MASARYKOVA UNIVERZITA
LÉKAŘSKÁ FAKULTA
PSYCHIATRICKÁ KLINIKA
VYUŽITÍ TRANSKRANIÁLNÍ
MAGNETICKÉ STIMULACE VE
VÝZKUMU A TERAPII DEPRESIVNÍ
PORUCHY A SCHIZOFRENIE
HABILITAČNÍ PRÁCE Z OBORU PSYCHIATRIE
SOUBOR KOMENTOVANÝCH PRACÍ
MUDr. Bc. Libor Ustohal, Ph.D.
Brno, 2017
2
PROHLÁŠENÍ A KONFLIKT ZÁJMŮ
Prezentovaná originální data pocházejí z původního výzkumu provedeného autorem a
týmem spolupracovníků z Psychiatrické kliniky LF MU a FN Brno.
Určitá část výzkumu byla financována z prostředků grantové podpory Interní grantové
agentury Ministerstva zdravotnictví ČR (NR7986-3 a NR9890-4), výzkumného záměru
Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR (MSM 0021622404), projektu CEITEC Central
European Institute of Technology” (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu
regionálního rozvoje, později pak projektu Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR
CEITEC 2020 (LQ1601) a dále také projektu (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního
rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).
Autor deklaruje, že není v konfliktu zájmů.
V Brně dne 15.1.2017
MUDr. Bc. Libor Ustohal, Ph.D.
3
PODĚKOVÁNÍ
Chtěl bych především poděkovat svému příteli a učiteli prof. MUDr. Radovanu Přikrylovi,
Ph.D., který bohužel na počátku roku 2015 předčasně zemřel. Bez něho by tato habilitační
práce nevznikla, protože to byl právě on, kdo mne přibral do svého týmu a seznámil
s transkraniální magnetickou stimulací.
Dále bych chtěl poděkovat své bývalé školitelce postgraduálního studia a přednostce
Psychiatrické kliniky prof. MUDr. Evě Češkové, CSc. a současnému přednostovi prof.
MUDr. Tomáši Kašpárkovi, Ph.D. za jejich neocenitelnou pomoc a podporu. Poděkovat bych
chtěl i prof. MUDr. Ireně Rektorové, Ph.D., vedoucí výzkumné skupiny Aplikovaných
neurověd Středoevropského technologického institutu Masarykovy univerzity (CEITEC MU),
v němž mohu také působit. Rovněž bych chtěl poděkovat všem svým kolegyním a kolegům
z Psychiatrické kliniky, současným i bývalým, jmenovitě zejména PhDr. Haně Přikrylové
Kučerové, Ph.D., MUDr. Simoně Venclíkové, Ph.D., MUDr. Michaele Mayerové, PhDr. Ivě
Stehnové, Ph.D. a Janě Pazderové, ale i dalším, zejména těm, kteří pracují nebo pracovali na
oddělení 23 Psychiatrické kliniky včetně nelékařského zdravotnického personálu
zastoupeného Monikou Večeřovou a Irenou Strublovou. Dále bych chtěl také poděkovat svým
postgraduálním studentům – Mgr. Veronice Hublové, Ph.D., Mgr. Tomáši Svěrákovi, MUDr.
Lence Albrechtové, MUDr. Marii Hojgrové, MUDr. Petře Štrocholcové a Mgr. Monice
Sisrové.
V neposlední řadě bych chtěl za vše poděkovat svým rodičům MUDr. Ladislavu a Vlastě
Ustohalovým, kterým bych chtěl tuto práci rovněž věnovat.
4
OBSAH
PROHLÁŠENÍ A KONFLIKT ZÁJMŮ................................................................................................. 2
PODĚKOVÁNÍ....................................................................................................................................... 3
OBSAH ................................................................................................................................................... 4
1. SOUHRN ............................................................................................................................................ 6
2. SUMMARY ........................................................................................................................................ 8
3. ÚVOD ............................................................................................................................................... 10
4. ÚVOD DO PROBLEMATIKY TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÉ STIMULACE ................. 12
4.1 Charakteristika a princip transkraniální magnetické stimulace................................................... 12
4.2 Parametry transkraniální magnetické stimulace.......................................................................... 13
4.3 Mechanismus účinku rTMS ........................................................................................................ 14
4.4 Indikace rTMS v psychiatrii........................................................................................................ 15
4.5 Kontraindikace a nežádoucí účinky rTMS.................................................................................. 17
4.6 Transkraniální magnetická stimulace ve výzkumu depresivní poruchy a schizofrenie............... 18
4.7 Transkraniální magnetická stimulace v léčbě depresivní poruchy a schizofrenie....................... 21
4.7.1 Repetitivní transkaniální magnetická stimulace v léčbě depresivní poruchy....................... 21
4.7.2 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace v léčbě schizofrenie................................. 28
5. VYUŽITÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÉ STIMULACE VE VÝZKUMU KORTIKÁLNÍ
INHIBICE U DEPRESIVNÍ PORUCHY A SCHIZOFRENIE............................................................ 38
5.1 Transkraniální magnetická stimulace ve výzkumu kortikální inhibice u depresivní poruchy a
schizofrenie, efekt antipsychotik....................................................................................................... 38
5.2 Modifikace kortikální inhibice paliperidonem ............................................................................ 60
5.3 Risperidon prodlužuje kortikální tichou periodu u drug-naive pacientů s první epizodou
schizofrenie: studie s použitím transkraniální magnetické stimulace................................................ 65
5.4 Vliv elektrokonvulzivní terapie na kortikální excitabilitu u pacienta s dlouhotrvající remisí
schizofrenie: studie za použití transkraniální magnetické stimulace................................................. 72
6. VYUŽITÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÉ STIMULACE V TERAPII DEPRESIVNÍ
PORUCHY A SCHIZOFRENIE........................................................................................................... 76
6.1 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě depresivní poruchy ............... 76
6.2 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace v léčbě depresivní poruchy - randomizovaná,
jednoduše slepá, antidepresivy kontrolovaná studie ......................................................................... 88
6.3 Léčba negativních příznaků schizofrenie s využitím repetitivní transkraniální magnetické
stimulace ve dvojitě slepé, randomizované, kontrolované studii ...................................................... 96
6.4 Detailní analýza účinku repetitivní transkraniální magnetické stimulace na negativní příznaky
schizofrenie: dvojitě slepá studie..................................................................................................... 108
5
6.5 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace redukuje konzumaci cigaret u schizofrenních
pacientů ........................................................................................................................................... 116
6.6 Má repetitivní transkraniální magnetická stimulace pozitivní efekt na pracovní paměť a
neuronální aktivaci při léčbě negativních příznaků schizofrenie?................................................... 124
6.7 Kazuistika pacientky s obsedantně-kompulzivní poruchou a komorbidní depresivní poruchou
léčených pomocí repetitivní transkraniální magnetické stimulace.................................................. 134
6.8 Emoční nežádoucí účinky po vysokofrekvenční rTMS pravého dorsolaterálního prefrontálního
kortexu u dospělého pacienta s ADHD a komorbidní depresí ........................................................ 138
6.9 Výskyt robustních psychotických příznaků po iniciálním léčebném sezení rTMS................... 142
6.10 Efekt sekvenční frontotemporální repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) na
schizofrenii...................................................................................................................................... 145
7. ZÁVĚR............................................................................................................................................ 154
8. SEZNAM LITERATURY POUŽITÉ V ÚVODU DO PROBLEMATIKY A V KOMENTÁŘÍCH
............................................................................................................................................................. 155
9. SEZNAM DALŠÍCH PUBLIKACÍ AUTORA SE VZTAHEM K TÉMATU HABILITAČNÍ
PRÁCE................................................................................................................................................ 168
10. PŘÍLOHA I ................................................................................................................................... 172
6
1. SOUHRN
Tato habilitační práce je souborem čtrnácti komentovaných publikací. Skládá se celkem ze
tří částí. První část představuje stručné seznámení s problematikou transkraniální magnetické
stimulace čerpané z recentní odborné literatury. Je vysvětlen její princip, parametry,
mechanismus působení, indikace, kontraindikace a nežádoucí účinky. Blíže je pak popsáno
její využití ve výzkumu kortikální inhibice a excitability u depresivní poruchy a schizofrenie a
pak zejména její použití v terapii těchto dvou duševních poruch.
Druhá část habilitační práce se skládá ze čtyř komentovaných publikací popisujících využití
transkraniální magnetické stimulace ve výzkumu kortikální inhibice a excitability u
depresivní poruchy, a především u schizofrenie. Specificky se tyto práce zaměřily zvláště na
efekt psychofarmak (antipsychotik) a elektrokonvulzivní terapie na změnu kortikální inhibice
u pacientů se schizofrenií. V pilotní studii bylo zjištěno, že paliperidon může u pacienta
s první epizodou schizofrenie prodloužit délku tzv. kortikální tiché periody, což je jeden
z markerů kortikální inhibice spjatý s neurotransmisí mediovanou kyselinou gamaaminomáselnou,
konkrétně jejími receptory třídy B. Totéž se pak podařilo ověřit na větším
souboru pacientů s první epizodou schizofrenie pro risperidon (jehož je paliperidon aktivním
metabolitem). Rovněž také elektrokonvulzivní terapie dokázala u stabilizovaného pacienta
vést k prodloužení délky kortikální tiché periody, a tím ovlivnit zmíněnou neurotransmisi.
Třetí část habilitační práce se skládá z deseti komentovaných publikací. První dvě se
zabývají léčbou depresivní poruchy pomocí repetitivní transkraniální magnetické stimulace,
přičemž druhá z nich prezentuje randomizovanou kontrolovanou studii prokazující, že tato
metoda má v monoterapii obdobný terapeutický potenciál jako běžně užívaná antidepresiva.
Další práce prezentuje randomizovanou, shamovou (placebovou) stimulací kontrolovanou
studii potvrzující, že vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická stimulace může
zmírnit závažnost negativních příznaků schizofrenie. Následující, v pořadí čtvrtá práce v této
části, navazuje na předchozí a díky většímu počtu zařazených pacientů umožňuje i analýzu
osvětlující, které negativní příznaky schizofrenie jsou po stimulaci zmírněny. Pátá práce této
části pak prezentuje opět randomizovanou, shamovou stimulací kontrolovanou studii
popisující pozitivní efekt repetitivní transkraniální magnetické stimulace na redukci počtu
vykouřených cigaret u pacientů se schizofrenií. Naopak šestá práce popisuje studii, ve které se
nepodařilo prokázat, že by stimulace mohla pozitivně ovlivnit kognitivní deficit (konkrétně
7
pracovní paměť) u pacientů se schizofrenií či úroveň aktivace neuronálních sítí. Sedmá pilotní
studie popisuje snahu ovlivnit obsedantně kompulzivní poruchu a komorbidní depresivní
poruchu pomocí nízkofrekvenční stimulace – v případě depresivní poruchy byla tato snaha
úspěšná, v případě obsedantně kompulzivní poruchy nikoli. Další dvě práce představují
vzácné nežádoucí účinky transkraniální magnetické stimulace – depresogenní efekt jediného
sezení vysokofrekvenční stimulace pravého dorsolaterálního prefrontálního kortexu u
dospělého pacienta s poruchou pozornosti/hyperaktivní poruchou a depresivní poruchou
v anamnéze a dále relaps schizofrenie (konkrétně návrat pozitivních příznaků) u pacienta po
iniciálním sezení vysokofrekvenční stimulace levého dorsolaterálního prefrontálního kortexu
pro negativní příznaky. Poslední práce popisuje inovativní stimulační paradigma/protokol pro
pacienty se schizofrenií s přetrvávajícími pozitivními příznaky (zejména sluchovými
halucinacemi) současně i negativními příznaky nazvaný sekvenční frontotemporální
stimulace.
8
2. SUMMARY
This habilitation thesis is a set of fourteen commented articles. It consists of three parts. The
first part briefly introduces transcranial magnetic stimulation as described in recent scientific
literature – its principle, parameters, mechanism of action, indications, contraindications, and
adverse effects. Its use for research purposes, especially in research of cortical inhibition and
excitability in depressive disorder and schizophrenia, and its use for treatment purposes of
these two disorders is described in more details.
The second part consists of four commented articles describing the use of transcranial
magnetic stimulation in research of cortical inhibition and excitability in depressive disorder
and especially in schizophrenia. These articles focused on the effect of psychopharmacs
(antipsychotics) and electroconvulsive therapy on the change of cortical inhibition in patients
with schizophrenia. The pilot study confirmed the potential of paliperidone to prolongate the
duration of cortical silent period, one of the markers of cortical inhibition mediated by
gamma-aminobutyric acid, namely its B receptors, in a patient with first-episode of
schizophrenia. This conclusion was later repeated in a more representative sample of patients
with first episode of schizophrenia treated with risperidone (paliperidone is its active
metabolite). Electroconvulsive therapy in a stabilized patient had a similar effect – the
prolongation of cortical silent period and the change of the neurotransmission.
The third part of this habilitation thesis consists of ten commented articles. The first two
articles concern the treatment of depressive disorder using repetitive transcranial magnetic
stimulation, while the second one presents a randomized controlled trial, which confirms a
comparable treatment potential of magnetic stimulation as a monotherapy with the potential
of commonly used antidepressants. Another article presents a randomised, sham (placebo)
controlled trial confirming that high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation
can improve negative symptoms of schizophrenia. Another article, the forth article in this
part, follows in the previous one and because of a higher number of patients it enables an
analysis of particular negative symptoms improved by magnetic stimulation. The fifth article
of this part describes another randomized, sham controlled study confirming a positive effect
of repetitive transcranial magnetic stimulation on the reduction of cigarettes smoked by
patients with schizophrenia. On the contrary, the sixth article describes a study, which failed
to prove positive effect of the stimulation on cognitive deficit (namely working memory) in
9
patients with schizophrenia and on neuronal activation. The seventh article describes a pilot
study of the use of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment
of obssesive-compulsive disorder and comorbid depressive disorder – the stimulation was
successful in the treatment of depressive disorder, but not in the treatment of obsessive
compulsive disorder. The next two articles present rare adverse effects of transcranial
magnetic stimulation – induction of depression after one session of high frequency
stimulation of the right dorsolateral prefrontal cortex in an adult patient with attention
deficit/hyperactivity disorder and depressive disorder in his medical history and a relapse of
schizophrenia (namely the return of positive symptoms) in a patient after initial session of
high frequency stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex to treat negative
symptoms of schizophrenia. The last article introduces an innovative stimulation
paradigm/protocol for patients with schizophrenia with positive (especially auditory
hallucinations) and negative symptoms called sequential frontotemporal stimulation.
10
3. ÚVOD
Tato habilitační práce popisuje využití transkraniální magnetické stimulace ve výzkumu a
terapii depresivní poruchy a schizofrenie. Je rozdělena do tří částí. V první, úvodní části, je
stručně shrnuta charakteristika a princip transkraniální magnetické stimulace, její parametry,
mechanismus působení, indikace, kontraindikace a nežádoucí účinky. Poté je popsáno její
využití ve výzkumu depresivní poruchy a schizofrenie, konkrétně především ve výzkumu
kortikální inhibice a excitability u těchto dvou duševních poruch; v poslední části úvodní
pasáže je rozebráno využití repetitivní transkraniální magnetické stimulace v terapii
depresivní poruchy a schizofrenie.
Jádrem habilitační práce jsou další dvě části, které tvoří čtrnáct komentovaných publikací.
První čtyři se týkají užití transkraniální magnetické stimulace ve výzkumu kortikální inhibice
a excitability u depresivní poruchy a zejména pak u schizofrenie. První publikace shrnuje
dosavadní poznatky z této oblasti, druhá popisuje pilotní práci ve výzkumu vlivu
antipsychotika paliperidonu na kortikální inhibici u pacienta s první epizodou schizofrenie,
třetí práce pak představuje studii na větším souboru pacientů s první epizodou schizofrenie
zkoumající efekt antipsychotické medikace (konkrétně risperidonu) na kortikální inhibici;
poslední práce z této skupiny zaznamenává efekt udržovací elektrokonvulzivní terapie na
kortikální inhibici.
Třetí, nejrozsáhlejší část, se skládá z deseti komentovaných publikací. První shrnuje
poznatky o využití repetitivní transkraniální magnetické stimulace v terapii depresivní
poruchy, druhá pak prezentuje randomizovanou studii srovnávající použití repetitivní
transkraniální magnetické stimulace jako monoterapie v léčbě depresivní poruchy s léčbou
antidepresivy. Třetí komentovaná publikace popisuje randomizovanou, shamovou stimulací
kontrolovanou studii, v níž byl zkoumán efekt repetitivní transkraniální magnetické stimulace
v léčbě negativních příznaků schizofrenie. Čtvrtá práce úzce navazuje na třetí; díky vyššímu
počtu do ní zařazených pacientů se podařilo učinit i přesnější analýzu jednotlivých
negativních příznaků, které repetitivní transkraniální magnetická stimulace dokázala ovlivnit.
Pátá komentovaná publikace prezentuje randomizovanou, shamovou stimulací kontrolovanou
studii, která zkoumala možnost využití repetitivní transkraniální magnetické stimulace
k redukci počtu vykouřených cigaret u pacientů se schizofrenií. Šestá práce popisuje efekt
repetitivní transkraniální magnetické stimulace na pracovní paměť a potenciál aktivovat
11
neuronální sítě měřitelný zobrazovacími metodami. Sedmá publikace představuje pilotní práci
zkoumající účinnost repetitivní transkraniální magnetické stimulace v terapii obsedantně
kompulzivní poruchy s komorbidní depresivní poruchou. Další dvě práce pak popisují
nežádoucí účinky transkraniální magnetické stimulace – první z nich depresogenní potenciál
vysokofrekvenční stimulace pravého dorsolaterálního prefrontálního kortexu u dospělého
pacienta s poruchou pozornosti/hyperkinetickou poruchou a komorbidní depresivní poruchou
v anamnéze, druhá rozvoj pozitivních příznaků schizofrenie po iniciálním sezení
vysokofrekvenční stimulace levého dorsolaterálního prefrontálního kortexu pro negativní
příznaky. Poslední komentovaná práce prezentuje inovativní stimulační paradigma ověřené na
pacientovi s pozitivními i negativními příznaky schizofrenie.
V příloze je pak uvedena kapitola z monografie Schizophrenia Treatment – The New
Facets, která shrnuje recentní poznatky o využití transkraniální magnetické stimulace u
schizofrenie.
Jednotlivé publikace ve druhé a třetí části práce jsou řazeny tématicky. Shrnují moji více
než desetiletou práci v týmu zabývajícím se využití transkraniální magnetické stimulace
v psychiatrii. Pokud by byly řazeny chronologicky, ukázaly by vývoj mého postavení v tomto
týmu, který byl až do roku 2014 veden profesorem Přikrylem. V první publikaci z roku 2007
jsem byl v pořadí čtvrtým autorem, to se pak ještě zopakovalo u interdisciplinární spolupráce
na práci z roku 2012 (viz kapitoly 6.3 a 6.6). V období let 2008 až 2014 jsem se stal druhým
autorem (viz kapitoly 5.2, 5.4, 6.4, 6.5, 6.9 a 6.10) a jako první autor jsem publikoval několik
převážně kratších prací (viz kapitoly 6.1, 6.7 a 6.8), od roku 2014 jsem po onemocnění
profesora Přikryla převzal vedení týmu a publikoval další práce jako první autor (viz kapitoly
5.1, 6.2, dále kapitola v knize uvedená v příloze I a především práce uvedená v kapitole 5.3,
která je mou nejvýznamnější prvoautorskou publikací uveřejněnou v časopise, jenž náleží
mezi 25% časopisů s nejvyšším impact factorem v oboru psychiatrie).
12
4. ÚVOD DO PROBLEMATIKY TRANSKRANIÁLNÍ
MAGNETICKÉ STIMULACE
4.1 Charakteristika a princip transkraniální magnetické stimulace
Transkraniální magnetická stimulace (TMS) je neinvazivní neurostimulační (nebo také
neuromodulační) metoda, která je založena na principu elektromagnetické indukce. Ten je
vyjádřen tzv. Faradayovým zákonem elektromagnetické indukce, který byl postulován již
v roce 1831. Dle tohoto zákona se v okolí primární cívky, v níž probíhá časově proměnný
elektrický proud, vytváří rovněž proměnné elektromagnetické pole, které je schopno
indukovat sekundární elektrický proud ve všech vodivých prostředích nacházejících se v jeho
dosahu. Tímto vodivým prostředím může být i mozek pacienta. Dle Lenzova zákona je tento
sekundární elektrický proud opačného směru k proudu primárnímu (Daskalakis et al., 2008).
TMS je schopna modulovat aktivitu mozku bez chirurgického výkonu, bez anestezie i bez
vyvolání epileptického paroxysmu (Rossi et al., 2009; Camprodon et Pascual-Leone, 2016).
První pokusy s neinvazivní a fokální stimulací nervového systému konali vědci již na
přelomu 19. a 20. století. V té době se D’Arsonval a později také Thompson pokoušeli
sestrojit zařízení, která však nebyla schopna generovat elektromagnetické pole o dostatečné
intenzitě, aby mohla ovlivnit kortikální neurony a vyvolat např. motorickou odpověď.
Dokázala však vyvolat tzv. fosfény. Přístroj vhodný ke klinickému využití se podařilo
sestrojit až takřka o sto let později, konkrétně v roce 1985 Anthonymu Barkerovi a jeho
spolupracovníkům. Ti sestrojili vysokovoltážní zařízení schopné generovat elektromagnetické
pole o takové intenzitě, které dokázalo depolarizovat kortikální neurony a vyvolat kontrakci
svalů ruky. Toto zařízení se skládalo ze stimulační cívky spojené s kondenzátorem a bylo
schopné vytvořit dostatečně silný proud ve velmi krátkém časovém intervalu. Na tomto
principu jsou založeny i v současnosti používané přístroje (Barker et al., 1985; Tuček, 2002;
Bareš in Bareš, Kaňovský, Dufek et al., 2003). Vybitím kondenzátoru prochází stimulační
cívkou přiloženou k hlavě pacienta elektrický proud, který indukuje proměnné
elektromagnetické pole o délce trvání zhruba 100 až 300 ms a intenzitě 1 až 2,5 Tesla.
Elektromagnetické pole prochází bez odporu měkkými tkáněmi i lebkou a v mozku indukuje
vznik sekundárního elektrického proudu působícího depolarizaci nebo naopak hyperpolarizaci
buněčných membrán, přerušujících tento externě indukovaný proud. Tím dochází ke změnám
13
transmembránového napětí a ke změnám iontových kanálů závislých na napětí. Po proběhlé
TMS dochází k souvislé aktivaci neuronů, k metabolickým, hemodynamickým a
behaviorálním změnám. Excitace je vyvolána především na ohybech kortiko-kortikálních
nebo kortikospinálních vláken nebo na nervových zakončeních blízko povrchu kůry mozkové.
Přímo je tedy měněna funkce neuronů, které se nacházejí do 1,5 až 2 cm (maximálně 3 cm) od
cívky. Nepřímo však jsou cestou transsynaptického spojení ovlivňovány i hlubší struktury.
(Post et Keck, 2001; Kopeček et Bareš, 2004; Lefaucheur et al., 2014).
4.2 Parametry transkraniální magnetické stimulace
Podle počtu aplikovaných pulsů se TMS dělí na:
1) jednopulsovou (single-pulse), kdy jsou pulsy aplikovány jednotlivě,
2) párovou (paired-pulse), kdy jsou pulsy aplikovány po dvojicích oddělených pauzou
trvající několik milisekund a
3) repetitivní (repetitive TMS, rTMS), kdy jsou pulsy aplikovány v sériích (trainech)
trvajících sekundy až minuty.
První dva typy se využívají zejména pro výzkumné a diagnostické účely (viz dále), rTMS je
určena především pro terapeutické účely, protože je schopna modulovat kortikální excitabilitu
a konektivitu indukcí neuroplastických změn připomínajících dlouhodobou potenciaci (LTP)
nebo dlouhodobou depresi (LTD), které přetrvávají stimulační periodu (Camprodon et
Pascual-Leone, 2016).
Základním parametrem rTMS je její frekvence udávaná v Hertzích čili počet pulsů za
sekundu. Podle ní se rTMS dělí na nízkofrekvenční nebo také pomalou (low-frequency rTMS,
slow rTMS) o frekvenci 1 Hz a méně a vysokofrekvenční nebo také rychlou (high-frequency
rTMS, fast rTMS) o frekvenci větší než 1 Hz, zpravidla mezi 5 Hz a 25 Hz. Dalším důležitým
parametrem stimulace je její intenzita vyjadřovaná v procentech motorického prahu (motor
threshold – MT), zpravidla tzv. klidového motorického prahu (resting motor threshold –
RMT). Motorický práh je definován jako nejnižší intenzita stimulace, která v případě její
14
aplikace na motorický kortex vyvolá kontrakci svalu (nejčastěji drobného svalu ruky, např.
musculus abductor pollicis brevis) alespoň v pěti z deseti po sobě následujících pokusech.
Nejčastěji užívaná intenzita stimulace se pak pohybuje mezi 80 a 120% individuálního RMT.
K dalším parametrům stimulace patří délka série pulsů (train) a také délka pauzy mezi nimi
(intertrain), celkový počet pulsů během jednoho sezení (session; vyšší počet pulsů – 4 000 až
6 000 – zlepšuje efektivitu a zkracuje dobu léčení), celkový počet jednotlivých sezení
(původně užívaných deset se ukázalo jako příliš málo, dnes se tedy používá nejčastěji patnáct
až třicet sezení ve třech až šesti týdnech), lokalizace stimulační cívky, její typ (nejčastěji se
při rTMS používá tzv. osmičková cívka – figure-of-eight; dále existují cívky oválné, kónické
apod.) a její orientace vůči hlavě (Burt et al., 2002; Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička,
Libiger et al., 2015). Zkoušeny jsou rovněž speciální cívky, které mají umožňovat přímé
ovlivnění hlubších struktur; taková TMS se pak označuje jako hluboká (deep TMS). K
zaměření stimulační cívky na oblast dorsolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC), který
je nejčastějším cílem stimulace, se používala a často používá klasická „metoda 5 cm“ (5 cm
rostrálně od místa, jehož stimulací byl získán RMT). K dalším metodám zaměření stimulační
cívky nejen na oblast DLPFC patří užití mezinárodního systému rozmístění elektrod 10/20 a
také stereotaktická neuronavigace, která je považována za nejpřesnější. Zajímavou modifikací
standardní rTMS jsou také tzv. pattern stimulace, z nichž nejvýznamnější je theta burst
stimulace (TBS) skládající se z vysokofrekvenčních salv v pásmu gama o nízké intenzitě
opakovaných v theta frekvenci (Aleman, 2013; Hovington et al., 2013; Hrdlička et Ustohal in
Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015).
4.3 Mechanismus účinku rTMS
Mechanismus terapeutického účinku rTMS není zcela přesně objasněn, změny po rTMS lze
zjišťovat na různých úrovních, přičemž některé mohou působit i protichůdně, výrazně záleží
na stimulačních parametrech. Z animálních studií je známo, že rTMS vede k podobným
změnám jako elektrokonvulzivní terapie. To znamená, že dochází k ovlivnění dopaminergní a
také serotonergní a noradrenergní neurotransmise, popsán byl i neuroprotektivní účinek
rTMS. Animální modely dále ukazují, že rTMS zvyšuje prostřednictvím glutamátových
NMDA receptorů kortikální excitabilitu. Prokázáno bylo rovněž zvýšení dopaminu
15
v dorzálním striatu a v nucleus accumbens, dále ovlivnění beta adrenergních a serotoninových
5HT1A a 5HT2 receptorů (Post et Keck, 2001). Zjištěny byly i změny v neuroendokrinním
systému – jejich působením dochází k normalizaci funkcí osy hypothalamus-hypofýza-kůra
nadledvin (Czeh et al., 2002; Keck et al., 2000; Keck et al., 2001; Hrdlička et Ustohal in
Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015). Z klinických studií je známo, že vysokofrekvenční
rTMS zvyšuje aktivitu neuronů a jejich metabolismus, kdežto nízkofrekvenční je snižuje
(Fitzgerald et al., 2006; Chen et al., 1997). Lze předpokládat, že rTMS způsobuje normalizaci
prefrontální hypoaktivity, vysokofrekvenční stimulace zvyšuje a nízkofrekvenční snižuje
kortikální aktivitu (Prikryl et al., 2013). Kromě toho je možné, že prostřednictvím spojení
z prefrontálního kortexu jsou ovlivněny i vzdálenější limbické a paralimbické oblasti mozku
(Loo in Wassermann et al., 2008). Bylo zjištěno, že vysokofrekvenční rTMS v oblasti DLPFC
indukuje uvolnění endogenního dopaminu (Strafella et al., 2001). Popsáno bylo také ovlivnění
GABAergní neurotransmise a rovněž změny v neuroendokrinním systému (Daskalakis et al.,
2006; Daskalakis et al., 2008; Loo in Wassermann et al., 2008).
4.4 Indikace rTMS v psychiatrii
Dosud nejvýznamnější indikací použití rTMS v psychiatrii je léčba depresivní poruchy. Pro
tuto indikaci byla také rTMS v roce 2008 schválena americkou Food and Drug Administration
(FDA). Jako bezpečná metoda byla schválena i v Evropské unii. Nejčastěji užívaná je
vysokofrekvenční rTMS cílená na oblast levého DLPFC, obdobná účinnost byla prokázána i
pro nízkofrekvenční rTMS cílenou na oblast pravého DLPFC; zkušeností je s ní však o něco
méně než v případě vysokofrekvenční stimulace. Účinnost rTMS v léčbě depresivní poruchy
se osvědčuje nejen v klinických studiích, ale prokazuje se i v podmínkách běžné klinické
praxe (více viz dále). Navíc rTMS lze použít nejen pro akutní léčbu, ale případně i udržovací
(Lefaucheur et al., 2014; Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015).
Další indikaci, ve které je rTMS také zkoušena (zatím převážně experimentálně),
představuje schizofrenie. Konkrétně se užívá nízkofrekvenční stimulace cílená na oblast
temporoparietálního kortexu (TPC) k léčbě rezistentních sluchových halucinací jako
augmentace antipsychotické léčby. Efekt této terapie je dle dosud publikovaných metaanalýz
16
považován za mírný až střední, doba jeho přetrvávání se však jeví jako kratší, než v případě
depresivní poruchy (Lefaucheur et al., 2014; Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger
et al., 2015). Dalším možným použitím rTMS u pacientů se schizofrenií je snaha o zmírnění
negativních příznaků. Zde se nejčastěji uplatňuje vysokofrekvenční stimulace levého DLPFC,
která opět slouží jako augmentace antipsychotik (více viz dále) (Lefaucheur et al., 2014;
Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015).
Z dalších indikací byla rTMS zkoušena v léčbě obsedantně kompulzivní poruchy (OCD).
Zatímco původně zkoušená stimulace prefrontálního kortexu se neukázala jako příliš účinná,
nadějněji se i z hlediska patofyziologie OCD jeví v současnosti testovaná suplementární
motorická area (SMA, respektive preSMA) a popřípadě i orbitofrontální kortex (OFC), i když
ani zde nejsou výsledky zcela přesvědčivé (viz dále). V několika studiích byla snaha použít
rTMS v léčbě posttraumatické stresové poruchy (PTSD). Dosavadní výsledky naznačují, že
by v léčbě této poruchy mohla být účinná vysokofrekvenční stimulace pravého DLPFC,
případně i stimulace nízkofrekvenční. O možnosti použití rTMS v terapii úzkostných poruch
(generalizované úzkostné poruchy nebo panické poruchy) toho víme zatím ještě méně, než
v případě PTSD, proto nelze učinit závěr o její účinnosti (Lefaucheur et al., 2014; Hrdlička et
Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015).
Další potenciální indikací je léčba návykových poruch snižováním cravingu po návykových
látkách jako je tabák, alkohol a kokain. Předpokládá se, že tento efekt je spjat s ovlivněním
systému odměny. Zatím nejvíce důkazů je pro použití v léčbě závislosti na tabáku. Na
podobném principu jsou založeny i zatím spíše ojedinělé experimentální snahy ovlivnit
pomocí rTMS mentální bulimii či anorexii (Lefaucheur et al., 2014; Hrdlička et Ustohal in
Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015; McCelland et al., 2016).
Transkraniální magnetická stimulace je rovněž zkoušena ve výzkumu a terapii některých
kognitivních poruch. Zatímco napomáhá lepšímu pochopení patofyziologie těchto poruch,
zejména mírné kognitivní poruchy a Alzheimerovy nemoci, tak snahy o její terapeutické
využití jsou v počátcích, i když se již objevily některé slibné výsledky (Lefaucheur et al.,
2014; Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015).
Další zajímavou indikací je porucha pozornosti/hyperkinetická porucha (ADHD) u
dospělých, popřípadě i u dětí. Dle teoretických předpokladů by bylo možno pomocí rTMS
pozitivně ovlivnit zejména pozornost. Pro tuto indikaci se testuje vysokofrekvenční stimulace
17
DLPFC (Lefaucheur et al., 2014; Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et al.,
2015).
Z nepsychiatrických indikací se rTMS zkouší používat také při léčbě tinnitu, v algeziologii,
v léčbě motorických i nemotorických příznaků Parkinsonovy nemoci a epileptologii
(Lefaucheur et al., 2014; Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015).
4.5 Kontraindikace a nežádoucí účinky rTMS
Podstatnou výhodou rTMS je, že se jedná o dobře tolerovanou metodu, která má pouze
několik málo kontraindikací (Loo et al., 2007; Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger
et al., 2015). K absolutním kontraindikacím vysokofrekvenční rTMS patří anamnéza epilepsie
a zvýšené riziko vyvolání epileptického paroxysmu jako např. zvýšený intrakraniální tlak,
užívání léků snižujících záchvatový práh, proběhlá ischemie mozku či abnormální záznam na
EEG (Tuček, 2002; Kopeček et Bareš, 2004; Rau et al., 2007; Hrdlička et Ustohal in Hosák,
Hrdlička, Libiger et al., 2015). Nízkofrekvenční stimulace se v léčbě epilepsie naopak zkouší
využívat čili pro ni tato kontraindikace neplatí (Santiago-Rodríguez et al., 2008). K dalším
absolutním kontraindikacím, tentokrát pro vysoko- i nízkofrekvenční rTMS, patří
implantovaný kov v kraniu vyjma úst a dále také implantovaný pacemaker nebo léková
pumpa (Tuček, 2002; Kopeček et Bareš, 2004; Rau et al., 2007; Hrdlička et Ustohal in Hosák,
Hrdlička, Libiger et al., 2015). Dříve se mezi kontraindikacemi uvádělo těhotenství, dnes se
naopak rTMS považuje za bezpečnou metodu v léčbě gravidních žen s depresí (Rau et al.,
2007; Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015). Při současném užívání
antiepileptik bývá účinnost rTMS nižší, respektive k obdobnému účinku je třeba vyšší
intenzity stimulace, proto je před stimulací vhodné takovéto léky (včetně benzodiazepinů)
vysadit nebo alespoň snížit jejich dávku (Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et
al., 2015).
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem rTMS je vyvolání epileptického paroxysmu i u
jedince bez predispozic. Toto riziko je však velice nízké, jeho hodnota se udává okolo
jednoho případu z tisíce či spíše ještě méně. Takový záchvat se vyskytuje přímo během
stimulace nebo krátce po ní a není u něj riziko rozvoje epilepsie (Přikryl et Kučerová, 2005;
18
Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015). K dalším nežádoucím účinkům
patří bolest v místě stimulace během její aplikace, která se vyskytuje zhruba u 10 až 30 %
pacientů. Bývá ale mírná, přechodného rázu a jen zcela vzácně vede k předčasnému ukončení
léčby. Dále se občas vyskytují bolesti hlavy po stimulaci, které ale bývají rovněž mírné a
přechodné a dobře reagují na běžná analgetika (Rau et al., 2007). U několika málo pacientů
bylo popsáno přechodné zvýšení sluchového prahu. K trvalému poškození sluchu však
nedošlo. Zvýšení sluchového prahu lze předcházet ušními ucpávkami během rTMS (Loo et
al., 2001). Co se týče psychických nežádoucích účinků, jsou také velice vzácné. U několika
pacientů trpících bipolární afektivní poruchou byl popsán přesmyk do mánie po stimulaci pro
depresivní epizodu, v několika málo případech došlo po rTMS u pacientů se schizofrenií
k rozvoji psychotických symptomů (Ella et al., 2002; Zwanzger et al., 2002; Sakkas et al.,
2003; Hrdlička et Ustohal in Hosák, Hrdlička, Libiger et al., 2015).
4.6 Transkraniální magnetická stimulace ve výzkumu depresivní poruchy a
schizofrenie
Pro výzkumné účely se využívají stimulační protokoly s jednopulsovou nebo párovou TMS.
Jednopulsová stimulace se používá ve studiích zkoumajících motorické vedení, konkrétně
integritu kortikospinální motorické dráhy, resp. míru konektivity (Kobayashi et PascualLeone,
2003; Groppa et al., 2012; Camprodon et Pascual-Leone, 2016). Jeden puls
odpovídající intenzity se aplikuje na oblast motorického kortexu, což vyvolá odpověď
periferního svalu čili motorický evokovaný potenciál (MEP) měřený pomocí
elektromyografie, který lze považovat za marker konektivity. Hodnocením času mezi aplikací
TMS pulsu a začátku MEP lze identifikovat patologické změny v neuronech a synapsích
(Camprodon et Pascual-Leone, 2016). Jednopulsová stimulace se užívá i k určení výše
zmíněného MT, který lze považovat za marker kortikální excitability reflektující stav
neuronálních membrán, synapsí a glutamátových receptorů (Ziemann et al., 2015; Camprodon
et Pascual-Leone, 2016). Definován je jako minimální intenzita TMS pulsu, která vyvolá
svalovou kontrakci či MEP vyšší než 50 mikroV alespoň v pěti z deseti pokusů (či v 50%
pokusů) (Kobayashi et Pascual-Leone, 2003; Groppa et al., 2012; Camprodon et PascualLeone,
2016). Klidový motorický práh (resting motor threshold – RMT) je měřen na svalu
19
v klidu, aktivní MT (active motor threshold – AMT) je měřen během jeho isometrické
kontrakce. AMT je zpravidla nižší než RMT. Motorický práh je obvykle stabilní, ale může být
změněn medikací nebo patologickými stavy (Camprodon et Pascual-Leone, 2016). Dalším
parametrem či markerem, který lze měřit pomocí jednopulsové TMS, je kortikální tichá
perioda (cortical silent period – CSP). Je to perioda elektromyografické suprese následující po
nadprahovém TMS pulsu aplikovaném na oblast motorického kortexu během isometrické
kontrakce kontralaterálního svalu. CSP měří kortikální inhibici mediovanou gamaaminomáselnou
kyselinou, konkrétně receptory třídy B (GABAB) (Ziemann et al., 2014;
Camprodon et Pascual-Leone, 2016). Dle Camprodona a Pascuala-Leoneho tyto dva
jednoduché stimulační protokoly ilustrují dvě fundamentální vlastnosti TMS a to, že
fyziologický efekt TMS není limitován na oblast, která je bezprostředně stimulována, ale šíří
se neuronálními okruhy, a dále to, že efekt stimulace je závislý na aktuálním stavu, což je
dokázáno rozdílnou velikostí RMT a AMT a také tím, že CSP je přítomna, jen když je cílový
sval aktivní. Aplikujeme-li tyto dva principy na neurostimulaci motorických i nemotorických
oblastí, zjišťujeme, že komplexní sítě řídící emotivitu, chování a kognici dynamicky fluktuují
v různých stavech (ve zdraví a nemoci) a tyto oscilace podmiňují biologický a klinický efekt
TMS (Camprodon et Pascual-Leone, 2016).
Párová stimulace umožňuje studovat intrakortikální inhibici a facilitaci. Jsou k ní třeba dva
TMS pulsy o dvou různých intenzitách a interval mezi nimi řádově o délce několika
milisekund. Nejčastěji se užívá tzv. kortikální inhibice s krátkým intervalem (short-interval
cortical inhibition – SICI) a intrakortikální facilitace (intracortical facilitation – ICF)
(Camprodon et Pascual-Leone, 2016). Existují však i další markery (blíže viz kapitola 5.1).
Měření SICI je prováděno aplikací podprahového podmiňovacího (conditioning) TMS pulsu
předcházejícího o několik milisekund (1-5 ms) nadprahový testovací puls. Poté je měřena
amplituda vyvolaného MEP, která by měla být redukována o 50 až 90%. Předpokládá se, že
SICI měří inhibiční aktivitu mediovanou GABAA receptory (Radhu et al., 2013; Bunse et al.,
2014). Měření ICF je prováděno podobně jako v případě SICI, čili podprahový podmiňovací
puls je následován nadprahovým testovacím pulsem, ovšem v delším časovém intervalu 10 až
15 ms, popřípadě ještě delším. To na rozdíl od SICI rezultuje ve zvýšení excitability
projevující se vyšší amplitudou MEP. Předpokládá se, že ICF je způsobena především
glutamátergní neurotransmisí (Radhu et al., 2013; Bunse et al., 2014).
V řadě studií, většinou průřezových, bylo zjištěno narušení kortikální inhibice (cortical
inhibition – CI) u depresivní poruchy i u schizofrenie. Metaanalýza Radhuové a kolektivu
20
ukázala, že u depresivní poruchy je zkrácena CSP a snížena SICI, naproti tomu MEP, RMT a
ICF zůstávají nezměněny (Radhu et al., 2013). Studie zahrnuté do této metaanlýzy však jsou
značně heterogenní. Další studie zjistily levostranné narušení CSP, SICI a také ICF u
depresivních pacientů, SICI byla zkrácena zejména u pacientů rezistentních na léčbu, zatímco
RMT byl u nich zvýšen; zvýšení RMT bylo obecně nalezeno levostranně (Bunse et al., 2014;
Lefaucheur et al., 2008; Levinson et al., 2010; Maeda et al., 2000). U schizofrenie bylo
v metaanalýze Radhuové a kolektivu zjištěno signifikantní snížení SICI; u CSP, MEP, RMT a
ICF naopak nebyl zjištěn rozdíl oproti zdravým kontrolám (Radhu et al., 2013). Opět je však
třeba zmínit značnou heterogennitu zařazených průřezových studií. Ukazuje se, že CI může
výrazně ovlivnit i léčba psychofarmaky. Bylo zjištěno, že antidepresiva mohou alespoň
dočasně zvýšit RMT a snížit ICF, kdežto CSP a MEP nemění (Manganotti et al., 2001;
Minelli et al., 2010). Kombinace antidepresiv s antipsychotiky však může u rezistentních
depresivních pacientů vést k prodloužení CSP (Concerto et al., 2013). Ještě více toho bylo
v poslední době zjištěno v případě působení antipsychotik na pacienty se schizofrenií.
Longitudinální studie ukazují, že jejich podání vede k prodloužení CSP, nejvýraznější je tento
efekt v případě klozapinu, ale prokázán byl i pro quetiapin a risperidon, v pilotní studii i
paliperidon (Prikryl et al, 2008; Frank et al., 2014; Kaster et al., 2015; Ustohal et al., 2016).
Někteří se dokonce domnívají, že potenciace GABAB mediované neurotransmise, na kterou
prodloužení CSP poukazuje, může být nově zjištěným neurotransmiterovým mechanismem,
který je součástí patofyziologie a také léčby schizofrenie antipsychotiky (Kaster et al., 2015).
Každopádně lze říci, že TMS je velmi užitečným nástrojem ve výzkumu patofyziologie a
také mechanimu působení léčby u pacientů s depresivní poruchou či schizofrenií a že v této
oblasti se díky ní otevírají nové možnosti. Velké naděje se kladou zejména do jejího propojení
se zobrazovacími metodami, především elektroencefalografií (Camprodon et Pascual-Leone,
2016).
21
4.7 Transkraniální magnetická stimulace v léčbě depresivní poruchy a
schizofrenie
Snad ještě větší význam než ve výzkumu má TMS v současnosti v léčbě depresivní poruchy
a v o něco menší míře i schizofrenie. K terapeutickým účelům se používá rTMS.
4.7.1 Repetitivní transkaniální magnetická stimulace v léčbě depresivní poruchy
4.7.1.1 Vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC, nízkofrekvenční rTMS pravého DLPFC a
bilaterální stimulace
V léčbě depresivní poruchy se nejčastěji užívá vysokofrekvenční rTMS cílená na oblast
levého DLPFC nebo nízkofrekvenční rTMS cílená na oblast pravého DLPFC. Zkouší se
užívat i bilaterální stimulace, kdy je stimulován levý i pravý DLPFC. Využívají se i tzv.
pattern stimulace, z nichž nejdůležitější je výše zmíněná TBS.
Účinnost, ale také bezpečnost rTMS v léčbě depresivní poruchy zkoumaly již desítky studií,
které byly rovněž zpracovány v řadě metaanalýz. Metaanalýzy publikované do roku 2010
shrnul ve svém „metapřehledu“ v roce 2011 Dell’Osso s kolektivem. Nalezl jich celkem
patnáct. Kromě nich do svého přehledu zařadil i další dvě, které zkoumaly bezpečnost rTMS a
které prokázaly, že se jedná o dostatečně bezpečnou metodu. První metaanalýzy ukazovaly
spornou účinnost – většinou prokázaly větší efekt vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC
oproti shamové stimulaci, jejich klinický efekt však byl diskutabilní. Novější metaanalýzy
však přinesly přesvědčivější výsledky. Bylo to dáno zejména větší statistickou silou
recentnějších studií a metaanalýz a také prodloužením doby léčby (resp. počtu jednotlivých
sezení). Novější metaanalýzy rovněž prokázaly efekt nízkofrekvenční rTMS pravého DLPFC.
Dell’Osso a spolupracovníci doporučují další optimalizaci parametrů stimulace – integraci
rTMS s EEG, PET či fMRI; lepší zacílení stimulační cívky, nové postupy jako pattern
stimulace a další (Dell’Osso et al., 2011). Fitzgerald a Daskalakis v roce 2011 rovněž
dokazují, že rTMS má jasný antidepresivní efekt a její klinické užití význam. Doporučují
zaměřit se na další optimalizaci stimulačních parametrů a zjištění prediktorů klinické
odpovědi (Fitzgerald et Daskalakis, 2011).
22
Dle recentních doporučení Mezinárodní federace klinické neurofyziologie z roku 2014 jsou
rozlišovány tři úrovně důkazů pro jednotlivé indikace rTMS označované písmeny A až C.
Úroveň A znamená jednoznačnou účinnost nebo neúčinnost podpořenou konzistentními
výsledky alespoň dvou studií třídy I nebo jedné studie třídy I a alespoň dvou studií třídy II.
Úroveň B označuje pravděpodobnou účinnost nebo neúčinnost podpořenou konzistentními
výsledky alespoň dvou studií třídy II nebo jedné studie třídy II a alespoň dvou studií třídy III.
Úroveň C znamená potenciální (možnou) účinnost nebo neúčinnost podpořenou
přesvědčivými výsledky jedné studie třídy II nebo alespoň dvou studií třídy III. Není vydáno
žádné doporučení, pokud chybí alespoň dvě studie třídy III poskytující podobné výsledky
stimulace stejného klinického stavu podobnou stimulační metodou (Lefaucheur et al., 2014).
Dle těchto doporučení existuje silná evidence o účinnosti vysokofrekvenční rTMS levého
DLPFC (Lefaucheur et al., 2014). To dle nich dokládá zejména metaanalýza Berlima a
kolektivu z roku 2014, do níž její autoři zařadili 29 studií s celkem 1371 pacienty. Počet
respondérů byl 29% mezi pacienty léčenými aktivní (účinnou) rTMS ve srovnání s 10% mezi
pacienty léčenými shamovou (placebovou) stimulací (Lefaucheur et al., 2014; Berlim et al.,
2014). Sami autoři doporučení nalezli 26 studií s pozitivními výsledky a 14 s negativními,
přičemž dvě metodologicky dle jejich názoru nejkvalitnější měly pozitivní výsledky; effect
size studií byl 0,87. Na základě těchto údajů se rozhodli ohodnotit tento způsob léčby
depresivní poruchy jako účinný s doporučením na úrovni A (level A) (Lefaucheur et al.,
2014).
Slabší evidence je dle zmíněných doporučení pro nízkofrekvenční rTMS pravého DLPFC,
což je dáno zejména nižším počtem studií (Lefaucheur et al., 2014). Do své další metaanalýzy
Berlima a spolupracovníků, zaměřené tentokrát na nízkofrekvenční rTMS, mohli její autoři
zařadit pouze osm studií s celkem 263 pacienty. Po aktivní rTMS dosáhlo response 38%
pacientů ve srovnání s pouze 15%, kteří jí dosáhli po shamové stimulaci (Berlim et al.,
2013a). Vzhledem k nižšímu počtu studií je tedy nízkofrekvenční rTMS pravého DLPFC
v terapii depresivní poruchy hodnocena jako pravděpodobně účinná s doporučením na úrovni
B (level B) (Lefaucheur et al., 2014).
Bilaterální stimulace (tedy vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC a nízkofrekvenční rTMS
pravého DLPFC prováděná u jednoho pacienta v průběhu jedné léčebné kůry) dopadla oproti
teoretickým předpokladům hůře, zvláště ve srovnání s unilaterální stimulací. Pouze v jedné
studii byla účinnější, ve čtyřech stejně účinná a ve dvou dokonce méně účinná. Autoři
23
doporučení k ní proto nezaujímají rozhodné stanovisko, ale v současnosti nevidí k jejímu
užívání důvod, protože je časově náročnější oproti unilaterální (levostranné nebo
pravostranné) a není prokázáno, že by byla účinnější (Lefaucheur et al., 2014).
S použitím rTMS počítají i poslední doporučené postupy psychiatrické péče vydané
Psychiatrickou společností ČLS JEP z roku 2014. V kapitole věnované léčbě depresivní
poruchy uvádějí, že lze použít vysokofrekvenční rTMS DLPFC, avšak nejedná se o metodu
první volby, přičemž metaanalýzy ukazují její malý nebo střední terapeutický efekt a
schopnost potenciace účinku antidepresiv. Postupy také dále uvádějí to, že metoda může být
účinná i při selhání elektrokonvulzivní léčby (Raboch et al. in Raboch et al., 2014). Tyto
postupy obsahují i samostatnou kapitolu týkající se rTMS, v níž Přikryl k léčbě depresivní
poruchy uvádí, že v její léčbě je prokázán středně velký effect size (0,35-0,76), pro
farmakorezistentní depresi je NNT=6. Dále uvádí, že jsou užívána dvě stimulační
paradigmata – vysokofrekvenční (10-20 Hz) rTMS nad oblastí levého DLPFC (Brodmanova
oblast 9/46) a/nebo nízkofrekvenční (0,9-1,0 Hz) rTMS nad oblastí pravého DLPFC
(Brodmanova oblast 9/46). Doporučený počet stimulačních sezení je 15-30 (3-6 týdnů) a
indikace selhání minimálně dvou antidepresivních kůr (Přikryl in Raboch et al., 2014).
4.7.1.2 Optimalizace stimulačních parametrů rTMS v léčbě depresivní poruchy
V případě terapie rTMS je důležité a zároveň nesnadné správné nastavení stimulačních
parametrů. Základním parametrem je frekvence stimulace. Pro nízkofrekvenční rTMS se
zpravidla používá frekvence 1 Hz (případně 0,9 Hz), pro vysokofrekvenční zpravidla
v rozmezí 5-20 Hz, nejčastěji 10 Hz, dále 20 Hz, méně často 5 nebo 15 Hz. Dle Lefaucheura a
kolektivu v případě depresivní poruchy prozatím nelze říci, zda je některá konkrétní frekvence
účinnější než jiné (Lefaucheur et al., 2014). V tomto ohledu je zajímavou inovací „klasické“
rTMS s pevně stanovenou frekvencí tzv. synchronizovaná TMS (sTMS), která představuje
stimulaci o pacientově individuální alfa frekvenci (Jin et Phillips, 2014).
Ukazuje se, že lepšího efektu vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC je dosahováno
vyšším počtem sezení (nad deset), vyšším počtem pulsů během sezení (nad 1000, dnes často
mezi 4000 až 6000) a vyšší intenzitou stimulace (nad 100% RMT). Objevuje se i snaha
intenzifikovat stimulační parametry – zkoušena je tzv. intenzivní rTMS, kdy během krátké
24
doby např. čtyř dnů je pacientům aplikován vysoký počet pulsů v několika sezeních denně
(celkem 31200 pulsů během čtyř dnů rozdělených do pěti sezení každý den) (Zeeuws et al.,
2010; Baeken et al., 2013).
Otevřená je stále otázka co nejefektivnějšího způsobu zacílení stimulační cívky. Velká část
studií zkoumajících efekt rTMS v léčbě depresivní poruchy užila tzv. standardní proceduru
neboli „pravidlo 5 centimetrů“, dle některých názorů je vhodnější směřovat stimulační cívku
až 7 centimetrů od místa, jehož stimulací byl určen motorický práh (Herwig et al., 2001).
Další možností je užití mezinárodního systému rozmístění EEG elektrod 10/20, kdy se
doporučuje stimulovat oblast, kam bývá umisťována elektroda F3 (Herwig et al., 2003).
Nejpřesnější umístění cívky nad zvolenou oblast umožňují neuronavigační systémy
využívající zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Navíc zobrazovací techniky mozku
jako pozitronová emisní tomografie (PET), jednofotonová emisní tomogragfie (SPECT) a
resting state fMRI mohou být užity i k predikci efektu stimulace nebo alespoň lepšímu
pochopení mechanismu účinku rTMS. K tomu mohou sloužit i neurofyziologické metody
jako měření kortikální inhibice a excitability (viz výše) a také EEG (Lefaucheur et al., 2014).
Přesto dle autorů doporučení nelze učinit jednoznačný závěr o klinicky nejefektivnějším
způsobu zaměření stimulační cívky pro léčbu depresivních nemocných pomocí rTMS
(Lefaucheur et al., 2014). V tomto kontextu je zajímavá studie Trojaka a kolektivu z roku
2014, v níž se autoři snažili zkoumat, zda některá část pravého DLPFC – Brodmanova oblast
9 nebo 46 – bude lepším cílem pro nízkofrekvenční rTMS. Zjistili, že stimulace obou oblastí
je signifikantně účinnější než shamová stimulace, avšak rozdíl mezi těmito dvěma oblastmi
při aplikaci aktivní stimulace není (Trojak et al., 2014).
4.7.1.3 Vztah rTMS a antidepresiv v léčbě depresivní poruchy
Nejdůležitější a nejrozšířenější biologickou léčbou depresivní poruchy je terapie
antidepresivy. Ve vztahu k antidepresivům lze použít rTMS v monoterapii (tedy bez
antidepresiv), v kombinované terapii k současně nasazovaným antidepresivům nebo
v augmentaci již dlouhodoběji podávaných antidepresiv. Přímé srovnání účinnosti
antidepresiv k rTMS v monoterapii provedlo jen několik studií. Zmínit je vhodné studii
Fregniho a spolupracovníků, kteří srovnávali účinnost vysokofrekvenční rTMS o frekvenci 15
Hz s fluoxetinem u pacientů s Parkinsonovou nemocí a komorbidní depresí. Ve skupině
25
léčené pomocí rTMS došlo k 38% redukci závažnosti depresivních symptomů hodnocených
pomocí Hamilton depression rating scale (HAMD – Hamiltonovou škálou deprese), ve
skupině léčené fluoxetinem došlo k 41% redukci závažnosti depresivních symptomů
hodnocených škálou HAMD (Fregni et al., 2004). Chistyakov a jeho spolupracovníci rozdělili
léčené pacienty do tří skupin. První léčili pravostrannou nebo levostrannou rTMS o frekvenci
3 Hz, druhou skupinu pravostrannou nebo levostrannou rTMS o frekvenci 10 Hz a třetí
skupinu klomipraminem a shamovou stimulací. Nejlepšího výsledku dosáhli u skupiny
pacientů léčených levostrannou rTMS o frekvenci 3 Hz (šest z jedenácti pacientů dosáhlo
response) (Chistyakov et al., 2005). Ve třetí studii Bareš a jeho spolupracovníci srovnávali na
souboru šedesáti pacientů s rezistentní depresivní poruchou (rezistence alespoň na jeden
léčebný pokus) účinnost nízkofrekvenční stimulace pravého DLPFC a venlafaxinu; ve
skupině léčené rTMS dosáhlo response 33% pacientů a remise 19%, ve skupině léčené
venlafaxinem dosáhlo response 39% pacientů a remise 21% pacientů (Bares et al., 2009). Ve
studii Ustohala a spolupracovníků (viz také kapitola 6.2) byla na souboru čtyřiceti pacientů
s depresivní poruchou srovnávána vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC (u dvaceti
pacientů) s antidepresivy volenými na základě uvážení ošetřujícího lékaře (rovněž u dvaceti
z nich; nejčastěji se jednalo o selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu – SSRI).
Ve skupině léčené rTMS dosáhlo response 70% pacientů a remise 25%, ve skupině léčené
antidepresivy dosáhlo response 65% pacientů a remise 30% (Ustohal et al., 2014).
Kombinovanou terapii rTMS a antidepresivy versus samotná antidepresiva hodnotilo
minimálně pět studií (tři prokázaly větší účinnost kombinované terapie, dvě nikoli). Dle
autorů doporučení lze tento způsob léčby doporučit jako pravděpodobně účinný čili
s hodnocením na úrovni B (level B), což podporuje další z Berlimových metaanalýz
(Lefaucheur et al., 2014; Berlim et al., 2013c).
Použití rTMS v augmentaci antidepresiv versus antidepresiva samotná hodnotilo rovněž
nejméně pět studií (tři s pozitivním výsledkem, kdy augmentace antidepresiv rTMS byla
efektivnější než antidepresiva samotná, dvě s negativními výsledky, které vyšší efektivitu
augmentační strategie neprokázaly). Autoři doporučení na základě těchto výsledků hodnotí
augmentaci jako potenciálně účinnou čili s hodnocením na úrovni C (level C) (Lefaucheur et
al., 2014).
26
4.7.1.4 Srovnání rTMS a ECT v terapii depresivní poruchy
Od zavedení rTMS do terapie depresivní poruchy probíhaly snahy o její srovnání
s elektrokonvulzivní terapií (ECT). V metaanalýze z roku 2013 srovnávají Berlim se
spolupracovníky účinnost a snášenlivost vysokofrekvenční rTMS a ECT. Do metaanalýzy
zahrnuli sedm studií s celkovým počtem 294 pacientů. Zjistili, že ECT prokázala vyšší
účinnost co do dosažení remise – po ECT dosáhlo remise 52% pacientů, po rTMS 33,6%
pacientů (OR=0,46; p=0,04), asociované NNT pro remisi bylo 6 a favorizovalo ECT. ECT
prokázala vyšší účinnost i co do změny závažnosti psychopatologie (Hedgesovo g= -0,93;
p=0,007). Co se týkalo předčasného ukončení léčby (drop-out) nebyl mezi oběma způsoby
statisticky signifikantní rozdíl, byť více jich bylo v případě ECT. Nicméně Berlim a kolektiv
upozorňují i na některé limitace zařazených studií, např. to, že pacienti léčení pomocí ECT
měli před zahájením léčby hlubší depresi a jejich současná depresivní epizoda trvala kratší
dobu než u pacientů léčených pomocí rTMS. Dále také ve studiích byl srovnáván fixní počet
rTMS sezení s flexibilním počtem elektrokonvulzí, k zacílení stimulační cívky se používala
někdy kritizovaná „metoda 5 centimetrů“ a celkově byly pro obě metody použity protokoly s
méně intenzivními parametry. Na závěr autoři metaanalýzy konstatují, že ECT se jeví jako
účinnější, nicméně použití rTMS má své odůvodnění, přičemž by měla být považována za
komplementární léčebnou alternativu depresivní poruchy spíše než metodu, která ECT
v brzké době nahradí (Berlim et al., 2013b).
Lefaucheur se svými spolupracovníky v doporučeních uvádějí, že srovnání rTMS s ECT je
obtížné, chybí placebem kontrolované studie srovnávající obě metody, ECT vyžaduje
celkovou anestezii, rTMS nikoli, což činí přímé srovnání v podstatě nemožným (Lefaucheur
et al., 2014).
Přesto do další metaanalýzy bylo zahrnuto devět randomizovaných kontrolovaných studií
s celkem 425 pacienty. Dle jejích výsledků bylo ECT účinnější ve srovnání
s vysokofrekvenční rTMS co do response (64,4% vs. 48,7%; RR = 1,41; p = 0,03), tak i
remise (52,9% vs. 33,6%; RR = 1,38; p = 0,006). Rovněž i zde nebyl rozdíl mezi oběma
způsoby terapie v předčasném ukončení léčby. Celkově lze na základě výsledků metaanalýzy
dle jejích autorů usuzovat, že rTMS má nižší účinnost oproti ECT, zvláště v případě těžkých
depresivních epizod s psychotickými příznaky. U depresivních epizod bez psychotických
příznaků však může být rTMS srovnatelně účinná (Ren et al., 2014). Zdá se, že záleží také na
27
stimulačních parametrech – v metaanalýze Xie a spolupracovníků byla zjištěna
nesignifikantní superiorita rTMS o frekevnci 20 Hz a při užití nejméně 1200 stimulů (Xie et
al., 2013).
4.7.1.4 Inovativní přístupy v léčbě depresivní poruchy pomocí rTMS
Nadále se ukazuje, že je prostor pro zlepšování efektivity rTMS inovativními přístupy.
Kromě zmiňované synchronizované TMS a intenzivní TMS se jedná zejména o tzv. hlubokou
TMS (deep TMS) s použitím speciálních cívek a dále také tzv. pattern stimulace, zejména
TBS. Použití hluboké TMS bylo sumarizováno v metaanalýze Minichina a jeho
spolupracovníků a také v přehledu Bersaniho a jeho spolupracovníků se závěrem, že hluboká
TMS je účinná v léčbě rezistentní depresivní poruchy jako monoterapie i jako přídatná léčba a
může být účinná i v případě nonresponse na ECT. Dále bylo také zjištěno, že je sice účinnější,
ale hůře snášena než rTMS, proto bývá doporučeno zkrátit její aplikaci na dva týdny
(Minichino et al., 2012; Bersani et al., 2013).
U TBS se provádí aplikace tří pulsů o vysoké frekvenci (50 Hz) s intervalem 200 ms (5 Hz).
Dělí se na kontinuální (cTBS) a intermitentní (iTBS) s opačným efektem. U cTBS bývá
aplikováno 300 pulsů nebo 600 pulsů, dochází po ní ke snížení kortikální excitability. U iTBS
se aplikuje 30 pulsů během 2 s každých 10 s po dobu 190 s, celkem tedy 600 pulsů; jejím
působením dochází k facilitaci kortikální excitability. V léčbě depresivní poruchy bývá
aplikováno za sezení od 600 do 1800 pulsů, což bývá opakováno až dvakrát denně (tedy do
3600 pulsů za den). Vyzkoušena byla i bilaterální TBS (cTBS na pravý DLPFC a iTBS na
levý DLPFC). Výhodou je zejména kratší trvání stimulace při stejném počtu aplikovaných
pulsů, nebyla však prokázána superiorita TBS ve srovnání s „klasickou“ rTMS v účinnosti
(Chung et al., 2015; Plewnia et al., 2014; Chistyakov et al., 2015).
Velmi důležitý je výběr vhodných pacientů, kteří mohou mít z rTMS největší prospěch.
K tomu lze využít funkční zobrazovací metody jako fMRI, SPECT, PET (je totiž prokázáno,
že větší efekt vysokofrekvenční rTMS bývá u pacientů s hypometabolismem vlevo
prefrontálně) (Lefaucheur et al., 2014). Tyto metody jsou však pro běžné klinické použití
28
příliš nákladné. Alternativu by mohlo představovat EEG (resp. tzv. QEEG theta kordance),
jak ukazuje Bareš se spolupracovníky (Bares et al., 2015).
Další důležitou okolností, kterou je ještě třeba řádně ověřit ve větších metodicky kvalitních
studiích (nejlépe dvojitě slepých), je problematika udržovací terapie po úspěšné akutní léčbě
pomocí rTMS. Do recentně publikované otevřené studie trvající rok bylo zařazeno celkem 66
pacientů, kteří dosáhli response (45 z nich i remise) a to buď na rTMS (25 z nich), nebo na
venlafaxin (22 z nich), nebo na kombinaci obojího (19 z nich). Všichni pokračovali
v udržovací léčbě tou terapií, která u nich byla účinná v akutní léčbě, přičemž rTMS bylo
prováděno dvakrát týdně první měsíc, jednou týdně další dva měsíce a jednou za dva týdny
zbývajících devět měsíců. Na konci sledovaného období nebyl rozdíl v počtu relapsů mezi
všemi třemi skupinami pacientů, odlišný nebyl ani počet remitérů (Haesebaert et al., 2016).
Přes výše uvedená fakta o léčbě depresivní poruchy pomocí rTMS stále ještě přetrvává spor
o to, zda je tato metoda opravdu dostatečně klinicky účinná. Lepping se spolupracovníky totiž
v roce 2014 publikovali systematický přehled, v němž zpochybnili klinickou relevanci rTMS.
Ve své práci převedli změny ve skóre škály HAMD publikované v jednotlivých studiích
(celkem 63) na hodnotu škály Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I – Celkový
klinický dojem – zlepšení) a zjistili, že jak v případě nerezistentních, tak i rezistentních
případů depresivní poruchy je rTMS účinnější než shamová stimulace, tento rozdíl však
hodnotili jako klinicky malý (Lepping et al., 2014). To vyvolalo odpor, který ve svém
komentáři vyjádřil kolektiv autorů pod vedením Alemana, kteří za prvé kritizovali možnost
nepřímo spočítat CGI-I; pokud by to bylo možné a dostatečné, tak by škála HAMD nebyla
používaná; za druhé kritizovali zařazení řady starších studií s nevhodně zvolenými
stimulačními parametry (například s méně než 15 sezeními) a konečně za třetí na nově
publikovaných studiích s lépe zvolenými parametry, které ještě nebyly zařazeny do
Leppingova přehledu, ukazovali výrazný efekt rTMS (Aleman et al., 2014).
4.7.2 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace v léčbě schizofrenie
Repetitivní transkraniální magnetická stimulace se v léčbě schizofrenie uplatňuje zejména
díky své schopnosti ovlivnit některé specifické symptomy či syndromy tohoto onemocnění,
29
obzvláště negativní příznaky a sluchové halucinace. Existují i další možné indikace využití
této metody, které jsou však méně ověřené a které zahrnují kognitivní deficit, katatonní
příznaky, obsedantně kompulzivní příznaky a také komorbidní abusus/závislost na nikotinu
(skrze snížení cravingu) (Ustohal et al. in Shen, 2016).
4.7.2.1 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace v léčbě negativních příznaků
schizofrenie
Snaha ovlivnit negativní příznaky schizofrenie pomocí rTMS je založena na zjištění, že
vysokofrekvenční rTMS může zvýšit kortikální excitabilitu a metabolickou aktivitu cílových
neuronů (Speer et al., 2000). Zjištěno bylo rovněž, že rTMS cílená na prefrontální kortex
moduluje uvolnění dopaminu v dorsálním striatu a nucleus accumbens (Keck et al., 2002).
Další důležitý poznatek přinesl Strafella se svými spolupracovníky, když zjistili, že
vysokofrekvenční rTMS cílená na DLPFC indukuje uvolnění endogenního dopaminu
v ipsilaterálním nucleu caudatu u zdravých dobrovolníků (Strafella et al., 2001). Význam
zřejmě má i poznatek Ben-Schachara a kolektivu, že vysokofrekvenční rTMS způsobuje
down-regulaci serotoninových receptorů ve frontálním kortexu (Ben-Schachar et al., 1999).
První studie zkoumaly účinnost nízkofrekvenční rTMS zaměřené na oblast prefrontálního
kortexu. Negativní příznaky však ovlivnit nedokázaly, byť v některých případech zmírnily
depresivní příznaky a anxietu (Geller et al., 1997; Feinsod et al., 1998; Klein et al., 1999).
Účinnější v ovlivnění negativních příznaků schizofrenie se ukázala až vysokofrekvenční
rTMS cílená na oblast prefrontálního kortexu (Cohen et al., 1999; Jandl et al., 2005; Sachdev
et al., 2005). Po pilotních a otevřených studiích s nadějnými výsledky bylo provedeno i
několik dvojitě zaslepených studií s ne zcela jednoznačnými závěry. Data získaná (zejména)
z těchto dvojitě zaslepených studií byla zpracována v několika metaanalýzách.
První z nich publikovala Freitasová se spolupracovníky v roce 2009. Společně do ní zařadili
celkem osm studií (z toho tři otevřené) zkoumající efekt vysokofrekvenční rTMS. Stimulační
parametry užité v jednotlivých studiích však byly značně rozdílné (konkrétní frekvence,
intenzita stimulace, počet sezení, počet aplikovaných pulsů atd.). Při zpracování všech studií
byl poolovaný effect size roven 0,58 (95% CI: 0,11; 1,04; p=0,014), při zařazení pouze studií
kontrolovaných shamovou stimulací se snížil na 0,27 (95% CI: -0,38; 0,92; p=0,417), čímž
nebyla účinnost rTMS jednoznačně prokázána (Freitas et al., 2009). Další metaanalýzu
30
publikovala o rok později Dlabac-de Langeová se svými spolupracovníky. Autoři do ní
zařadili celkem deset studií (včetně čtyř, které v předchozí metaanalýze nebyly – dvě nové a
dvě, které Freitasová vyřadila). Effect size těchto deseti studií byl 0,43 (95% CI: 0,05; 0,08)
čili ukazující na spíše malou účinnost stimulace. Pokud však autoři vybrali pouze sedm studií,
které za stimulační frekvenci zvolili 10 Hz (tedy frekvenci v alfa pásmu), byl effect size vyšší:
0,63 (95% CI: 0,11; 1,15) ukazující na střední účinnost takovéto stimulace (Dlabac-de Lange
et al., 2010). Třetí metaanalýzu publikoval se svými spolupracovníky v roce 2014 Shi. Její
autoři do ní zařadili celkem šestnáct studií. Tato metaanalýza ukazuje, že rTMS je v léčbě
negativních příznaků efektivní strategií. Mezi moderátory účinku rTMS patří trvání nemoci,
frekvence stimulace, její intenzita a také způsob hodnocení – byla-li účinnost rTMS
hodnocena pomocí Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS – Škály pro
hodnocení negativních příznaků), tak byl effect size pro shamovou stimulací kontrolované
studie vyšší (konkrétně 0,80), než v případě použití Positive and Negative Syndrome Scale
(PANSS – Škály pro hodnocení pozitivního a negativního syndromu). V takovém případě
dosahoval pouze hodnoty 0,41. Autoři metaanalýzy na základě jejích výsledků doporučují
tyto stimulační parametry: frekvenci 10 Hz, stimulaci levého DLPFC, intenzitu stimulace
110% a nejméně tři po sobě následující týdny léčby. Rovněž i počet celkově aplikovaných
pulsů považují za významný, přičemž vyšší počet je efektivnější (Shi et al., 2014).
V roce 2015 byla publikována velká multicentrická studie němekých autorů, do níž bylo
zařazeno celkem 175 pacientů s negativními příznaky schizofrenie. Stimulační parametry byly
následující: frekvence 10 Hz, stimulován byl levý DLPFC (konkrétně místo elektrody F3 dle
mezinárodního systému rozmístění elektrod 10/20), stimulační intenzita byla 110%
individuálního MT, aplikovalo se patnáct sezení ve třech týdnech, celkový počet
aplikovaných pulsů byl 15000. Studie přinesla negativní výsledky – nepodařilo se prokázat,
že aktivní stimulace by byla signifikantně účinnější než shamová stimulace (Wobrock et al.,
2015). Možným vysvětlením neúspěchu této studie může být poměrně nízký počet celkově
aplikovaných pulsů (Ustohal et al. in Shen, 2016). Ve stejném roce byla publikována i čínská
studie, do níž bylo zařazeno celkem 117 pacientů s negativními příznaky schizofrenie.
Stimulační parametry byly následující: frekvence 10 Hz, stimulován byl levý DLPFC
(zacílený dle „pravidla 5 centimetrů“), intenzita stimulace byla 80% individuálního MT,
provedlo se dvacet sezení, celkový počet aplikovaných pulsů 16000. Autoři uvádí, že
zaznamenali signifikantní rozdíl mezi aktivní a shamovou stimulací v ovlivnění negativních
příznaků a že pokles jejich závažnosti přetrvával ještě po šesti měsících (Quan et al., 2015).
31
V léčbě negativních příznaků schizofrenie se podobně jako v případě terapie depresivní
poruchy zkoušela používat i bilaterální stimulace čili stimulace levého i pravého
prefrontálního kortexu. Předpokládalo se, že bude účinnější než jen levostranná stimulace. To
však první studie podobně jako u depresivní poruchy nepotvrdily – ani studie Fitzgeralda a
spolupracovníků z roku 2008, kteří použili vysokofrekvenční stimulaci o frekvenci 10 Hz
v průběhu patnácti sezení, ani studie Barrové a spolupracovníků z roku 2012, kteří použili
vysokofrekvenční stimulaci o frekvenci 15 Hz v průběhu dokonce dvaceti sezení (Fitzgerald
et al., 2008; Barr et al., 2012). Lépe dopadla až studie Dlabac-de Langeové a spolupracovníků
z roku 2015. Autoři zvolili tyto stimulační parametry: frekvenci 10 Hz, stimulovali levý i
pravý DLPFC (konkrétně místo nacházející se mezi elektrodami F3 a F4 dle mezinárodního
systému rozmístění elektrod 10/20), stimulační intenzita byla 90% individuálního MT,
provedlo se patnáct sezení ve třech týdnech, celkem se aplikovalo 30000 pulsů. Signifikantní
rozdíl mezi aktivní a shamovou stimulací byl nalezen ve škále SANS, nikoli však PANSS
(Dlabac-de Lange et al., 2015).
Dle recentních doporučení Mezinárodní federace klinické neurofyziologie z roku 2014 lze
vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC v terapii negativních příznaků hodnotit jako
pravděpodobně účinnou, tedy na úrovni B (level B). Sami autoři doporučení nalezli celkem
jedenáct originálních placebem kontrolovaných studií, které zařadili alespoň deset pacientů,
kteří byli stimulováni aktivní rTMS cílenou na oblast levého DLPFC (těchto jedenáct studií
dohromady zařadilo 315 pacientů). Aktivní stimulace byla signifikantně účinnější než
placebová u sedmi z těchto jedenácti studií. Studií, které užily stimulační frekvenci 10 Hz,
bylo celkem sedm, z nich šest s pozitivními výsledky. Co se týče jiných stimulačních
protokolů (bilaterální vysokofrekvenční stimulace nebo nízkofrekvenční stimulace pravého
DLPFC), nebyli autoři doporučení na základě dostupných výsledků schopní vydat jasné
stanovisko (Lefaucheur et al., 2014).
V podobném duchu přistupují k rTMS v léčbě negativních příznaků i doporučené postupy
psychiatrické péče vydané Psychiatrickou společností ČLS JEP v roce 2014. Doporučují
rTMS jako jednu z variant v rámci 4. kroku (po selhání monoterapie dvěma antipsychotiky a
při nedostatečném účinku monoterapie klozapinem) k augmentaci antipsychotik s cílem
ovlivnit negativní příznaky (Češková et al. in Raboch et al., 2014).
32
4.7.2.2 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace v léčbě sluchových halucinací
u schizofrenie
Princip využití rTMS v léčbě sluchových halucinací spočívá v inhibici patologicky zvýšené
aktivity v levém TPC (oblast Brodmanovy oblasti 40). Tato zvýšená aktivita je opakovaně
prokazována zobrazovacími metodami během sluchových halucinací. Navíc se předpokládá,
že právě tato oblast je klíčová v procesu porozumění řeči (Freitas et al., 2009; Slotema et al.,
2012; Slotema et al., 2014).
První, kdo použil nízkofrekvenční rTMS (o frekvenci 1 Hz) cílenou na oblast levého TPC,
byl v roce 1999 Hoffman s kolektivem (Hoffman et al., 1999). Poté bylo provedeno několik
randomizovaných, shamovou stimulací kontrolovaných studií; některé s pozitivními, jiné
s negativními výsledky. Výsledky těchto studií byly zpracovány v několika metaanalýzách.
První z nich zveřejnil v roce 2007 Aleman se svými spolupracovníky. Společně do ní zařadili
deset studií zkoumajících efekt rTMS na celkem 212 pacientech. Hlavním výstupem studií
byla redukce závažnosti sluchových halucinací měřená odpovídající škálou, nejčastěji
sedmipoložkovou Auditory Hallucinations Rating Scale (AHRS). Ve všech studiích bylo
užito nízkofrekvenční rTMS o frekvenci 1 Hz cílené na oblast levého TPC. Effect size všech
studií byl 0,76 (95% CI: 0,36; 1,17). Pokud byly zařazeny jen studie, které použily
kontinuální stimulaci (devět z nich), vzrostl effect size na 0,88. Porovnáván byl i počet
stimulačních sezení (méně než pět sezení ve čtyřech studiích versus pět a více sezení v šesti
studiích); rozdíl zjištěn nebyl. Dvě studie zkoumaly efekt rTMS na celou pozitivní subškálu
PANSS, efekt však nenalezly, z čehož vyplývá, že rTMS účinkovala specificky jen na
sluchové halucinace. Autoři výsledky metaanalýzy shrnují tak, že podporují účinnost rTMS
v redukci závažnosti verbálních sluchových halucinací (Aleman et al., 2007).
Druhá metanalýza byla publikována Tranulisem a jeho spolupracovníky v roce 2008. Autoři
do ní zařadili deset studií, které zahrnovaly celkem 232 pacientů. Všechny studie použily
nízkofrekvenční rTMS levého TPC a měřily její efekt na rezistentní verbální sluchové
halucinace pomocí různých škál. Jako senzitivní se ukázala škála Hallucination Change Scale
(HCS). Autoři metaanalýzy zjistili signifikantní efekt rTMS v ovlivnění sluchových
halucinací (Hedgesovo g=0,514) (Tranulis et al., 2008).
Další metaanalýzu publikovala se svými spolupracovníky Freitasová v roce 2009. Její autoři
v ní specificky analyzovali efekt rTMS na sluchové halucinace v sedmi shamovou stimulací
33
kontrolovaných studiích, přičemž nalezli signifikantní effect size (1,04; p=0,002). Rovněž
pozorovali důležitost individuálního zhodnocení funkční anatomie halucinací za pomocí map
získaných pomocí PET nebo fMRI a následně určeného místa stimulace pomocí
neuronavigace v kontrastu s méně přesným zacílením stimulační cívky pomocí
mezinárodního systému rozmístění elektrod 10/20 mezi pozice elektrod T3 a P3 (Freitas et al.,
2009). Ve studii Hoffmana a kolektivu z roku 2007 byla totiž zjištěna diskrepance mezi místy,
která stimulovali na základě navigace s využitím fMRI a místy, která by byla standardně
stimulována za použití výše zmíněného systému rozmístění elektrod (Hoffman et al., 2007).
Navíc v další studii zjistil Sommer se svými spolupracovníky, že ze sedmi pacientů mělo pět
predominantní aktivitu při halucinacích v pravém TPC, a byli proto stimulováni vpravo
(Sommer et al., 2007).
Hned tři metaanalýzy postupně publikovala Slotemová. Do první z nich v roce 2010
zařadila sedm randomizovaných, shamovou stimulací kontrolovaných studií s celkem 189
pacienty. Aktivní rTMS byla signifikantně účinnější než shamová stimulace, střední vážený
effect size byl 0,54 (Slotema et al., 2010). Do druhé metaanalýzy z roku 2012 zahrnula
celkem sedmnáct studií; jejich effect size byl 0,44. Po měsíci však ale signifikantní efekt
rTMS již nepřertvával (alespoň dle analýzy výsledků pěti studií s následným sledováním
trvajícím nejméně jeden měsíc) (Slotema et al., 2012). Do třetí metaanalýzy zahrnula
Slotemová se svými spolupracovníky devatenáct studií s celkovým počtem 548 pacientů.
Střední vážený effect size byl 0,44 pro ovlivnění sluchových halucinací. Pro pacienty
s farmakorezistentními sluchovými halucinacemi byl střední vážený effect size takřka
totožný, dosáhl hodnoty 0,45. Nebyl zjištěn signifikantní effect size rTMS v celkovém
ovlivnění závažnosti psychózy. Jako nejlepší stimulační paradigma či protokol dopadla
nízkofrekvenční rTMS o frekvenci 1 Hz cílená na oblast levého TPC, jejíž střední vážený
effect size dosáhl hodnoty 0,63. Jiná paradigmata včetně nízkofrekvenční rTMS pravého TPC
nebyla účinnější než shamová stimulace. Autoři shrnují výsledky metaanalýzy tak, že rTMS,
zvláště o frekvenci 1 Hz cílená na oblast levého TPC, je účinná v léčbě sluchových halucinací
včetně těch farmakorezistentních (Slotema et al., 2014). Efekt nízkofrekvenční rTMS cílené
na oblast levého TPC potvrdila i další metaanalýza z roku 2015, do níž bylo zařazeno deset
studií (Otani et al., 2015).
Doporučení Mezinárodní federace klinické neurofyziologie z roku 2014 reflektují výsledky
studií a výše uvedených metaanalýz. Jejich autoři sami nalezli čtrnáct randomizovaných,
shamovou stimulaci kontrolovaných studií, do nichž bylo v aktivní větvi zařazeno alespoň
34
deset pacientů, kteří byli stimulováni nízkofrekvenční rTMS o frekvenci 1 Hz nad oblastí
levého TPC. Těchto čtrnácti studií se účastnilo celkem 393 pacientů. Jejich výsledky byly
vysoce kontroverzní – sedm studií s celkem 118 pacienty mělo pozitivní výsledky,
zbývajících sedm s celkem 146 pacienty negativní. Metaanalýzy však konzistentně ukázaly
pozitivní výsledky (s effect size od 0,4 do 1). Proto se autoři doporučení rozhodli ohodnotit
nízkofrekvenční rTMS (o frekvenci 1 Hz) cílenou na oblast levého TPC jako potenciálně
účinnou čili na úrovni C (level C). Ostatní stimulační protokoly (jiné frekvence a jiná
stimulační místa) nebylo dle autorů doporučení možné pro nedostatek dat hodnotit
(Lefaucheur et al., 2014). Autoři doporučení rovněž poukazují na rozdíly v určení
stimulačního místa (méně přesné dle mezinárodního systému rozmístění EEG elektrod 10/20
nebo pomocí neuronavigace zohledňující výsledky strukturálních nebo funkčních
zobrazovacích metod). Upozorňují ale, že prozatím nelze jednoznačně říci, že druhý způsob
by byl jednoznačně účinnější (Lefaucheur et al, 2014). Dále rozebírají stimulační intenzitu –
většina studií užila intenzitu 90% individuálního RMT, avšak byly dvě studie, v nichž bylo
použito intenzity vyšší než 100% RMT. Jejich výsledky byly rozdílné – u jedné pozitivní a u
druhé negativní. Dle autorů doporučení se tedy dosud nedá říci, jaká stimulační intenzita je
efektivnější (Lefaucheur et al., 2014).
Obdobně jako autoři výše uvedených mezinárodních doporučení přistupují k rTMS v léčbě
sluchových halucinací i autoři doporučených postupů psychiatrické péče vydané
Psychiatrickou společností ČLS JEP v roce 2014. Doporučují rTMS jako jednu z variant
v rámci 4. kroku (po selhání monoterapie dvěma antipsychotiky a při nedostatečném účinku
monoterapie klozapinem) k augmentaci antipsychotik s cílem zmírnit sluchové halucinace
(Češková et al. in Raboch et al., 2014).
4.7.2.3 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace v dalších dílčích indikacích u
schizofrenie a výhled do budoucna
Léčba dalších symptomů, syndromů a komorbidních poruch u pacientů se schizofrenií je
méně ověřená (Ustohal et al. in Shen, 2016). Některé studie se zaměřily na kognitivní deficit
schizofrenie. Výsledky jsou však kontroverzní. A to přesto, že byla publikována metaanalýza,
která zahrnula čtyři studie zkoumající efekt vysokofrekvenční rTMS na pracovní paměť.
Všechny čtyři studie zvolily za stimulovanou oblast DLPFC podobně jako v případě
35
negativních příznaků. Autoři metaanalýzy došli k závěru, že rTMS vedla k signifikantnímu
zlepšení pracovní paměti (Brunoni et Vanderhasselt, 2014). Avšak o rok později byly
publikovány výsledky velké multicentrické studie zahrnující celkem 156 pacientů se
schizofrenií s dominujícími negativními příznaky, u kterých se nepodařilo prokázat, že by
vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC měla signifikantní efekt na různé kognitivní domény
ve srovnání s shamovou stimulací (Hasan et al., 2016a). Opakovaně zmiňovaná mezinárodní
doporučení nezastávají ke snahám ovlivnit kognitivní deficit pomocí rTMS žádné stanovisko,
stejně postupují i autoři českých doporučení (Lefaucheur et al., 2014; Češková et al. in
Raboch et al., 2014).
Pro úplnost je třeba zmínit ojedinělé snahy využít rTMS u pacientů se schizofrenií a
s katatonním syndromem nebo obsedantně kompulzivními příznaky, které se u některých
pacientů se schizofrenií také vyskytují. Bylo publikováno několik kazuistických sdělení, která
popisovala použití rTMS u pacientů s katatonními příznaky a schizofrenií – ve dvou
případech bylo zaznamenáno rychlé a dostatečné zlepšení pacientů, v posledním případě
nedošlo po rTMS k žádné změně (Trojak et al., 2014). Podobná situace je i v případě
obsedantně kompulzivních příznaků u pacientů se schizofrenií – byly publikovány dvě
kazuistické studie s pozitivními výsledky, které však byly jen přechodné, kdežto nedávno
publikovaná pilotní studie měla negativní výsledky (Mendes-Filho et al., 2013; Mendes-Filho
et al., 2016).
Repetitivní transkraniální magnetická stimulace je však velmi slibnou metodou, která by
mohla ovlivnit komorbidní abusus/závislost, který se často vyskytuje u pacientů se
schizofrenií, zvláště pak závislost na nikotinu. Uvádí se totiž, že 60-90% pacientů se
schizofrenií jsou pravidelnými kuřáky, což je 2-3x více než v běžné populaci (de Leon et
Diaz, 2005; Aubin et al., 2012). Celkem logicky pak dlouhodobá studie ukázala, že se u
těchto pacientů objevují signifikantně častěji fatální následky kouření než v běžné populaci.
Kromě toho bylo zjištěno, že očekávaná doba dožití je u pacientů se schizofrenií o 20% nižší
a kouření bylo identifikováno jako významný rizikový faktor (Ruther et al., 2014). První
pilotní studie u pacientů se schizofrenií – kuřáků – zkoumající efekt rTMS byla publikována
Wingem a spolupracovníky v roce 2011. Autoři v ní úspěšně aplikovali vysokofrekvenční
rTMS na oblast levého DLPFC. Zařadili do ní celkem 15 pacientů se schizofrenií nebo
schizoafektivní poruchou, kteří byli motivovaní přestat kouřit a které rozdělili do dvou skupin
– jedné byla aplikována aktivní rTMS (s těmito parametry: stimulován byl levý DLPFC, s
frekvencí 20 Hz, intenzitou 90% individuálního MT, v průběhu dvaceti sezení ve čtyřech
36
týdnech), druhé byla aplikována shamová stimulace. Sledován byl počet vykouřených cigaret,
oxid uhelnatý ve vydechovaném vzduchu, úroveň cravingu a abstinenčních příznaků pomocí
dotazníků. Den D (tedy den, kdy měli pacienti přestat kouřit) byl stanoven na začátek třetího
týdne stimulace. Výsledkem bylo, že po dvou týdnech došlo ke snížení cravingu v aktivní
skupině. Jakmile od třetího týdne přestali všichni pacienti kouřit, došlo ke zvýšení cravingu v
shamové skupině, nikoli však v aktivní (Wing et al., 2012). Druhá studie, tentokrát již na
větším souboru pacientů, je podrobně rozebrána v kapitole 6.5. Rovněž několikrát výše
citovaná mezinárodní doporučení se stavějí příznivě k použití rTMS za účelem snížení
cravingu a konzumace cigaret (nejen u pacientů se schizofrenií) a označují je jako potenciálně
účinné čili s hodnocením na úrovni C (level C) (Lefaucheur et al., 2014).
Stále ještě zůstává velký prostor k optimálnímu využití rTMS u pacientů se schizofrenií.
Faktory, které jsou spojeny s účinnosti rTMS u schizofrenie, lze rozdělit do dvou skupin: 1)
na klinické faktory a 2) faktory spjaté s rTMS, zvláště stimulačními parametry (Ustohal et al.
in Shen, 2016).
Klinické faktory zahrnují heterogenitu symptomů schizofrenie, které se zkouší ovlivňovat
pomocí rTMS, zvláště to platí pro negativní příznaky (toto je více rozebráno v kapitole 6.4).
Ke zlepšení výsledků aplikace rTMS je důležitá definice a predikce respondérů na léčbu.
Toho by se mohlo dosáhnout pomocí markerů kortikální inhibice a neuroplasticity, zvláště
když se spojí TMS (s její schopností měřit kortikální inhibici, viz kapitola 4.6 a 5.1) s EEG a
dalšími zobrazovacími metodami (MRI, fMRI, SPECT, PET). Například Tikka a
spolupracovníci popsali signifikantní korelaci mezi redukcí negativních a depresivních
příznaků u pacientů se schizofrenií a redukcí v gamma pásmu v levém frontálním a
temporálním laloku po cerebellárním rTMS. Autoři této studie navrhují klidovou (resting
state) úroveň gamma pásma ve frontálních a temporálních oblastech jako marker response
(Tikka et al., 2015). V jiné studii Homan se spolupracovníky dokázali rozlišit budoucí
respondéry od nonrespondérů na rTMS pro sluchové halucinace pomocí vyššího regionálního
průtoku krve v levém gyrus temporalis superior před stimulací. Autoři studii uzavírají s tím,
že měření perfúze před léčbou by mohlo být klinicky relevantní cestou, jak odlišit respondéry
od nonrespondérů na rTMS (Homan et al., 2012). V recentní studii popisuje Hasan se
spolupracovníky studii, v níž části pacientů s predominantními negativními příznaky (N=34)
byla aplikována aktivní vysokofrekvenční rTMS o frekvenci 10 Hz v počtu celkem 15 sezení,
kontrolní skupině pacientů (N=39) byla aplikována shamová stimulace. U všech pacientů pak
byly korelovány lokální změny objemu mozku měřené pomocí deformation-based
37
morfometrie se změnami v závažnosti negativních příznaků. Zjistilo se, že nárůst objemu
v levé hipokampální, parahipokampální a precuneální kůře predikoval zlepšení negativních
příznaků v aktivní skupině, nikoli kontrolní. Další analýza, srovnávající respondéry
v negativních příznacích (zlepšení alespoň o 20%) od nonrespondérů, podpořila výsledky
primární analýzy (Hasan et al., 2016b).
Optimalizace stimulačních parametrů je další významné téma. Nové cíle stimulace
(například mozeček nebo přední cingulum), lepší a přesnější zacílení stimulační cívky na
vybranou oblast (pomocí stereotaktické navigace), nové typy cívek (například dvojitě kónická
cívka – double cone coil nebo případně speciální cívky pro hlubokou TMS), stimulační
frekvence (individuální frekvence), stimulační intenzita, počet pulsů (vyšší počet pulsů),
celkový počet stimulačních sezení v průběhu dne i v průběhu celé léčby (intenzivní
stimulace), to vše je předmětem současného výzkumu. Takovýto výzkum může přinést data
pro nová a inovativní stimulační paradigmata, která jsou třeba, aby mělo rTMS robustnější
klinický efekt v terapii schizofrenie (Ustohal et al. in Shen, 2016).
38
5. VYUŽITÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÉ STIMULACE
VE VÝZKUMU KORTIKÁLNÍ INHIBICE U DEPRESIVNÍ
PORUCHY A SCHIZOFRENIE
5.1 Transkraniální magnetická stimulace ve výzkumu kortikální inhibice u
depresivní poruchy a schizofrenie, efekt antipsychotik
Komentář:
Tato recentní práce shrnuje dosavadní poznatky o výzkumu CI pomocí TMS u depresivní
poruchy a schizofrenie. Je zde definována CI jako neurofyziologický děj, kterým GABAergní
interneurony ovlivňují činnost ostatních neuronů. Dále jsou zde uvedeny nejdůležitější
markery, pomocí nichž je CI měřena. Patří mezi ně CSP, SICI, kortikální inhibice s dlouhým
poločasem (long interval cortical inhibition – LICI), MEP (respektive jeho amplituda), RMT a
ICF. V další části jsou rozebrány první průřezové studie, které u obou popisovaných poruch
prokázaly narušení CI. Přesto jejich výsledky jsou v některých aspektech inkonzistentní, což
je dáváno do souvislosti s heterogenními soubory pacientů, u nichž je obtížné zejména
rozlišení efektu vlastní nemoci a její fáze (pacienti s první epizodou vs. pacienti s chronickým
průběhem onemocnění), léčby (pacienti dosud neléčení, aktuálně neužívající medikaci nebo
pacienti medikamentózně léčení) a konečně i odpovědi na léčbu (respondéři vs.
nonrespondéři, respektive pacienti farmakorezistentní). Více o tom pak vypovídají novější
studie průběhové, které se zaměřily zejména na pacienty se schizofrenií a efekt antipsychotik;
této problematice je proto věnována poslední část práce, která ukazuje, že antipsychotika
mohou měnit CI, což je dle některých autorů interpretováno jako nově objevený mechanismus
jejich působení.
Ustohal, Libor. Transkraniální magnetická stimulace ve výzkumu kortikální inhibice u
depresivní poruchy a schizofrenie, efekt antipsychotik. Ceska a Slovenska Neurologie a
Neurochirurgie 2017, in press.
IF=0,209
39
Transkraniální magnetická stimulace ve výzkumu kortikální inhibice u depresivní poruchy a
schizofrenie, efekt antipsychotik
L. Ustohal
Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno
CEITEC-MU
MUDr. Bc. Libor Ustohal, Ph.D.
Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno
Jihlavská 20
Brno 625 00
e-mail: Ustohal.Libor@fnbrno.cz
Tato práce byla finančně podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního
rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).
40
Souhrn
Transkraniální magnetická stimulace umožňuje zkoumat kortikální inhibici u různých
neuropsychiatrických poruch, včetně depresivní poruchy a schizofrenie. Kortikální inhibici
lze definovat jako neurofyziologický mechanismus (nikoli patologický), jímž GABAergní
interneurony ovlivňují činnost ostatních neuronů. Nejčastěji zkoumanými paradigmaty
kortikální inhibice jsou kortikální tichá perioda, kortikální inhibice s krátkým intervalem,
kortikální inhibice s dlouhým intervalem, amplituda motorického evokovaného potenciálu,
klidový motorický práh a intrakortikální facilitace. Průřezové studie ukazují, že u obou výše
zmíněných poruch je kortikální inhibice narušená. Jistou inkonzistenci těchto průřezových
studií lze vysvětlit jejich designem a také příliš heterogenními soubory, takže je někdy obtížné
rozlišit vlastní efekt nemoci a její léčby. K tomu slouží recentní prospektivní longitudinální
studie zaměřené na vliv antipsychotik na kortikální inhibici u pacientů se schizofrenií. Ty
konzistentně ukazují nejen na její narušení u tohoto onemocnění, ale i na schopnost
antipsychotik kortikální inhibici měnit, což je některými považováno za nově zjištěný
mechanismus účinku těchto léků. Dle některých názorů, poznatky získané pomocí
transkraniální magnetické stimulace o patofyziologii (nejen) depresivní poruchy a
schizofrenie a mechanismech účinku používané léčby pomohou postavit psychiatrii (alespoň
částečně) na nových základech, kterou pak někteří navrhují nazývat psychiatrií založenou na
(neuronálních) okruzích.
Klíčová slova: kortikální inhibice, transkraniální magnetická stimulace, depresivní porucha,
schizofrenie, antipsychotika
Transcranial magnetic stimulation in the research of cortical inhibition in depressive disorder
and schizophrenia, the effect of antipsychotics
Summary
Transcranial magnetic stimulation makes possible to study cortical inhibition in various
neuropsychiatric disorders including depressive disorder and schizophrenia. Cortical
inhibition can be defined as a neurophysiological mechanism (not pathological), by which
GABAergic interneurons influence the activity of other neurons. The most often studied
41
cortical inhibition parameters include cortical silent period, short-interval cortical inhibition,
long-interval cortical inhibition, amplitude of motor-evoked potential, resting motor
threshold, and intracortical facilitation. Published cross-sectional studies suggest the
impairment of cortical inhibition in both above mentioned mental disorders. Some
inconsistent results in these cross-sectional studies can be explained by their design and by
heterogeneous samples of patients. It causes difficulties to determine the effect of the disorder
and the effect of the treatment. This problem is possible to resolve with recent prospective
longitudinal studies aimed to the effect of selected antipsychotics on cortical inhibition in
schizophrenia. They confirm the impairment of cortical inhibition and they find the potential
of antipsychotics to change this impairment. Some researchers suppose this potential to be a
new discovered mechanism of action. Some researchers also suppose that new data found by
transcranial magnetic stimulation about the pathophysiology and treatment of (not only)
depressive disorder and schizophrenia help (partially) rebuild psychiatry on new grounds,
sometimes called Circuit-Based Psychiatry.
Key words: cortical inhibition, transcranial magnetic stimulation, depressive disorder,
schizophrenia, antipsychotics
42
Úvod
Transkraniální magnetická stimulace (TMS) je neinvazivní neuromodulační technika, která
využívá proměnného magnetického pole aplikovaného skrze měkké tkáně hlavy a lebku k
vyvolání elektrických proudů v mozku. Jedná se o bezpečnou a v neurovědách často
využívanou metodu, která má vedle použití v preklinickém výzkumu i široké uplatnění v
klinice – a to jak v diagnostice, tak i v terapii. V diagnostice se používá ve spojení s
elektromyografií (EMG) k hodnocení patologických stavů motorického systému a nově ve
spojení s neuronavigací též k mapování kortexu před neurochirurgickými výkony [1]. V
terapii se osvědčila zejména v léčbě depresivní poruchy [2,3].
TMS od svého představení v roce 1985 umožňuje zkoumat fenomény jako kortikální
excitabilita, inhibiční a excitační mechanismy, rychlost neuronálního vedení, konektivita a
neuroplasticita. Tím nám zvláště ve spojení se zobrazovacími metodami jako je
elektroencefalografie, magnetická rezonance a pozitronová emisní tomografie umožňuje
studovat afektivní, behaviorální a kognitivní neuronální okruhy, čímž (alespoň částečně)
pomáhá budovat psychiatrii na nových základech, kterou proto Camprodon a Pascual-Leone
nazývají psychiatrií založenou na (neuronálních) okruzích (Circuit-Based Psychiatry) [1].
Kortikální inhibice a způsoby jejího měření
Kyselina gama-aminomáselná (GABA) je hlavní inhibiční neurotransmiter v mozku, který
je spolu s glutamátem zásadně důležitý pro modulaci kortikální excitability a neuroplasticity
[4-6]. Samotnou kortikální inhibici (cortical inhibition – CI) lze definovat jako
neurofyziologický mechanismus (nikoli patologický), kterým GABAergní interneurony
ovlivňují činnost ostatních neuronů, respektive kterým regulují působení kortexu na ostatní
části mozku a nervové soustavy [6-8].
K měření CI a jejího narušení se používá právě TMS a to konkrétně jednopulsová (singlepulse)
nebo párová (paired-pulse) stimulace (repetitivní TMS – rTMS – se používá zejména k
výše uvedeným terapeutickým účelům, především tedy léčbě depresivní poruchy). Existuje
řada paradigmat využívaných k měření CI, která lze dělit na inhibiční nebo excitační či dle
použité stimulace na paradigmata měřená jednopulsovou TMS nebo párovou TMS [6,9].
43
Mezi inhibiční paradigmata měřená jednopulsovou stimulací patří kortikální tichá perioda
(cortical silent period – CSP), k inhibičním paradigmatům měřeným párovou stimulací náleží
kortikální inhibice s krátkým intervalem (short-interval cortical inhibition – SICI) a s
dlouhým intervalem (long-interval cortical inhibition – LICI) [6,9].
K excitačním paradigmatům měřeným jednopulsovou stimulací patří amplituda
motorického evokovaného potenciálu (MEP) a klidový motorický práh (resting motor
threshold – RMT), k excitačním paradigmatům zjišťovaným párovou stimulací pak
intrakortikální facilitace (intracortical facilitation – ICF) [6,9].
Měření CSP je prováděno aplikací nadprahového TMS pulsu nad oblastí motorického
kortexu za současné volní svalové aktivity, kterou měřený subjekt vykonává. To způsobuje
potlačení tonické svalové aktivity. Délka tohoto potlačení svalové aktivity, měřená od začátku
MEP do návratu bazální EMG aktivity, je mírou CI. Řádově trvá asi do 300 ms. Předpokládá
se, že CSP je vyjádřením inhibiční aktivity mediované GABAB receptory [6,8-16].
Měření SICI je prováděno aplikací podprahového podmiňovacího (conditioning) TMS pulsu
předcházejícího o několik milisekund (1-5 ms) nadprahový testovací puls. Poté je měřena
amplituda vyvolaného MEP, která by měla být redukována o 50 až 90%. Předpokládá se, že
SICI měří inhibiční aktivitu mediovanou GABAA receptory [6,8-17].
Měření LICI je obdobné jako v případě SICI, pouze místo podprahového podmiňovacího
pulsu se používá nadprahový, následovaný rovněž nadprahovým testovacím stimulem v
delším časovém intervalu (např. 100 ms), což způsobuje snížení amplitudy MEP. Podobně
jako v případě CSP se předpokládá, že LICI je vyjádřením inhibiční aktivity mediované
GABAB receptory [6,18-21].
MEP je definován jako celková reakce periferního svalu vyvolaná pomocí TMS pulsu nad
oblastí kontralaterálního motorického kortexu měřená pomocí EMG [9,22]. RMT je
definován jako minimální intenzita TMS, která je potřebná k indukci MEP o amplitudě vyšší
než 50 μV v pěti z deseti pokusů. RMT reflektuje aktivitu neuronálních membrán a
excitabilitu kortikokortikálních axonů, synapsí a sodíkových kanálů, zatímco NMDAasociovaná
neurotransmise a GABAergní mechanismy se zdají být méně zapojeny
[6,9,23,24].
Měření ICF je prováděno podobně jako v případě SICI, čili podprahový podmiňovací puls
je následován nadprahovým testovacím pulsem, ovšem v delším časovém intervalu 10 až 15
44
ms, popřípadě ještě delším. To na rozdíl od SICI rezultuje ve zvýšení excitability projevující
se vyšší amplitudou MEP. Předpokládá se, že ICF je způsobena především glutamátergní
neurotransmisí [6,9,24,25].
Kortikální inhibice u depresivní poruchy a schizofrenie
Kortikální inhibice a její narušení je v poslední době intenzivně studováno (nejen) u
depresivní poruchy a schizofrenie. Předpokládá se totiž, že hraje významnou roli v
patofyziologii těchto onemocnění, a tak by nám lepší znalosti o ní mohly pomoci přispět k
přesnější diagnostice a také účinnější terapii těchto poruch.
Kortikální inhibice u depresivní poruchy
Radhuová et al. zjistili ve své metaanalýze z roku 2013, že v případě depresivní poruchy je
signifikantně zkrácena CSP (na základě analýzy čtyř studií zahrnujících celkem 131 pacientů
ve srovnání se 149 zdravými kontrolami) (tab. 1) [6,26-29]. Signifikantně snížena je dle jejich
zjištění u této skupiny pacientů i SICI (na základě analýzy tří studií zahrnujících celkem 115
depresivních pacientů ve srovnání se 130 zdravými kontrolami) [6,26-28]. Naproti tomu
Radhuová et al. zjistili, že u pacientů s depresivní poruchou není signifikantně změněna
amplituda MEP (na základě analýzy tří studií zahrnujících celkem 34 nemocných a 37
zdravých kontrol) [6,30-32]. Rovněž ani RMT není dle jejich metaanalýzy signifikantně
odlišný (na základě analýzy osmi studií zahrnujících celkem 176 depresivních pacientů ve
srovnání se 188 zdravými kontrolami) [6,26-28,30,31,33-35]. Stejně jako v případě amplitudy
MEP a RMT nebyla v jejich metaanalýze zjištěna signifikantní změna ani u ICF (na základě
analýzy tří studií zahrnujících celkem 115 pacientů s depresivní poruchou ve srovnání se 130
zdravými kontrolami) [6,26-28].
Z obdobných studií vycházel i přehled Bunseho et al. z roku 2014. Bunse se
spolupracovníky upozorňují na určitou inkonzistenci studií danou heterogenitou zkoumaných
souborů, kdy první studie s medikovanými depresivními pacienty ukázala prodlouženou CSP
[9,29]. Naproti tomu pozdější studie ukázala u nemedikovaných pacientů s depresivní
poruchou zkrácenou CSP i SICI jako důkaz kortikální dezinhibice [9,26]. Studie Levinsona et
al. z roku 2010 zařazená do metaanalýzy Radhuové i Bunseho přehledu srovnávala zdravé
45
kontroly, euthymní (bezpříznakové) medikované pacienty s prodělanou depresivní
epizodou/epizodami, nemedikované pacienty s depresivní poruchou a na léčbu rezistentní
pacienty s depresivní poruchou. Všechny tyto podskupiny pacientů měly ve srovnání se
zdravými kontrolami zkrácenou CSP. Pouze na léčbu rezistentní pacienti měli ve srovnání se
zdravými kontrolami sníženou SICI a zvýšený RMT. Navíc, rezistentní pacienti měli zvýšený
RMT i ve srovnání s ostatními podskupinami pacientů, což dle autorů ukazuje na sníženou
excitabilitu frontálního kortexu [9,28]. Ve studii Maedy et al. byl zjištěn rozdíl v RMT mezi
mozkovými hemisférami u pacientů s depresivní poruchou (vyšší RMT byl zjištěn pro levou
hemisféru), pomocí párové stimulace byla zjištěna nižší excitabilita levé hemisféry (u
zdravých kontrol rozdíly mezi hemisférami nebyly) [9,35]. Rozdíl mezi hemisférami u
pacientů s depresivní poruchou byl zjištěn i ve studii Lefaucheura et al., kteří zaznamenali
narušení inhibičních (CSP, SICI) i excitačních (RMT, ICF) procesů v levé hemisféře ve
srovnání s pravou hemisférou i ve srovnání se zdravými kontrolami [9,27]. Kromě toho bylo
zjištěno, že změny CI mohou následovat u depresivních pacientů i po aplikaci neinvazivních
neuromodulačních technik. Aplikace elektrokonvulzivní terapie spojená s rTMS o frekvenci 3
Hz nebo rTMS o frekvenci 10 Hz cílená na levý prefrontální kortex vedla u pacientů s
depresivní poruchou ke klinickému zlepšení a také k posílení excitability v levém motorickém
kortexu, což indikovalo zvýšení poměru MEP ku M-vlně, snížený motorický práh, zkrácená
CSP a redukovaná SICI [9,36,37].
Kortikální inhibice u schizofrenie
U schizofrenie Radhuová et al. nezjistili ve zmiňované metaanalýze (na rozdíl od depresivní
poruchy) signifikantní rozdíl mezi CSP u pacientů a zdravých kontrol (na základě analýzy 11
studií zahrnujících celkem 334 nemocných a 457 zdravých kontrol) (tab. 1) [6,8,10,38-46].
Naopak SICI byla dle jejich zjištění snížená (podobně jako v případě depresivní poruchy;
zjištěno na základě analýzy 12 studií zahrnujících 335 pacientů ve srovnání se 440 zdravými
kontrolami) [6,8,10,39-43,46-50]. Amplituda MEP u pacientů se schizofrenií nebyla dle
metaanalýzy Radhuové et al. signifikantně odlišná od zdravých kontrol (opět podobně jako u
depresivní poruchy; zjištěno na základě analýzy čtyř studií zahrnujících 91 pacientů a 93
zdravých kontrol) [6,30,31,45,51]. Totéž co pro MEP platilo i pro RMT – ani ten nebyl
obdobně jako v případě depresivní poruchy signifikantně odlišný u pacientů se schizofrenií a
zdravých kontrol (na základě analýzy 21 studií zahrnujících celkem 500 pacientů a 617
46
zdravých kontrol [6,8,10,30,31,33,38-42,44-50,52-55]. Konečně ani u ICF nebyl zjištěn v
metaanalýze Radhuové et al. signifikantní rozdíl mezi pacienty se schizofrenií a zdravými
kontrolami (na základě analýzy 11 studií s 323 pacienty a 428 zdravými kontrolami)
[6,8,10,39-43,46,47,49,50].
Také v případě schizofrenie Bunse et al. upozorňují na určitou inkonzistenci ve výsledcích
jednotlivých studií, které jsou v případě tohoto onemocnění ještě výraznější než u depresivní
poruchy. Vcelku jednoznačným výsledkem je signifikantní snížení SICI, které potvrzuje teorii
o narušené GABAergní transmisi u schizofrenie, kdy v neuropatologických studiích je
nalézáno narušení GABAergních interneuronů; v postmortem studiích bylo zjištěno narušení
dekarboxylázy kyseliny glutamové 67 (GAD67) čili enzymu syntetizujícího GABA a také
snížení počtu GABAergních interneuronů v různých částech kortexu včetně motorického
[9,56-63]. V případě rozdílných výsledků při měření CSP upozorňují Bunse et al. na značnou
heterogennost studovaných souborů co se týče fáze nemoci (pacienti s prvními epizodami
versus pacienti chronicky nemocní) a také co se týče léčby (pacienti tzv. drug-naive čili dosud
nikdy neužívající psychofarmaka, nemedikovaní pacienti a pacienti medikovaní různými
antipsychotiky) [9]. To do značné míry platí i pro největší průřezovou studii Strubeho et al.,
která už v metaanalýze Radhuové et al. ani přehledu Bunseho et al. být nemohla a která měří
různé parametry CI u pacientů s krátkým trváním schizofrenie (do dvou let, nikoli tedy
vyloženě u pacientů s prvními epizodami), chronickým průběhem schizofrenie a zdravých
dobrovolníků. Autoři zjistili rozdíl v délce CSP, která byla prodloužena u pacientů s krátkým
trváním onemocnění ve srovnání se zdravými kontrolami i nemocnými s chronickým
průběhem schizofrenie. Pokud byli srovnáni všichni pacienti se zdravými kontrolami, bylo u
nich zjištěno snížení SICI a naopak prodloužení CSP [64].
Podobně jako v případě depresivní poruchy mohou i u schizofrenie vyvolat změny CI nejen
psychofarmaka, ale i neinvazivní neuromodulační techniky jako je elektrokonvulzivní terapie,
jak bylo alespoň popsáno v pilotní studii Přikryla et al. z roku 2011 [65].
Efekt antipsychotik na kortikální inhibici
Již bylo zmíněno, že jisté inkonzistence ve výsledcích studií zkoumajících CI a její narušení
u depresivní poruchy a ještě výrazněji u schizofrenie mohou způsobovat různé fáze
onemocnění a ještě více medikace psychofarmaky, mezi nimiž zaujímají zásadní místo
47
antipsychotika (AP). Jedná se zejména o ta novější, označovaná jako atypická nebo také AP
II. generace. Nepoužívají se jen v léčbě schizofrenie, ale čím dál častěji i u afektivních poruch
jako jsou bipolární afektivní porucha a depresivní porucha, a dokonce i u poruch tradičně
řazených mezi neurotické jako je obsedantně-kompulzivní porucha nebo úzkostné poruchy;
zapomenout nelze ani na jejich používání u organických duševních poruch, kde jsou
předepisována nejen psychiatry. Toto široké užívání bylo jedním ze zásadních důvodů, proč v
posledních letech čelní představitelé neuropsychofarmakologických společností přišli s novou
nomenklaturou psychofarmak opouštějící tradiční rozdělení těchto léčiv dle indikací, tedy na
antipsychotika, antidepresiva, anxiolytika, hypnotika atd. Nová nomenklatura je prezentována
pod označením nomenklatura založená na neurovědách (Neuroscience-based Nomenclature –
NbN; více o ní viz [66]; v češtině pak viz [67]).
Nejvíce prací, zkoumajících efekt AP na CI, bylo zaměřeno na výzkum CSP u schizofrenie,
což bylo dáno nejspíše tím, že první průřezové studie ukazovaly nejméně konzistentní
výsledky. V jedné z těchto průřezových studií zahrnujících 78 pacientů a 38 zdravých kontrol
však Liu et al. zjistili, že nemedikovaní pacienti měli nejkratší CSP, naopak pacienti užívající
klozapin (atypické AP považované za nejúčinnější, vyhrazené pro rezistentní případy jako AP
třetí volby) měli CSP nejdelší – ve srovnání s pacienty užívajícími jiná AP i zdravými
kontrolami. Kromě toho byla také zjištěna negativní korelace mezi délkou CSP a tzv.
negativními příznaky schizofrenie (k nimž patří emoční oploštělost, ochuzení řeči a myšlení,
sociální stažení, anhedonie a další) [8].
Určitou nevýhodou všech výše zmíněných studií zahrnutých do metaanalýzy Radhuové et
al. i přehledu Bunseho et al. a také studie Strubeho et al. z roku 2014 bylo, že se jednalo o
studie průřezové, takže nebyly ideální k určení podílu vlastní nemoci a také její léčby na
změnách CI. K tomu mohou lépe posloužit prospektivní longitudinální studie, do nichž budou
zařazeni pacienti s první epizodou schizofrenie, kteří dosud neužívali psychofarmaka a
kterým budou parametry CI změřeny před zahájením vybrané farmakologické léčby. V takto
designované pilotní práci z roku 2009 zjistili Přikryl et al., že v případě léčby psychofarmaka
dosud neužívajícího pacienta s první epizodou schizofrenie paliperidonem, atypickým AP z
podskupiny antagonistů serotoninových a dopaminových receptorů (SDA), došlo k
významnému prodloužení CSP doprovázenému také zlepšením jeho klinického stavu; RMT
se významně nezměnil [68].
48
První rozsáhlejší studie byla publikována o pět let později Frankem et al., kteří do ní zařadili
celkem 24 psychofarmaky dosud neléčených pacientů s první epizodou psychotické poruchy
(byla předpokládána schizofrenie). Před zahájením antipsychotické léčby a po třech týdnech
jejího podávání změřili parametry CI. K léčbě vybrali atypické AP quetiapin náležející mezi
tzv. multireceptorové antagonisty (MARTA). Zjistili, že po léčbě quetiapinem došlo k
signifikantnímu prodloužení CSP, ostatní parametry CI zůstaly nezměněny. V důsledku léčby
došlo i k signifikantnímu zmírnění závažnosti psychotických příznaků, avšak jejich změna
nekorelovala se změnou CSP. Autoři práci uzavírají s tím, že je třeba dalších studií s dalšími
AP, aby se potvrdilo, že změna CI je vlastní i působení dalších AP [69].
Druhá studie s velmi podobným designem, avšak jiným AP, byla publikována recentně
Ustohalem et al. Autoři do ní zařadili celkem 13 drug-naive pacientů s první epizodou
schizofrenie, u kterých před léčbou a po čtyřech týdnech antipsychotické terapie změřili
parametry CI (po čtyřech týdnech byly získány výsledky od 12 z nich), konkrétně CSP a
RMT. K léčbě zvolili atypické AP risperidon náležející do podskupiny SDA. Podobně jako
Frank zjistili, že po léčbě došlo k signifikantnímu prodloužení CSP, kdežto RMT se
nezměnila. V důsledku podávání risperidonu došlo rovněž k signifikantnímu snížení
závažnosti psychopatologie, korelace mezi změnou CSP a psychopatologie však také nebyla
nalezena [16].
Třetí podobnou longitudinální studii publikovali Kaster et al. v roce 2015. Nezkoumali v ní
psychofarmaky dosud neléčené pacienty s první epizodou schizofrenie, ale pacienty se
schizofrenií, kteří měli být převáděni z nějakého důvodu (především pro neúčinnost
dosavadní léčby) na klozapin. Zařazeno bylo celkem 16 pacientů, z nichž všichni až na
jednoho užívali nějaké psychofarmakum (14 z nich AP, zbývající pacient z psychofarmak
užíval jen thymostabilizéry valproát a lithium). Před zahájením převodu na klozapin jim byly
změřeny parametry CI a pak po šesti týdnech jeho užívání (výsledky byl získány od 11
pacientů) a opět ještě po šesti měsících jeho užívání (výsledky byly získány od šesti pacientů).
Po šesti týdnech léčby klozapinem bylo zjištěno signifikantní prodloužení délky CSP. V
rozmezí šesti týdnů a šesti měsíců léčby klozapinem se už délka CSP nezměnila. Autoři studii
uzavřeli s tím, že jejich prospektivní longitudinální studie ukázala souvislost mezi léčbou
klozapinem a GABAB mediovanou inhibiční neurotransmisí. Navrhují dokonce, že
potenciace této GABAB mediované neurotransmise může být nově zjištěným
neurotransmiterovým mechanismem, který je součástí patofyziologie a také léčby
schizofrenie AP [12].
49
A dosavadní výzkumy jim alespoň prozatím dávají za pravdu. Navíc by se takto případně
dala vysvětlit i superiorita účinnosti klozapinu oproti jiným AP, kterou zatím jednoznačně
vysvětlit nedokážeme – v léčbě účinná AP (minimálně quetiapin a risperidon) prodlužují
délku CSP, a tudíž ovlivňují GABAB mediovanou inhibiční neurotransmisi, avšak klozapin
takto působí výrazněji než ostatní. Přesný farmakologický mechanismus, jakým AP působí
změny CI, však prozatím není známý. Možné vysvětlení lze hledat v genetických a zvláště
epigenetických studiích, to však musí být ještě předmětem dalšího výzkumu [70-74].
Podobné prospektivní longitudinální studie, které by zkoumaly efekt AP u pacientů s
depresivní poruchou, nejsou k dispozici. Na vliv AP u depresivní poruchy lze tedy usuzovat
jen nepřímo. Např. ve studii z roku 2013 srovnávající pacienty s rezistentní depresivní
poruchou, vaskulární depresí a zdravými kontrolami bylo zjištěno, že pacienti s rezistentní
depresivní poruchou měli oproti dvěma zbývajícím skupinám prolongovanou CSP, což je v
kontrastu s nálezy jiných studií u depresivních nemocných, kteří měli oproti zdravým
kontrolám CSP zkrácenou (viz výše). Všichni tito pacienti ale užívali dvojkombinaci
antidepresiv (AD) a AP (quetiapin nebo olanzapin). Pacienti s vaskulární depresí byli bez
medikace psychofarmaky a zdravé kontroly samozřejmě také [75]. Studie rovněž ukazují, že i
AD mohou ovlivnit CI, avšak patrně jiným způsobem než AP. Například po intravenózním
podání klomipraminu bylo zjištěno dočasné zvýšení motorického prahu a intrakortikální
inhibice a snížení ICF, kdežto amplituda MEP a CSP se nezměnily [76]. Stejného výsledku
bylo dosaženo i v další studii s klomipraminem a citalopramem pro obě tato AD [77].
Závěr
Studium CI a jejího narušení pomocí TMS prováděné u depresivní poruchy a schizofrenie
přináší nové poznatky k patofyziologii těchto závažných duševních onemocnění a také nám
lépe umožňuje pochopit jejich ovlivnění psychofarmaky. Tím pomáhá poskytnout základy
moderního pojetí psychiatrie jako aplikované neurovědní disciplíny, již zmíněné psychiatrie
založené na (neuronálních) okruzích a také potřebné poznatky pro novou nomenklaturu
psychofarmak známou jako nomenklatura založená na neurovědách. Do budoucna lze při
studiu CI a dalších neuronálních fenoménů očekávat větší zapojení zobrazovacích metod, jak
už ukazují pilotní práce Suna et al. v případě depresivní poruchy a Radhuové et al. v případě
schizofrenie, v nichž se zaměřili na specifické narušení funkce prefrontálního kortexu u
zmíněných duševních poruch [78,14]. Měření CI může mít i praktické důsledky pro
50
diagnostiku, jak ukazuje recentní práce popisující různé narušení CI u pacientů s atypickou,
melancholickou a nediferencovanou depresivní poruchou. V této studii měli všichni
depresivní pacienti zkrácenou CSP oproti zdravým kontrolám; pacienti s atypickou depresí ale
měli ve srovnání s ostatními depresivními nemocnými zkrácenou i SICI a prodlouženou ICF
[79]. Navíc měření CI by mohlo být využitelné i jako nástroj predikce response na léčbu, jak
ukazuje studie, v níž bylo zjištěno, že nonrespondéři na terapii fluoxetinem měli před léčbou
výraznější deficit LICI než budoucí respondéři [80]. Podobně dokázalo měření CI pomocí
TMS odhalit pacienty s rezistentní depresivní poruchou, u nichž dojde k remisi suicidálních
ideací po magnetické konvulzivní terapii [78].
51
Tab. 1. Přehled změny nejvýznamnějších parametrů kortikální inhibice u depresivní poruchy a
schizofrenie.
CSP SICI MEP RMT ICF
Depresivní
porucha
- v průřezových
studiích zkrácena
[6]
- levostranné
narušení [9,27]
- u rezistentních
pacientů na
kombinaci AD +
AP prodloužena
[75]
- po aplikaci AD
nezměněna [76]
- v průřezových
studiích
snížena [6]
- snížena u
rezistentních
pacientů
[9,28]
- levostranné
narušení
[9,27]
- v průřezových
studiích
signifikantně
nezměněn [6]
- po aplikaci
AD
nezměněna
[76,77]
- v průřezových
studiích
signifikantně
nezměněn [6]
- zvýšen u
rezistentních
pacientů [9,28]
- vyšší u
depresivních
pacientů v levé
hemisféře
[9,35]
- dočasné
zvýšení po
aplikaci AD
[76,77]
- v průřezových
studiích
signifikantně
nezměněna [6]
- levostranné
narušení
[9,27]
- dočasné
snížení po
aplikaci AD
[76,77]
Schizofrenie - v průřezových
studiích
signifikantně
nezměněna [6]
- v longitudinálních
studiích
dochází po podání
AP k prodloužení,
nejvýrazněji po
klozapinu
[68,69,16,12]
- v průřezových
studiích
snížena [6]
- po podání
AP se nemění
[69,12]
- v průřezových
studiích
signifikantně
nezměněn [6]
- po podání
AP se nemění
[12]
- v průřezových
studiích
signifikantně
nezměněn [6]
- po podání AP
se nemění
[68,69,16,12]
- v průřezových
studiích
signifikantně
nezměněna [6]
- po podání
AP se nemění
[69,12]
AD – antidepresiva, AP – antipsychotika, CSP – kortikální tichá perioda, ICF – intrakortikální
facilitace, MEP – motorický evokovaný potenciál, RMT – klidový motorický práh, SICI – kortikální
inhibice s krátkým intervalem
52
Literatura
1. Camprodon JA, Pascual-Leone A. Multimodal applications of transcranial magnetic
stimulation for circuit-based psychiatry. JAMA Psychiatry 2016;73(4):407-408.
2. Lefaucheur J-P, André-Obadia N, Antal A, et al. Evidence-based guidelines on the
therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Clin Neurophysiol
2014;125(11):2150-2206.
3. Ustohal L, Přikrylová Kučerová H, Přikryl R, et al. Repetitivní transkraniální
magnetická stimulace v léčbě depresivní poruchy – randomizovaná, jednoduše slepá,
antidepresivy kontrolovaná studie. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(5):602-607.
4. DeFelipe J, Conley M, Jones EG. Long-range focal collateralization of axons arising
from corticocortical cells in monkey sensory-motor cortex. J Neurosci 1986;6(12):3749-3766.
5. Schieber MH, Hibbard LS. How somatotopic is the motor cortex hand area? Science
1993;261(5120):489-492.
6. Radhu N, de Jesus DR, Ravindran LN, et al. A meta-analysis of cortical inhibition and
excitability using transcranial magnetic stimulation in psychiatric disorders. Clin
Neurophysiol 2013;124(7):1309-1320.
7. Daskalakis ZJ, Fitzgerald PB, Christensen BK. The role of cortical inhibition in the
pathophysiology and treatment of schizophrenia. Brain Res Rev 2007;56(2):427-442.
8. Liu SK, Fitzgerald PB, Daigle M, et al. The relationship between cortical inhibition,
antipsychotic treatment, and the symptoms of schizophrenia. Biol Psychiatry 2009;65(6):503-
509.
9. Bunse T, Wobrock T, Strube W, et al. Motor cortex excitability assessed by
transcranial magnetic stimulation in psychiatric disorders: a systematic review. Brain Stimul
2014;7(2):158-169.
10. Daskalakis ZJ, Christensen BK, Fitzgerald PB, et al. Increased cortical inhibition in
persons with schizophrenia treated with clozapine. J Psychopharmacol 2008;22(2):203-209.
53
11. Fuhr P, Agostino R, Hallett M. Spinal motor neuron excitability during the silent
period after cortical stimulation. Electroencephalograf Clin Neurophysiol 1991;81(4):257-
262.
12. Kaster TS, de Jesus D, Radhu N, et al. Clozapine potentiation of GABA mediated
cortical inhibition in treatment resistant schizophrenia. Schizophr Res 2015;165(2-3):157-162.
13. Kujirai T, Caramia MD, Rothwell JC, et al. Corticocortical inhibition in human motor
cortex. J Physiol 1993;471:501-519.
14. Radhu N, Garcia Dominguez L, Farzan F et al. Evidence for inhibitory deficits in the
prefrontal cortex in schizophrenia. Brain 2015;138(Pt 2):483-497.
15. Rogasch NC, Daskalakis ZJ, Fitzgerald PB. Cortical inhibition, excitation, and
connectivity in schizophrenia: A review of insights from transcranial magnetic stimulation.
Schizophr Bull 2014;40(3):685-696.
16. Ustohal L, Mayerova M, Hublova V, et al. Risperidone increases the cortical silent
period in drug-naive patients with first first-episode schizophrenia: A transcranial magnetic
stimulation study. J Psychopharmacol 2016 Aug 15 pii: 0269881116662650. [Epub ahead of
print]
17. Cantello R, Gianelli M, Civardi C, et al. Magnetic brain stimulation: the silent period
after the motor evoked potential. Neurology 1992;42(10):1951-1959.
18. McCormick DA. GABA as an inhibitory neurotransmitter in human cerebral cortex. J
Neurophysiol 1989;62(5):1018-1027.
19. Siebner HR, Dressnandt J, Auer C, et al. Continuous intrathecal baclofen infusions
induced a marked increase of the transcranially evoked silent period in a patient with
generalized dystonia. Muscle Nerve 1998;21(9):1209-1212.
20. Valls-Sole J, Pascual-Leone A, Wassermann EM, et al. Human motor evoked
responses to paired transcranial magnetic stimuli. Electroencephalogr Clin Neurophysiol
1992;85(6):355-364.
21. Werhahn KJ, Kunesch E, Noachtar S, et al. Differential effects on motorcortical
inhibition induced by blockade of GABA uptake in humans. J Physiol 1999;517(Pt 2):591-
597.
54
22. Rothwell JC, Hallett M, Berardelli A, et al. Magnetic stimulation: motor evoked
potentials. The International Federation of Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr Clin
Neurophysiol Suppl 1999;52:97-103.
23. Rossini PM, Barker AT, Berardelli A, et al. Non-invasive electrical and magnetic
stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine
clinical application. Report of an IFCN committee. Electroencephalogr Clin Neurophysiol
1994;91(2):79-92.
24. Ziemann U. TMS and drugs. Clin Neurophysiol 2004;115(8):1717-1729.
25. Nakamura H, Kitagawa H, Kawaguchi Y, et al. Intracortical facilitation and inhibition
after transcranial magnetic stimulation in conscious humans. J Physiol 1997;498(Pt 3):817-
823.
26. Bajbouj M, Lisanby SH, Lang UE, et al. Evidence for impaired cortical inhibition in
patients with unipolar major depression. Biol Psychiatry 2006;59(5):395-400.
27. Lefaucheur JP, Lucas B, Andraud F, et al. Inter-hemispheric asymmetry of motor
corticospinal excitability in major depression studied by transcranial magnetic stimulation. J
Psychiatr Res 2008;42(5):389-398.
28. Levinson AJ, Fitzgerald PB, Favalli G, et al. Evidence of cortical inhibitory deficits in
major depressive disorder. Biol Psychiatry 2010;67(5):458-464.
29. Steele JD, Glabus MF, Shajahan PM, et al. Increased cortical inhibition in depression:
a prolonged silent period with transcranial magnetic stimulation (TMS). Psychol Med
2000;30(3):565-570.
30. Chroni E, Lekka NP, Tsoussis I, et al. Effect of exercise on motor evoked potentials
elicited by transcranial magnetic stimulation in psychiatric patients. J Clin Neurophysiol
2002;19(3):240-244.
31. Reid PD, Daniels B, Rybak M, et al. Cortical excitability of psychiatric disorders:
reduced post-exercise facilitation in depression compared to schizophrenia and controls. Aust
N Z J Psychiatry 2002;36(5):669-673.
55
32. Shajahan PM, Glabus MF, Gooding PA, et al. Reduced cortical excitability in
depression. Impaired post-exercise motor facilitation with transcranial magnetic stimulation.
Br J Psychiatry 1999;174:449-454.
33. Abarbanel JM, Lemberg T, Yaroslavski U, et al. Electrophysiological response to
transcranial magnetic stimulation in depression and schizophrenia. Biol Psychiatry
1996;40(2):148-150.
34. Grunhaus L, Polak D, Amiaz R, et al. Motor-evoked potential amplitudes elicited by
transcranial magnetic stimulation do not differentiate between patients and normal controls.
Int J Neuropsychopharmacol 2003;6(4):371-378.
35. Maeda F, Keenan JP, Pascual-Leone A. Interhemispheric asymmetry of motor cortical
excitability in major depression as measured by transcranial magnetic stimulation. Br J
Psychiatry 2000;177:169-173.
36. Chistyakov AV, Kaplan B, Rubichek O, et al. Effect of electroconvulsive therapy on
cortical excitability in patients with major depression: a transcranial magnetic stimulation
study. Clin Neurophysiol 2005;116(2):386-392.
37. Chistyakov AV, Kaplan B, Rubichek O, et al. Antidepressant effects of different
schedules of repetitive transcranial magnetic stimulation vs. clomipramine in patients with
major depression: a relationship to changes in cortical excitability. Int J
Neuropsychopharmacol 2005;8(2):223-233.
38. Bajbouj M, Gallinat J, Niehaus L, et al. Abnormalities of inhibitory neuronal
mechanisms in the motor cortex of patients with schizophrenia. Pharmacopsychiatry
2004;37(2):74-80.
39. Daskalakis ZJ, Christensen BK, Chen R, et al. Evidence for impaired cortical
inhibition in schizophrenia using transcranial magnetic stimulation. Arch Gen Psychiatry
2002;59(4):347-354.
40. Fitzgerald PB, Brown TL, Daskalakis ZJ, et al. A transcranial magnetic stimulation
study of inhibitory deficits in the motor cortex in patients with schizophrenia. Psychiatry Res
2002;114(1):11-22.
56
41. Fitzgerald PB, Brown TL, Daskalakis ZJ, et al. A transcranial magnetic stimulation
study of the effects of olanzapine and risperidone on motor cortical excitability in patients
with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 2002;162(1):74-81.
42. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, et al. Reduced plastic brain responses in
schizophrenia: a transcranial magnetic stimulation study. Schizophr Res 2004;71(1):17-26.
43. Hasan A, Wobrock T, Grefkes C, et al. Deficient inhibitory cortical networks in
antipsychotic-naive subjects at risk of developing first-episode psychosis and first-episode
schizophrenia patients: a cross-sectional study. Biol Psychiatry 2012;72(9):744-751.
44. Herbsman T, Forster L, Molnar C, et al. Motor threshold in transcranial magnetic
stimulation: the impact of white matter fiber orientation and skull-to-cortex distance. Hum
Brain Mapp 2009;30(7):2044-2055.
45. Soubasi E, Chroni E, Gourzis P, et al. Cortical motor neurophysiology of patients with
schizophrenia: a study using transcranial magnetic stimulation. Psychiatry Res 2010;176(2-
3):132-136.
46. Wobrock T, Schneider-Axmann T, Retz W, et al. Motor circuit abnormalities in firstepisode
schizophrenia assessed with transcranial magnetic stimulation. Pharmacopsychiatry
2009; 42(5):194-201.
47. Eichhammer P, Wiegand R, Kharraz A, et al. Cortical excitability in neuroleptic-naive
first-episode schizophrenic patients. Schizophr Res 2004;67(2-3):253-259.
48. Oxley T, Fitzgerald PB, Brown TL, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation
reveals abnormal plastic response to premotor cortex stimulation in schizophrenia. Biol
Psychiatry 2004;56(9):628-633.
49. Wobrock T, Schneider M, Kadovic D, et al. Reduced cortical inhibition in firstepisode
schizophrenia. Schizophr Res 2008;105(1-3):252-261.
50. Pascual-Leone A, Manoach DS, Birnbaum R, et al. Motor cortical excitability in
schizophrenia. Biol Psychiatry 2002;52(1):24-31.
51. Enticott PG, Hoy KE, Herring SE, et al. Reduced motor facilitation during action
observation in schizophrenia: a mirror neuron deficit? Schizophr Res 2008;102(1-3):116-121.
57
52. Boroojerdi B, Topper R, Foltys H, et al. Transcallosal inhibition and motor conduction
studies in patients with schizophrenia using transcranial magnetic stimulation. Br J Psychiatry
1999;175:375-379.
53. Fitzgerald PB, Brown TL, Daskalakis ZJ, et al. A study of transcallosal inhibition in
schizophrenia using transcranial magnetic stimulation. Schizophr Res 2002;56(3):199-209.
54. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, et al. A transcranial magnetic stimulation
study of abnormal cortical inhibition in schizophrenia. Psychiatry Res 2003;118(3):197-207.
55. Hoy Ke, Georgiou-Karistianis N, Laycock R, et al. Using transcranial magnetic
stimulation to investigate the cortical origins of motor overflow: a study in schizophrenia and
healthy controls. Psychol Med 2007;37(4):583-594.
56. Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Cortical inhibitory neurons and schizophrenia.
Nat Rev Neurosci 2005;6(4):312-324.
57. Hashimoto T, Bazmi HH, Mirnics K, et al. Conserved regional patterns of GBArelated
transcript expression in the neocortex of subjects with schizophrenia. Am J Psychiatry
2008;165(4):479-489.
58. Benes FM, Lim B, Matzilevich D, et al. Regulation of the GABA cell phenotype in
hippocampus of schizophrenics and bipolars. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(24):10164-
10169.
59. Benes FM. Model generation and testing to probe neural circuitry in the cingulate
cortex of postmortem schizophrenic brain. Schizophr Bull 1998;24(2):219-230.
60. Benes FM. Regulation of cell cycle and DNA repair in post-mitotic GABA neurons in
psychotic disorders. Neuropharmacology 2011;60(7-8):1232-1242.
61. Benes FM, McSparren J, Bird ED, et al. Deficits in small interneurons in prefrontal
and cingulate cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. Arch Gen Psychiatry
1991;48(11):996-1001.
62. Cohen SM, Tsien RW, Goff DC, et al. The impact of NMDA receptor hypofunction
on GABAergic neurons in the pathophysiology of schizophrenia. Schizophr Res 2015;167(1-
3):98-107.
58
63. Taylor SF, Tso IF. GABA abnormalities in schizophrenia: A methodological review of
in vivo studies. Schizophr Res 2015;167(1-3):84-90.
64. Strube W, Wobrock T, Bunse T, et al. Impairments in motor-cortical inhibitory
network across recent-onset and chronic schizophrenia: a cross-sectional TMS study. Behav
Brain Res 2014;264:17-25.
65. Přikryl R, Ustohal L, Kucerová HP, et al. Effect of electroconvulsive therapy on
cortical excitability in a patient with long-term remission of schizophrenia: a transcranial
magnetic stimulation study. J ECT 2011;27(1):e9-e11.
66. Zohar J, Stahl S, Moller HJ, et al. A review of the current nomenclature for
psychotropic agents and an introduction to the Neuroscience-based Nomenclature. Eur
Neuropsychopharmacol 2015;25(12):2318-2325.
67. Ustohal L. Nová nomenklatura psychofarmak. Psychiatr praxi 2016;17(3):98-102.
68. Prikryl R, Ustohal L, Kucerova HP, et al. Paliperidon mediated modification of
cortical inhibition. Neuroendocrinol Lett 2009;30(3):396-399.
69. Frank E, Landgrebe M, Poeppl TB, et al. Antipsychotic treatment with quetiapine
increases the cortical silent period. Schizophr Res 2014;156(1):128-132.
70. Cha DS, Kudlow PA, Baskaran A, et al. Implications of epigenetic modulation for
novel treatment approaches in patients with schizophrenia. Neuropharmacology 2014;77:481-
486.
71. Hasan A, Mitchell A, Schneider A, et al. Epigenetic dysregulation in schizophrenia:
molecular and clinical aspects of histone deacetylase inhibitors. Eur Arch Psychiat Clin
Neurosci 2013;263(4):273-284.
72. Ota VK, Noto C, Gadelha A, et al. Evaluation of neurotransmiter receptor gene
expression identifies GABA receptor changes: a follow-up study in antipsychotic-naive
patients with first-episode psychosis. J Psychiatr Res 2014;56:130-136.
73. Ota VK, Noto C, Gadelha A, et al. Changes in gene expression and methylation in the
blood of patients with first-episode psychosis. Schizophr Res 2014;159(2-3):358-364.
59
74. Hosák L, Kovařík A, Ustohal L, et al. Duševní poruchy – epigenetické mechanizmy
jejich vzniku a farmakologické léčby. Psychiatr praxi 2015;16(2):45-48.
75. Concerto C, Lanza G, Cantone M, et al. Different patterns of cortical excitability in
major depression and vascular depression: a transcranial magnetic stimulation study. BMC
Psychiatry 2013;13:300.
76. Manganotti P, Bortolomasi M, Zanette G, et al. Intravenous clomipramine decreases
excitability of human cortex. A study with paired magnetic stimulation. J Neurol Sci
2001;184(1):27-32
77. Minelli A, Bortolomasi M, Scassellati C, et al. Effects of intravenous antidepressant
drugs on the excitability of human motor cortex: a study with paired magnetic stimulation on
depressed patients. Brain Stimul 2010;3(1):15-21.
78. Sun Y, Farzan F, Mulsant BH, et al. Indicators for remission of suicidal ideation
following magnetic seizure therapy in patients with treatment-resistant depression. JAMA
Psychiatry 2016;73(4):337-345.
79. Veronezi BP, Moffa AH, Carvalho AF, et al. Evidence for increased motor cortical
facilitation and decreased inhibition in atypical depression. Acta Psychiatr Scand
2016;134:172-178.
80. Croarkin PE, Nakonezny PA, Husain MM, et al. Evidence for pretreatment LICI
deficits among depressed children and adolescents with nonresponse to fluoxetine. Brain
Stimul 2014;7(2):243-251.
60
5.2 Modifikace kortikální inhibice paliperidonem
Komentář:
Tato pilotní studie z roku 2009 popisuje případ dosud psychofarmaky neléčeného muže
s první epizodou schizofrenie, u kterého byla pomocí TMS měřena CI před léčbou
paliperidonem (antipsychotikum II. generace ze skupiny antagonistů serotoninových a
dopaminových receptorů, aktivní metabolit risperidonu) a po ní. Konkrétně byla měřena CSP
a RMT jako vybrané parametry CI. Jednalo se o první takto metodicky provedenou studii,
tedy longitudinální prospektivní studii, která navazovala na dosud publikované průřezové
studie, jež měly u pacientů se schizofrenií nejednoznačné výsledky. Tyto studie sice
prokázaly narušení CI, ale nebylo na základě jejich výsledků možné odlišit efekt medikace a
vliv vlastní nemoci.
V naší studii došlo vlivem 28 dnů trvající léčby monoterapií paliperidonem nejen
k signifikantnímu snížení závažnosti psychopatologie měřené pomocí PANSS, ale také
k signifikantnímu prodloužení délky CSP, zatímco RMT se nezměnil. Vzhledem k tomu, že
CSP je považována za marker CI spjatý s GABAB mediovanou neurotransmisí, došli jsme
k závěru, že paliperidon má schopnost ovlivňovat právě tuto neurotransmisi.
Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana – Češková, Eva. Paliperidon
mediated modification of cortical inhibition. Neuroendocrinology Letters 2009; 30: 396-399.
IF=1,047
Autorský podíl: 30%
61
62
63
64
65
5.3 Risperidon prodlužuje kortikální tichou periodu u drug-naive pacientů
s první epizodou schizofrenie: studie s použitím transkraniální magnetické
stimulace
Komentář:
Tato práce navazuje na výše uvedenou pilotní práci zkoumající efekt paliperidonu na
kortikální inhibici a excitabilitu u drug-naive pacienta s první epizodou schizofrenie. Její
metodika je takřka totožná. Pouze místo výzkumu efektu paliperidonu byl zvolen risperidon,
který se používá v léčbě schizofrenie častěji. Stejně jako paliperidon patří do skupiny
antipsychotik II. generace, konkrétně do skupiny antagonistů serotoninových a dopaminových
receptorů (paliperidon je vlastně aktivním metabolitem risperidonu, chemicky 9hydroxyrisperidon).
Do studie bylo zařazeno celkem třináct pacientů s první epizodou
schizofrenie, kteří dosud nebyli léčeni psychofarmaky (byli tzv. drug-naive). U těchto
pacientů byly změřeny vybrané parametry CI (konkrétně CSP a RMT) před zahájením léčby a
po čtyřech týdnech monoterapie risperidonem. Na konci studie byly k dispozici údaje od
dvanácti pacientů.
Bylo zjištěno, že u pacientů došlo po léčbě k signifikantnímu prodloužení délky CSP,
kdežto RMT se signifikantně nezměnil. Rovněž došlo k signifikantnímu poklesu závažnosti
psychopatologie měřené pomocí škály PANSS. Korelaci mezi změnou CSP a psychopatologií
měřenou pomocí škály PANSS se však prokázat nepodařilo. Výsledky naší studie byly
obdobné jako výsledky studie Franka et al. z roku 2014, která měla velmi podobnou
metodiku; k výzkumu efektu medikace na CI u pacientů s první epizodou schizofrenie si však
její autoři vybrali jiné antipsychotikum z jiné podskupiny a poněkud odlišným mechanismem
účinku (alespoň tak, jak je znám). Konkrétně se jednalo o quetiapin, který náleží mezi
multireceptorové antagonisty (MARTA) (Frank et al., 2014). Naše studie tak (alespoň
částečně) odpověděla na otázku, kterou si kladli Frank et al. a to, zda je ovlivnění CI
mechanismem účinku jen některých antipsychotik (konkrétně jimi zkoumaného quetiapinu)
nebo zda se může jednat o nově zjištěný mechanismus, který je vlastní antipsychotikům jako
takovým. Naše studie ukázala, že se bude jednat pravděpodobně o obecnější mechanismus,
protože jsme prokázali účinnost jiného antipsychotika z jiné podskupiny na CI, respektive
konkrétně na GABAB mediovanou neurotransmisi, jejímž je CSP markerem. To je rovněž ve
shodě a podporuje názor další skupiny vědců, kteří v jiné studii zkoumali efekt klozapinu
66
(antipsychotika II. generace ze skupiny MARTA, které je považováno za nejúčinnější a je
vyhrazeno jako antipsychotikum 3. volby pro léčbu rezistentních pacientů) na CI. Pacienti,
kteří byli zařazeni do jejich studie, nebyli drug-naive, ale až na výjimky užívali jiná
antipsychotika. Přesto u nich po šesti týdnech léčby klozapinem došlo k prodloužení CSP a
tedy změně GABAB mediované neurotransmise (Kaster et al., 2015). Toto nejen potvrzuje
výše uvedený názor o ovlivnění CI jako obecném mechanismu působení antipsychotik, ale
pomohlo by vysvětlit i zatím nevysvětlenou superioritu klozapinu vůči ostatním
antipsychotikům – antipsychotika ovlivňují GABAB mediovanou neurotransmisi, klozapin
však více než ostatní. Výzkum CI by tak mohl napomoci nejen lépe pochopit etiopatogenezi
schizofrenie, ale také pomoci vývoji a testování nových antipsychotik.
Ustohal, Libor – Mayerova, Michaela – Hublova, Veronika – Prikrylova Kucerova, Hana –
Kasparek, Tomas – Ceskova, Eva. Risperidone increases the cortical silent period in drug
naive patients with first-episode schizophrenia: a transcranial magnetic stimulation study.
Journal of Psychopharmacology 2016 Aug 15; 1-5. [Epub ahead of print]
IF=3,637
Autorský podíl: 75%
67
68
69
70
71
72
5.4 Vliv elektrokonvulzivní terapie na kortikální excitabilitu u pacienta
s dlouhotrvající remisí schizofrenie: studie za použití transkraniální
magnetické stimulace
Komentář:
Tato pilotní práce se zabývá změnou CI u pacienta se schizofrenií léčeného dlouhodobě
(šest měsíců) udržovací elektrokonvulzivní terapií (jedna elektrokonvulze každých 21 dnů).
Pacient po celé toto období užíval klozapin, který sám o sobě nebyl schopen zabránit
opakovaným relapsům onemocnění. Během udržovací elektrokonvulzivní terapie však
setrvával v remisi navozené sérií elektrokonvulzí v průběhu akutní léčby posledního relapsu.
Cílem práce bylo zjistit, jaký vliv mají jednotlivé elektrokonvulze (celkem tři v průběhu šesti
týdnů) na markery CI a to konkrétně opět na RMT a CSP bez ohledu na změnu
psychopatologie (vzhledem k tomu, že pacient byl v remisi).
Zjistilo se, že v případě RMT nedocházelo k výraznější změně (byla zaznamenána pouze
mírná redukce RMT), avšak v případě CSP docházelo k jejímu prodloužení po každé
elektrokonvulzi, což bylo interpretováno jako posílení GABAB mediované neurotransmise,
jejímž je CSP markerem. V tomto případě tedy působila ECT obdobně jako antipsychotika,
což bylo popsáno výše. Samozřejmě je nutné zdůraznit, že se jednalo o pilotní práci, první
svého druhu (tedy v případě udržovací ECT pro rezistentní schizofrenii), na jednom
pacientovi.
Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana – Češková, Eva. Effect of
Electroconvulsive Therapy on Cortical Excitability in a Patient With Long-Term Remission
of Schizophrenia: A Transcranial Magnetic Stimulation Study. Journal of ECT 2011; 27(1):
"E9"-"E11".
IF=1,536
Autorský podíl: 30%
73
74
75
76
6. VYUŽITÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÉ STIMULACE
V TERAPII DEPRESIVNÍ PORUCHY A SCHIZOFRENIE
6.1 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě depresivní
poruchy
Komentář:
Tato práce z roku 2011 shrnuje znalosti o rTMS v léčbě depresivní poruchy. Stručně
popisuje její historii od sestrojení prvního moderního přístroje Barkerem v roce 1985, přes
první studie, které zjistily její potenciální uplatnitelnost v léčbě této duševní poruchy až po
metaanalýzy, které prokázaly její účinnost, takže byla v roce 2008 oficiálně schválena k léčbě
depresivní poruchy americkou FDA; schválena byla i v Evropské unii.
Práce se zabývá jednotlivými parametry rTMS jako je její frekvence (dle níž se dělí na
nízkofrekvenční a vysokofrekvenční), intenzita stimulace udávaná v procentech RMT; počet
pulsů během sezení, celkový počet sezení, stimulované místo, způsob zacílení stimulační
cívky i její typ atd. Nezapomíná ani na další indikace, ale také kontraindikace a nežádoucí
účinky. Pojednává o obecných mechanismech působení rTMS na neuronální tkáň a zvláště o
jejím antidepresivním působení prokázaném na animálních modelech i ve studiích s lidmi –
zdravými dobrovolníky i nemocnými s depresivní poruchou. Poté se zabývá jednotlivými
studiemi, které dělí do tří generací, a zvláště pak do té doby publikovanými metaanalýzami.
Nakonec se stručně zmiňuje o možnostech predikce účinku, délce antidepresivního působení a
také o vlivu rTMS na kognitivní funkce u pacientů s depresivní poruchou.
Ustohal, Libor – Přikryl, Radovan – Přikrylová Kučerová, Hana – Češková, Eva. Repetitive
transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of depressive disorder. Activitas
Nervosa Superior Rediviva 2011; 53(1): 3-13.
Autorský podíl: 75%
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
6.2 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace v léčbě depresivní
poruchy - randomizovaná, jednoduše slepá, antidepresivy kontrolovaná studie
Komentář:
Tato studie si kladla za cíl srovnat účinnost rTMS v léčbě depresivní poruchy ve srovnání s
účinností běžně užívaných antidepresiv v podmínkách co nejvíce se blížících běžné klinické
praxi. I když totiž existuje řada studií potvrzujících účinnost rTMS v léčbě depresivní
poruchy, pouze málo prací se zaměřilo na srovnání s psychofarmaky (v publikovaných
studiích byla zpravidla srovnávána aktivní rTMS s tzv. shamovou stimulací, viz výše). Navíc
ve vztahu k antidepresivům lze rTMS použít třemi různými způsoby – bez nich, tedy užít
monoterapii rTMS, v kombinaci, tedy začít současně podávat antidepresiva a zahájit rTMS,
nebo v augmentaci, tedy k již probíhající terapii antidepresivy přidat léčbu pomocí rTMS
(Lefaucheur et al., 2014). My jsme zvolili první variantu.
Do studie bylo zařazeno celkem 40 pacientů s depresivní poruchou (s depresivní epizodou
nebo rekurentní depresivní poruchou), kteří byli náhodně rozdělení do dvou stejně velkých
skupin – jedna byla léčena pomocí rTMS, druhá antidepresivy. Pacienti zařazení do skupiny
s rTMS byli stimulováni v průběhu 15 sezení ve třech po sobě následujících týdnech (každý
pracovní den jedno sezení). Stimulována byla u nich oblast levého DLPFC vysokofrekvenční
stimulací o frekvenci 15 Hz, intenzitě 110% individuálního RMT a počtu 1500 pulsů během
jednoho sezení. U pacientů z druhé skupiny byla zahájena terapie antidepresivem (popř.
kombinací antidepresiv), výběr konkrétního léčiva byl ponechán na úvaze ošetřujícího lékaře.
Před začátkem léčby a po třech týdnech byl její efekt zhodnocen ke způsobu léčby
zaslepeným hodnotitelem (raterem) za použití Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale
(MADRS – Montgomeryho a Åsbergové posuzovací škály pro hodnocení deprese) a škály
HAMD.
Na konci studie došlo v obou skupinách k signifikantnímu zmírnění závažnosti depresivní
symptomatiky, rozdíl mezi skupinami signifikantní nebyl. Ve skupině léčené monoterapií
rTMS bylo 14 respondérů, ve skupině léčené pomocí antidepresiv bylo 13 respondérů. Ve
studii se tedy podařilo prokázat, že monoterapie vysokofrekvenční rTMS je účinná v léčbě
depresivní poruchy a tato účinnost není nižší než v případě léčby běžně užívanými
antidepresivy.
89
Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana – Přikryl, Radovan – Stehnová, Iva – Hublová,
Veronika – Mayerová, Michaela – Venclíková, Simona – Češková, Eva – Kašpárek, Tomáš.
Repetitivní transkraniální magnetická stimulace v léčbě depresivní poruchy - randomizovaná,
jednoduše slepá, antidepresivy kontrolovaná studie. Ceska a Slovenska Neurologie a
Neurochirurgie 2014; 77/110 (5): 602-607.
IF=0,165
Autorský podíl: 70%
90
91
92
93
94
95
96
6.3 Léčba negativních příznaků schizofrenie s využitím repetitivní
transkraniální magnetické stimulace ve dvojitě slepé, randomizované,
kontrolované studii
Komentář:
Tato studie si kladla za cíl ověřit, zda vysokofrekvenční rTMS cílená na oblast levého
DLPFC může u pacientů s dominujícími negativními příznaky schizofrenie snížit jejich
závažnost. Jednalo se o jednu z prvních studií s dvojitě slepým designem zaměřených na tuto
otázku. Zařazeno do ní bylo celkem 22 pacientů se schizofrenií stabilizovaných na
antipsychotické medikaci a s přetrvávajícími negativními příznaky; stimulace byla tedy
použita jako augmentace. Pacienti byli náhodně rozděleni do dvou stejně velkých skupin.
První z nich byla léčena aktivní (účinnou) rTMS, druhá pak tzv. shamovou (placebovou)
stimulací. Jak se později ukázalo, důležité byly stimulační parametry, které jsme zvolili.
Stimulace byla aplikována celkem v patnácti sezeních v průběhu patnácti po sobě
následujících pracovních dnů. Cílem stimulace byla již zmíněná oblast levého DLPFC,
konkrétní stimulační frekvence byla 10 Hz a její intenzita 110% individuálního RMT, délka
trainu byla 10 sekund a délka intertrainu 30 sekund. Během každého sezení bylo aplikováno
1500 pulsů. Efekt stimulace byl měřen pomocí škály PANSS a škálou SANS.
Na konci studie došlo k signifikantnímu snížení závažnosti negativních příznaků ve skupině
stimulované aktivní rTMS (o 29% v negativní subškále PANSS a o 50% ve škále SANS). K
mírnému snížení závažnosti negativních příznaků došlo i ve skupině léčené shamovou
stimulací (o 7% v negativní subškále PANSS a o 13% ve škále SANS; snížení ve škále SANS
bylo statisticky významné). Vzájemné porovnání výsledků v obou skupinách ukázalo, že
pokles závažnosti negativní symptomatiky byl ve skupině léčené aktivní rTMS významnější.
Pacienti v obou skupinách tolerovali léčbu bez podstatnějších nežádoucích účinků, docházelo
jen k mírným bolestem hlavy po stimulaci.
Výsledky této naší studie byly zahrnuty do několika metaanalýz, které zpracovávaly
výsledky z dostupných dat. První z těchto metaanalýz byla publikována Freitasovou a jejími
spolupracovníky v roce 2009. Zahrnuto do ní bylo celkem osm dvojitě slepých studií. Effect
size rTMS v terapii negativních příznaků byl mírný až střední (d = 0,58), při zařazení pouze
studií kontrolovaných shamovou stimulací se však snížil na 0,27 (Freitas et al., 2009). Druhá
metaanalýza byla publikována Dlabac-de Langeovou a jejími spolupracovníky o rok později.
97
Autoři do ní zařadili celkem devět studií. Effect size stimulace byl nízký (d = 0,43). Když
však spočítali effect size jen pro studie, které zvolili stimulační frekvenci 10 Hz (včetně té
naší), byl effect size rTMS střední (d = 0,63) (Dlabac-de Lange et al., 2010). Třetí
metaanalýzu publikoval Shi se svými spolupracovníky v roce 2014. Autoři do ní celkem
zařadili šestnáct studií (včetně naší). Effect size rTMS byl 0,41, pokud byl výsledek měřen
škálou PANSS, a 0,80, pokud byl měřen škálou SANS. Za moderátory účinku rTMS na
negativní příznaky označili její autoři délku poruchy, stimulační frekvenci, stimulační
intenzitu a také způsob měření výsledku (škálou PANSS vs. škálou SANS). Na základě
výsledků učinili i některá doporučení, jakou stimulaci u této subpopulace pacientů zvolit.
Doporučují delší dobu stimulace (tři týdny a déle), frekvenci 10 Hz a intenzitu 110%
individuálního MT (což jsou přesně parametry, které byly zvoleny v naší úspěšné studii).
Rovněž také doporučují vyšší počet pulsů (Shi et al., 2014).
Na základě výše uvedených poznatků doporučuje kolektiv autorů vedených Lefaucheurem
v doporučeních k terapeutickému využívání rTMS z roku 2014 užívat v léčbě negativních
příznaků schizofrenie vysokofrekvenční rTMS o frekvenci 10 Hz a cílenou na oblast levého
DLPFC s tím, že důkazy podporující toto doporučení lze hodnotit na úrovni B (tedy takto
prováděná léčba je pravděpodobně účinná) (Lefaucheur et al., 2014). Nutno ovšem dodat, že
od té doby byla publikována jedna velká multicentrická studie (počet zařazených pacientů
175) s negativními výsledky, ačkoli zvolila ke stimulaci levý DLPFC, frekvenci 10 Hz,
intenzitu 110% individuálního MT a počet stimulačních sezení 15 ve třech týdnech (Wobrock
et al., 2015). Celkový počet aplikovaných pulsů byl však příliš nízký – pouze 15000 (v naší
studii byl 22500 a co nejvyšší doporučuje i výše uvedená metaanalýza). Jiná velká studie
(počet zařazených pacientů 117) však byla pozitivní – užila rovněž vysokofrekvenční rTMS o
frekvenci 10 Hz, intenzita stimulace však byla nižší – 80% individuálního MT, doba léčby
delší – 20 sezení během šesti týdnů (deset sezení, poté dva týdny pauza a dalších deset
sezení), celkový počet pulsů o něco vyšší (nižší však než v naší studii) – 16000 (Quan et al.,
2015).
Přikryl, Radovan – Kašpárek, Tomáš – Venclíková, Simona – Ustohal, Libor – Kučerová,
Hana – Češková, Eva. Treatment of negative symptoms of schizophrenia using repetitive
transcranial magnetic stimulation in a double-blind, randomized controlled study.
Schizophrenia Research 2007; 95: 151-157.
98
IF=4,240
Autorský podíl: 20%
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
6.4 Detailní analýza účinku repetitivní transkraniální magnetické stimulace
na negativní příznaky schizofrenie: dvojitě slepá studie
Komentář:
Tato studie navazuje na předchozí úspěšnou studii. Za použití obdobných stimulačních
parametrů byl rozšířen soubor pacientů (celkem jich bylo zařazeno 40), což umožnilo provést
i detailní analýzu účinku rTMS na negativní příznaky schizofrenie, jak už napovídá název
studie. Využito při tom bylo škály SANS. I zde vedla aktivní rTMS k signifikantní redukci
závažnosti negativních příznaků měřeno celkovým skóre škály SANS. V rámci detailnější
analýzy umožněné jednotlivými doménami negativních příznaků rozlišovaných škálou SANS
bylo zjištěno, že aktivní rTMS dokázala ve srovnání se shamovou stimulací signifikantně
redukovat negativní příznaky v doméně Oploštělý afekt (Affective flattening/blunting),
Abulie/apatie (Avolition/apathy), Anhedonie (Anhedonia) i Narušená pozornost (Impaired
attention). Jediná doména, u které nedošlo k významnému ovlivnění, byla Alogie (Alogia).
Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana – Kašpárek, Tomáš –
Venclíková, Simona – Mayerová, Michaela – Češková, Eva. A detailed analysis of the effect
of repetitive transcranial magnetic stimulation on negative symptoms of schizophrenia: A
double-blind trial. Schizophrenia Research 2013; 149(1-3): 167-173.
IF=4,426
Autorský podíl: 30%
109
110
111
112
113
114
115
116
6.5 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace redukuje konzumaci
cigaret u schizofrenních pacientů
Komentář:
Tato studie se zabývá ovlivněním velmi časté komorbidity u pacientů se schizofrenií
pomocí rTMS. Touto komorbiditou je kouření, respektive poruchy vznikající užíváním tabáku
(škodlivé užívání a syndrom závislosti). Zhruba 60 až 90% pacientů se schizofrenií jsou
kuřáci, což je přibližně dvakrát až třikrát více než v běžné populaci (de Leon et Diaz, 2005;
Aubin et al., 2012). Není divu, že se u pacientů se schizofrenií vyskytují signifikantně častěji i
fatální následky kouření (Ruther et al., 2014). Je rovněž známo, že u pacientů se schizofrenií
je předpokládaná doba dožití zhruba o 15 až 20 let kratší než v běžné populaci, přičemž se na
tomto faktu podílejí zejména kardiovaskulární a respirační poruchy (Ustohal et Ustohal, in
press). Významným rizikovým faktorem je právě kouření (Ruther et al., 2014). Navíc se jedná
o faktor, který je ovlivnitelný (Jeon et al., 2016). Kromě farmakoterapie (konkrétně
bupropionu, vareniklinu či nikotinové substituce) a psychoterapie lze užít i rTMS. Její použití
je založeno na poznatcích, že tato metoda ovlivňuje DLPFC, což je oblast důležitá při
rozhodování (desicion making) a také inhibiční kontrole (inhibitory control), navíc stimulace
působí uvolnění dopaminu, což napodobuje efekt kouření; kromě toho moduluje neuronální
excitabilitu a může působit neuroadaptivně a měnit synaptickou plasticitu v systému odměny
(Fecteau et al., 2010; Feil et Zangen, 2010; Brody et Cook, 2011).
Naše studie se stala druhou publikovanou prací (po pilotní práci Winga et al. z roku 2012 na
patnácti pacientech), která se toto snažila dokázat u schizofrenních pacientů-kuřáků. Zařazeno
do ní bylo celkem 35 pacientů se schizofrenií na stabilní antipsychotické medikaci, kteří byli
náhodně rozděleni do dvou skupin. První absolvovala aktivní rTMS cílenou na oblast levého
DLPFC, druhá prodělala shamovou stimulaci. Stimulační parametry byly následující:
frekvence 10 Hz, intenzita 110% individuálního RMT, počet stimulačních sezení 21, délka
trainu 10 sekund, délka intertrainu 30 sekund, počet aplikovaných pulsů během sezení 2000,
celkový počet pulsů během léčebné kůry 42000. Pacienti v obou skupinách si vedli deník, do
kterého zaznamenávali počet vykouřených cigaret. Na konci léčby došlo k signifikantnímu
poklesu počtu vykouřených cigaret u pacientů v aktivní skupině o 12,93%, kdežto v shamové
se signifikantně nezměnil (došlo k jeho mírnému nárůstu o 1,03%). Rozdíl mezi aktivní a
shamovou stimulací byl statisticky signifikantní a zůstal i po třech týdnech od ukončení
117
stimulace (v aktivní skupině byl oproti baseline dokonce ještě větší než bezprostředně po
ukončení stimulace, počet cigaret byl redukován o 21,45%, kdežto v shamové skupině byl
zvýšen o 0,17%).
Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana – Kašpárek, Tomáš –
Jarkovský, Jiří – Hublová, Veronika – Mayerová, Michaela – Češková, Eva. Repetitive
transcranial magnetic stimulation reduces cigarette consumption in schizophrenia patients.
Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014; 49(Mar): 30-35.
IF=3,689
Autorský podíl: 30%
118
119
120
121
122
123
124
6.6 Má repetitivní transkraniální magnetická stimulace pozitivní efekt na
pracovní paměť a neuronální aktivaci při léčbě negativních příznaků
schizofrenie?
Komentář:
Tato studie se zabývá efektem vysokofrekvenční rTMS na kognitivní funkce, konkrétně na
pracovní paměť, u pacientů se schizofrenií a také její schopností působit neuronální aktivaci
zaznamenatelnou zobrazovacími metodami (konkrétně fMRI).
Do studie bylo zařazeno celkem 30 pacientů se schizofrenií na stabilní antipsychotické
medikaci, kteří byli rozděleni do dvou skupin. První z nich (N=19) absolvovala aktivní rTMS,
druhá (N=11) pak shamovou stimulaci. Stimulační parametry byly následující: stimulovali
jsme oblast levého DLPFC stimulační frekvencí 10 Hz a intenzitou 110% individuálního
RMT, délka trainu byla 10 sekund, délka intertrainu 30 sekund, celkový počet pulsů během
sezení 1500, stimulačních sezení bylo celkem 15 ve třech týdnech (každý pracovní den
jedno). Kromě hodnocení psychopatologie pomocí škály PANSS bylo u pacientů před
stimulací a po ní provedeno neuropsychologické vyšetření s použitím Testu slovní plynulosti
(Verbal fluency task – VFT) a také provedeno vyšetření fMRI.
Na konci studie došlo v aktivní skupině k signifikantnímu zlepšení výkonu ve VFT,
signifikantnímu poklesu závažnosti psychopatologie v celkovém skóre PANSS, negativní
subškále PANSS i všeobecné subškále PANSS. V shamové skupině došlo rovněž
k signifikantnímu zlepšení výkonu ve VFT, dále k signifikantnímu poklesu závažnosti
psychopatologie v celkovém skóre PANSS (byť nižšímu než u aktivního rTMS) a všeobecné
subškále PANSS, nikoli však negativní subškále PANSS. Při vzájemném porovnání obou
skupin nebyl rozdíl ve zlepšení výkonu ve VFT, oproti tomu byl signifikantní rozdíl ve
snížení závažnosti psychopatologie v celkovém skóre PANSS a negativní subškále PANSS ve
prospěch aktivní rTMS. Během kognitivního úkolu ve fMRI došlo k aktivaci v oblasti
frontálního cingula (Brodmanova oblast 24) a v levém DLPFC (Brodmanova oblast 9 a 46).
Nebyl však rozdíl v její aktivaci před rTMS a po ní ani mezi skupinami.
Podařilo se tedy potvrdit, že vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC snižuje závažnost
negativních příznaků, neovlivňuje však dle našich výsledků zásadně pracovní paměť (změny
ve VFT lze přikládat nejspíše efektu zácviku vzhledem k tomu, že byl stejný v aktivní i
125
shamové skupině). Zároveň také rTMS dle našich výsledků významně neovlivňuje úroveň
aktivace neuronálních sítí. Toto je v souladu s převažující literaturou, i když byla publikována
metaanalýza čtyř studií využívajících jiného způsobu testování pracovní paměti, která ukázala
prokognitivní efekt rTMS u pacientů se schizofrenií (Brunoni et Vanderhasselt, 2014). Velká
recentně publikovaná studie, do níž bylo zařazeno 156 pacientů se schizofrenií, však
neprokázala prokognitivní efekt aktivní rTMS ve srovnání se shamovou stimulací, i když byly
testovány různé kognitivní domény, nejen pracovní paměť (Hasan et al., 2016a). Zmiňovaná
doporučení k terapeutickému využití rTMS neuvádějí žádný komentář ohledně případné léčby
kognitivního deficitu u pacientů se schizofrenií pomocí této metody, stejně jako doporučení
česká (Lefaucheur et al., 2014; Češková et al. in Raboch et al., 2014).
Přikryl, Radovan – Mikl, Michal – Přikrylová Kučerová, Hana – Ustohal, Libor – Kašpárek,
Tomáš – Mareček, Radek – Vrzalová, Michaela – Češková, Eva – Vaníček, Jiří. Does
repetitive transcranial magnetic stimulation have a positive effect on working memory and
neuronal activation in treatment of negative symptoms of schizophrenia? Neuroendocrinology
Letters 2012; 33(1): 101-108.
IF=0,932
Autorský podíl: 20%
126
127
128
129
130
131
132
133
134
6.7 Kazuistika pacientky s obsedantně-kompulzivní poruchou a komorbidní
depresivní poruchou léčených pomocí repetitivní transkraniální magnetické
stimulace
Komentář:
Následující pilotní studie z roku 2008 prezentuje snahu o léčbu pacientky s OCD a
komorbidní depresivní poruchou pomocí nízkofrekvenční rTMS aplikované na oblast pravého
DLPFC. U této oblasti bylo předpokládáno, že může být ideální právě pro léčbu pacientů jak
s OCD, tak i depresivní poruchou (byť v indikaci depresivní poruchy byla a dosud je častěji
využívána vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC). U naší pacientky došlo po čtyřtýdenní
léčbě (celkem 20 sezení) k významnému zmírnění depresivní poruchy, zatímco obsedantně
kompulzivní symptomatika byla zmírněna jen nepatrně. Tento výsledek posléze potvrdily i
velké kontrolované studie, takže v doporučeních ke klinickému užívání rTMS je uvedeno, že
v léčbě depresivní poruchy lze využívat nízkofrekvenční rTMS pravého DLPFC (síla důkazů
na úrovni B, tedy pravděpodobně účinná), kdežto pro léčbu OCD nelze prozatím učinit žádný
závěr. Autoři doporučení nalezli devět placebem kontrolovaných studií, do nichž bylo
zařazeno alespoň deset pacientů s OCD, kterým byl aktivně stimulován DLPFC. Čtyři z nich
mělo pozitivní výsledky, pět negativní. Autoři se na základě těchto rozporuplných výsledků
přiklánějí k názoru, že rTMS cílená na oblast DLPFC se v případě OCD neosvědčila, jako
nadějnější se dle nich jeví stimulace orbitofrontálního kortexu nebo suplementární motorické
arei (SMA) (Lefaucheur et al., 2014). Pro SMA (respektive pre-SMA) svědčila zejména
dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie publikovaná v roce 2010 Mantovanim a jeho
spolupracovníky. Autoři do ní zařadili 21 pacientů s rezistentní OCD, které léčili
nízkofrekvenční rTMS aplikovanou po dobu čtyř týdnů. Na konci studie byl jasný trend
favorizující vyšší účinnost aktivní stimulace oproti shamové, byť statisticky nesignifikantní
(pokles ve škále Y-BOCS o 25,4% vs. 12,0%) (Mantovani et al., 2010). Recentní studie, která
použila obdobné stimulační parametry, avšak zařadila vyšší počet na léčbu rezistentních
pacientů – celkem 40, však byla jednoznačně negativní. Počet respondérů v aktivní skupině
byl 10,5%, v shamové 20% (Pelissolo et al., 2016). Lze tedy uzavřít, že zatímco se rTMS
osvědčila v léčbě depresivní poruchy, v léčbě OCD je její místo stále nejisté.
135
Ustohal, Libor – Přikryl, Radovan. Kazuistika pacientky s obsedantně-kompulzivní poruchou
a komorbidní depresivní poruchou léčených pomocí repetitivní transkraniální magnetické
stimulace. Psychiatrie pro praxi 2008; 9(6): 290-291.
Autorský podíl: 70%
136
137
138
6.8 Emoční nežádoucí účinky po vysokofrekvenční rTMS pravého
dorsolaterálního prefrontálního kortexu u dospělého pacienta s ADHD a
komorbidní depresí
Komentář:
Velkou výhodou rTMS je, že se jedná o bezpečnou a dobře tolerovanou terapeutickou
metodu s minimem nežádoucích účinků, zvláště těch závažných. Jako u každé terapeutické
metody se však i u rTMS nějaké nežádoucí účinky vyskytují. Jedná se zejména o bolest
v místě stimulace nebo bolest hlavy po stimulaci, která je však většinou mírná a poměrně
rychle ustupuje; k jejímu rychlejšímu ústupu lze podat běžné analgetikum. Za závažný
nežádoucí účinek bývá považován epileptický paroxysmus, ale při dodržení preventivních
opatření k němu dochází jen zcela vyjímečně, navíc nebylo popsáno, že by po něm došlo
k rozvoji epilepsie.
Následující práce seznamuje se vzácným psychickým nežádoucím účinkem, který se
vyskytl u dospělého pacienta, který podstupoval vysokofrekvenční rTMS pro hyperkinetickou
poruchu/poruchu pozornosti (ADHD). Pacient měl v anamnéze rovněž rekurentní depresivní
poruchu (celkem prodělal tři epizody), která však byla v době před zahájením stimulace
v remisi. Pacient nejprve podstoupil pět sezení vysokofrekvenční rTMS cílené na oblast
levého DLPFC, která je, jak bylo výše uvedeno, s úspěchem používána v léčbě depresivní
poruchy, ale je u ní předpoklad, že by pozitivně mohla ovlivnit i ADHD. Po týdnu byla
zahájena vysokofrekvenční rTMS pravého DLPFC, která byla použita i v úspěšné pilotní
studii Blocha a jeho spolupracovníků, zabývající se léčbou dospělých pacientů s ADHD.
Důvodem, proč si její autoři vybrali zrovna pravý DLPFC, bylo to, aby výsledný efekt mohl
být snadno odlišitelný od efektu na případnou depresivní symptomatiku, která se u pacientů
s ADHD může také vyskytovat (Bloch et al., 2010). Vysokofrekvenční rTMS této oblasti se
zkoušela využívat v léčbě mánie, naopak v léčbě depresivní poruchy se uplatňuje v tomto
místě naopak nízkofrekvenční stimulace (Grisaru et al., 1998; Lefaucheur et al., 2014).
Vzhledem k těmto faktům by se skutečně teoreticky nabízelo, že vysokofrekvenční rTMS
pravého DLPFC může působit depresogenně, zvláště u disponovaných jedinců, například
těch, kteří jsou depresivní nebo kteří mají depresivní poruchu v anamnéze. A to se v našem
případě skutečně potvrdilo a to v míře, která překonala teoretická očekávání – již po prvním
sezení, kdy byla aplikována vysokofrekvenční pravostranná stimulace. Tento negativní efekt
139
se začal rozvíjet bezprostředně po stimulaci a kulminoval po dvou hodinách. Druhý den ještě
stále přetrvával, byť v mírnější podobě. Skóre ve škále MADRS se zvýšilo ze 7 na 21 (tato
škála byla mimo jiné užita ke kontrole efektu terapie). Druhý den jsme se vrátili i na žádost
pacienta k levostranné stimulaci, která probíhala bez komplikací, pacientova nálada se dostala
rychle do normy a došlo dokonce i ke zlepšení jeho pozornosti (měřeno Testem pozornosti d2
autorů Brickenkampa a Zillmera) (Brickenkamp et Zillmer, 1998).
Z tohoto našeho pozorování vyplývá, že i s rTMS je třeba zacházet opatrně a mít na paměti,
že se jedná o účinnou metodu, která může psychiku zlepšovat, ale případně i zhoršovat, a
proto je třeba všechny pacienty v průběhu celé kůry pomocí rTMS pečlivě sledovat.
Ustohal, Libor – Přikryl, Radovan - Přikrylová Kučerová, Hana – Sisrová, Monika –
Stehnová, Iva – Venclíková, Simona – Vrzalová Michaela – Češková E. Emotional side
effects after high-frequency rTMS of the right dorsolateral prefrontal cortex in an adult patient
with ADHD and comorbid depression. Psychiatria Danubina 2012; 24(1): 102-103.
IF=0,633
Autorský podíl: 70%
140
141
142
6.9 Výskyt robustních psychotických příznaků po iniciálním léčebném sezení
rTMS
Komentář:
Při naší práci s rTMS jsme kromě výše popsaného nežádoucího účinku na emotivitu
zaznamenali i výskyt výrazného zhoršení psychotických příznaků u pacienta se schizofrenií
po provedeném iniciálním sezení vysokofrekvenční stimulace pro negativní příznaky. Jednalo
se o farmakorezistentního nemocného stabilizovaného na klozapinu. Do 24 hodin po prvním
sezení rTMS u něho došlo k rozvoji epizody schizofrenie, projevující se především
sluchovými halucinacemi. V rTMS nebylo pokračováno a dávka klozapinu byla u pacienta
zvýšena ze 200 mg postupně až na 500 mg denně. V průběhu měsíce u pacienta došlo
k úpravě jeho stavu a návratu na výchozí úroveň, jaká byla před stimulací. Nelze jednoznačně
říci, zda rozvoj epizody schizofrenie byl skutečně v příčinné souvislosti s rTMS, každopádně
ale platí, co bylo již uvedeno výše – pacienty podstupující rTMS z jakékoli indikace je nutné
během celé kůry pečlivě sledovat a zaznamenávat všechny nežádoucí účinky a ty hned
aktivně řešit. Vzácnost těchto nežádoucích účinků však potvrzuje to, co již bylo výše také
uvedeno – rTMS lze považovat za bezpečnou a dobře tolerovanou terapeutickou metodu.
Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana – Češková, Eva. Occurrence
of Robust Psychotic Symptoms Aftes Initial rTMS Treatment Session. Journal of ECT 2011;
27(3): 265-266.
IF=1,536
Autorský podíl: 30%
143
144
145
6.10 Efekt sekvenční frontotemporální repetitivní transkraniální magnetické
stimulace (rTMS) na schizofrenii
Komentář:
Výše uvedené studie doplněné přehledem literatury ukazují, že TMS je užitečným nástrojem
ve výzkumu psychických poruch, obzvláště depresivní poruchy a schizofrenie, a mají v těchto
indikacích i slibný terapeutický potenciál. Nadále je však na místě hledat postupy, které by
optimalizovaly její účinnost použitím co nejefektivnějších stimulačních parametrů a výběrem
těch nejvhodnějších pacientů, kteří mohou z této metody nejvíce těžit. Není to jednoduché,
protože existuje řada stimulačních parametrů, které můžeme různě nastavit, takže málokteré
dvě studie jsou zcela identické. A ze strany vlastních poruch, které se snažíme ovlivnit to také
není snadné, protože jak depresivní porucha, tak i schizofrenie jsou značně heterogenní
poruchy, projevující se různým klinickým obrazem, který je také jen vzácně identický u dvou
různých nemocných.
Jedno z takovýchto nových stimulačních paradigmat jsme navrhli a vyzkoušeli v následující
pilotní studii. Nazvali jsme jej sekvenční frontotemporální rTMS a použili jsme je u pacienta
s negativními i pozitivními příznaky schizofrenie. Pacient nejprve tři týdny podstupoval
shamovou stimulaci, poté tři týdny aktivní stimulaci. Stimulace byla rozdělena do dvou částí.
Nejprve byl u pacienta stimulován vysokofrekvenční rTMS levý DLPFC (frekvence 10 Hz,
intenzita 110% individuálního RMT, počet pulsů za sezení 1500, počet sezení 15 ve třech
týdnech), poté nízkofrekvenční stimulací levý TPC (konkrétně místo uprostřed mezi EEG
elektrodami T3 a P3 rozmístěnými dle mezinárodního systému 10/20; frekvence stimulace 0,9
Hz, počet pulsů 1080, intenzita stimulace opět 110% individuálního RMT, počet sezení 15 ve
třech týdnech). Pacient tedy každý den podstupoval dvě stimulační sezení – jedno
vysokofrekvenční rTMS a druhé nízkofrekvenční rTMS. U pacienta byla před léčbou a po ní
rovněž měřena délka CSP.
Po shamové stimulaci nedošlo k žádné významnější změně psychopatologie měřené pomocí
škály PANSS, naproti tomu po aktivní rTMS došlo k 50% poklesu závažnosti
psychopatologie v pozitivní subškále PANSS – došlo k vymizení sluchových halucinací, ale
zmírnila se u něj i závažnost bludů a podezřívavosti (položky P1 a P6 ve škále PANSS).
Kromě zmírnění pozitivních příznaků došlo i ke zmírnění negativních příznaků (měřených
negativní subškálou PANSS) a všeobecných příznaků (měřených všeobecnou subškálou
146
PANSS). Klinicky signifikantní zlepšení pacientova stavu bylo doprovázeno prodloužením
CSP. Tato naše pilotní práce byla úspěšně ověřena korejskými autory, byť pod jiným názvem
stimulačního paradigmatu – bimodální rTMS (Oh et Kim, 2011).
Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana – Čermáková, Iva –
Češková, Eva. Effect of sequential frontotemporal repetitive transcranial magnetic stimulation
(rTMS) on schizophrenia. Activitas Nervosa Superior Rediviva 2010; 52(1): 37-41.
Autorský podíl: 30%
147
148
149
150
151
152
153
154
7. ZÁVĚR
Prezentovaná habilitační práce se snaží představit možnosti, které představuje metoda
transkraniální magnetické stimulace v psychiatrii obecně a ve výzkumu a terapii depresivní
poruchy a schizofrenie zvláště. Na čtrnácti publikacích popisuje více než desetiletou práci,
která byla jejímu využití věnována naším pracovištěm a která snad přispěla k lepšímu
pochopení jejího místa v biologické psychiatrii a poukázala na její nemalý potenciál. První
čtveřice prací ukazuje na její použití ve studiu kortikální inhibice a excitability, respektive
jejich narušení u zmiňovaných duševních poruch, a dále také na možnosti, které v jejich
ovlivnění mají psychofarmaka, zvláště antipsychotika (konkrétně risperidon a paliperidon),
ale také nefarmakologické léčebné metody jako elektrokonvulzivní terapie. Další práce se
věnují přímo terapeutickému potenciálu transkraniální magnetické stimulace – konkrétně
ukazují, že její použití v monoterapii depresivní poruchy může být obdobně účinné jako léčba
antidepresivy; lze pomocí ní zmírnit závažnost negativních příznaků schizofrenie, ovšem
pouze za pomoci vhodně zvolených stimulačních parametrů, což se právě na našem pracovišti
podařilo. Prospěšná může být ale i pacientům se schizofrenií a komorbidním abusem nikotinu,
kterým může napomoci zredukovat počet vykouřených cigaret. Naopak v další z našich prací
se nepodařilo prokázat, že by mohla u pacientů se schizofrenií ovlivnit kognitivní deficit
(konkrétně pracovní paměť); v pilotní studii staršího data se neosvědčila ani v léčbě
obsedantně kompulzivní poruchy, dokázala však pozitivně ovlivnit komorbidní depresivní
poruchu, což je ve shodě i se současnými poznatky. Další dvě práce ukazují i nežádoucí
účinky, které může transkraniální magnetická stimulace vyvolat (depresogenní potenciál
vysokofrekvenční stimulace pravého dorsolaterálního prefrontálního kortexu či relaps
pozitivních příznaků schizofrenie u pacienta po iniciálním sezení vysokofrekvenční stimulace
levého dorsolaterálního prefrontálního kortexu), proto s ní musí být zacházeno jako s účinným
nástrojem, který může ovlivňovat psychické funkce pozitivně i negativně. Poslední práce je
pak malým příspěvkem k potřebě zavést a vyzkoušet nová stimulační paradigmata či
protokoly, aby se maximálně využilo potenciálu, který tato metoda v psychiatrii má. Pokud se
to podaří a pokud se rovněž podaří ve větší míře propojit transkraniální magnetickou stimulaci
se zobrazovacími metodami, může se alespoň částečně povést naplnit trochu neskromný cíl,
který ve svém komentáři formulovali Camprodon a Pascual-Leone – položit psychiatrii na
nové základy, takže by se o ní dalo hovořit jako o psychiatrii založené na (neuronálních)
okruzích (Circuit-Based Psychiatry) (Camprodon et Pascual-Leone, 2016).
155
8. SEZNAM LITERATURY POUŽITÉ V ÚVODU DO
PROBLEMATIKY A V KOMENTÁŘÍCH
Aleman A, Sommer IE, Kahn RS. Efficacy of slow repetitive transcranial magnetic
stimulation in the treatment of resistant auditory hallucinations in schizophrenia: a
meta‐analysis. J Clin Psychiatry 2007; 68(3): 416-421.
Aleman A. Use of repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment in psychiatry.
Clin Psychopharmacol Neurosci 2013; 11(2): 53-59.
Aleman A, Slotema CW, Sommer IE. rTMS deserves a fair chance as a novel treatment for
depression. Acta Psychiatr Scand 2014; 130(5): 324-325.
Aubin HJ, Rollema H, Svensson TH, Winterer G. Smoking, quitting, and psychiatric disease:
a review. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36(1): 271-284.
Baeken C, Vanderhasselt M-A, Remue J, et al. Intensive HF-rTMS treatment in refractory
medication-resistant unipolar depressed patients. J Affect Disord 2013; 151: 625-631.
Bareš M. Historický vývoj magnetické stimulace. In: Bareš M, Kaňovský P, Dufek J, et al.
Transkraniální magnetická stimulace. Brno: NCO NZO 2003: 21-25.
Bares M, Kopecek M, Novak T, et al. Low frequency (1–Hz), right prefrontal repetitive
transcranial magnetic stimulation (rTMS) compared with venlafaxine ER in the treatment of
resistant depression: a double‑blind, single‑centre, randomized study. J Affect Disord 2009;
118(1-3): 94-100.
Bares M, Brunovsky M, Novak T, et al. QEEG Theta Cordance in the Prediction of Treatment
Outcome to Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation or Venlafaxine ER in
Patients With Major Depressive Disorder. Clin EEG Neurosci 2015; 46(2): 73-80.
Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non-invasive magnetic stimulation of human motor
cortex. Lancet 1985; 1:1106-1107.
Barr MS, Farzan F, Tran LC, et al. A randomized controlled trial of sequentially bilateral
prefrontal cortex repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of negative
symptoms in schizophrenia. Brain Stimul 2012 ;5: 337-346.
156
Ben‐Shachar D, Gazawi H, Riboyad‐Levin J, Klein E. Chronic repetitive transcranial
magnetic stimulation alters b‐adrenergic and 5‐HT2 receptor characteristics in rat brain. Brain
Research 1999; 816(1): 78–83.
Berlim MT, van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Clinically meaningful efficacy and acceptability
of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating primary
major depression: a meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials.
Neuropsychopharmacology 2013a; 38(4): 543-551.
Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Efficacy and acceptability of high frequency
repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) versus electroconvulsive therapy (ECT)
for major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Depress
Anxiety 2013b; 30: 614-623.
Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. High-frequency repetitive transcranial
magnetic stimulation accelerates and enhances the clinical response to antidepressants in
major depression: a meta-analysis of randomized, doubleblind, and sham-controlled trials. J
Clin Psychiatry 2013c; 74: e122-129.
Berlim MT, van den Eynde F, Tovar-Perdomo S, Daskalakis ZJ. Response, remission and
drop-out rates following high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)
for treating major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized, doubleblind
and sham-controlled trials. Psychol Med 2014; 44(2): 225-39.
Bersani FS, Minichino A, Enticott PG, et al. Deep transcranial magnetic stimulation as a
treatment for psychiatric disorders: a comprehensive review. Eur Psychiatry 2013; 28(1): 30-
39.
Bloch Y, Harel EV, Aviram S, et al. Positive effects of repetitive transcranial magnetic
stimulation on attention in ADHD subjects: A randomized controlled pilot study. World J
Biol Psychiatry 2010; 11: 755-758.
Brickenkamp R, Zillmer E. d2 - Test of Attention. Seattle: Hogrefe and Huber Publishing
1998; 80 p.
Brody A, Cook I. Manipulation of cigarette craving with transcranial magnetic stimulation.
Biol Psychiatry 2011; 70(8): 702–703.
157
Brunoni AR, Vanderhasselt MA. Working memory improvement with non‐invasive brain
stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex: a systematic review and meta‐analysis. Brain
Cogn 2014; 86: 1-9.
Bunse T, Wobrock T, Strube W, et al. Motor cortex excitability assessed by transcranial
magnetic stimulation in psychiatric disorders: a systematic review. Brain Stimul 2014; 7(2):
158-169.
Burt T, Lisanby H, Sackeim H. Neuropsychiatric applications of transcranial magnetic
stimulation: a meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5(1), 73-103.
Camprodon JA, Pascual-Leone A. Multimodal applications of transcranial magnetic
stimulation for circuit-based psychiatry. JAMA Psychiatry 2016; 73(4): 407-408.
Češková E, Přikryl R, Pěč O. Schizofrenie u dospělých. In: Raboch J, Uhlíková P, Hellerová
P, et al. (eds.). Psychiatrie: Doporučené postupy psychiatrické péče IV. Psychiatrická
společnost ČLS JEP 2014: 44-51.
Chen R, Classen J, Gerloff C, et al. Depression of motor cortex excitability by low-frequency
transcranial magnetic stimulation. Neurology 1997; 48(5): 1398-1403.
Chistyakov AV, Kaplan B, Rubichek O, et al. Antidepressant effects of different schedules of
repetitive transcranial magnetic stimulation vs. clomipramine in patients with major
depression: relationship to changes in cortical excitability. Int J Neuropsychopharmacol 2005;
8(2): 223-233.
Chistyakov AV, Kreinin B, Marmor S, et al. Preliminary assessment of the therapeutic
efficacy of continuous theta-burst magnetic stimulation (cTBS) in major depression: a doubleblind
sham-controlled study. J Affect Disord 2015; 170: 225-229.
Chung SW, Hoy KE, Fitzgerald PB. Theta-burst stimulation: a new form of TMS treatment
for depression? Depress Anxiety 2015; 32(3): 182-192.
Cohen E, Bernardo M, Masana J, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in the
treatment of chronic negative schizophrenia: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1999; 67(1): 129-130.
158
Concerto C, Lanza G, Cantone M, et al. Different patterns of cortical excitability in major
depression and vascular depression: a transcranial magnetic stimulation study. BMC
Psychiatry 2013; 13:300.
Czeh B, Welt T, Fischer AK, et al. Chronic psychosocial stress and concomitant repetitive
transcranial magnetic stimulation: effects on stress hormone levels and adult hippocampal
neurogenesis. Biol Psychiatry 2002; 52(11): 1057-1065.
Daskalakis ZJ, Möller BM, Christensen BK, et al. The effects of repetitive transcranial
magnetic stimulation on cortical inhibition in healthy human subjects. Exp Brain Res 2006;
174(3): 403-412.
Daskalakis ZJ, Levinson AJ, Fitzgerald PB. Repetitive transcranial magnetic stimulation for
major depressive disorder: a review. Can J Psychiatry 2008; 53(9): 555-566.
de Leon J, Diaz FJ. A meta-analysis of worldwide studies demonstrates an association
between schizophrenia and tobacco smoking behaviors. Schizophr Res 2005; 76(2–3): 135-
157.
Dell’Osso B, Camuri G, Castellano F, et al. Meta-Review of Metanalytic Studies with
Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) for the Treatment of Major Depression.
Clin Pract Epidemiol Ment Health 2011; 7:167-177.
Dlabac‐de Lange JJ, Knegtering R, Aleman A. Repetitive transcranial magnetic stimulation
for negative symptoms of schizophrenia: review and meta‐analysis. J Clin Psychiatry 2010;
71(4): 411-418.
Dlabac‐de Lange JJ, Liemburg EJ, Bais L, et al. Effect of rTMS on brain activation in
schizophrenia with negative symptoms: a proof‐of principle study. Schizophr Res 2015;
168(1-2): 475-482.
Ella R, Zwanzger P, Stampfer R, et al. Switch to mania after slow rTMS of the right
prefrontal cortex. J Clin Psychiatry 2002; 63(3): 249.
Fecteau S, Fregni F, Boggio PS, et al. Neuromodulation of decision-making in the addictive
brain. Subst Use Misuse 2010; 45: 1766-1786.
Feil J, Zangen A. Brain stimulation in the study and treatment of addiction. Neurosci
Biobehav Rev 2010; 34: 559–574.
159
Feinsod M, Kreinin B, Chistyakov A, Klein E. Preliminary evidence for a beneficial effect of
low-frequency, repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression
and schizophrenia. Depress Anxiety 1998; 7(2): 65-68.
Fitzgerald PB, Benitez J, de Castella A, et al. A randomized, controlled trial of sequential
bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression. Am J
Psychiatry 2006; 163(1): 88-94.
Fitzgerald PB, Herring S, Hoy K, et al. A study of the effectiveness of bilateral transcranial
magnetic stimulation in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia. Brain
Stimul 2008; 1: 27–32.
Fitzgerald PB, Daskalakis ZJ. The effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in
the treatment of depression. Expert Rev Med Devices 2011; 8(1): 85-95.
Frank E, Landgrebe M, Poeppl TB, et al. Antipsychotic treatment with quetiapine increases
the cortical silent period. Schizophr Res 2014; 156(1): 128-132.
Fregni F, Santos CM, Myczkowski ML, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation is
as effective as fluoxetine in the treatment of depression in patients with Parkinson’s disease. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(8): 1171-1174.
Freitas C, Fregni F, Pascual‐Leone A. Meta‐analysis of the effects of repetitive transcranial
magnetic stimulation (rTMS) on negative and positive symptoms in schizophrenia. Schizophr
Res 2009; 108(1-3): 11-24.
Geller V, Grisaru N, Abarbanel JM, et al. Slow magnetic stimulation of prefrontal cortex in
depression and schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1997; 21(1): 105-
110.
Grisaru N, Chudakov B, Yaroslavsky Y, Belmaker RH. Transcranial magnetic stimulation in
mania: a controlled study. Am J Psychiatry 1998; 155(11): 1608-1610.
Groppa S, Oliviero A, Eisen A, et al. A practical guide to diagnostic transcranial magnetic
stimulation. Clin Neurophysiol 2012; 123(5): 858-882.
Haesebaert F, Moirand R, Schott-Pethelaz AM, et al. Usefulness of repetitive transcranial
magnetic stimulation as a maintenance treatment in patients with major depression. World J
Biol Psychiatry 2016 Nov 23: 1-5. [Epub ahead of print]
160
Hasan A, Guse B, Cordes J, et al. Cognitive effects of high‐frequency rTMS in schizophrenia
patients with predominant negative symptoms: results from a multicenter randomized
sham‐controlled trial. Schizophr Bull 2016a; 42(3): 608-618.
Hasan A, Wobrock T, Guse B, et al. Structural brain changes are associated with response of
negative symptoms to prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with
schizophrenia. Mol Psychiatry 2016b Oct 11. [Epub ahead of print]
Herwig U, Padberg F, Unger J, et al. Transcranial magnetic stimulation in therapy studies:
examination of the reliability of ‘‘standard’’ coil positioning by neuronavigation. Biol
Psychiatry 2001; 50: 58-61.
Herwig U, Satrapi P, Schönfeldt-Lecuona C. Using the International 10–20 EEG System for
Positioning of Transcranial Magnetic Stimulation. Brain Topogr 2003; 16: 95-99.
Hoffman RE, Boutros NN, Berman RM, et al. Transcranial magnetic stimulation of left
temporoparietal cortex in three patients reporting hallucinated "voices". Biol Psychiatry 1999;
46(1): 130-132.
Hoffman RE, Hampson M, Wu K, et al. Probing the pathophysiology of auditory/verbal
hallucinations by combining functional magnetic resonance imaging and transcranial
magnetic stimulation. Cereb Cortex 2007; 17(11): 2733-2743.
Homan P, Kindler J, Hauf M, et al. Cerebral blood flow identifies responders to transcranial
magnetic stimulation in auditory verbal hallucinations. Transl Psychiatry 2012; 2: e189.
Hovington CL, McGirr A, Lepage M, Berlim MT. Repetitive transcranial magnetic
stimulation (rTMS) for treating major depression and schizophrenia: a systematic review of
recent meta-analyses. Ann Med 2013; 45(4): 308-321.
Hrdlička M, Ustohal L. Biologická léčba duševních poruch. In: Hosák L, Hrdlička M, Libiger
J (eds.). Psychiatrie a pedopsychiatrie. Praha: Univerzita Karlova v Praze, nakladatelství
Karolinum 2015: 466-486.
Jandl M, Bittner R, Sack A, et al. Changes in negative symptoms and EEG in schizophrenic
patients after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): an open-label pilot study. J
Neural Transm (Vienna) 2005; 112(7): 955-967.
161
Jeon D-W, Shim J-C, Kong B-G, et al. Adjunctive varenicline treatment for smoking
reduction in patients with schizophrenia: A randomized double-blind placebo-controlled trial.
Schizophr Res 2016; 176: 206-211.
Jin Y, Phillips B. A pilot study of the use of EEG-based synchronized Transcranial Magnetic
Stimulation (sTMS) for treatment of Major Depression. BMC Psychiatry 2014; 14: 13.
Kaster TS, de Jesus D, Radhu N, et al. Clozapine potentiation of GABA mediated cortical
inhibition in treatment resistant schizophrenia. Schizophr Res 2015; 165(2-3): 157-162.
Keck ME, Engelmann M, Müller MB, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation
induces active coping and attenuates the neuroendocrine stress response in rats. J Psychiatr
Res 2000; 34(4-5): 265-276.
Keck ME, Welt T, Post A, et al. Neuroendocrine and behavioral effects of repetitive
transcranial magnetic stimulation in a psychopathological animal model are suggestive of
antidepressant-like effects. Neuropsychopharmacology 2001; 24(4): 337-349.
Keck ME, Welt T, Müller MB, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation increases
the release of dopamine in the mesolimbic and mesostriatal system. Neuropharmacology
2002; 43(1): 101-109.
Klein E, Kolsky Y, Puyerovsky M, et al. Right prefrontal slow repetitive transcranial
magnetic stimulation in schizophrenia: a double-blind sham-controlled pilot study. Biol
Psychiatry 1999; 46(10): 1451-1454.
Kobayashi M, Pascual-Leone. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet Neurol
2003; 2(3): 145-156.
Kopeček M, Bareš M. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě
deprese. Přehled publikovaných studií. Psychiatrie 2004; 8(2): 117-132.
Lefaucheur J-P, André-Obadia N, Antal A, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic
use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Clin Neurophysiol 2014; 125(11):
2150-2206.
Lefaucheur J-P, Lucas B, Andraud F, et al. Inter-hemispheric asymmetry of motor
corticospinal excitability in major depression studied by transcranial magnetic stimulation. J
Psychiatr Res 2008; 42(5): 389-398.
162
Lepping P, Schönfeldt-Lecuona C, Sambhi RS, et al. A systematic review of the clinical
relevance of repetitive transcranial magnetic stimulation. Acta Psychiatr Scand 2014; 130(5):
326-341.
Levinson AJ, Fitzgerald PB, Favalli G, et al. Evidence of cortical inhibitory deficits in major
depressive disorder. Biol Psychiatry 2010; 67(5): 458-464.
Loo C, Sachdev P, Elsayed H, et al. Effects of a 2- to 4-week course of repetitive transcranial
magnetic stimulation (rTMS) on neuropsychologic functioning, electroencephalogram, and
auditory threshold in depressed patients. Biol Psychiatry 2001; 49(7): 615-623.
Loo CK, Mitchell PB, McFarquhar TF, et al. A sham-controlled trial of the efficacy and
safety of twice-daily rTMS in maior depression. Psychol Med 2007; 37(3): 341-349.
Loo C. TMS in the treatment of major depressive disorder. In: Wassermann EM, Epstein CM,
Ziemann U, et al. (eds.). The Oxford handbook of transcranial stimulation. New York: Oxford
University Press 2008: 633-660.
Maeda F, Keenan JP, Pascual-Leone A. Interhemispheric asymmetry of motor cortical
excitability in major depression as measured by transcranial magnetic stimulation. Br J
Psychiatry 2000; 177: 169-173.
Manganotti P, Bortolomasi M, Zanette G, et al. Intravenous clomipramine decreases
excitability of human cortex. A study with paired magnetic stimulation. J Neurol Sci 2001;
184(1): 27-32.
Mantovani A, Simpson HB, Fallon BA, et al. Randomized sham-controlled trial of repetitive
transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Int J
Neuropsychopharmacol 2010; 13(2): 217-227.
McCelland J, Kekic M, Bozhilova N, et al. A randomized controlled trial of neuronavigated
repetitive transcranial magnetic stimulation in anorexia nervosa. Plos ONE 2016: 11: 1-17.
Mendes‐Filho VA, Belmonte‐de‐Abreu P, Pedrini M, et al. rTMS as an add‐on treatment for
resistant obsessive‐compulsive symptoms in patients with schizophrenia: report of three cases.
Rev Bras Psiquiatr 2013; 35(2): 210-211.
163
Mendes‐Filho VA, de Jesus DR, Belmonte‐de‐Abreu P, et al. Effects of repetitive transcranial
magnetic stimulation over supplementary motor area in patients with schizophrenia with
obsessive‐compulsive‐symptoms: a pilot study. Psychiatry Res 2016; 242: 34-38.
Minelli A, Bortolomasi M, Scassellati C, et al. Effects of intravenous antidepressant drugs on
the excitability of human motor cortex: a study with paired magnetic stimulation on depressed
patients. Brain Stimul 2010; 3(1): 15-21.
Minichino A, Bersani FS, Capra E, et al. ECT, rTMS, and deepTMS in pharmacoresistant
drug-free patients with unipolar depression: a comparative review. Neuropsychiatr Dis Treat
2012; 8: 55-64.
Oh SY, Kim YK. Adjunctive treatment of bimodal repetitive transcranial magnetic
stimulation (rTMS) in pharmacologically non-responsive patients with schizophrenia: a
preliminary study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35(8): 1938-1943.
Otani VH, Shiozawa P, Cordeiro Q, Uchida RR. A systematic review and meta-analysis of the
use of repetitive transcranial magnetic stimulation for auditory hallucinations treatment in
refractory schizophrenic patients. Int J Psychiatry Clin Pract 2015; 19(4): 228-232.
Pelissolo A, Harika-Germaneau G, Rachid F, et al. Repetitive Transcranial Magnetic
Stimulation to Supplementary Motor Area in Refractory Obsessive-Compulsive Disorder
Treatment: a Sham-Controlled Trial. Int J Neuropsychopharmacol 2016; 19(8): 1-6.
Plewnia C, Pasqualetti P, Große S, et al. Treatment of major depression with bilateral theta
burst stimulation: a randomized controlled pilot trial. J Affect Disord 2014; 156: 219-223.
Post A, Keck ME. Transcranial magnetic stimulation as a therapeutic tool in psychiatry: what
we know about the neurobiological mechanisms? J Psychiat Res 2001; 35(4): 193-215.
Přikryl R. Biologická léčba – repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS). In:
Raboch J, Uhlíková P, Hellerová P, et al. (eds.). Psychiatrie: Doporučené postupy
psychiatrické péče IV. Psychiatrická společnost ČLS JEP 2014: 195-197.
Přikryl R, Kučerová H. Occurence of epileptic paroxysm during repetitive transcranial
magnetic stimulation treatment. J Psychopharmacol 2005; 19(3): 313.
Prikryl R, Ustohal L, Kucerova HP, et al. Paliperidon mediated modification of cortical
inhibition. Neuroendocrinol Lett 2009; 30(3): 396-399.
164
Prikryl R, Ustohal L, Prikrylova Kucerova H, et al. A detailed analysis of the effect of
repetitive transcranial magnetic stimulation on negative symptoms of schizophrenia: a
double‐blind trial. Schizophr Res 2013; 149(1–3): 167–173.
Quan WX, Zhu XL, Qiao H, et al. The effects of high-frequency repetitive transcranial
magnetic stimulation (rTMS) on negative symptoms of schizophrenia and the follow‐up
study. Neurosci Lett 2015; 584: 197-201.
Raboch J, Anders M, Sekot M. Deprese u dospělých. In: Raboch J, Uhlíková P, Hellerová P,
et al. (eds.). Psychiatrie: Doporučené postupy psychiatrické péče IV. Psychiatrická společnost
ČLS JEP 2014: 58-76.
Radhu N, de Jesus DR, Ravindran LN, et al. A meta-analysis of cortical inhibition and
excitability using transcranial magnetic stimulation in psychiatric disorders. Clin
Neurophysiol 2013; 124(7): 1309-1320.
Rau A, Grossheinrich N, Palm O, et al. Transcranial and deep brain stimulation approaches as
treatment for depression. Clinical EEG and Neuroscience 2007; 38(2): 105-115.
Ren J, Li H, Palaniyappan L, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation versus
electroconvulsive therapy for major depression: A systematic review and meta-analysis. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014; 51: 181-189.
Rossi S, Hallett M, Rossini PM, Pascual-Leone A. Safety of TMS Consensus Group. Safety,
ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic
stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol 2009; 120(12): 2008-2039.
Ruther T, Bobes J, De Hert M, et al. EPA guidance on tobacco dependence and strategies for
smoking cessation in people with mental illness. Eur Psychiatry 2014; 29(2): 65-82.
Sachdev P, Loo C, Mitchell P, Malhi G. Transcranial magnetic stimulation for the deficit
syndrome of schizophrenia: a pilot investigation. Psychiatry Clin Neurosci 2005; 59(3): 354-
357.
Sakkas P, Mihalopoulou P, Mourtzouhou P, et al. Induction of mania by rTMS: report of two
cases. Eur Psychiatry 2003; 18(4): 196-198.
165
Santiago-Rodríguez E, Cárdenas-Morales L, Harmony T, et al. Repetitive transcranial
magnetic stimulation decreases the number of seizures in patients with focal neocortical
epilepsy. Seizure 2008; 17(8): 677-683.
Shi C, Yu X, Cheung EFC, et al. Revisiting the therapeutic effect of rTMS on negative
symptoms in schizophrenia: a meta‐analysis. Psychiatry Res 2013; 215(3): 505-513.
Slotema CW, Blom JD, Hoek HW, Sommer IEC. Should we expand the toolbox of
psychiatric treatment methods to include Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation
(rTMS)? A meta‐analysis of the efficacy of rTMS in psychiatric disorders. J Clin Psychiatry
2010; 71(7): 873-884.
Slotema CW, Aleman A, Daskalakis ZJ, Sommer IE. Meta‐analysis of repetitive transcranial
magnetic stimulation in the treatment of auditory verbal hallucinations: update and effects
after one month. Schizophr Res 2012; 142(1-3): 40-45.
Slotema CW, Blom JD, van Lutterveld R. Review of the efficacy of transcranial magnetic
stimulation for auditory verbal hallucinations. Biol Psychiatry 2014; 76(2): 101-110.
Sommer IEC, Slotema CW, de Weijer AD, et al. Can fMRI‐guidance improve the efficacy of
rTMS treatment for auditory verbal hallucinations? Schizophr Res 2007; 93(1-3): 406-408.
Speer AM, Kimbrell TA, Wassermann EM, et al. Opposite effects of high and low frequency
rTMS on regional brain activity in depressed patients. Biol Psychiatry 2000; 48(12): 1133-
1141.
Strafella AP, Paus T, Barrett J, Dagher A. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the
human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus. The Journal of
Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 2001; 21(15): RC157.
Tikka SK, Garg S, Sinha VK, et al. Resting state dense array gamma oscillatory activity as a
response marker for cerebellar‐repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in
schizophrenia. J ECT 2015; 31(4): 258-262.
Tranulis C, Sepehry AA, Galinowski A, Stip E. Should we treat auditory hallucinations with
repetitive transcranial magnetic stimulation? A metaanalysis. Can J Psychiatry 2008; 53(9):
577-586.
166
Trojak B, Meille V, Bonin B, Chauvet‐Geliner JC. Repetitive transcranial magnetic
stimulation for the treatment of catatonia: an alternative treatment to electroconvulsive
therapy? J Neuropsychiatry Clin Neuroscie 2014; 26(2): E42-E43.
Trojak B, Meille V, Jonval L, et al. Interest of targeting either cortical area Brodmann 9 or 46
in rTMS treatment for depression: a preliminary randomized study. Clin Neurophysiol 2014;
125(12): 2384-2389.
Tuček J. Transkraniální magnetická stimulace a její možnosti. Psychiat pro Praxi 2002; 3:
121-123.
Ustohal L, Mayerova M, Hublova V, et al. Risperidone increases the cortical silent period in
drug-naive patients with first first-episode schizophrenia: A transcranial magnetic stimulation
study. J Psychopharmacol 2016 Aug 15 pii: 0269881116662650. [Epub ahead of print]
Ustohal L, Přikrylová Kučerová H, Přikryl R, et al. Repetitivní transkraniální magnetická
stimulace v léčbě depresivní poruchy - randomizovaná, jednoduše slepá, antidepresivy
kontrolovaná studie. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/110 (5): 602-607.
Ustohal L, Sverak T, Albrechtova L, et al. Transcranial magnetic stimulation in
schizophrenia. In Shen, Y-Ch (ed.). Schizophrenia Treatment – The New Facets. Rijeka:
InTech 2016: 135-150.
Ustohal L, Ustohal L. Přírůstek hmotnosti, obezita a schizofrenie. Česká a Slovenská
psychiatrie 2017, in press.
Wing VC, Bacher I, Wu B, et al. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation
reduces tobacco craving in schizophrenia. Schizophr Res 2012; 139(1-3): 264-266.
Wobrock T, Guse B, Cordes J, et al. Left prefrontal high‐frequency repetitive transcranial
magnetic stimulation for the treatment of schizophrenia with predominant negative
symptoms: a sham‐controlled, randomized multicenter trial. Biol Psychiatry 2015; 77(11):
979-988.
Xie J, Chen J, Wei Q. Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive
therapy for major depression: a meta-analysis of stimulus parameter effects. Neurol Res 2013;
35: 1084-1091.
167
Zeeuws D, Santermans L, Baeken C, Vanderbruggen N. Intensive rTMS applications in
difficult to treat psychiatric patients: some cases. Psychiatr Danub 2010; 22 Suppl 1: S135-
136.
Ziemann U, Reis J, Schwenkreis P, et al. TMS and drugs revisited 2014. Clin Neurophysiol
2015; 126(10): 58-80.
Zwanzger P, Ella R, Keck M, et al. Occurrence of delusions during repetitive transcranial
magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Biol Psychiatry 2002; 51(7): 602-603.
168
9. SEZNAM DALŠÍCH PUBLIKACÍ AUTORA SE VZTAHEM
K TÉMATU HABILITAČNÍ PRÁCE
Články v časopisech s IF:
Přikryl, Radovan – Skotáková, Simona – Kašpárek, Tomáš – Češková, Eva – Kučerová, Hana
– Ustohal, Libor. Influencing negative symptoms of schizophrenia with repetitive
transcranial magnetic stimulation: a case study. Acta Neuropsychiatrica 2007; 19(2): 53-55.
IF=1,206
Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana. Amisulpride therapeutic
dose-induced asymptomatic bradycardia. Progress in Neuro-Psychopharmacology &
Biological Psychiatry 2011; 35(1): 290-290. IF=3,247
Přikryl, Radovan – Češková, Eva – Tronerová, Silva – Kašpárek, Tomáš – Přikrylová
Kučerová, Hana – Ustohal, Libor – Venclíková, Simona – Vrzalová, Michaela. Dynamics of
neurological soft signs and its relationship to clinical course in patients with first-episode
schizophrenia. Psychiatry Research 2012; 200(2-3): 67-72. IF=2,456
Ustohal, Libor – Přikryl, Radovan – Hublová, Veronika – Mayerová, Michaela – Přikrylová
Kučerová, Hana – Češková, Eva – Kašpárek, Tomáš. Severe acute dystonia/akathisia after
paliperidone palmitate application - a case study. International Journal of
Neuropsychopharmacology 2014; 17(2): 341-342. IF=4,009
Ustohal, Libor – Mayerová, Michaela – Valková, Barbora – Sedláková, Hana – Kašpárek,
Tomáš. Asymptomatic elevation of amylase and lipase after olanzapine treatment. Journal of
Clinical Psychopharmacology 2016; 36 (2): 181-183. IF=3,0
Kala, Petr – Hudakova, Nela – Jurajda, Michal – Kasparek, Tomas – Ustohal, Libor –
Parenica, Jiri – Sebo, Marek – Holicka, Maria – Kanovsky, Jan. Depression and anxiety after
acute myocardial infarction treated by primary PCI. PLoS ONE 2016; 11(4): e0152367.
IF=3,057
Lošák, Jan – Hüttlová, Jitka – Lipová, Petra – Mareček, Radek – Bareš, Martin – Filip, P –
Žůbor, Josef – Ustohal, Libor – Vaníček, J – Kašpárek, Tomáš. Predictive Motor Timing and
the Cerebellar Vermis in Schizophrenia: An fMRI Study. Schizophrenia Bulletin 2016; pii:
sbw065. [Epub ahead of print] IF=7,757
Hýža, Martin – Kuhn, M – Češková, Eva – Ustohal, Libor – Kašpárek, Tomáš. Hippocampal
volume in first-episode schizophrenia and longitudinal course of the illness. World Journal of
Biological Psychiatry 2016; 12:1-10. [Epub ahead of print] IF=4,159
Ustohal, Libor. Amisulprid v léčbě schizofrenie (Amisulpride in the treatment of
schizophrenia). Česká a Slovenská Neurologie a Neurochirurgie 2011; 74/107(6): 706-708.
IF=0,279
169
Ustohal, Libor – Stehnová, Iva. Diabetes a schizofrenie (Diabetes and schizophrenia). Česká
a Slovenská Neurologie a Neurochirurgie 2012; 75/108(1): 111-114. IF=0,372
Ustohal, Libor – Vrzalová, Michaela. Adherence k léčbě pacientů se schizofrenií (Adherence
to the treatment of patients with schizophrenia). Česká a Slovenská Neurologie a
Neurochirurgie 2012; 75/108(3): 391-394. IF=0,372
Hudáková, Nela – Kala, Petr – Šebo, Marek – Ustohal, Libor – Kašpárek, Tomáš –
Kaňovský, Jan. Psychické poruchy a kardiovaskulární onemocnění (Mental disorders and
cardiovascular diseases). Česká a Slovenská Neurologie a Neurochirurgie 2016; 79/112(1):
25-30. IF=0,209
Články v recenzovaných časopisech bez IF:
Kučerová, Hana – Přikryl, Radovan – Navrátilová, Petra – Češková, Eva – Ustohal, Libor.
Ovlivnění kognitivního deficitu u nemocných s depresivní poruchou pomocí rTMS
v podmínkách jednoduše slepé, randomizované studie. Česká a Slovenská Psychiatrie 2008;
104(5): 224-229.
Přikryl, Radovan – Kučerová, Hana – Navrátilová, Petra – Kašpárek, Tomáš – Ustohal,
Libor – Venclíková, Simona – Češková, Eva – Večeřová, Monika. Ovlivnění kognitivního
deficitu schizofrenie pomocí repetitivní transkraniální magnetické stimulace. Česká a
Slovenská Psychiatrie 2008; 104(4): 161-166.
Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor – Kašpárek, Tomáš – Kučerová, Hana – Skotáková,
Simona – Češková Eva. Augmentace antipsychotik repetitivní transkraniální magnetickou
stimulací vede k ústupu negativních příznaků schizofrenie. Česká a Slovenská Psychiatrie
2007; 103(2): 80-84.
Ustohal, Libor – Pálenský, Vítězslav. Kazuistika pacienta s bipolární afektivní poruchou.
Psychiatrie pro praxi 2006; 7(6): 300-301.
Ustohal, Libor. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě deprese.
Psychiatrie pro praxi 2010; 11(3): 117-121.
Ustohal, Libor – Přikryl, Radovan. Léčba rezistentní schizofrenie v praxi. Psychiatrie pro
praxi 2009; 10(4): 176-179.
Přikryl, Radovan – Češková, Eva – Kučerová, Hana – Kašpárek, Tomáš – Ustohal, Libor –
Palčíková, Ivana. Stimulace prefrontálního kortexu a léčba negativních příznaků schizofrenie.
Česká a Slovenská Psychiatrie 2006; 102(8): 416-422.
Ustohal, Libor. Schizofrenie - compliance a adherence: spolupráce při léčbě. Medicína po
promoci 2011; 2011(6): 60-64.
Ustohal, Libor – Češková, Eva – Přikryl, Radovan. Augmentace antidepresiv antipsychotiky.
Psychiatrie pro praxi 2011; 12(3): 98-99.
170
Mayerová, Michaela – Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor. Rychlost nástupu účinku
antipsychotik a predikce výsledků léčby antipsychotiky na základě časné reaktivity na léčbu.
Česká a Slovenská Psychiatrie 2014; 110(4): 215-219.
Stehnová, Iva – Sisrová, Monika – Ustohal, Libor – Hublová, Veronika – Beránková,
Dagmar, Přikrylová-Kučerová, Hana. Neurokognitivní dysfunkce u schizofrenie. Česká a
Slovenská Psychiatrie 2015; 111(4): 194-200.
Hosák, Ladislav – Kovařík, Aleš – Ustohal, Libor – Látalová, Klára. Duševní poruchy –
epigenetické mechanizmy jejich vzniku a farmakologické léčby. Psychiatrie pro praxi 2015;
16(2): 45-48.
Hublová, Veronika – Ustohal, Libor – Stehnová, Iva – Přikrylová Kučerová, Hana.
Psychobiologická teorie v kontextu poruch osobnosti a well-being. Psychiatrie pro praxi
2016; 17(1e): e17–e25.
Hublová, Veronika – Stehnová, Iva – Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana.
Temperament a charakter u schizofrenie. Česká a Slovenská psychiatrie 2016; 112(4): 165-
171.
Venclíková, Simona – Ustohal, Libor. Vliv zaměstnání na kvalitu života u pacientů trpících
schizofrenií. Česká a slovenská psychiatrie 2016; 112(4): 172-176.
Mayerová Michaela – Turjap, Miroslav – Ustohal, Libor – Pivnička, Jan – Češková, Eva.
Terapeutické monitorování plazmatických koncentrací olanzapinu a klozapinu. Česká a
Slovenská psychiatrie 2016; 112(4): 177-187.
Ustohal, Libor. Nová nomenklatura psychofarmak. Psychiatrie pro praxi 2016; 17(3): 98-
102.
Ustohal, Libor – Ustohal, Ladislav. Přírůstek hmotnosti, obezita a schizofrenie. Česká a
Slovenská psychiatrie 2017, in press.
Kapitola v knize:
Ustohal, Libor. Farmakorezistentní deprese. In Přikryl, Radovan (ed.). Deprese z různých
úhlů pohledu III. Praha, Galén 2008, s. 127-143, 17 s.
Přikryl, Radovan – Ustohal, Libor – Přikrylová Kučerová, Hana. Repetitive Transcranial
Magnetic Stimulation: A New Option to Manage Negative Symptoms of Schizophrenia. In
Schizophrenia Research: Recent Advances. New York: Nova Science Publishers, Inc., 2012.
s. 359-380, 22 s.
Theiner, Pavel – Ustohal, Libor – Skřont, Tomáš – Bareš, Martin – Kašpárek, Tomáš.
Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in ADHD. In Jill M. Norvilitis. ADHD - New
Directions in Diagnosis and Treatment. Rijeka: InTech 2015, s. 331-350, 20 s.
171
Ustohal, Libor – Sverak, Tomas – Albrechtova, Lenka – Hojgrova, Marie – Hublova,
Veronika – Kasparek, Tomas. Transcranial magnetic stimulation in schizophrenia. In Shen,
Yu-Chih (ed.). Schizophrenia Treatment – The New Facets. Rijeka: InTech 2016, s. 135-150,
16 s.
Kapitola v učebnici:
Hrdlička, Michal – Ustohal, Libor. Biologická léčba duševních poruch. In Hosák, Ladislav –
Hrdlička, Michal – Libiger, Jan (eds.). Psychiatrie a pedopsychiatrie. Praha: Univerzita
Karlova v Praze, nakladatelství Karolinum 2015, s. 466-486, 21 s.
Ustohal, Libor – Valková, Barbora. Biological Treatment Methods in Psychiatry – Other
Methods. In Hosák, Ladislav – Hrdlička, Michal – Libiger, Jan (eds.). Psychiatry and
Pedopsychiatry. Praha: Univerzita Karlova v Praze, nakladatelství Karolinum 2017, in press.
172
10. PŘÍLOHA I
Ustohal, Libor – Sverak, Tomas – Albrechtova, Lenka – Hojgrova, Marie – Hublova,
Veronika – Kasparek, Tomas. Transcranial magnetic stimulation in schizophrenia. In Shen,
Yu-Chih (ed.). Schizophrenia Treatment – The New Facets. Rijeka: InTech 2016, s. 135-150,
16 s.
Autorský podíl: 60%
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188