSD a snížení postmikčního residua. Četnost
vedlejších nežádoucích účinků, tj částečná ztráta motorické funkce L 4-5, poklesla z 25% na
5% a projevila se jen přechodnou svalovou slabostí.
Metoda zatím nemá pevně stanovenou indikaci, je dokumentováno její využití pro
nemocné s traumatickou suprasakrální lézí míšní stejně jako pro děti se spinálními
dysrafismy, tedy s neúplnou míšní lézí kombinovanou s postižením míšních kořenů.
Největším nedostatkem je však její úspěšné provádění pouze jedním vědeckým týmem,
8
spojeným se jménem prof. Xiaa, zatímco pokusy o její interpretaci na jiných pracovištích
obdobných výsledků zdaleka nedosahují (37-40).
Předkládaný experiment představuje do značné míry vyslyšení požadavků výše zmíněných
autorů na větší množství studií, které by posloužily k objektivizaci Xiaovy metody. Naše
pracoviště slouží jako urologické a neurochirurgické centrum pro pacienty z (nejen) jižní
Moravy s rozštěpovými vadami pateře a následným neurogenním postižením močového
měchýře. Je jim poskytována konzervativní, miniinvazívní (aplikace botulinumtoxinu,
grantový výzkum 2008 – 2010), i chirurgická péče (augmentační plastiky, kontinentní
stomata). Motivace pracoviště pro posun k dokonalejší a kauzálnější léčbě těchto stavů je tedy
zcela konkrétní.
4. Vlastní práce
4.1. Cíl projektu
Cílem projektu bylo experimentální vytvoření somato-CNS-autonomního reflexu a ověření
jeho vlivu na funkci dolních močových cest králíků, konkrétně o možnost indukce mikčního
reflexu. V případě potvrzení pozitivních literárních údajů (jinak spíš kontroverzních, viz
výše), by měl experiment sloužit jako základ pro pozdější studie u nemocných s míšními
dysrafismy a transversální lézí míšní.
4.2. Zajištění projektu po stránce odborné, materiální a technické
MUDr. Pavel Zerhau,CSc, ordinář dětské urologie KDCHOT FN Brno, urolog s 30 letou
praxí, se dlouhodobě klinicky i experimentálně věnuje diagnostice a léčbě pacientů
s neurogenním močovým měchýřem. MUDr. Zdeněk Mackerle, primář Neurochirurgické
kliniky FN u sv. Anny Brno, a doc. MUDr. Eva Brichtová,PhD jsou neurochirurgové s 15
a 19 letou praxí, zabývající se dlouhodobě operační léčbou míšních dysrafismů. MUDr. Matej
Husár je lékař s 10 letou praxí na klinickém pracovišti dětské urologie. MVDr. Eduard
Göpfert,PhD je vedoucím lékařem experimentálního oddělení VÚVeL Brno s dlouhodobou
klinickou a experimentální praxí na malých zvířatech. Pro pokus bylo k dispozici
experimentální centrum VÚVeL s příslušným vybavením (anestezie, operační sály), byl
zakoupen vysokorychlostní ENMG modul s elektrostimulací. Elektrofyziologická měření
prováděla MUDr. Daniela Sochůrková z Neurochirurgické kliniky FN u Sv. Anny v Brně.
4.3. Soubor a metodika
4.3.1. Výběr zvířat
Před zahájením experimentu probíhaly konzultace s pracovníky VÚVeL o vhodnosti
jednotlivých druhů zvířat, byli vybráni experimentální králíci. Experimentální potkani byli
9
vyloučeni pro nepoměr močového měchýře a dostupných stripových elektrod, nutných
k měření evokovaných potenciálů z detrusoru močového měchýře. Kočky byly vyloučeny pro
předpokládané obtíže se schválením etickou komisí, stejně jako psi, kde byla dalším
negativním faktorem jejich cena. Optimální zvíře by byly opice, které by však byly cenově
zcela nedostupné. V průběhu pokusu byla podána žádost o rozšíření projektu pokusu
o experiment na prasatech při zachování původních nákladů projektu. Žádost byla 5.12.2012
poskytovatelem schválena, 8 prasat zoperováno, vzhledem k velké obtížnosti reoperace
pateřního kanálu však bylo nutno vrátit se ke králíkům.
4.3.2. Vlastní soubor
Proti původně plánovanému počtu 25 králíků bylo celkově operováno 43 králíků o váze 2,6 –
5,9 kg (prům. 4,17, median 4,3) a 8 prasat o váze 15,1 – 29,0 kg (prům. 20,6, median 21,5).
Králíků mužského pohlaví bylo 40, 3 ramlice. Ty byly operovány na začátku pokusu, pro
potíže s cévkováním (komplikovaný vstup do uretry) byli poté do experimentu zařazováni
pouze králíci - samci. Z osmi selat bylo naopak 6 pohlaví ženského a 2 pohlaví mužského,
z obdobného, ale inverzního důvodu.
V souladu s časovým harmonogramem jsme původně plánované rozdělení na skupiny 20ti
resp. 5 králíků, kteří měli být reoperováni a elektrofyziologicky proměřeni za 3 resp. 12
měsíců od první operace, byli nuceni modifikovat. Vzhledem k peri/pooperačnímu průběhu
a nálezům při reoperaci byli do 3 měsíců reoperováni 3 králíci, ostatní co nejpozději tak, jak
to dovoloval jejich nutriční a zdravotní stav. Jako kontrolní neoperovaná skupina sloužili vždy
králíci, zakoupení společně s operovanými, ale použití k experimentu později, většinou po 2-3
měsících.
4.3.3. Metodika – neurochirurgická část
V celkové anestezii (bez použití relaxancií) bylo nejprve v poloze na zádech krátkou dolní
střední laparotomií proniknuto k močovému měchýři, na něj naložena bipolární stripová
elektroda a uretrou zavedena cévka CH 10 k měření intravezikálního tlaku (Obr.2,3). U části
zvířat, při reoperaci, byla zavedena jehlová elektroda k análnímu sfinkteru. Po uzavření stěny
břišní bylo pak v pronační poloze sagitálním řezem nad lumbosakrálním přechodem
proniknuto k pateři, provedena laminektomie v rozsahu L5 – S3 a za elektromyografické
(EMG) a urodynamické kontroly identifikovány levostranné přední míšní kořeny (Obr.4,5).
Výběr kořenů byl v souladu s metodikou experimentu modifikován - jako donor byl vždy
vybrán ten z nich, jehož stimulací bylo dosaženo nejlepší odpovědi na příhodných svalových
segmentech levé dolní končetiny. Vzhledem k neuro-anatomickým poměrům u králíka to byl
obvykle kořen L5 – S1 ( inervační oblast n. tibialis, výjimečně n. peroneus). Jako příjemce
potom ten, jehož stimulací bylo dosaženo nejlepší odpovědi (EMG, CTM) detrusoru (obvykle
S2-S3). Po přerušení kořenů byla provedena intradurální anastomóza (Obr.6) dárcovského
kořene (nejsilnější fascikl ventrálního motorického kořene) na distální pahýl kořene –
příjemce (většinou celá ventrální motorická porce). Použito bylo nevstřebatelné syntetické
monofilamentozní vlákno 8/0 (fa Ethicon). Místo sutury bylo co nejlépe označeno (kromě
10
vlastní sutury kořene barevným stehem na m.dura), provedena plastika tvrdé pleny a uzavření
operační rány po vrstvách.
Funkčnost vytvořené anastomózy byla prověřována jednak stimulací dárcovského kořene nad
anastomosou, jednak stimulací muskulokutánních segmentů (Obr.7) v dermatomech L5 – S1
(spouštěcí bod vytvořeného reflexního oblouku). Nad rámec zadání grantu bylo přidáno
kontrolní měření při stimulaci kořene pod vytvořenou anastomosou. Monitorovány byly
evokované potenciály na detrusoru a sfinkteru močového měchýře za současné kontroly
intravesikálního tlaku (Obr.8,9). Snímání evokovaných potenciálů na detrusoru bylo zvoleno
jako přesnější než původně plánované snímání potenciálů na kořeni za anastomosou.
Reoperace byla provedena identickým způsobem jako operace první. U zvířat, kde to lokální
nález na míše resp. anastomosovaném kořeni (Obr.10) dovoloval, byl odebrán vzorek
k histologickému vyšetření (Obr.11-13). Histologické vyšetření i měření evokovaných
potenciálů sfinkteru bylo přidáno v průběhu experimentu, nad rámec původního zadání
grantu. Stimulace a snímání potenciálů je podrobněji uvedeno v neurofyziologické části
metodologie.
Popsaným způsobem byl nově vytvořený reflexní oblouk proměřen u tří králíků do 3 měsíců
od operace, vzhledem k negativním výsledkům byl u ostatních zvířat interval mezi operacemi
prodloužen na 3 - 16 měsíců (průměr 8,7, medián 9), v závislosti na jejich zdravotním stavu.
Do výsledkových tabulek byly vždy zaneseny nejlepší dosažené hodnoty evokovaných
potenciálů a Pves při opakovaných měřeních. Statistické zpracování bylo zvoleno přiměřeně
k počtu pozitivních výsledků (průměr, medián, neparametrický Wilcoxonův test).
4.3.4. Metodologie ENMG – neurofyziologická část
Vstupní operace : cílem bylo vytvoření nového reflexního okruhu, jehož aferentní část
zajišťují informace z dermatomu L5 resp. L6 (u králíka), nebo S1, tedy příslušné dorzální
kořeny odpovídajících míšních segmentů. Eferentní část pak ventrální kořeny S2 nebo S3,
obsahující největší množství eferetních vegetativních drah pro močový měchýř (dle Wanga
(41) je to kořen S2 u krys, v humánní medicíně je uváděn kořen S3), dále pak obsahující
i eferentní somatické nervy zajišťující volní inervaci sfinkteru močové trubice a sfinkteru
konečníku.
Periferní stimulací ve výše uvedených dermatomech formou „scratching“, nebo stimulací
n. tibialis (inervace L5 i S1) po uplynutí doby potřebné k reinervaci motorické části nově
vytvořeného reflexního oblouku (cca 1mm/den) mělo být dosaženo odezvy na močovém
měchýři resp. sfinkteru uretry, a to ve formě navýšení intravezikálního tlaku, EMG odpovědi
při kontrakci stěny močového měchýře a eventuální EMG relaxaci zevního sfinkteru uretry
pro možnost mikce.
Fyziologicky u králíka, stejně jako u člověka, se kořen S1 spolupodílí na inervaci močového
měchýře, čehož se využívá v humánní praxi pro potenciaci funkce m. detrusor v klinicky
určitých situacích. Kořen L5 (resp. i L6 u králíka) tuto funkci nemá: opakovaně nulové
odpovědi na m. detrusor či m. sfinkter ani při stimulaci n. peroneus profundus za hlavičkou
11
fibuly na operované i na zdravé neoperované straně (stimulační parametry 3.1-15.5 Hz,
intenzita do viditelné dorzální flexe nohy nebo prstců králíka). Použitím ventrálního kořene
z myotomu L5 nebo S1 a jeho našitím na ventrální kořen S2 nebo S3 při zachování
dorzálních částí obou kořenů se přepokládala potenciace motorické odpovědi na svalovině
v myotomu S2 nebo S3 coby reflexní odpověď na stimulaci v dermatomu L5 nebo S1, se
zlepšenou schopností mikce.
V celkové anestezii, bez myorelaxace, byl našit na zevní stěnu močového měchýře do oblasti
fundu vlevo (předpokládaná lateralizovaná inervace, jiná teorie uspořádání svaloviny je
„kopací míč“) 4-6ti kontaktní strip (Obr.2), standarně používaný pro elektrokortikografii
(ECoG). Platinové kontakty, šířka stripu 8 mm, vzdálenost mezi středy kontaktů 10 mm
(kruhový průměr kontaktu), AURAGEN ͭ ͫ STRIP ELEKTRODE, Integra, ev. totéž od firmy
Cardion. Externí kontakty byly vedeny přes propojku do ENMG přístroje (Deymed diagnostic
- dříve Alien, True Trace EMG, Version 7) v bipolárním zapojení, standardně voleny dva
sousední kontakty (opakovaně vyzkoušena varianta ob jeden kontakt, bez efektu na výsledný
sumační akční potenciál svalu).
Následně do levé peroneální skupiny svalů (L5 myotom) a do levého m. gastrocnemius
medialis (S1 myotom) zaveden vždy pár monopolárních 20mm jehlových elektrod. Zemnící
monopolární stejná elektroda zavedena subkutánně do místa mezi následnou kořenovou
stimulací v durálním vaku a registrací ve svalech LDK, m. detrusor event i m. sfinkter ani.
Zapojení elektrod pro snímání motorické evokované odpovědi opět bipolárně, 20mm dlouhé
jehlové monopolární elektrody.
Neurochirurgický zákrok - ozřejmil poměry v durálním vaku v oblasti dolní bederní páteře
(výška uložení míchy, vizuální direnciace mezi předními (tenší, šedé) a zadními (silnější, bílé)
porcemi míšních kořenů. Následovala neurofyziologická identifikace kořenů L5 (L6), S1, S2
(S3), při ní použita jemná bipolární háčkovitá stimulační elektroda (fa Viasys), intenzita
stimulace 0.5-2.0 mA, šíře stimulu 0.05-0.200 us, standardně train (31) 5Hz po dobu 4s. Byla
maximalisována snaha dosáhnout co nejvíce izolovanou stimulaci pouze jediného míšního
kořene a zvláště jeho přední, motorické porce. Vizuální kontrola neurochirurgem resp.
elektrofyziologická - šířkou stimulačního podnětu buď 0.200 us pro získání motorického
evokovaného potenciálu (ať již stimulací dorzálního nebo ventrálního kořene), resp. šířkou
stimulačního podnětu 0.050 us pro získání motorického evokovaného podnětu stimulací
pouze ventrálního kořene. Pokud nebylo možno docílit izolované MEP odpovědi z každého
jednoho míšního kořene, identifikace kořene byla provedena dle nejvyšší dosažené amplitudy
motorické odpovědi. Součástí monitorace odpovědí na stimulaci míšních kořenů bylo měření
intravesikálního tlaku. Následně byla provedena mikrochirurgicky sutura předního kořene L5
(L6), nebo S1 s předním kořenem (většinou ob jeden míšní kořen) S2, nebo S3 (Tab.1). Po co
nejlepším označení místa sutury (kromě vlastní sutury kořene barevným stehem na m.dura)
byla provedena plastika tvrdé pleny a uzavření operační rány po vrstvách.
Reoperace : Po uplynutí minimální doby pro předpokládanou neurotizaci (minimálně 3
měsíce) proběhla elektrofyziologická a urodynamická kontrola a klinické zhodnocení
provedení tzv. Xiao procedury.
12
Ověření funkčnosti anastomózy periferní stimulací
V celkové anestezii, bez myorelaxace, byl opět našit kontaktní strip na zevní stranu močového
měchýře. Z jeho 4-6 možných kontaktů vybrány dva a tyto zapojeny bipolárně do EMG
přítroje. Dalším snímaným svalem byl m. sfinkter ani, do něhož byla zavedena jehlová
elektroda.
Následně byla prováděna elektrická stimulace n. tibialis za vnitřním kotníkem, oboustranně,
na straně levé (operované) i na straně pravé (neoperované) pro kontrolu. Dalším
stimulovaným periferním nervem byl v určitém množství případů i n. peroneus communis za
hlavičkou fibuly, taktéž oboustranně. Jako poslední stimulace bylo prováděno dráždění kůže
na malíkové hraně nohy králíka (škrábání, „scratching“ frekvencí cca 5-10 Hz opakovaně po
dobu cca 20 s). Během stimulace probíhala EMG monitorace detrusoru, sfinkteru a
intravesikálního tlaku.
Parametry elektrické stimulace periferních nervů odpovídaly zvyklým parametrům stimulace
n. tibialis používaným pro potenciaci funkce neurogenního močového měchýře se sníženou
funkcí detrusoru, tedy 10-14 Hz. Zohledňovány byly ovšem i možnosti stimulace specifické
buď pro m. detrusor, nebo pro m. sfinkter urethrae (v našem případě nahrazen m. sfinkter ani)
(12,13) k dosažení žádoucí detrusoro-sfinkterické synergie. Intenzita stimulace byla dána
minimální viditelnou motorickou odpovědí; buď plantární flexí nohy resp. flexí prstců pro n.
tibialis, nebo dorzální flexí nohy resp. extensí prstců pro n. peroneus communis. Opakovaně
byla pozorována habituace periferních odpovědí a bylo nutné zvyšovat intenzitu stimulačního
podnětu.
Ověření funkčnosti anastomózy (neurotizace ventrálních míšních kořenů) centrální stimulací
Podmínkou pro toto vyšetření bylo nalezení anastomosy (Obr.10-12). Po otevření
subdurálního prostoru následovala stimulace nad a pod anastomosou. Byla prováděna jemnou
háčkovou bipolární elektrodou, registrace potenciálů bipolárně z kontaktů na stripu (m.
detrusor), z m. sfinkter ani a popřípadě ještě z m. gastrocnemius medialis při použití kořene
S1 pro neurotizaci. Parametry stimulace byly : intenzita 0.5-2mA, paradigma SSEP
(paradigma pro vyšetřování somatosenzorických evokovaných potenciálů), jež umožňovalo
zprůměrnění snímaných odpovědí a měnění frekvenčních parametrů pro zjišťování detrusorosfinkterické
synergie či dyssynergie.
4.3.5. Metodika anestezie králíka
Úvod : Ketamin 25mg/kg ž.hm v kombinaci s xylazinem 0.4 mg/kg ž.hm (i.m.). Narketan 100
mg/ml injekční roztok. Disociativní anestetikum. Maximální koncentrace v plazmě po
intramuskulární aplikaci dosahuje za 5 až 19,4 min. Poločas rozpadu je kolem 60 až 80 minut.
Ketamin nepůsobí na periferní vegetativní nervový systém a nemá vliv na dýchání a činnost
trávicí soustavy. Xylazin Ecuphar 20 mg/ml inj. ad us. vet. Xylazin je thiazinový derivát se
sedativním, hypnotickým, lokálně anestetickým, hypotenzivním jakož i u různých druhů
zvířat různě silně vyjádřeným analgetickým a centrálním myorelaxačním účinkem. Z tohoto
důvodu je podán jednorázově při úvodu do anestézie. Maximální plazmatické koncentrace
jsou dosaženy u všech druhů během 12-14 minut po i.m. podání. Eliminace po i.m. nebo i.v.
13
aplikaci probíhá rozdílně v závislosti na druhu s plazmatickým poločasem mezi 23-60
minutami. Vzhledem k tomu, že měření předchází příprava k chirurgickému zákroku (holení
těla, kanylace, přiložení a fixace elektrody, otevření páteřního kanálu vše v trvání 120 minut).
Nemohou myorelaxační účinky xylazinu ovlivnit měření.
Analgézie : Butophanolum: dávka 0.3 mg/kg ž. hm., im. (jednorázově při začátku operace).
Anestézie : Propofol 1% inj. Nitrožilní nebarbiturátové krátkodobě působící celkové
anestetikum asociativního typu. V dávce 15mg/kg ž.hm/hod. i.v. pocelou dobu zákroku.
4.3.6. Metodika anestezie prasete
Úvod : Směsí TKX (Zoletil 100 inj. sicc. ad us. vet.,Ketamin a Xylazin) v dávce 1ml/10 kg ž.
hm. podáno (i. m.). Směs TKX je používána k anestézii prasat pro velmi rychlý nástup
anestézie a její bezpečný průběh. Vzhledem k tomu, že měření předchází příprava
k chirurgickému zákroku (holení těla, kanylace, přiložení a fixace elektrody, ověření
a kalibrace elektrod, otevření páteřního kanálu vše v trvání cca 120 minut), nemohou
myorelaxační účinky zolazepamu a xylazinu ovlivnit měření.
Analgézie : Butophanolum (centrálně působící analgetikum) : aplikace dávce 0.2 mg/kg ž.
hm., im. jednorázově při začátku operace, v případě delšího trvání chirurgického zákroku je
možné dávku opakovat po 4 hodinách.
Anestézie : Propofol 1% inj.+inf. eml. Nitrožilní nebarbiturátové krátkodobě působící
celkové anestetikum asociativního typu. V dávce 15-20mg/kg ž.hm/hod. i.v. po celou dobu
zákroku.
4.3.7. Použité zkratky a vysvětlivky
EMG – elektromyografie
ENMG – elektroneuromyografie (přesněji)
CTM – cystometrie
Pves. – intravesikální tlak
DSD – detrusoro-sfinkterická dyssynergie
train – repetitivní stimulace (zde 4s/15Hz nebo 4s/5 Hz)
burst and gaps – pauzou přerušované salvy stimulací
SEP – senzorický evokovaný potenciál
SSEP – somatosenzorický evokovaný potenciál
MEP – motorický evokovaný potenciál
sludge urine – hustá, blátivá moč, častá u experimentálních zvířat, krmených pouze granulemi
4.4. Výsledky - králíci
Z celkového počtu přežilo první operaci 37 králíků, všichni mužského pohlaví. Reoperováno
bylo celkově 22 králíků, 15 se druhé operace nedožilo (infekční komplikace, parézy dolních
končetin, trofické komplikace). Reoperace se tak nedožili 3 králíci, u nichž byla provedena
14
anastomosa end to side. Hodnocená zvířata jsou tedy všechna s end to end kořenovou
anastomosou.
4.4.1. Primární operace – vytvoření nového reflexního oblouku
Při první operaci byly jako donor použity kořeny L5-S1, našity na kořeny S2-S3, převažovaly
anastomosy ob jeden kořen. Zastoupení jednotlivých kořenů a jejich vzájemných anastomóz
uvádí Tab.1.
Tab.1 : Četnost anastomóz použitých kořenů při první operaci (vlevo), při reoperaci
a kontrolním měření (vpravo)
anastomóza počet % anastomóza počet %
L5 na S2 11 29,7 L5 na S2 5 29,4
S1 na S3 4 10,8 S1 na S3 1 5,88
L6 na S2 15 40,5 L6 na S2 6 35,2
L6 na S3 1 2,7 L6 na S3 1 5,88
S1 na S2 6 16,2 S1 na S2 4 23,5
celkem 37 100 celkem 17 100
průměr 7,4 19,98 průměr 3,4 19,972
median 6 16,2 median 4 23,5
max. 15 40,5 max. 6 35,2
min. 1 2,7 min. 1 5,88
U všech 37 operovaných a proměřených králíků (Tab.2) došlo k EMG positivní odpovědi na
stimulaci kořene – příjemce, na který byl kořen – dárce našit. Výška detekované amplitudy
odpovědi detrusoru byla 25 – 1000 uV (průměr 113,5, medián 50) při intenzitě proudu 0,5 –
2,0 mA (průměr 1,12, medián 1). K cystometricky měřitelné odpovědi došlo u 24 (64,8%)
zvířat, nikdy však nebyla odpověď dostatečná k vyvolání mikce. Elevace Pves byla velmi
variabilní, jak mezi jednotlivými zvířaty, tak při opakovaných měřeních u téhož jedince.
Nebyla závislá na stimulačních parametrech (zkoušeny různé variace, viz metodologie), ale
zpočátku spíše na charakteru náplně močového měchýře. Králíci s močovým měchýřem
naplněným fyziologickým roztokem měli signifikantně vyšší elevace Pves. než ti, u kterých
byla ponechána původní moč, typická pro experimentální zvířata („sludge urine“). Obě tyto
skupiny králíků byly porovnány a výsledky publikovány, viz příloha č.9. Histologická
vyšetření stěny močového měchýře neprokázala mezi oběma skupinami králíků žádné rozdíly.
Porovnání se stěnou lidského močového měchýře však ukázalo podstatný rozdíl v tloušťce
detrusoru (Obr. 14,15). Zde je pravděpodobně důvod malé elevace Pves. experimentálních
zvířat i při positivních nálezech na EMG. Podrobněji rozvedeno v diskusi.
První tři králíci (původně plánovaná první skupina) byli elektrofyziologicky proměřeni
a reoperováni do tří měsíců od první operace, s kompletně negativními výsledky.
15
Z tohoto důvodu bylo od takto plánovaného rozdělení upuštěno a další zvířata reoperována
a měřena co nejpozději (podle zdravotního a nutričního stavu) a to 3 – 16 měsíců od operace
první. Při těchto výkonech došlo z blíže nespecifikovaných důvodů k úmrtí dalších dvou
králíků, reoperováno a současně proměřeno bylo tedy 17 zvířat.
Tab.2 : První operace – stimulační parametry a odpověď detrusoru přeživších králíků
králík č. detrusor amplituda intenzita elevace P ves.
6 + 200 uV 1.5mA -
7 + 150 uV 1.5mA -
8 + 1000 uV 2.0mA -
9 + 50 uV 1.5mA +
10 + 50 uV 1.5mA -
11 + 250 uV 0.5mA -
12 + 50 uV 1.5mA -
13 + 25 uV 1.5mA +
14 + 50 uV 1.0mA +
15 + 25 uV 1.5mA +
16 + 50 uV 1.5mA +
17 + 150 uV 1.0mA +
18 + 25 uV 0.5mA +
19 + 300 uV 0.5mA +
20 + 25 uV 1.5mA +
21 + 50 uV 1.0mA +
22 + 25 uV 1.0mA +
23 + 300 uV 1.0mA +
24 + 50 uV 1.5mA +
25 + 50 uV 1.0mA +
26 + 25 uV 1.0mA +
27 + 250 uV 1.0mA +
28 + 50 uV 1.0mA -
29 + 50 uV 1.0mA +
30 + 50 uV 1.0mA +
31 + 100 uV 1.0mA +
32 + 200 uV 1.0mA +
33 + 50 uV 1.0mA +
34 + 50 uV 1.5mA -
35 + 100 uV 1.0mA +
36 + 50 uV 1.0mA -
37 + 50 uV 1.0mA -
38 + 100 uV 1.0mA -
39 + 50 uV 1.0mA -
41 + 50 uV 1.0mA +
42 + 50 uV 0.5mA -
43 + 50 uV 1.0mA +
16
průměr 113,513514 1,1216216 64,80%
medián 50 1 max.
1000 2 min.
25 0,5 -
4.4.2. Mechanická stimulace aferentní části vytvořeného reflexního oblouku
K měřitelné odpovědi (mikce, EMG nebo CTM reakce) při opakovaném dráždění kůže na
malíkové hraně nohy králíka (škrábání, „scratching“) nikdy nedošlo, ani na levé – operované
straně, ani na straně pravé – kontrolní. Příslušné muskulokutánní segmenty byly mechanicky
stimulovány jak před uvedením do celkové anestesie, tak po jejím navození, se stejným
výsledkem.
4.4.3. Elektrofyziologická stimulace aferentní části vytvořeného reflexního oblouku –
periferní stimulace
K měřitelné detekci evokovaných potenciálů při periferní stimulaci na operované straně
(vlevo) došlo na detrusoru močového měchýře celkově u 8 zvířat (47% ze všech 17
reoperovaných a proměřených králíků). Výška detekované amplitudy se pohybovala
v rozmezí 0,5 – 6 uV (průměr 2,75, medián 1,5). Ke spolehlivě detekovatelné
a z elektrofyziologického hlediska validní odpovědi na sfinkteru došlo u pěti zvířat
s amplitudou 2-400 uV (29,4%), u dalších pěti (29,4%) byla odpověď minimální nebo
objektivně nehodnotitelná. K elevaci Pves. došlo u 5 králíků (29,4%), s amplitudou 5 – 15 cm
H20 (průměr 8,4, medián 7).
Tab.3 : periferní stimulace vlevo, odpověď detrusoru a sfinkteru
králík č. anastomóza interval od 1. operace EMG detrusor EMG sfinkter Elevace P ves.
8 L5 na S2 5 měs. + 6uV - -
11 S1 na S3 8 měs. - - -
14 L6 na S2 14 měs. - + 1uV -
15 L6 na S2 3 měs. + 1uV + 1uV 7 cm H20
16 L6 na S3 9 měs. + 5uV + 1uV -
19 L6 na S2 14 měs. + 2uV + 2uV 5 cm H20
20 L5 na S2 16 měs. + 5uV - -
23 L5 na S2 6 měs. + 0,5uV - -
24 L5 na S2 11 měs. + 1uV + 400uV 15 cm H20
26 S1 na S2 10 měs. - - -
29 S1 na S2 10 měs. - - -
33 L6 na S2 9 měs. - + 20uV 7 cm H20
34 S1 na S2 8 měs. - + 2uV -
36 S1 na S2 9 měs. - + 1uV -
37 L5 na S2 6 měs. + 1uV + 1uV 8 cm H20
41 L6 na S2 4 měs. - - -
42 L6 na S2 5 měs. - + 2uV -
17
průměr 8,647058824 2,75 61,14285714 8,4
medián 9 1,5 2 7
max. 16 6 400 15
min. 3 0,5 1 5
U žádného zvířete nedošlo k vyvolání mikce, při potvrzené kontrakci detrusoru (EMG,
elevace Pves.) nikdy nedošlo k inhibici aktivity zevního sfinkteru. Při kontrolní periferní
stimulaci pravé strany (Tab.4) bylo možno detekovat evokované potenciály na detrusoru u 10
králíků (59%), s elevací amplitudy 0,5 – 10 uV (průměr 4,45, medián 2,5). Odpověď na
sfinkteru byla zaznamenána 7x (41%), s amplitudou 2-200 uV (průměr 53, medián 5).
K elevaci Pves. došlo 1x, u žádného zvířete nedošlo k vyvolání mikce, při kontrakci detrusoru
a současné elevaci Pves. k inhibici aktivity zevního sfinkteru nedošlo. Porovnání amplitudy
evokovaných potenciálů detrusoru resp. sfinkteru při stimulaci levé a pravé strany
Wilcoxonovým testem je statisticky nevýznamné, p = 0,229 resp. p = 0,497.
Tab.4 : periferní stimulace vpravo, odpověď detrusoru a sfinkteru
králík č. anastomóza interval od 1. operace EMG detrusor EMG sfinkter Elevace P ves.
8 L5 na S2 5 měs. + 4uV - -
11 S1 na S3 8 měs. - - -
14 L6 na S2 14 měs. + 2uV - -
15 L6 na S2 3 měs. + 0.5uV - -
16 L6 na S3 9 měs. + 2uV - -
19 L6 na S2 14 měs. + 1uV + 2uV -
20 L5 na S2 16 měs. + 10uV + 5uV 25 cm H20
23 L5 na S2 6 měs. - - -
24 L5 na S2 11 měs. + 2uV +200uV -
26 S1 na S2 10 měs. + 3uV - -
29 S1 na S2 10 měs. - + 3uV -
33 L6 na S2 9 měs. +10uV +150uV -
34 S1 na S2 8 měs. - + 7uV -
36 S1 na S2 9 měs. - - -
37 L5 na S2 6 měs. +10uV - -
41 L6 na S2 4 měs. - - -
42 L6 na S2 5 měs. - +2uV průměr
8,647058824 4,45 52,71428571
medián 9 2,5 5
max. 16 10 200
min. 3 0,5 2
18
4.4.4. Elektrofyziologická kořenová stimulace nad provedenou anastomosou – centrální
stimulace
Při stimulaci reflexního oblouku nad provedenou anastomosou (Tab.5) došlo k odpovědi
detrusoru močového měchýře celkově u 9 zvířat (53%). Výška detekované amplitudy se
pohybovala v rozmezí 1,0 – 50 uV (průměr 12, medián 10). Ke spolehlivě detekovatelné
a z elektrofyziologického hlediska validní odpovědi na sfinkteru došlo u 7 zvířat s amplitudou
5-1500 uV (41%), u dalších 2 (3%) byla odpověď minimální nebo objektivně nehodnotitelná.
K elevaci Pves. došlo u 4 králíků (24%), s amplitudou 3 – 15 cm H20 (průměr 9, medián 9).
U žádného zvířete nedošlo k indukci močení, při potvrzené kontrakci detrusoru (EMG,
elevace Pves.) nikdy nedošlo k inhibici aktivity zevního sfinkteru. Naopak, aktivita sfinkteru
byla v 5 případech velmi výrazná (300 – 1500 uV, prům. 1000 uV).
Tab.5 : kořenová stimulace nad anastomosou, odpověď detrusoru a sfinkteru
králík č. anastomóza interval od 1. operace EMG detrusor EMG sfinkter Elevace Pves.
8 L5 na S2 5 měs. + 2uV - -
11 S1 na S3 8 měs. + 10uV - -
14 L6 na S2 14 měs. + 1uV +1uV -
15 L6 na S2 3 měs. - - -
16 L6 na S3 9 měs. - + 2uV -
19 L6 na S2 14 měs. + 15uV + 1500uV 15 cm H20
20 L5 na S2 16 měs. - + 10uV -
23 L5 na S2 6 měs. - - -
24 L5 na S2 11 měs. - - -
26 S1 na S2 10 měs. + 50uV + 5 uV -
29 S1 na S2 10 měs. + 15uV + 1500uV 10 cm H20
33 L6 na S2 9 měs. - - -
34 S1 na S2 8 měs. - - -
36 S1 na S2 9 měs. + 2uV + 300uV -
37 L5 na S2 6 měs. + 5uV + 1250uV 8 cm H20
41 L6 na S2 4 měs. - - -
42 L6 na S2 5 měs. + 10uV + 500uV 3 cm H20
průměr 8,647058824 12,22222222 563,1111111 9
medián 9 10 300 9
max. 16 50 1500 15
min. 3 1 1 3
4.4.5. Kontrolní elektrofyziologická kořenová stimulace pod provedenou anastomosou
Při stimulaci reflexního oblouku pod provedenou anastomosou (Tab.6) došlo k odpovědi
detrusoru močového měchýře celkově u 7 zvířat (41%). Výška detekované amplitudy se
pohybovala v rozmezí 4,0 – 12 uV (průměr 5,9, medián 5). K jednoznačné odpovědi na
sfinkteru došlo u 5 (29%) zvířat s amplitudou 3-1000 uV (průměr 362, medián 300) , u
19
zbývajících k odpovědi nedošlo nebo nebyla jednoznačně hodnotitelná. K elevaci Pves. došlo
u 4 králíků (24%), s amplitudou 3 – 13 cm H20 (průměr 7,75, medián 7,5). U žádného zvířete
nedošlo k indukci močení ani k inhibici aktivity zevního sfinkteru při potvrzené aktivitě
detrusoru. Aktivita sfinkteru byla velmi výrazná u tří zvířat (300 – 1000 uV, prům. 600 uV).
Porovnání amplitudy evokovaných potenciálů detrusoru resp. sfinkteru při kořenové stimulaci
nad a pod anastomózou Wilcoxonovým testem je statisticky nevýznamné, p = 0,066 resp. p =
0,208, svědčí o dobré průchodnosti anastomózy.
Tab.6 : kořenová stimulace pod anastomosou, odpověď detrusoru a sfinkteru
králík č. anastomóza interval od 1. operace EMG detrusor EMG sfinkter Elevace P ves.
8 L5 na S2 5 měs. + 5uV - -
11 S1 na S3 8 měs. + 5uV - -
14 L6 na S2 14 měs. - - -
15 L6 na S2 3 měs. - - -
16 L6 na S3 9 měs. - - -
19 L6 na S2 14 měs. + 5uV + 3uV 13 cm H20
20 L5 na S2 16 měs. - - -
23 L5 na S2 6 měs. - - -
24 L5 na S2 11 měs. - - -
26 S1 na S2 10 měs. + 12uV + 5uV -
29 S1 na S2 10 měs. - - 8 cm H20
33 L6 na S2 9 měs. - - -
34 S1 na S2 8 měs. - - -
36 S1 na S2 9 měs. + 5uV + 500uV -
37 L5 na S2 6 měs. + 4uV + 300uV 7 cm H20
41 L6 na S2 4 měs. - - -
42 L6 na S2 5 měs. + 5uV + 1000 uV 3 cm H20
průměr 8,647058824 5,857142857 361,6 7,75
medián 9 5 300 7,5
max. 16 12 1000 13
min. 3 4 3 3
4.4.6. Komplikace
První operaci nepřežilo 6 králíků, důvodem byl pravděpodobně peroperační stres a
anesteziologické komplikace při zpočátku dlouhých výkonech. Dalších 15 zvířat se nedožilo
druhé operace následkem trofických a infekčních komplikací, někdy nebyla příčina zjistitelná.
U přeživších reoperovaných zvířat byla zjistitelná jednostranná paresa dolních končetin 3x,
oboustranná 2x, vyhřezlé varle 5x, ztráta tělesné hmotnosti 3x, zánět pateřního kanálu
1x,výhřez konečníku 1x, inkontinence moči 4x, léze conus medullaris 1x a v 6ti případech
bylo makroskopicky zřetelné ztluštění stěny močového měchýře se zvětšením jeho objemu.
20
Po všech stránkách (klinika, močový měchýř, pateřní kanál) bylo zcela v pořádku 5 zvířat (č.
14,16,33,34,36), korelace s pozitivními výsledky experimentálního reflexního oblouku zde
však není.
4.5. Výsledky - prasata
Primární operaci s detekcí ventrálních kořenů podstoupilo 8 selat, z nichž 5 operaci přežilo.
Jako donor byl vždy vybrán levostranný ventrální kořen S1, jako příjemce 3x ventrální kořen
S2, 2x kořen S3. Reoperace byla provedena u 4 zvířat, v odstupu 10 (1x) a 12 (3x) měsíců od
operace první. Váha zvířat při reoperaci byla 140 – 220 kg (prům. 181, medián 183) proti 21 –
29 kg (prům. 24, medián 23) při operaci první.
Anastomosu tak bylo možno s velkými obtížemi ozřejmit 2x, u prasat reoperovaných po 12
měsících, stimulací nad i pod anastomosou bylo možno vyvolat evokované potenciály do 2
uV na detrusoru. U jednoho bylo možno odpovědi na detrusoru s amplitudou do 7 uV vyvolat
i periferní stimulací a 1x kontrakce i cystometricky detekovat. Vzhledem k obtížnosti terénu
při reoperaci (velmi silná vrstva tuku, velmi silný kostěný svalek dorsální části pateře nad
anastomou) bylo od dalších pokusů s prasaty upuštěno. Alternativa dřívějšího proměření a
reoperace při nižší tělesné hmotnosti nebyla vzhledem k předpokládané rychlosti prorůstání
axonů k močovému měchýři zvažována.
4.6. Diskuse
První přirozenou otázkou je výběr zvířat k experimentu. Pomineme-li jednoznačnost výběru
po konzultaci s experimentálním oddělením VÚVeL, z tabulky č.2 vyplývá, že při
primooperaci a detekci ventrálních míšních kořenů králíků bylo pomocí evokovaných
potenciálů dosaženo dostatečně silných odpovědí detrusoru, detekovatelných EMG
přístrojem. Samotná detekce potenciálů přímo na efektoru (detrusoru) stripovou elektrodou je
ojedinělá, v dostupné literatuře jsme obdobné měření nezaznamenali.
Elevace intravezikálního tlaku je detekovatelná již obtížněji, podle našich zkušeností (příloha
č.9) záleží především na hustotě intravesikální náplně. Zatímco na počátku pokusu bylo ve
skupině králíků s hustou močí (sludge urine) zvýšení intravezikálního tlaku monitorováno
pouze u 38% zvířat, ve skupině s náplní fyziologickým roztokem byla elevace tlaku
zaznamenána u 83% králíků. Dále - při experimentálním měření je nutno počítat s rozdílnou
absolutní hodnotou intravezikálního tlaku u králíků a u lidí. Zatímco síla kontrakce lidského
detrusoru, hodnocená velikostí Pves , dosahuje při srovnatelných parametrech stimulačních
potenciálů hodnot 50 – 90 cm H20 (12), u králíka jsou hodnoty podstatně nižší, v našem
souboru do 15 cm H20. V dostupné literatuře opět nejsou k dispozici údaje o srovnatelných
experimentech u králíků.
Z rozdílných velikostí hodnot Pves u králíků a lidí (včetně dětí srovnatelné hmotnosti)
vyplývá vedlejší otázka, do jaké míry se na mikčním intravesikálním tlaku u králíků podílí
vlastní kontrakce detrusoru a jakou úlohu hraje břišní lis. V humánní medicíně je mikční fáze
21
a úloha jednotlivých svalových systémů podrobně popsána (5,42), v medicíně veterinární
tomu tak zatím v dostupné literatuře není. Jedním z důvodů je samozřejmě absence volní
spolupráce sledovaného objektu, pro řádné urodynamické vyšetření nezbytná.
Na menší tlakový podíl detruzoru při mikci králíka ve srovnání s člověkem lze nepřímo
usuzovat i z makroskopické (Obr.2,3) a histologické stavby stěny močového měchýře
(obr.14,15). U králíka je měchýř tenkostěnný, v naplněném stavu připomínající žlučník u
člověka. Šířka svaloviny při histologickém vyšetření tento fakt podporuje, jakkoli lze
namítnout, že obraz je ovlivnitelný úhlem řezu preparátu. Nicméně, pro studium evokovaných
potenciálů a tlakových odpovědí detruzoru nemá úloha břišního lisu zásadní význam.
Obdobný charakter stěny má podle pozorování při uvedených pokusech i močový měchýř
prasete a z pozorování v rámci jiného experimentu také měchýř experimentálního potkana.
Lze tedy shrnout, že pro experimentální studium aktivity detrusoru močového měchýře
elektrostimulací míšních kořenů lze králičí model použít. Je však nutné znát uvedené limity –
menší kontraktilitu stěny močového měchýře a nutnost kvalitativní kontroly jeho náplně.
Experiment byl velmi náročný na přežití zvířat. Peroperační úmrtnost byla dána jednak
náročností výkonu, stresujícím zvíře preparací v břiše, míšním kanále, krevní ztrátou, na
počátku experimentu pak i délkou výkonu, přesahující 180 minut. Ne všechna zvířata byla
dále schopna obstát při velkých nárocích na dlouhodobé přežití (až 16 měsíců po
primooperaci). Zde je nutno zmínit vliv mitigovaných protrahovaných infekcí a dlouhodobé
odhojování náhrad mater dura.
Technické provedení samotné anastomózy ventrálních kořenů v pateřním kanále je v
současnosti již vypracovanou metodou (Obr. 1,6). V příslušném zvětšení a s použitím EMG
přistroje lze intradurálně vyhledat přislušný nervový kořen, rozdělit jej na dorzální a ventrální
část, kterou lze většinou dále rozdělit na několik fasciklů. Odlišení dorzálního a ventrálního
kořene je možné orientačně dle barvy a průsvitu, kdy slabší šedá vlákna jsou eferentní, silnější
bílá aferentní. Verifikace dále napomáhá i anatomická poloha kořene ve foramen
intervertebrale, je vhodné ověřit výši odstupujícího kořene i extradurálně. Rozhodující je však
vždy průkaz evokovaných potenciálů na periferii. Vzdálenost mezi 2-3 segmenty v sakrálním
kanále (viz Tab.1) je téměř vždy překonatelná bez nutnosti použití štěpu. Horní kořen je nutno
protnout co nejdistálněji, dolní co nejvíce proximálně k umožnění sutury bez tahu. Fascikly
mají tendenci se dále dělit, což při absenci nervového obalu provedení sutury znesnadňuje.
Výběr kořenů k vytvoření nového reflexního oblouku považujeme v naší práci za exaktnější,
než uvádí Xiao. Inervace detrusoru nikdy nepochází jen z jednoho kořene, z některého je ale
nejlepší odpověď. Zatímco my jsme díky přímému snímání potenciálů z detrusoru použili
(tímto výběrem) jako příjemce kořeny S2-S3 (Tab.1), Xiao u krys uvádí striktně L6 (32), u
koček S1 (33), aniž by odpovědi na detrusoru měřil. Positivní výsledky však jak u krys, tak u
koček uvádí ve 100 %.
Vzhledem k přerušení ventrálních kořenů, sloužících fyziologicky i k motorické inervaci,
dochází u operovaných zvířat k částečné paréze v odpovídajícím myotomu. Xiao se o
komplikacích v první práci nezmiňuje, u koček (33) uvádí jen lehkou atrofii končetinových
svalů v prvních 5 měsících od operace, která po roce vymizela. V pozdější práci (35) již uvádí
22
manifestní parézu u 5% pacientů. V našem souboru byla zjistitelná jednostranná paresa
dolních končetin 3x (18%), paraparesa 2x (12%). Teoreticky se nabízí možnost využití sutury
end to side, jako například při reinervaci plexus brachialis. Vzhledem k tomu, že tato
anastomosa přináší obecně nižší míru obnovení funkce, bylo by ji třeba nejprve potvrdit
v samostatném experimentu. Naše 3 zvířata s tímto typem anastomosy nebylo možno pro
jejich předčasný úhyn proměřit, u dalších jsme vzhledem k průběhu studie vždy zvolili
spolehlivější end to end variantu.
Při stimulaci aferentní (periferní) části nového reflexního oblouku jsme detekovali positivní
reakci detrusoru u 47% zvířat, s výškou amplitudy 0,5 – 6 uV při zpracování signálu metodou
SSEP. Xiao provádí periferní stimulaci v oblasti sedacího nervu (32), s positivní odpovědí
detrusoru u 13/15 operovaných krys. Na neoperované pravé straně aktivitu detrusoru neuvádí,
v našem experimentu však bylo možno při kontrolní stimulaci neoperované strany detekovat
evokované potenciály u 59% zvířat. Stranový rozdíl není vzhledem k minimální výšce
amplitudy nikterak významný, ale podle Xiaovy teorie by významný být měl, ve prospěch
operované strany. V našem experimentu se však spíše podařilo elektrofyziologicky prokázat,
že stimulací n. tibialis dochází k přímému ovlivnění detrusoru, tedy fungování Stollerovy
neuromodulační metody (16-19). Stimulací aferentní dráhy dochází k přepojení v CNS a
zpětně k ovlivnění efektoru - detrusoru . V okamžiku stimulace ke zvýšení jeho
elektrofyziologické aktivity, dlouhodobě pak k jeho tlumení, pravděpodobně obdobným
mechanismem, jako spinální stimulace tlumí bolest nebo spasticitu na končetinách.
Při kořenové (centrální) stimulaci nového reflexního oblouku nad anastomosou došlo
k detekovatelné odpovědi detrusoru u 53% proměřených zvířat. Spolu s histologickým
vyšetřením (obr.11-13) lze tento výsledek považovat jednoznačně za průkaz průchodnosti
anastomosy a funkčnosti nového reflexního oblouku. Amplituda evokovaných potenciálů na
detrusoru je však podstatně nižší, než při stimulaci původního kořene – akceptoru. Pokud jde
o jeho výběr (eferentní část oblouku), byly nejlepší výsledky dosaženy při použití kořene S2
(Tab.1,7). U 7/9 positivních odpovědí detrusoru došlo i k elevaci potenciálu sfinkteru, u 2/9
zvířat nebylo možno sfinkter hodnotit, nelze zde tedy mluvit o jeho útlumu resp. vytvořené
synergii detrusoru a sfinkteru. Zde je opět obtížné srovnávat s literaturou. Xiao snímá
potenciály pouze na kořeni za anastomosou. U jeho 13 z 15 krys bylo dosaženo potenciálů o
amplitudě 0,5 – 1 mV (32), stejný autor popisuje později (33) u 6 koček evokované potenciály
opět o amplitudě 0,5 – 1mV. Naše kontrolní detekce aktivity detrusoru při stimulaci pod
provedenou anastomózou přineslo obdobné výsledky jako při stimulaci nad ní, což opět
svědčí o její dobré průchodnosti a funkčnosti. Důvodem nefunkčnosti části provedených
anastomóz bylo pravděpodobně peroperační poškození kořene nebo míchy. Králíci jsou
k takovému poškození jistě náchylnější než lidé, u kterých je conus medullaris podstatně výše
uložen.
23
Tab.7 : četnost anastomóz jednotlivých kořenů a jejich úspěšnost přenosu evokovaných
potenciálů při periferní a kořenové simulaci
anastomóza počet periferní stimulace % kořenová stimulace %
L5 na S2 5 5 29,4 2 11,7
S1 na S3 1 - - 1 5,8
L6 na S2 6 2 11,7 3 17,5
L6 na S3 1 1 5,8 - S1
na S2 4 - - 3 17,5
průměr 3 2,25
median 3 2,5
max. 5 3
min. 1 1
V našem souboru resp. souborech došlo jen v několika případech k elevaci intravesikálního
tlaku, nedostatečného k vyvolání mikce, stejně tak nedošlo k poklesu aktivity sfinkteru během
stimulace detrusoru (Obr.8). To je v zásadním rozporu s údaji čínských autorů. Na druhou
stranu tyto výsledky rezonují s výsledky prací, probíhajícími paralelně s naším experimentem
na mimočínských pracovištích.
Peters (39) uvádí určitý úspěch operace u 7 (54%) pacientů, z nichž pouze jediný nemusí
použít k mikci Valsalvův manévr. Tuite (37) popisuje u jednoho pacienta jen nekonstantní
vymočení malého množství moči 6-12 měsíců po operaci, s minimálním zvýšením
intravesikálního tlaku kolem 15 cm H20. Po této době dochází k návratu k výchozímu stavu,
při reoperaci a následné stimulaci nad a pod anastomosou nejsou zaznamenány žádné
detrusorové kontrakce. Rasmussen (40) uvádí u 10 pacientů (anastomosa mezi kořeny L5-S1
a S2) nulovou schopnost vyvolání arteficiální mikce, žádné zlepšení měchýřové kapacity či
compliance, naopak u všech pacientů pooperační ipsilaterální svalovou denervaci v oblastech
L5(S1) a parciální nebo totální denervaci v ipsilaterálních segmentech S2-S3. Ve světle
těchto do kliniky dovedených a málo úspěšných experimentů považujeme náš soubor,
operovaný bez rizika poškození pacientů, za velmi užitečný.
24
5. Shrnutí výsledků studie
Jaké jsou technické možnosti přerušení předních míšních kořenů na lumbární úrovni u
králíků a jejich end to end napojení na přední míšní kořeny L-S etáže
Za elektrofyziologické kontroly se snímáním evokovaných potenciálů z příslušných
muskulokutánních segmentů a detrusoru močového měchýře je možno příslušné míšní kořeny
detekovat, přerušit a provést mikrochirurgickou anastomózu. Bez elektrofyziologického
měření v průběhu operace není možno dopředu přesně určit, který kořen bude použit jako
donor a který jako akceptor. Vybrán musí být vždy kořen s největší odpovědní amplitudou
cílového orgánu. Riziko poškození nervových struktur je u králíka vzhledem k nízko
zasahujícímu conus medullaris vyšší než u člověka.
Lze-li po provedeném operačním výkonu vyvolat mikční reflex perkutánní
elektrostimulací a mechanickým podrážděním příslušného dermatomu
Elektrofyziologicky detekovatelnou reakci detrusoru močového měchýře u části
experimentálních zvířat (v našem souboru 47%) vyvolat lze, je možno tedy vytvořit
popisovaný somato-CNS-autonomní reflex. Tento reflex však nevede k dostatečné kontrakci
detrusoru a relaxaci sfinkteru. K mikci ani k útlumu detrusoro-sfinkterické dyssynergie tedy
nedochází.
V jakém časovém intervalu od operace lze tento reflex vyvolat
Jako minimální doba nutná k vyvolání popsaného reflexu jsou u králíka 3 měsíce, v našem
souboru jsme při periferní stimulaci detekovali reakci detrusoru ještě po 16 měsících. Nelze
vyloučit i déledobější přetrvávání reflexu, to však nebylo smyslem předkládané práce.
Do jaké míry ovlivní arteficiální reflex plnící intravesikální a mikční tlak
V našem souboru došlo k elevaci intravesikálního tlaku ve 24% - 29%, podle druhu stimulace.
Tento tlak však spolu s přetrvávající nebo se zvýšenou aktivitou sfinkteru během stimulace
nebyl dostatečný k vyvolání mikce.
Jaká je technická možnost dosud v literatuře nepopsaného end to side napojení
předního míšního kořene somatického oblouku na přední kořen oblouku autonomního
Po technické stránce je end to side propojení míšních kořenů proveditelné, obdobně obtížné
jako napojení end to end. Vzhledem k tomu, že end to side anastomosa přináší obecně nižší
25
míru obnovení funkce, byla v našem experimentu použita pouze 3x. Efektivitu anastomosy u
těchto zvířat však nebylo možno pro jejich předčasný úhyn proměřit.
Další, původně neplánované výstupy studie
Z makroskopické a histologické stavby stěny močového měchýře králíka a z cystometrického
měření lze usuzovat, že ve srovnání s člověkem má pro mikci kontrakce detrusoru králíka
menší význam. Velkou úlohu hraje pravděpodobně použití břišního lisu a konzistence moči
(viz příloha č.9, v literatuře doposud nepopsáno).
6. Závěrečný souhrn
Experimentální vytvoření somato-CNS-autonomního reflexního oblouku je technicky možné.
Motorické axony somatického reflexního oblouku jsou schopny přenášet reflexní aktivitu přes
autonomní část nově vytvořeného oblouku na hladkou svalovinu močového měchýře. Tato
aktivita je však detekovatelná především elektrofyziologicky, a to pouze u části jedinců.
Indukci mikčního reflexu s/nebo bez průvodní detrusoro-sfinkterické dyssynergie není
schopna vyvolat. Z tohoto hlediska není možno metodu doporučit ke klinickému využití.
Experimentální vytvoření somato-CNS-autonomního reflexního oblouku je technicky
možné. Reflexní aktivita tohoto oblouku je však detekovatelná téměř výhradně jen
elektrofyziologicky, a to pouze u části jedinců. Indukovaný mikční reflex není schopna
vyvolat.
Experimental creation of the somato-CNS-autonomic reflex arc is technically feasible.
Reflex activity of this artificial arc is however detectable almost exclusively
electrophysiologicaly. At the same time, the detection is possible only in a few cases.
Induction of micturition reflex is not possible to initiate.
26
7. Obrazová příloha
Obr. 1 : Schéma arteficiálního mikčního reflexního oblouku. Vlevo výchozí stav, vpravo po
anastomóze předních kořenů.
Obr. 2 : Peroperační foto – stripová elektroda na močovém měchýři králíka
27
Obr. 3 : Peroperační snímek močového měchýře králíka. Zde prosvítající obsah „blátivé
moči“, zaveden cystometrický katetr
Obr. 4 : Peroperační foto – po laminektomii otevřen míšní kanál, otevřena a odklopena dura
mater
28
Obr. 5 : Peroperační foto – stimulace míšního kořene háčkovou elektrodou
Obr. 6 : Peroperační foto – sutura míšního kořene
29
Obr. 7 : Peroperační foto – naložení elektrod k periferní stimulaci
Obr. 8 : EMG odpověď detrusoru a sfinkteru, stimulace nad anastomosou
30
Obr. 9 : Záznam cystometrie - zvýšení intravesikálního tlaku (Pves) v průběhu stimulace
Obr. 10 : Peroperační foto – reoperace, anastomosa míšního kořene
31
Obr. 11 : Histologie - kořenová anastomosa s viditelným stehem, barvení HE
Obr. 12 : Histologie - kořenová anastomosa s viditelným stehem, pozitivní barvení S100
32
Obr. 13 : Histologická verifikace prorůstání axonů anastomosou – přítomnost křenové
peroxidázy (HRP, rezavé částečky) v modifikovaném ventrálním míšním kořeni
Obr. 14 : Histologie - stěna močového měchýře králíka, peroperační biopsie. Barvení H-E.
33
Obr. 15 : Histologie - stěna lidského močového měchýře, peroperační biopsie. Archiv FN
Brno, barvení H-E.
Obr.16 : Základní instrumentárium pokusu
34
8. Přednášková činnost s dedikací grantového projektu IGA MZ ČR NT 13871 – 4 :
Zerhau P., Husár M., Mackerle Z., Brichtová E.: Obnovení funkčních schopností močového
měchýře – přehled současných možností, představení experimentální práce. 19. výročná
konferencia Slovenskej urologickém společnosti SLS, Martin, 6.- 8.6.2012
Zerhau P., Husár M., Mackerle Z., Brichtová E., Sochůrková D.: Somato - CNS – autonomní
reflex jako možná alternativa léčby těžkých neurogenních poruch mikce. 58. výroční
konference České urologické společnosti ČLS JEP, Ostrava, 31.10.-2.11.2012
Zerhau P., Husár M.: Posuny v diagnostice a léčbě neurogenních dysfunkcí dolních močových
cest u dětí. XVIII. Moravskoslezské pediatrické dny s mezinárodní účastí, Ostrava, 23.-
24.11.2012
Zerhau P.: Neurogenní dysfunkce – použití botulotoxinu, neuromodulace a neurostimulace,
Vzdělávací kurz IPVZ, Subkatedra dětské urologie, 23.3.2013, Praha
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.:
Remodelace mikčního reflexního oblouku – realita nebo fikce? Setkání dětských urologů,
nefrologů a pediatrů věnované 70. narozeninám doc.MUDr.Josefa Bašeho CSc., Deštné, 13.-
14.9.2013
Mackerle Z., Brichtová E., Zerhau P.: Neurosurgical aspects of urinary bladder reinervation in
spina bifida patients, 41.Annual Meeting, ISPN 2013, 29.9.-3.10.2013, Mainz, Germany
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.:
Současné možnosti neurostimulací / neuromodulací dolních močových cest, 59. Kongres
českých a slovenských dětských chirurgů, Kurdějov, 25.-27.9.2013
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.,
Kubát M.: Experimentální využití močového měchýře králíka – co lze a nelze očekávat,
Konference dětských urologů, nefrologů a pediatrů, Kurdějov, 29.-31.5.2014
Brichtová E., Sochůrková D., Mackerle Z., Zerhau P.: Neurosurgical aspects of urinary
bladder reinvervation in spina bifida patients, 42nd Annual Meeting of the International
Society for Pediatric Neurosurgery, Rio De Janeiro, Nov 9-13, 2014
Mackerle Z., Zerhau P., Brichtová E., Göpfert E., Sochůrková D., Husár M.: „Lumbar to
sacral nerve rerouting“ (animal experiment results), Annual Meeting EANS 2015, Technical
Advances in Neurosurgery, Madrid, Spain, 18.-21.10.2015,
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.,
Kubát M.: Experimentální reinervace močového měchýře vytvořením somato-autonomního
reflexního oblouku – předběžné výsledky studie, 61.Výroční konference České urologické
společnosti ČLS JEP, Olomouc, 21.-23.10.2015
Zerhau P., Husár M., Mackerle Z., Sochurková D., Brichtová E., Göpfert E., Faldyna M.,
Kubát M.: Urinary bladder reinnervation with creation of a „Somato-Autonomic“ reflex
pathway in rabbits, 35th Congress of the Societe Internationale d’Urologie, Melbourne, 15.-
18.10.2015
35
Zerhau P., Husár M., Mackerle Z., Brichtová E., Sochůrková D., Kubát M., Göpfert E.,
Faldyna M.: The creation of the skin-CNS-bladder reflex arc – an experimental verification,
26th congress of the European Socienty for Paediatric Urology, Prague, 14.-17.10.2015
Mackerle Z., Zerhau P., Brichtová E., Sochůrková D.: „Lumbar to sacral nerve rerouting“
(Výsledky animálního experimentu), Výroční Kongres České Neurochirurgické Společnosti,
Olomouc 10.-12.6.2015
Mackerle Z., Zerhau P., Brichtová E.: Neurosurgical alternatives to neuromodulation in
neurogenic bladder, Jubilee World Congress to the 80th Anniversary of the Founding of the
ICS in Prague and in Pilsen in conjunction with 29th European Federation Congress of the
Interantional College of Surgeon, Plzeň, 9.-12.9. 2015
36
9. Publikační činnost s dedikací grantového projektu IGA MZ ČR NT 13871 – 4 :
Zerhau P., Husár M., Mackerle Z., Brichtová E.: Obnovení funkčních schopností močového
měchýře – přehled současných možností, představení experimentální práce. Abstrakta
konference. Klinická urológia 2012, 8 : 24-25, ISSN 1336-7579
Zerhau P., Husár M., Mackerle Z., Brichtová E., Sochůrková D.: Somato - CNS – autonomní
reflex jako možná alternativa léčby těžkých neurogenních poruch mikce. Abstrakta
konference. Ces Urol 2012, 16 (Suppl 1) : 54, ISSN 1211-8729
Zerhau P., Husár M.: Posuny v diagnostice a léčbě neurogenních dysfunkcí dolních močových
cest u dětí. In : Aktuality v dětské urologii, ortopedii, otorinolaryngologii a onkologii, s. 21-
23. Zlín, 2012, ISBN 978-80-87735-02-2
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.:
Remodelace mikčního reflexního oblouku – realita nebo fikce? In : Aktuality v dětské
urologii, Tribun EU, Brno, 2013, 94s., ISBN 978-80-263-0507-1.
Mackerle Z., Brichtová E., Zerhau P.: Neurosurgical aspects of urinary bladder reinervation in
spina bifida patients, Conference abstracts, Childs Nerv Syst, 2013, 29, s.1745, IF 1,114
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.:
Současné možnosti neurostimulací / neuromodulací dolních močových cest, 59. Kongres
českých a slovenských dětských chirurgů, Kurdějov, abstrakta konference, s.94, 2013, ISBN
978-80-85825-73-2
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.,
Kubát M.: Experimentální využití močového měchýře králíka – co lze a nelze očekávat,
Abstrakta konference. Čes Urol 2014, 18(2):172 ISSN 1211-8729
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.,
Kubát M.: Experimentální využití močového měchýře králíka – co lze a nelze očekávat, In:
Zerhau P.,Kočvara R.: Aktuality v dětské urologii 2014, s.54, ISBN 978-80-85825-74-9
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.:
Limitations in using rabbit bladders in electrophysiological and urodynamic experiments.
Veterinární medicína, 2014, 59, 8: 376-381. ISSN 0375-8427. IF 0,756, 1. cena ČUS za
nejlepší vědeckou publikaci za rok 2014, kategorie Původní vědecká práce publikovaná
v časopisu s IF
Zerhau P., Mackerle Z., Husár M., Brichtová E., Sochůrková D., Göpfert E., Faldyna M.,
Kubát M.: Experimentální reinervace močového měchýře vytvořením somato-CNSautonomního
reflexního oblouku – předběžné výsledky studie, Abstrakta konference. Čes
Urol 2015, 19(3, Suppl.B), ISBN 978-80-7471-123-7
Zerhau P., Husár M., Mackerle Z., Brichtová E., Sochůrková D., Kubát M., Göpfert E.,
Faldyna M.: The creation of the skin-CNS-bladder reflex arc – an experimental verification,
37
Abstracts book of the 26th congress of the European Socienty for Paediatric Urology in
Prague, oct.2015
Brichtová E., Sochůrková D., Mackerle Z., Zerhau P.: Neurosurgical aspects of urinary
bladder reinvervation in spina bifida patients, 42nd Annual Meeting of the International
Society for Pediatric Neurosurgery, Rio de Janeiro, Nov 9-13, 2014, Abstracts in Childs Nerv
Syst, 2014, 30, 1944, IF 1,114
Zerhau P., Husár M., Mackerle Z., Sochůrková D., Brichtová E., Göpfert E., Faldyna M.,
Kubát M.: Urinary bladder reinnervation with creation of a „Somato-Autonomic“ reflex
pathway in rabbits, SIU 2015, World Journal of Urology, vol 33, issue 1, suppl., print ISSN
0724-4983, online ISSN 1433-8726, IF 2,666
Mackerle Z., Brichtová E., Zerhau P., Göpfert E., Sochůrková D., Husár M., Jančálek R.:
Neurostimulace, neuromodulace a neurotizace v terapii neurogenního močového měchýře,
Česk Slov Neurol, 2015; 78/111(1): 83-87, IF 0,165
Mackerle Z., Zerhau P., Göpfert E., Sochůrkova D, Husár M., Brichtová E.: Lumbar to sacral
nerve root anastomosis in the treatment of neurogenic bladder (animal experiment), European
Surg, 2016, v recenzním řízení, IF 0,274
38
10. Literatura :
1. Hanuš T. Intermitentní katetrisace močového měchýře. Čas Lék Čes. 1983,122:1135 –
1137.
2. Hanuš T. Farmakologické ovlivnění dynamiky dolních cest močových. Rozhl Chir.
1982,1: 42-46.
3. Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB et al. Effects of botulinum-A toxin on detrusor
sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients. J Urol.1988,139:919-922.
4. Krhut J, Kopecký J, Mainer K. Transuretrální injekce botulinumtoxinu v léčbě
neurogenní hyperaktivity detrusoru. Čes Urol. 2003,1:29-32.
5. Krhut J. Terapie neurogenních mikčních poruch. In: Krhut J et al. Neurourologie,
Galén,2005,1.vyd.,35-48.
6. Jonas U, Heine JP, Tanagho EA. Studies on the feasibility of urinary bladder
evacuation by direct spinal cord stimulation I. Parameters of most eff ective
stimulation. Invest Urol 1975; 13(2):142– 150.
7. Hald T, Agrawal G, Kantrowitz A. Studies in stimulation of the bladder and its motor
nerves. Surgery 1966; 60(4):848– 856.
8. Godec C, Cass AS, Ayala GF. Bladder inhibition with functional electrical
stimulation. Urology. 1975,6:663-666.
9. Brindley GS, Polkey CE, Rushton DN, Cardozo L. Sacral anterior root stimulator for
bladder kontrol in paraplegia: the first 50 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;
49(10):1004–1014.
10. Tanagho EA, Schmidt RA, Orvis BR. Neural stimulation for kontrol of voiding
dysfunction: a preliminary report in 22 patients with serious neuropathic voiding
disorders. J Urol 1989; 142(2):340– 345.
11. Sauerwein D, Bersch U. Operative therapy of the spastic bladder: sacral
deafferentation (SDAF) and anterior root stimulation (SARS). J Urol. 1990,143:357.
12. Doležel J, Cejpek P, Miklánek D. Sakralni deaferentace a neurostimulace přednich
kořenů míšnich v lečbě neuropatického močoveho měchyře u pacientů s kompletní
transverzální míšni lézí – první klinické zkušenosti. Rozhl Chir. 2002;81:203–209.
13. Doležel J. Implementace sakrálni deaferentace a neurostimulace sakrálnich předních
kořenů míšních do systému zdravotní péče o pacienty s transverzálními míšními
lézemi v České republice. Habilitační práce. Brno,Masarykova univerzita,2009.
14. Madersbacher H, Kiss G, Mair D. Wertigkeit der peripheren Elektrostimulation bei
neurogener blasenentleerungsstorung. Urologe (B). 1996,36:172-176.
15. Previnaire JG, Soler JM, Perrigot M. Is there a place for pudendal nerve maximal
electrical stimulationfor the treatment of detrusor hyperreflexia in spinal cord injury
patients? Spinal Cord. 1998,36:100-103.
16. Stoller M. Needle stimulation (through the skin) for the treatment of incontinence.
Quality Care. 1998,16:1-4.
17. Krhut J, Mainer K. Roční zkušenosti s využitím aferentní neurostimulace v léčbě
hyperaktivního měchýře a syndromu pánevní bolesti. Praktická gynekologie.
2001,3:44-48.
39
18. Rejchrt M., Binek B., Schmidt M. Zhodnocení výsledků léčby hyperaktivity detrusoru
perkutánní resonanční elektromagnetickou neurostimulací (PRENS) a periferní
neurostimulací nervus tibialis posterior (PTNS). Ces Urol. 2013;17(Suppl 1):39.
19. Rejchrt M. Využití neuromodulace v léčbě dysfunkcí dolních močových cest. Ces
Urol. 2012, 16(1):5-12.
20. Tanagho EA, Schmidt RA. Electrical Stimulation in the clinical management of the
neurogenic bladder. J Urol.1988,144:1331-1339.
21. Houdek M. Neuromodulace. Praha: Grada Publishing 2007, 27-28
22. Haninec P, Kaiser R. Operační léčba poranění plexus brachialis. Cesk Slov Neurol N
2011; 74/107(6):619–630.
23. Kilvington B, Report C. An investigation on the regeneration of nerves, with regard to
surgical treatment of certain paralysis. British Medical Journal. 1907;1:988.
24. Carlsson CA, Sundin T. Reconstruction of afferent and efferent nervous pathways to
the urinary bladder in two paraplegic patients. Spine. 1980; 5:37–41.
25. Gomez-Amaya SM, Barbe MF, de Groat WC, Brown JM et al. Neural reconstruction
methods of restoring bladder function. Nat Rev Urol. 2015;12(2):100–118.
26. Frazier CH, Mills CK. Intradural root anastomosis for the relief of paralysis of the
bladder. Journal of the American Medical Association. 1912; 59:2202–2206.
27. Carlsson CA, Sundin T. Reconstruction of afferent and efferent nervous pathways to
the urinary bladder in two paraplegic patients. Spine.1980;5:37–41.
28. Trumble H. Experimental reinnervation of the paralyzed bladder. Med J Aust. 1935;1
29. Brown JM, Barbe MF, Albo ME, Lai HH, Ruggieri MR sr. Anatomical feasibility of
performing intercostal and ilioinguinal nerve to pelvic nerve transfer: a possible
technique to restore lower urinary tract innervation. J Neurosurg Spine
2012;17(4):357– 362.
30. Rao CR, Bruce AW, Lywood DW, Robertson DM. Reinnervation of the neurogenic
bladder with somatic motor nerves. Investigative urology.1971;9:59–63.
31. Xiao CG, Schlossberg SM, Morgan CW, Kodama R. A possible new reflex pathway
for micturition after spinal cord injury. J Urol. 143,1990:356A
32. Xiao CG, Godec C. A possible new reflex pathway for micturition after spinal cord
injury. Spinal Cord. 1994; 32:300–307.
33. Xiao CG, de Groat WC, Godec CJ, Dai C, Xiao Q. “Skin-CNS-bladder” reflex
pathway for micturition after spinal cord injury and its underlying mechanisms. J Urol.
1999; 162:936–942.
34. Xiao CG, et al. An artificial somatic-central nervous system-autonomic reflex pathway
for controllable micturition after spinal cord injury: preliminary results in 15 patients.
J Urol. 2003;170:1237–1241.
35. Xiao CG, et al. An artificial somatic-autonomic reflex pathway procedure for bladder
control in children with spina bifida. J Urol. 2005;173:2112.
36. Xiao C-G. Reinnervation for neurogenic bladder: historic review and introduction of a
somatic-autonomic reflex pathway procedure for patients with spinal cord injury or
spina bifida. Eur Urol. 2006;49:22–29.
40
37. Tuite GF, et al. Attempted bladder reinnervation and creation of a scratch reflex for
bladder emptying through a somatic-to-autonomic intradural anastomosis: Case report.
J Neurosurg: Pediatrics. 2013:1–7.
38. Peters KM, et al. Outcomes of lumbar to sacral nerve rerouting for spina bifida. J Urol.
2010;184:702–708.
39. Peters KM, Gilmer H, Feber K, Girdler BJ, et al. US pilot study of lumbar to sacral
nerve rerouting to restore voiding and bowel function in spina bifida: 3-year
experience. Adv Urol. 2014; 2014: 863209. Published online 2014 Jun 2. doi:
10.1155/2014/863209.
40. Rasmussen MM, Rawashdeh YF, Clemmensen D, Tankisi H et al. The artificial
somato-autonomic reflex arch does not improve lower urinary tract function in
patients with spinal cord lesions. J Urol. 2015,193:598-604.
41. Wang J, Hou Ch, Jiang J, Li Qi et al. Selection of the sacral nerve posterior roots to
establish skin-CNS-bladder reflex pathway : an experimental study in rats. Microsurg
2007,27:118-124.
42. Yoshimura N, Chancellor MB (2012). Physiology and pharmacology of the bladder
and urethra. In: Campbell-Walsh Urology, 10th ed, vol 3, Elsevier Saunders,
Philadelphia, 1786-1834
Příloha č. 6
Zerhau P, Husár M, Brichtová E, Mackerle Z, Šmakal O, Vrána J. :
Experimental Electrophysiological and Pressure Responses of Urinary Bladder Detrusor
to Lumbar to Sacral Nerve Rerouting - An Animal Study with Negative Results.
Urol Int 2016;97(4):421-428 Epub 2016 Oct 28.
E-Mail karger@karger.com
Original Paper
Urol Int 2016;97:421–428
DOI: 10.1159/000448851
Experimental Electrophysiological and Pressure
Responses of Urinary Bladder Detrusor to Lumbar
to Sacral Nerve Rerouting – An Animal Study with
Negative Results
Pavel Zerhau 
a
Zdeněk Mackerle 
b
Matej Husár 
a
Daniela Sochůrková 
b
Eva Brichtová 
b Eduard Gopfert 
c Martin Faldyna 
c Martin Kubát 
a Ladislav Plánka 
a 
a
 Department of Pediatric Urology, Clinic of Paediatric Surgery, Orthopaedics and Traumatology, University Hospital and
Masaryk University, b
 Clinic of Neurosurgery, University Hospital of St. Anna and Masaryk University Brno, and c
 Veterinary
Research Institute, Brno, Czech Republic
therinductionofmicturitionnordecreaseinexternalsphincter
activity occurred. Conclusions: Creation of a somaticCNS-autonomic
reflex arc is technically possible. However
reflex activity transferring through the anastomosis is detectable
on the detrusor only in some individuals, and is unable
to induce a micturition reflex with or without accompanying
detrusor-sphincter dyssynergia.
© 2016 S. Karger AG, Basel
Introduction
Possible treatments for neurogenic conditions of the
urinary bladder range widely from medication with intermittent
catheterization to urinary bladder augmentation.
In addition to these classical approaches, efforts
are being made to intervene closer to the cause by influencing
the damaged innervation of the lower urinary
tract [1]. Neurostimulation is understood as directly affecting
the target organ, neuromodulation as affecting
the nerve center by stimulating its afferent pathways
and reinnervation as restoring nerve function with the
aid of another, undamaged nerve. However, all of these
methods have their limits and are still being developed
[2].
Key Words
Neurostimulation · Nerve rerouting · Micturition reflex arc ·
Ventral spinal roots · Detrusor response
Abstract
Background/Aims/Objectives: To verify the transfer of
evoked potentials through anastomosis of an experimentally
created micturition reflex arc and to detect said potentials
directly on the detrusor and sphincter of rabbit urinary bladder.
Methods: During 2013–2015, 17 rabbits were operated
upon and measurement followed during reoperation 3–16
months later. Suitable ventral spinal roots were electrophysiologically
detected following laminectomy, and a somaticcentral
nervous system-autonomic micturition reflex arc was
created. During reoperation, the ventral root was stimulated
above and below the anastomosis, the evoked potentials on
the bladder detrusor and sphincter were measured, and intravesical
pressure was monitored. Results: With stimulation
above the anastomosis, 9 animals (53%) displayed a urinary
bladder detrusor response and 7 (41%) a sphincter response.
Four rabbits (24%) had elevated intravesical pressure. During
the control stimulation below the anastomosis, we detected
a detrusor response in 7 animals (41%), a sphincter
response in 5 (29%), and elevated pressure in 4 (24%). NeiReceived:
May 17, 2016
Accepted after revision: August 3, 2016
Published online: October 28, 2016
Internationalis
Urologia
Pavel Zerhau, MD, PhD
Department of Pediatric Urology, Clinic of Paediatric Surgery
Orthopaedics and Traumatology, University Hospital and Masaryk University
Černopolní 9, CZ–625 00 Brno (Czech Republic)
E-Mail pavel.zerhau @ tiscali.cz, pzerhau @ fnbrno.cz
© 2016 S. Karger AG, Basel
0042–1138/16/0974–0421$39.50/0
www.karger.com/uin
Zerhau/Mackerle/Husár/Sochůrková/
Brichtová/Gopfert/Faldyna/Kubát/Plánka
Urol Int 2016;97:421–428
DOI: 10.1159/000448851
422
The most discussed and controversial method is lumbar
to sacral nerve rerouting, an artificial skin–central
nervous system–bladder reflex pathway [3]. The main
premise for establishing such a neural arc is that the somatic
axons are able to regenerate on the preganglionic
autonomic nerve and thus convey the somatic reflex activity
to the smooth muscle of the bladder. A ventral spinal
root (most frequently L5) is used as the source of action
potential, and after transection, its proximal stump
is connected to the distal stump of another transected
ventral root, most frequently S3. This root constitutes the
efferent part of the potentially damaged micturition
center (fig. 1).
This method’s greatest shortcoming is that it has been
carried out successfully by only a single research team associated
with Professor Xiao [4, 5], while experiments to
apply it at other laboratories have fallen well short of
achieving similar results [6–8] and sometimes have even
resulted in negative effects for the patient [9].
The objective of the present study is to experimentally
verify the transfer of evoked potentials across the anastomosis
of a newly created micturition arc and to detect
them directly on the urinary bladder detrusor. Heretofore,
this has not been described in the literature (fig. 2).
Methods
During 2013–2015, 17 male rabbits weighing 3.2–4.8 kg
(mean 4.21 kg) were operated upon and measurements were taken
during reoperation. Under general anesthesia (induced first with
xylazine 20 mg/ml + butorphanol 0.3 mg/kg, followed by ketamine
25 mg/kg and propofol 15 mg/kg), the rabbits underwent laparotomy
first in the supine position, had a bipolar strip electrode
(Cardion, Brno, Czech Republic) positioned and fixed to the urinary
bladder (fig. 2), had a needle electrode inserted into the anal
sphincter and had a 10-Fr catheter inserted through the urethra to
(0*
%ODGGHU (0*
&70
6WLPXODWLRQ DERYH WKH
DQDVWRPRVLV
6WLPXODWLRQ EHORZ
WKH DQDVWRPRVLV
$QDVWRPRVLV
66
/6
9HQWUDO URRW
'RUVDO URRW
(0*
(0*
%ODGGHU
&70
66
/6
D E
Fig. 1. Diagram of artificial micturition reflex arc, before (a) and after surgery (b).
Fig. 2. Perioperative photo – strip electrode on rabbit urinary blad-
der.
Colorversionavailableonline
Urinary Bladder Rerouting Urol Int 2016;97:421–428
DOI: 10.1159/000448851
423
measure intravesical pressure (Pves). After the abdominal wall was
closed, in the prone position, the spine was reached by a sagittal
incision above the lumbosacral junction, laminectomy was performed
covering L5–S3 and left ventral spinal roots were identified
through electromyography (EMG, TruTrace EMG, Alien technic,
Hronov, Czech Republic; fig.  3) and cystometry (CTM, UD
5500 unit, Dantec, Skovlunde, Denmark). As donor roots, we always
selected those (usually L5–S1) whose stimulation resulted in
the largest response of suitable muscle segments of the left hind
limb. Recipient roots were then those (usually S2–S3) whose stimulation
resulted in the largest detrusor response. A fine bipolar
hook stimulating electrode (Renix International, Sialkot, Pakistan)
was used for stimulation with stimulus intensity 0.5–2.0 mA, pulse
width 0.05–0.200 μs and standard train 5 Hz for 4 s. After root
transection, the donor root was anastomosed intradurally and
end-to-end to the distal stump of the recipient root (fig. 4) using a
synthetic non-absorbable 8/0 monofilament thread. The suture location
was marked with a colored stitch, the dura mater underwent
plastic surgery and the surgical wound was closed layer by layer.
After 3–16 months (mean 8.7, median 9), the rabbits underwent
reoperation in a manner identical to that of the initial operation
and the created anastomosis’s functionality was verified by
stimulating the donor root above and below the anastomosis.
Evoked potentials on the detrusor and sphincter of the urinary
bladder as well as Pves were monitored (fig. 5, 6).
The largest evoked potentials and Pves in repeated measurements
were always recorded in the result tables. Statistical processing
was selected as appropriate to the number of positive results
(mean, median, non-parametric Wilcoxon test).
In animals where local findings on the spine, specifically the
anastomosed root, permitted, a sample was collected for histological
examination (fig. 7).
Animal experiments complied with Act No. 246/92 Sb. and
were approved by the Branch Commission for Animal Welfare of
the Ministry of Agriculture of the Czech Republic (No. 22-2012;
register No. 1400).
Results
Primary Operation – Creation of a New Reflex Arc
During the first operation, L5–S1 roots were used as
donors and sutured to S2–S3 roots to form anastomoses
with the root one position distant. Table  1 presents
individual roots and their anastomoses. All 17 rabbits
having undergone surgery and measurement (table  2)
showed positive EMG detrusor response to stimulation of
the recipient root to which the donor root had been
sutured. The detected amplitudes were 25–1,000 μV
(mean 142.6, median 50) at current intensity 0.5–2.0 mA
(mean 1.1, median 1). A response detectable by CTM
occurred in 11 animals, but never at a level sufficient to
cause micturition. Pves elevation was highly variable both
among animals and among repeated measurements of a
single individual and did not depend on the stimulation
parameters.
Electrophysiological Root Stimulation above the
Anastomosis (Table 3)
During reflex arc stimulation above the anastomosis,
a response was measured in the urinary bladder detrusor
of 9 animals (53%) in total. The detected amplitude
range was 1.0–15 μV (mean 12, median 10). Seven animals
had reliably detectable and electrophysiologically
valid sphincter responses with amplitudes of 5–1,500 μV
(41%), while a further 2 (3%) had responses that were
minimal or not objectively assessable. Elevated Pves occurred
in 4 rabbits (24%) with amplitudes of 3–15 cm
H2O (mean 9, median 9). Micturition was not induced
in any animal nor was external sphincter activity ever
inhibited during a confirmed detrusor contraction
Fig. 3. Perioperative photo – hook electrode stimulation of spinal
root.
Fig. 4. Perioperative photo – spinal root suture.
ColorversionavailableonlineColorversionavailableonline
Zerhau/Mackerle/Husár/Sochůrková/
Brichtová/Gopfert/Faldyna/Kubát/Plánka
Urol Int 2016;97:421–428
DOI: 10.1159/000448851
424
Fig. 5. EMG detrusor and sphincter responses,
stimulation above anastomosis.
3YHV
PLQ VHF
 
6WLPXODWLRQ  V
   
 FP+2
7LPH
+ F\VWRPHWU\
SRVWBSURFHVVLQJ
BIUP
Fig. 6. Cystometry record – elevated intravesical
pressure (Pves) during stimulation.
Fig. 7. Histologic verification of axon
growth through anastomosis – presence of
horseradish peroxidase (rust particles) in
modified ventral spinal root.
ColorversionavailableonlineColorversionavailableonline
 ˜9
'HWUXVRU
6SKLQFWHU
˜9
V V
 ˜P
Urinary Bladder Rerouting Urol Int 2016;97:421–428
DOI: 10.1159/000448851
425
(EMG, elevated Pves). Conversely, sphincter activity was
rather substantial in 5 cases (300–1,500 μV, mean 1,000
μV).
Control Electrophysiological Root Stimulation below
Anastomosis (Table 4)
During reflex arc stimulation below the anastomosis, a
responsewasmeasuredintheurinarybladderdetrusorofa
total of 7 animals (41%). The detected amplitude range was
4.0–12 μV (mean 5.9, median 5). Five (29%) animals displayed
unambiguous sphincter responses with amplitudes
of 3–1,000 μV (mean 362, median 300) and the remaining
animals either had no response or did not have unambiguouslydiscernibleresponses.ElevatedPves
occurredin4rabbits
(24%) with amplitudes of 3–13 cm H2O (mean 7.75,
median7.5).Micturitionwasnotinducedinanyanimalnor
was external sphincter activity ever inhibited during confirmed
detrusor activity. Sphincter activity was rather substantial
in 3 animals (300–1,000 μV, mean 600 μV).
Differences in amplitude of evoked detrusor potentials
and sphincter potentials between root stimulation above
and below the anastomosis were not statistically significant
as evaluated by the Wilcoxon test (p = 0.066 and p =
0.208, respectively), demonstrating that signals could easily
pass through the anastomosis.
Complications
Amonganimalsthathadundergonereoperation,there
were instances of unilateral (3 animals) and bilateral (2)
hind limb paresis, testicular hernia (5), decreased body
weight (3), spinal canal inflammation (1), rectal prolapse
(1), urinary incontinence (4), conus medullaris lesion (1)
and macroscopically apparent thickening of the urinary
bladder wall with increased volume (6). Five animals had
no complications (clinically, urinary bladder, spinal
canal), but this did not correlate with positive experimental
reflex arc results.
Discussion
It is clear from table 2 that during the first operation,
ventral root stimulation resulted in sufficiently strong
evoked potentials at the detrusor. In no similar experiment
within the available literature did we find detection
of potentials directly on the effector (detrusor).
We consider our method for selecting roots to create a
new reflex arc to be more exacting than that stated by the
original authors [3, 4]. Detrusor innervation never originates
from just a single root, but some roots have the
strongest responses. Although direct detection of potentials
on the detrusor enabled us to use (by this selection)
S2–S3 as recipient roots (table 1), Xiao and Godec [3]
strictly stated L6 for rats and S1 for cats [10] without measuring
detrusor responses. Nevertheless, he reported
100% positive results for both rats and cats (?!).
Ventral root transection, used physiologically also for
motor innervation, results in partial paresis in the corresponding
myotome among animals having undergone
surgery. Xiao et al. [10] did not mention any complications
in his first study, while for cats he reported only light
Table 1. Frequency of used root anastomoses
Anastomosis Count %
L5–S2 5 29.4
S1–S3 1 5.88
L6–S2 6 35.2
L6–S3 1 5.88
S1–S2 4 23.5
Total 17 100
Mean 3.4 19,972
Median 4 23.5
Maximum 6 35.2
Minimum 1 5.88
Table 2. First operation – stimulation parameters and detrusor response
of rabbits
Rabbit
number
Detrusor Amplitude Intensity Pves.
elevation
8 + 1,000 2 –
11 + 250 0.5 –
14 + 50 1 +
15 + 25 1.5 +
16 + 50 1.5 +
19 + 300 0.5 +
20 + 25 1.5 +
23 + 300 1 +
24 + 50 1.5 +
26 + 25 1 +
29 + 50 1 +
33 + 50 1 +
34 + 50 1.5 –
36 + 50 1 –
37 + 50 1 –
41 + 50 1 +
42 + 50 0.5 –
Mean 142.647059 1.1176471
Median 50 1
Maximum 1,000 2
Minimum 25 0.5
Zerhau/Mackerle/Husár/Sochůrková/
Brichtová/Gopfert/Faldyna/Kubát/Plánka
Urol Int 2016;97:421–428
DOI: 10.1159/000448851
426
Table 3. Root stimulation above the anastomosis; detrusor and sphincter response
Rabbit number Anastomosis Months since
1st surgery
EMG detrusor EMG sphincter Pves. elevation
8 L5–S2 5 +2 μV – –
11 S1–S3 8 +10 μV – –
14 L6–S2 14 +1 μV +1 μV –
15 L6–S2 3 – – –
16 L6–S3 9 – +2 μV –
19 L6–S2 14 +15 μV +1,500 μV 15 cm H2O
20 L5–S2 16 – +10 μV –
23 L5–S2 6 – – –
24 L5–S2 11 – – –
26 S1–S2 10 +50 μV +5 μV –
29 S1–S2 10 +15 μV +1,500 μV 10 cm H2O
33 L6–S2 9 – – –
34 S1–S2 8 – – –
36 S1–S2 9 +2 μV +300 μV –
37 L5–S2 6 +5 μV +1250 μV 8 cm H2O
41 L6–S2 4 – – –
42 L6–S2 5 +10 μV +500 μV 3 cm H2O
Mean 8.647058824 12.22222222 563.1111111 9
Median 9 10 300 9
Maximum 16 50 1,500 15
Minimum 3 1 1 3
Table 4. Root stimulation below the anastomosis; detrusor and sphincter response
Rabbit number Anastomosis Months since
1st surgery
EMG detrusor EMG sphincter Pves. elevation
8 L5–S2 5 +5 μV – –
11 S1–S3 8 +5 μV – –
14 L6–S2 14 – – –
15 L6–S2 3 – – –
16 L6–S3 9 – – –
19 L6–S2 14 +5 μV +3 μV 13 cm H2O
20 L5–S2 16 – – –
23 L5–S2 6 – – –
24 L5–S2 11 – – –
26 S1–S2 10 +12 μV +5 μV –
29 S1–S2 10 – – 8 cm H2O
33 L6–S2 9 – – –
34 S1–S2 8 – – –
36 S1–S2 9 +5 μV +500 μV –
37 L5–S2 6 +4 μV +300 μV 7 cm H2O
41 L6–S2 4 – – –
42 L6–S2 5 +5 μV +1,000 μV 3 cm H2O
Mean 8.647058824 5.857142857 361.6 7.75
Median 9 5 300 7.5
Maximum 16 12 1,000 13
Minimum 3 4 3 3
Urinary Bladder Rerouting Urol Int 2016;97:421–428
DOI: 10.1159/000448851
427
limb muscle atrophy during the first 5 months after surgery
that disappeared after a year. In a later study, he reported
manifest paresis in 5% of patients [4]. In our study,
unilateral hind limb paresis was found 3 times (18%) and
paraparesis twice (12%).
Stimulating the new reflex arc above the ventral root
anastomosis resulted in a detectable detrusor response in
53% of measured animals. Together with histological examinations
(fig. 7), this result can be considered unambiguous
evidence that signals could easily pass through
the anastomosis and the new reflex arc. In this case, however,
the amplitude of evoked potentials on the detrusor
was considerably lower than when the original recipient
root was stimulated. Considering selection of this recipient
root (the efferent part of the arc), the largest responses
were recorded when the S2 root was used (table 5). Seven
of the 9 positive detrusor responses were accompanied by
elevated sphincter amplitude, while the sphincter could
not be assessed in the other 2 animals and so we cannot
discuss its inhibition or potentially created detrusor–
sphincter synergia. It is again difficult to compare this
with the literature. Xiao and Godec [3] detected potentials
only on the root behind the anastomosis. He recorded potentials
with amplitudes of 0.5–1 mV in 13 of 15 rats and
later described evoked potentials again with amplitudes of
0.5–1 mV in 6 cats [10]. Our control detection of detrusor
activityduringstimulationbelowtheanastomosisbrought
similar results as were found for stimulation above it,
which is again evidence as to its functionality and that signals
can pass through it. The reason some anastomoses
were nonfunctional probably relates to perioperative
damage to the root or spinal cord. Rabbits are certainly
more susceptible to such damage than are humans, in
whom the conus medullaris is positioned much higher.
Our study found elevated Pves in only a few cases, and in
nocasewasthissufficienttoinducemicturition.Therealso
wasnodecreaseinsphincteractivityduringdetrusorstimu-
lation(fig. 5).Thisisanessentialdifferencefromthedataof
the methodology’s originators. However, our results are in
harmony with the results of studies carried out in parallel
with our experiment at other laboratories. Peters et al. [8]
reported somewhat successful surgery in 7 (54%) patients,
of which only 1 did not require the Valsalva maneuver for
micturition. Tuite et al. [6] described in 1 patient only non-
constantmicturitionofasmallamountofurine6–12months
aftersurgery,withaminimalincreaseinPvesofaround15cm
H2O.Afterthistime,thepatientreturnedtohisinitialstate,
and no detrusor contractions were recorded during the re-
operationandsubsequentstimulationaboveandbelowthe
anastomosis. Rasmussen et al. [9] reported the inability to
initiate artificial micturition and no improvement in blad-
dercapacityorcompliancein10patients(withanastomosis
between L5–S1 roots and S2), but postsurgical ipsilateral
musculardenervationinL5(S1)regionsandpartialortotal
denervation in ipsilateral S2–S3 segments in all patients. In
lightoftheseclinicalexperimentsshowinglittlesuccess,we
considerourdataandexperimentalapproach,inwhichop-
erationsborenoriskofharmingpatients,tobeveryuseful.
Conclusions
Experimental creation of a somatic–central nervous
system–autonomic reflex arc is technically possible. The
motor axons of the somatic reflex arc are capable of transferring
reflex activity across the autonomic part of the
newly created arc to the smooth muscle of the urinary
bladder. This activity is detectable in particular by electrophysiological
methods, albeit with lower response amplitude
than is found in the physiological state, and
also only in some individuals. This activity is not capable
of inducing the micturition reflex with or without accompanying
detrusor–sphincter dyssynergia. From this
perspective, the method cannot be recommended for
clinical use.
Acknowledgment
We are very grateful to the University Hospital Brno, Veterinary
Research Institute Brno and the Internal Grant Agency of the
Ministry of Health of the Czech Republic (grant No. NT 13871-4)
for providing the necessary facilities and financial support.
Disclosure Statement
The authors have no conflicts of interest to declare.
Table 5. Frequency of individual root anastomoses and their ability
to transfer evoked potentials to the detrusor
Anastomosis Number Root stimulation %
L5–S2 5 2 11.7
S1–S3 1 1 5.8
L6–S2 6 3 17.5
L6–S3 1 – –
S1–S2 4 3 17.5
Mean 2.25
Median 2.5
Maximum 3
Minimum 1
Zerhau/Mackerle/Husár/Sochůrková/
Brichtová/Gopfert/Faldyna/Kubát/Plánka
Urol Int 2016;97:421–428
DOI: 10.1159/000448851
428
References
1 Ren J, Chew DJ, Thiruchelvam N: Electrical
stimulation of the spinal dorsal root inhibits
reflexbladdercontractionandexternalurethra
sphincter activity: is this how sacral neuromodulation
works? Urol Int 2016;96:360–366.
2 Korzeniecka-Kozerska A, Porowski T,
Bagińska J, Wasilewska A: Urodynamic findings
and renal function in children with neurogenic
bladder after myelomeningocele.
Urol Int 2015;95:146–152.
3 Xiao CG, Godec CJ: A possible new reflex
pathway for micturition after spinal cord injury.
Paraplegia 1994;32:300–307.
4 Xiao CG, Du MX, Li B, Liu Z, Chen M, Chen
ZH, Cheng P, Xue XN, Shapiro E, Lepor H:
An artificial somatic-autonomic reflex pathway
procedure for bladder control in children
with spina bifida. J Urol 2005;173:2112–2116.
5 Xiao CG: Reinnervation for neurogenic bladder:
historic review and introduction of a somatic-autonomic
reflex pathway procedure
for patients with spinal cord injury or spina
bifida. Eur Urol 2006;49:22–28; discussion
28–29.
6 Tuite GF, Storrs BB, Homsy YL, Gaskill SJ,
Polsky EG, Reilly MA, Gonzalez-Gomez I,
Winesett SP, Rodriguez LF, Carey CM, Perlman
SA, Tetreault L: Attempted bladder reinnervation
and creation of a scratch reflex for
bladder emptying through a somatic-to-autonomic
intradural anastomosis. J Neurosurg
Pediatr 2013;12:80–86.
7 Peters KM, Girdler B, Turzewski C, Trock G,
Feber K, Nantau W, Bush B, Gonzalez J, Kass
E, de Benito J, Diokno A: Outcomes of lumbar
to sacral nerve rerouting for spina bifida. J
Urol 2010;184:702–708.
8 Peters KM, Gilmer H, Feber K, Girdler BJ,
Nantau W, Trock G, Killinger KA, Boura JA:
US pilot study of lumbar to sacral nerve rerouting
to restore voiding and bowel function
in spina bifida: 3-year experience. Adv Urol
2014;2014:863209.
9 Rasmussen MM, Rawashdeh YF, Clemmensen
D, Tankisi H, Fuglsang-Frederiksen
A, Krogh K, Christensen P: The artificial somato-autonomic
reflex arch does not improve
lower urinary tract function in patients
with spinal cord lesions. J Urol 2015;193:598–
604.
10 Xiao CG, de Groat WC, Godec CJ, Dai C, Xiao
Q: ‘Skin-CNS-bladder’ reflex pathway for
micturitionafterspinalcordinjuryanditsunderlying
mechanisms. J Urol 1999;162(3 pt
1):936–942.
Příloha č. 7
Zerhau P, Mackerle Z, Husár M., Brichtová E, Sochůrková D, Göpfert E, Faldyna M.:
Limitations in using rabbit bladders in electrophysiological and urodynamic
experiments.
Veterinarni medicina 2014; 59, 8: 376-381. ISSN 0375-8427.
1. cena ČUS za nejlepší vědeckou publikaci za rok 2014, kategorie Původní vědecká
práce publikovaná v časopisu s IF
Original Paper Veterinarni Medicina, 59, 2014 (8): 376–381
376
Limitations in using rabbit bladders
in electrophysiological and urodynamic experiments
P. Zerhau1
, Z. Mackerle1
, M. Husar1
, E. Brichtova1
, D. Sochurkova2
,
E. Göpfert3
, M. Faldyna3
1
Clinic of Paediatric Surgery, Orthopaedics and Traumatology, University Hospital
and Masaryk University Brno, Czech Republic
2
Clinic of Neurosurgery, University Hospital of St. Anna and Masaryk University Brno,
Czech Republic
3
Veterinary Research Institute Brno, Czech Republic
ABSTRACT: The aim of this study was to explore the possibility of using rabbit bladder as a model for experimental
detrusor electrostimulation research. In a study of urinary bladder activity induced through electrostimulation of
the ventral roots, the functional and morphological parameters of the rabbit detrusor were investigated. Under
general anaesthesia, open electrostimulation of ventral spinal roots leading towards the detrusor (usually S2,
S3
)
was performed in 20 rabbits. Detrusor response was recorded by repeated electromyography and cystometry in
two groups: animals with naturally concentrated urine content (Group A, eight rabbits) and animals after flushing
and filling the bladder with saline (Group B, 12 rabbits). Histological examination of bladder wall was performed
in both groups. The measured values were compared to one another as well as with data from the veterinary and
human literature. The histological specimens were compared with histological specimens of human bladder. The
reaction of detrusor fibres was detectable by electromyography in all cases. Elevation of intravesical pressure as
a consequence of detrusor contraction was more difficult to detect, as this depends more on the density of the
intravesical content. The pressure rise in Group B had a higher amplitude – up to 15 cm H2
O versus 5 cm H2
O in
the first group (P = 0.00046). Histological examination of bladder wall from the two groups of rabbits showed no
differences. In comparison with the bladder wall in humans, the only differences found were significantly thinner
detrusor layers relative to the overall thickness of bladder wall. It is possible to use rabbit bladder for research
into experimentally electrostimulation-induced activity of the detrusor or for experimental detrusor reinnervation
research. It is necessary, however, to take into account certain limits – the lower contractility of the bladder wall
and the need for qualitative control of bladder content. The present results also suggest that the physiological
micturition of rabbits is probably more dependent on abdominal pressure than in humans.
Keywords: electrostimulation; rabbit detrusor; intravesical pressure; micturition; abdominal pressure
Supported by the Ministry of Education, Youth and Sports of the Czech Republic (AdmireVet; Grant No.
CZ 1.05/2.1.00/01.0006-ED0006/01/01) and the Internal Grant Agency of the Ministry of Health of the Czech
Republic (Grant No. NT 13871-4).
The lower urinary tract consists of the bladder
and urethra. The shape, size and position of the
bladder depend upon the amount of urine it contains.
The bladder’s volume increases several fold
while filling. The histological structure of the bladder
wall in rabbits and humans has been described
as identical. Its external surface is mostly covered
by the peritoneum. The bladder’s muscle is divided
into three layers with different fibre orientations:
the external layer with a longitudinal arrangement,
the middle layer with a circular arrangement, and
the internal layer with a longitudinal arrangement.
The internal surface consists of irregularly folded
mucosa (Konig and Liebich 2005, Maxie 2008).
Veterinarni Medicina, 59, 2014 (8): 376–381 Original Paper
377
The detrusor muscle is relaxed during the filling
phase, is contracted during the voiding phase, and
ensures evacuation of the bladder in conjunction
with the sphincter mechanism. Abdominal pressure
is not involved in micturition in healthy humans.
In animals, the function of abdominal pressure is
not adequately described in the available literature.
Innervation of the bladder is partly sympathetic,
facilitated by transmissions from the hypogastric
nerves relaxing the bladder muscle, and partly parasympathetic,
mediated by transmissions from the
pelvic plexus contracting the detrusor. In humans,
sympathetic nerve fibres originate from spinal cord
segments Th10
–L2
. Parasympathetic innervation
in humans originates from the sacral spinal cord
segments (segments S2
–S4
) and in rabbits mostly
from segments S2
–S3
(Pikov and McCreery 2004).
Urine composition and density is greatly influenced
by the composition of the diet (especially
by the calcium and phosphorus contents), type of
housing and overall condition (Harcourt-Brown
2002). If calcium carbonate deposits are present,
so-called “sludgy urine” is formed and urination
becomes difficult. This situation is commonly encountered
in laboratory animals kept in cages. In
humans this phenomenon does not occur under
physiological circumstances.
The aim of the present work is to summarise the
experience to date with experimentally induced
electrophysiological and contractile activity of the
rabbit detrusor and simultaneously to examine the
suitability of a rabbit model at two qualitatively
different bladder loads.
MATERIAL AND METHODS
Between February 2013 and January 2014, under
general anaesthesia (introduction of ketamine
25 mg/kg i.m. + xylazine 0.4mg/kg i.m., analgesic
butorphanol 0.3 mg/kg i.m. in a single injection at
the start of the surgery and anaesthetic propofol
15mg/kg i.v. continuously throughout the operation),
a group of 20 rabbits (17 males, three females)
weighing between 2.8 and 4.9 kg was operated on.
First, the bladder was entered through a lower
midline laparotomy with the rabbits in a supine
position. A bipolar stripped electrode (AU1X4P,
Cardion, Brno, Czech Republic) was positioned in
the bladder and a CH 10 catheter (Porges, AH 5010,
Paris, France) was inserted through the urethra to
measure intravesical pressure (Pves
). At the same
time, a small specimen of the bladder wall was resected
for histological examination (H&E staining,
zoom 2.5×). After the abdominal wall was closed,
a sagittal incision over the lumbosacral trunk exposed
the spine with the rabbits in a prone position.
Laminectomy and identification of anterior roots
in L4
–S3
segments were performed.
After EMG detection of the ventral roots leading
towards the detrusor, electrostimulation with a bipolar
hook electrode (Renix International, Sialkot,
Pakistan) was performed (amperage 0.5–3.0 mA,
0.05–0.200 ms pulse width, 5 or 15 Hz frequency of
repetitive stimulation, 4 s duration of stimulation).
In each animal, all the ventral (motor) roots that
provide innervation to the detrusor were probed.
The root whose stimulation evoked the largest response
was selected for recordings (usually S2
).
Two groups of animals were stimulated: animals
with naturally concentrated urine content (30–40 ml
of “sludgy urine”, Group A, eight rabbits) and animals
after flushing and filling the bladder with 30–40 ml
of saline heated to 35 °C (Group B, 12 rabbits). The
urinary bladder volume was chosen partly based on
the determined mean amount of natural content and
partly based on data in the literature (Kontani et
al. 2006; Chou et al. 2007; Gomez et al. 2011). No
substance was used that could affect the muscle response
during root stimulation.
The response of the detrusor was monitored by
electromyography (TruTrace EMG, Alien technic,
Hronov, Czech Republic), using a bipolar
stripped electrode (AU1X4P, Cardion, Brno, Czech
Republic), and by cystometric (CTM) measurement
of intravesical pressure (UD 5500 unit from
Dantec, Skovlunde, Denmark) (Figure 1). The total
Figure 1. Scheme of electrodes and catheter placement
Original Paper Veterinarni Medicina, 59, 2014 (8): 376–381
378
duration of the experiment (anaesthesia + surgery)
ranged from 75–155 min (mean 110 min). Detrusor
stimulation was performed repeatedly for 4 s. The
measured EMG and CTM values were compared to
one another (using mean, median, Student’s t-test)
and compared with data in the literature on experiments
performed in animal and human subjects.
The histological specimens of rabbit bladder (four
from each group) were compared with histological
biopsy specimens of human bladder (Institute of
Pathology and Anatomy, the University Hospital
Brno).
Animal experiments complied with Act No.
246/92 Sb. and were approved by the Branch
Commission for Animal Welfare of the Ministry
of Agriculture of the Czech Republic (No. 22-2012;
Reg. No. 1400).
RESULTS
The reaction of detrusor fibres was detectable by
electromyography in both animal groups with comparable
values. However, intravesical pressure values
differed between the two groups. During stimulation,
significantly higher Pves
values were measured
in group B, which contained physiological saline.
In animals with natural bladder content (“sludgy
urine”), the reaction was absent or only minimal.
Group A
Figure 2 presents EMG records under stimulation
for all eight animals (filled with 30–40 ml of sludgy
urine) with amplitude of evoked potentials up to
20 uV. Figure 3 and Table 1 show the CTM record
in stimulation without elevation of Pves
in five cases
(62.5%) and with minimal elevation of Pves
up to 5 cm
H2
O (mean 1.5, median 0) in three cases (37.5%).
Group B
Figure 4 shows EMG records under stimulation
for all 12 rabbits (filled with 30–40 ml of physiologiFigure
2. Group A: Electromyography
of detrusor after
anterior spinal root (S2) stimulation
(0.5 mA current intensity,
0.05 ms pulse width, 5 Hz
frequency of repetitive stimulation,
4 s duration of stimulation,
response to amplitude up
to 20 uV)
Figure 3. Group A: Cystometry,
increase in Pves
up to 5 cm H2
0 after
stimulation
Veterinarni Medicina, 59, 2014 (8): 376–381 Original Paper
379
cal saline) under conditions comparable with those
for Group A (amplitude up to 20 uV). Figure 5 and
Table 1 present the CTM record under stimulation
without elevation of Pves
in two cases (17%) and
with a rise of Pves
to as high as 15 cm H2
O (mean
9.9, median 12) in 10 cases (83%). The measured
values of Pves
in groups A and B differed with a
significance level of P = 0.00046.
Histological examination of bladder wall (Figure 6)
taken from the two groups of rabbits showed no differences.
In comparison with the bladder wall in
humans (Figure 7), the only differences found were
significantly thinner detrusor layers relative to the
overall thickness of the bladder wall. The macroscopic
“membranous” pattern of the rabbit bladder
wall is documented in Figure 8.
DISCUSSION
For the experimental study of induced detrusor
activity in rabbit bladder via the ventral roots – pelvic
plexus – the detrusor is essential for determining
how realistic it is to monitor this activity. As is
clear from our experience, monitoring using electromyography
is easier and the pressure response
depends on several factors.
The reaction of detrusor fibres (EMG monitoring)
was detectable in all cases, whether the bladders
were naturally filled with denser urine as in
Group A (having sludgy urine as is often found in
rabbits kept in hutches) or after the bladders were
flushed and filled with saline, as in Group B.
Elevation of intravesical pressure as a consequence
of detrusor contraction (cystometric
monitoring of Pves
) is more difficult to detect. This
depends more on the density of the intravesical
content. A minimal increase in intravesical pressure
was observed in only three of eight (38%) animals
in Group A (with sludgy urine), while pressure
elevation was observed in 10 of 12 (83%) rabbits in
Group B (with saline). Furthermore, the pressure
rise had a higher amplitude – up to 15 cm H2
O
versus 5 cm H2
O in the first group (P = 0.00046).
Nevertheless, none of the rabbits in either group
released urine during the experiments.
Figure 4. Group B: Electromyography
of detrusor muscle
after anterior spinal root (S2)
stimulation (0.5 mA current
intensity, 0.05 ms pulse width,
5 Hz frequency of repetitive
stimulation, 4 s duration
of stimulation, response to
amplitude up to 20 uV)
Figure 5. Group B: Cystometry,
increase in
Pves
up to 15  cm H2
0
after stimulation
Original Paper Veterinarni Medicina, 59, 2014 (8): 376–381
380
Our experience has shown that in experimental
studies it is necessary to account for the different
absolute value of intravesical pressure in rabbits and
humans. The strength of human detrusor contraction
as evaluated by Pves
can be as high as 50 cm H2
O (Dai
and Xiao 2005; Xiao 2006) or even 80 to 90 cm H2
O
(Dolezel et al. 2002; Martens and Heesakkers 2011;
Creasey and Craggs 2012). The values of Pves
in rabbits
(with comparable parameters of stimulating potentials)
are significantly lower – in our experiments up
to 5 cm H2
O for Group A and up to 15 cm H2
O for
Group B. There are no data in the available literature
of comparable experiments concerning these animals.
Pharmacologically modified Pves
values in rabbits have
been described to reach up to 20 cm H2
O (Kontani
et al. 2006; Chou et al. 2007), although no parameter
for comparison at different bladder filling densities
is described. Lin (Lin et al. 2005) also described Pves
values of under 20 cm H2
O for rabbits in a study of
the influence of ischaemia on the bladder, although
the study focused on pressure in overfilled bladders
achieved under entirely different circumstances.
The different Pves
values in rabbits and humans
(including children of comparable weight) raise an
associated question: to what extent does detrusor
contraction itself influence micturition intravesical
pressure and what role does abdominal pressure
play? Although the voiding phase and the role
of individual muscle systems have been described
in detail for human medicine (Krhut et al. 2005;
Yoshimura and Chancellor 2012), this issue has not
yet been addressed within the available literature
for veterinary medicine. One of the reasons for
this is certainly an absence of open cooperation
in monitoring the subject, which is essential for
proper urodynamic examination.
The lower detrusor pressure during micturition
in rabbits compared to that in humans can be indirectly
inferred, too, from the macroscopic and
histological structures of the bladder wall. Rabbit
bladder is thin-walled, and when filled it resembles
the gall bladder in humans. The muscle width in
the histological examination supports this observation.
For purposes of studying evoked potentials
and detrusor pressure responses, abdominal pressure
nevertheless plays no essential role.
We conclude that the rabbit model can be used
in experimental studies of detrusor muscle activity
by electrostimulation of the spinal roots. It is nevertheless
necessary to recognise certain limitations,
Figure 6. Histogram of rabbit bladder wall; H&E staining,
magnification 2.5×
Figure 7. Histogram of human bladder wall, biopsy; H&E
staining, magnification 2.5×
Table 1. Intravesical pressure (Pves
) values for both groups of experimental animals
Group A 1 2 3 4 5 6 7 8 Mean Median
Pves
H₂O 0 0 0 0 0 5 3 4 1.5 0
Group B 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Pves
H₂O 0 0 12 10 15 14 7 12 15 13 13 8 9.9 12
Veterinarni Medicina, 59, 2014 (8): 376–381 Original Paper
381
namely, the lower contractility of the bladder wall and
the need for qualitative control of the bladder content.
REFERENCES
Chou ECL, Whitbeck C, Herz J, Demopulos G, Levin
RM (2007): The effect of intravesical ketoprofen on
acetylcholine-evoked urinary bladder contractility and
detrusor overactivity in the anesthetized rabbit model.
International Urology and Nephrology 39, 1055–1059.
Creasey GH, Craggs MD (2012): Functional electrical
stimulation for bladder, bowel, and sexual function.
Handbook of Clinical Neurology 109, 247–257.
Dai CF, Xiao CG (2005): Electrophysiological monitoring
and identification of neural roots during somaticautonomic
reflex pathway procedure for neurogenic
bladder. Chinese Journal of Traumatology 8, 74–76.
Dolezel J, Cejpek P, Miklanek D (2002): Sacral deafferentation
and neurostimulation of the anterior spinal
roots in the treatment of neuropathic urinary bladder
in patients with complete transverse spinal lesions –
initial clinical experience (in Czech). Rozhledy v Chirurgii,
81, 203–209.
Gomez MM, Mendoza-Martinez G, Corona-Quintanilla
DL, Fajardo V, Rodriquez-Antolin J, Castelan F (2011):
Multiparity causes uncoordinated activity of pelvicand
perineal-striated muscles and urodynamic changes
in rabbits. Reproductive Sciences 18, 1246-1252.
Hartcourt-Brown F (2002): Lower urinary tract disease.
In: Textbook of Rabbit Medicine. 1st
ed. ButterworthHeinemann,
Oxford. 338–340.
Konig HE, Liebich HG (2005): Veterinary Anatomy of
Domestic Mammals. 4th
ed. Schattauer, Stuttgart.
403–404.
Kontani H, Hamamoto T, Takeuchi S, Nomura Y, Sawanishi
H, Saito H (2006): Comparison of the effects of
percutaneous and intraduodenal administration of
oxybutynin on bladder contraction and salivation in
rabbits. International Journal of Urology 13, 977–984.
Krhut J et al. (2005): Physiology of micturition. In: Neurology
(in Czech). 1st
ed. Galen, Prague. 11–14.
Lin AD, Mannikarottu A, Chaudhry A, Whitbeck C, Kogan
BA, Chichester P, Levin RM (2005): Protective effects of
grape suspension on in vivo ischaemia/reperfusion of
the rabbit bladder. BJU International 96, 1397–1402.
Martens FMJ, Heesakkers JPFA (2011): Clinical results
of a Brindley procedure: sacral anterior root stimulation
in combination with a rhizotomy of the dorsal
roots. Advances in Urology, http://www.hindawi.com/
journals/au/2011/709708/.
Maxie MG (2008): Lower urinary tract. In: Pathology of
Domestic Animals. 5th
ed. Elsevier Saunders, Edinburgh.
503–504.
Pikov V, McCreery DB (2004): Mapping of spinal cord
circuits controlling the bladder and external urethral
sphincter functions in the rabbit. Neurourology and
Urodynamics 23, 172–179
Xiao CG (2006): Reinnervation for neurogenic bladder:
historic review and introduction of a somatic-autonomic
reflex pathway procedure for patients with spinal
cord injury or spina bifida. European Urology 49, 22–29.
Yoshimura N, Chancellor MB (2012): Physiology and
pharmacology of the bladder and urethra. In: Wein
AJ, Kavousii LR, Novick AC, Partin AW (eds.): Campbell-Walsh
Urology. Vol. 3, 10th
ed. Elsevier Saunders,
Philadelphia. 1786–1834.
Received: 2014–06–19
Accepted after corrections: 2014–09–05
Figure 8. Intraoperative photo of rabbit bladder, “sludgy
urine” and catheter for cystometry inside
Corresponding Author:
Pavel Zerhau, University Hospital and Masaryk University Brno, Clinic of Pediatric surgery, orthopedics
and traumatology, Cernopolni 9, 625 00 Brno, Czech Republic
Tel. +420 532 234 360, E-mail: pzerhau@fnbrno.cz; pavel.zerhau@tiscali.cz