MASARYKOVA UNIVERZITA
LÉKAŘSKÁ FAKULTA
HABILITAČNÍ PRÁCE
v oboru Vnitřní lékařství
formou komentovaného souboru publikovaných prací
Stanovení prognózy pacienta s chronickou obstrukční
plicní nemocí – výstupy pro klinickou praxi.
Autor:
MUDr. Kristián Brat, Ph.D.
Klinika nemocí plicních a tuberkulózy
Fakultní nemocnice Brno a Lékařská fakulta Masarykovy univerzity
Brno 2021
2
Poděkování
Ze všeho nejvíc děkuji své rodině a blízkým za jejich podporu a pochopení. Dále děkuji všem
svým kolegům, spoluautorům prací a své předchůdkyni ve funkci přednostky kliniky prof.
MUDr. Janě Skřičkové, CSc. za pomoc a odborné rady. V neposlední řadě děkuji všem
pacientům, kteří se ochotně účastnili našich výzkumů a pomohli tak posunout hranice
vědeckého poznání.
3
Obsah
1. ÚVOD ............................................................................................................................................. 5
1.1. Definice základních pojmů...................................................................................................... 5
1.2. Epidemiologická situace ve světě a v České republice ........................................................... 6
1.3. Klinický kontext...................................................................................................................... 8
1.4. Morbidita a mortalita pacientů s CHOPN ............................................................................. 11
1.5. Odhad prognózy pacienta s CHOPN..................................................................................... 13
1.6. Terapeutické cíle farmakologické a nefarmakologické léčby ............................................... 16
1.7. Registr CHOPN v České republice ....................................................................................... 20
2. KOMENTOVANÉ PRÁCE.......................................................................................................... 22
2.1. Respiratory parameters predict poor outcome in COPD patients, category GOLD 2017 B.22
2.2. Prognostic Accuracy of Three COPD Classification Systems in Relation to Long-Term
Mortality of COPD Patients: A Prospective Multicenter Study........................................................ 42
2.3. Introducing a new prognostic instrument for long-term mortality prediction in COPD
patients: the CADOT index. .............................................................................................................. 53
2.4. Chronic obstructive pulmonary disease - diagnosis and management of stable disease; a
personalized approach to care, using the treatable traits concept based on clinical phenotypes.
Position paper of the Czech Pneumological and Phthisiological Society......................................... 64
2.5. Novel versus traditional inspiratory muscle training regimens as home-based, stand-alone
therapies in COPD: protocol for a randomized controlled trial..................................................... 101
2.6. Breathing Out Completely Before Inhalation: The Most Problematic Step in Application
Technique in Patients With Non-Mild Chronic Obstructive Pulmonary Disease. .......................... 113
3. ZÁVĚR........................................................................................................................................ 125
4
4. POUŽITÁ LITERATURA.......................................................................................................... 127
5. ABECEDNÍ SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK .................................................................... 149
6. SEZNAM FULLTEXTOVÝCH PUBLIKACÍ AUTORA V ČASOPISECH S IMPAKT
FAKTOREM....................................................................................................................................... 152
5
1. ÚVOD
Na úvod této habilitační práce (formou komentovaného souboru šesti časopiseckých
prací) bych chtěl čtenáře uvést v adekvátní teoretický rámec aktuálních znalostí a klinické
problematiky týkající se morbidity a rizika mortality pacientů s chronickou obstrukční plicní
nemocí (CHOPN).
1.1. Definice základních pojmů
CHOPN je dle definice GOLD „preventabilní a léčitelná nemoc charakterizovaná
přítomností perzistentních respiračních symptomů, obstrukce dýchacích cest a/nebo abnormit
plicních alveolů, která vznikla v důsledku expozice škodlivým částicím a plynům působením
na vnímavého jedince (faktor hostitele). Závažné komorbidity mohou mít vliv na morbiditu a
mortalitu pacienta“ (1).
Oproti staršímu paradigmatu prostého dělení CHOPN na složky plicního emfyzému a
chronické bronchitidy je nemoc odbornou a vědeckou komunitou v současnosti vnímána jako
komplexní a heterogenní syndrom postihující nejen plíce, ale také různé další orgánové
systémy lidského organizmu (2, 3).
Základním patofyziologickým momentem zůstává inhalace různých druhů škodlivého
kouře, par, plynů, prachů či jiných částic. Na prvním místě se ale jedná o kouření tabáku aktivní
či pasivní formou (4). Dalšími faktory, které jsou asociovány s vyšším rizikem rozvoje
CHOPN, jsou nižší porodní váha (5, 6), astma v dětství (7, 8), časté respirační infekce
v dětství (6, 7), prodělaná tuberkulóza či HIV infekce (9-11). Uplatňují se i genetické a
epigenetické vlivy, nejznámějšími jsou deficit A1AT (12) a genetické polymorfizmy pro
glutation S-transferázu (13), matrix-metaloproteinázy (14) a superoxid-dismutázu (15).
Chronická expozice výše uvedeným noxám vede u vnímavých osob k oxidativnímu
stresu, aktivaci leukocytů, nerovnováze proteázo-antiproteázového systému a iniciaci non-
6
infekčních zánětlivých dějů (16, 17). Dominantním typem je neutrofilní typ zánětu, ale u cca
20% pacientů jsou detekovatelné i rysy eozinofilního zánětu (18). Chronický zánět vede
k hyperfunkci hlenotvorného aparátu průdušek, ztrátě elastických vláken v plicním
parenchymu, destrukci stěn drobných průdušek, mikrovaskulatury a plicních sklípků,
remodelaci dýchacích cest (19, 20). Tyto mechanizmy pak vedou k dynamické a statické
hyperinflaci plic, air trappingu, rozvoji emfyzému, poruchám výměny plynů v alveolech.
Následkem pak je snížená tolerance fyzické zátěže, rozvoj námahové dušnosti a sekundární
pokles fyzické aktivity, což problém dál umocňuje (20, 21). Neustále přibývají důkazy o tom,
že dalším důležitým mechanizmem patogeneze CHOPN je senescence, akcelerované stárnutí
plic (22, 23). Význam tohoto objevu je umocněn tím, že proces senescence u pacientů s
CHOPN není limitován jen na plíce, ale postihuje i jiné orgány / orgánové systémy na základě
společného patofyziologického procesu zprostředkovaného extracelulárními partikulemi.
Hypoteticky by tak léčba cílená na mechanizmus senescence („senoterapie“) mohla
zprostředkovat terapeutický efekt nejen na CHOPN jako takovou, ale i na významné
komorbidity, které nemoc CHOPN provázejí (chronické srdeční selhání, akcelerovaná
ateroskleróza, osteoporóza, sarkopenie, deprese, zvýšené riziko rozvoje nádorových
onemocnění) (22, 23).
1.2. Epidemiologická situace ve světě a v České republice
Prevalence CHOPN ve světě je za rok 2010 odhadována na 11,7% populace starší 30
let věku (24). Znamená to nárůst prevalence o 68,9% oproti roku 1990, kdy činila 10,7%
dospělých osob nad 30 let věku (24). Přeneseno do absolutních čísel se jedná o cca 328
miliónů osob ve světě (25). Lze tak říci, že CHOPN je jedna z nejčastějších chronických
nemocí vůbec. Co je však alarmující, je nízké procento diagnostikovaných a léčených osob na
celkové odhadované prevalenci v daném regionu (26). Prediktivní modely přitom
7
předpovídají další nárůst prevalence CHOPN v následujících letech (27) nebo nárůst
celkového počtu pacientů s CHOPN při stabilní míře prevalence daný celkovým růstem počtu
obyvatel naší planety (28). Příznivý trend poklesu prevalence kouření zejména v ekonomicky
vyspělých zemích je totiž balancován stárnutím populace (28). Spolu s nárůstem počtu
pacientů s CHOPN tak předpokládáme i nárůst počtu hospitalizací a celkový objem výdajů na
tuto nemoc (28).
Podle posledního kvalifikovaného odhadu je prevalence CHOPN v České republice
odhadována na 6,7% celkové populace, tedy na přibližně 710 tisíc osob (29). Pravidelně
léčených a sledovaných je ale v České republice jen kolem 235 tisíc pacientů s CHOPN, což
znamená, že u většiny osob nemoc dosud nebyla rozpoznána (29). Časná diagnóza a odvykání
kouření je přitom jediná účinná intervence, která dokáže snížit riziko mortality pacientů
s CHOPN na populační úrovni (30).
Úmrtnost na CHOPN je velmi závažným celosvětovým problémem. CHOPN je po
ischemické chorobě srdeční a cévním onemocnění mozku aktuálně třetí nejčastější příčinou
úmrtí na neinfekční nemoci (tzv. non-communicable diseases) (30, 31). Roční počet úmrtí na
CHOPN ve světě převyšuje 3 miliony osob (31). Kvůli pokračující epidemii kouření
v rozvojových regionech světa a stárnutí populace v rozvinutých zemích nelze v nejbližších
letech očekávat zlepšení trendů v rámci této statistiky (30).
Globálně ve státech Evropské unie byl v období mezi lety 1994 a 2010 pozorován
lineární trend poklesu mortality na CHOPN (32), v některých státech ale úmrtnost na tuto
nemoc stoupala (33). Počet úmrtí na CHOPN v České republice klesal do roku 1996, kdy
dosáhl nejnižší hodnoty 1062 úmrtí (34), od té doby však lineárně stoupá, s jistým skokovým
nárůstem mezi léty 2012 a 2013 (34). V posledních letech počet úmrtí na CHOPN v České
republice osciluje kolem hodnoty 3500 zemřelých ročně (33, 34).
8
1.3. Klinický kontext
V České republice je kolem 90% pacientů s CHOPN léčeno pneumology, pouze
menšina pacientů je léčena cestou praktických lékařů nebo alergologů (pacienti s překryvem
astmatu a CHOPN s dominující astmatickou složkou) (3). Tato organizace péče a dobrá
dostupnost komplementárních vyšetření umožňuje poměrně sofistikovanou diagnostiku,
klasifikaci nemoci i organizaci komplexu terapeutických opatření. Základním principem je
snaha o individualizovaný přístup k pacientovi založený na co nejpřesnějším popisu nemoci u
každého jednotlivce. U každého pacienta s CHOPN je popsáno stadium nemoci dle GOLD –
v závislosti na predikované hodnotě FEV1 (1), skupina nemoci dle GOLD – v závislosti na
míře klinických symptomů (mMRC a CAT skóre) a na počtu exacerbací v posledních 12
měsících (1) a tzv. fenotyp nemoci – v závislosti na přítomnosti klinických (kašel
s expektorací, nízké BMI, exacerbace), radiologických (bronchiektázie, emfyzém),
laboratorních (eozinofilie) či funkčních (bronchiální hyperreaktivita) patologií (3). Jeden
pacient přitom může mít přítomných i několik fenotypů zároveň (3) (blíže viz v Kapitole
2.4.). Princip fenotypizace vychází z konceptu CHOPN jako nehomogenního syndromu, u
něhož konkrétní projevy u jednotlivců vykazují značnou interindividuální variabilitu (35, 36).
Fenotyp CHOPN představuje charakteristický projev nebo soubor znaků, který definuje
podskupinu pacientů s tímto společným rysem. Pokud je fenotyp podmíněn konkrétním
patofyziologickým procesem, mluvíme o endotypu (35). Nejznámějším endotypem u CHOPN
je geneticky podmíněný vrozený deficit A1AT (37). Některé fenotypy mohou být současně
tzv. léčitelnými rysy („treatable traits“) a můžeme tak pro ně definovat některé druhy cílené,
individualizované terapie (35). Jako příklad léčitelného rysu uvedu opět deficit A1AT –
pacient s CHOPN vzniklou na podkladě jeho vrozeného deficitu může být léčen substituční
léčbou A1AT po splnění indikačních kritérií. V tomto případě se jedná se o vysoce
specializovanou a přísně individuální léčbu (35).
9
V každodenní klinické praxi vykazuje přibližně 50-70% pacientů s CHOPN stabilitu
své nemoci v čase, a to díky užívání adekvátní bronchodilatační léčby (38, 39). Třetina až
polovina pacientů je ale z dlouhodobého časového hlediska nestabilní, což je způsobeno
zejména třemi klíčovými faktory – výskytem exacerbací CHOPN, rychlým poklesem plicních
funkcí v čase (tzv. „fast decliners“) a přítomností komorbidit, především kardiovaskulárních
(40). Tyto definované jevy jsou zodpovědné nejen za zvýšenou morbiditu a mortalitu pacientů
s CHOPN, ale jsou spojeny i s vysokou ekonomickou zátěží na zdravotnický systém, zejména
z důvodu vyššího výskytu exacerbací a nutnosti hospitalizací (38, 41). Pochopení těchto
základních principů a včasná identifikace přítomnosti výše zmíněných jevů u pacienta jsou
klíčem k zavedení adekvátních protiopatření, kterými se snažíme o redukci rizika a zlepšení
kvality života na straně pacienta a o redukci nákladů na straně zdravotnického systému. Je
známo, že dle aktuálně platné klasifikace CHOPN dle GOLD (systém skupin A-D), je skupina
B největší kategorií pacientů (42-45), která ale evidentně zahrnuje subpopulaci pacientů s
komorbiditami a častými exacerbacemi (3, 42, 43) ohrožených deteriorací do skupiny D
v krátkém čase (např. do roka) a zvýšenou mortalitou (38). Stěžejním úkolem klinika u této
skupiny pacientů (GOLD B) je tak pečlivost, a to nejen ve vztahu k přesnému popisu
charakteru CHOPN u daného pacienta, ale také k vývoji jeho celkového stavu a charakteru
nemoci v průběhu času.
Exacerbace CHOPN jsou epizody s akutním zhoršením respiračních symptomů ústící
v potřebu změny medikace (46). Většina exacerbací CHOPN je spuštěna virovým či
bakteriálním infektem dolních cest dýchacích, případně znečištěným ovzduším, smogem (1,
47, 48), ale až třetina je idiopatického původu (1). Exacerbace CHOPN vede k amplifikaci
zánětu v dýchacích cestách, zvýšené mukoprodukci, dynamické plicní hyperinflaci, air
trappingu, zhoršení již existující ventilačně-perfuzní nerovnováhy a k respiračnímu selhání (1,
49, 50). Těžké exacerbace s respiračním selháním jsou provázeny vysokým rizikem
10
hospitalizační (cca 20%) i dlouhodobé post-hospitalizační mortality (cca 63% do 3 let od
dimise) (51). Rekonvalescence po exacerbaci CHOPN může trvat týdny až měsíce a u části
pacientů už nikdy nedojde k restituci původní úrovně plicních funkcí (52). Exacerbace se
mohou v krátkém čase kumulovat a vytvářet klastry (53) a pacient, který exacerboval jednou,
je náchylnější k dalším exacerbacím i v budoucnu (54). Opakované epizody zánětlivého
vzplanutí ve stěně průdušek, kortikosteroidní léčebné kúra, zvýšená pravděpodobnost
bakteriální kolonizace dolních cest dýchacích vedou ke vzniku bronchiektázií a postupně se
tak vytváří a fixuje začarovaný kruh, který vede k rychlé deterioraci stavu pacienta (1).
Exacerbace CHOPN je proto potřeba vnímat jako velmi nežádoucí jev, který pacienta
ohrožuje na životě aktuálně v danou chvíli, ale i v budoucnu. Entita frekventního exacerbátora
jako samostatného fenotypu CHOPN vyžadujícího pozornost klinika je zakotvena i v recentně
publikovaném Pozičním dokumentu ČPFS k léčbě stabilní fáze CHOPN – viz též Kapitola
2.4. této práce (3). Fenotyp frekventního exacerbátora rozeznávají i jiné dokumenty upravující
národní doporučení k léčbě stabilní fáze CHOPN, např. španělská doporučení (55), ale také
francouzská, ruská, finská, portugalská či švédská (56).
Klinickým korelátem rychlého poklesu plicních funkcí v čase je ve většině případů
vznik plicního emfyzému (57, 58). Emfyzém znamená ztrátu efektivní plochy pro výměnu
plynů mezi organizmem a vnějším prostředím. Obecně je pokles plicních funkcí rychlejší
zejména v nižších stádiích CHOPN (59, 60), existuje ale podskupina pacientů, u kterých je
deklinace plicních funkcí výrazně akcelerována (61-63). Rychlý pokles plicních funkci je
přitom asociován s vyšší mírou dlouhodobého rizika zejména kardiovaskulární mortality (61,
64, 65). Emfyzém je asociován s vyšším rizikem mortality, obzvlášť pokud pacient zažívá
exacerbace (66).
11
1.4. Morbidita a mortalita pacientů s CHOPN
Jak je uvedeno v předchozí kapitole, komorbidity - zejména kardiovaskulární - jsou
vedle častých exacerbací a rychlé deteriorace plicních funkcí v čase třetím klíčovým faktorem
podílejícím se na vysoké míře nemocnosti, utilizace zdravotní péče, ekonomické zátěži a
mortalitnímu riziku pacientů s CHOPN (67, 68). Nejčastěji u CHOPN pozorujeme
kardiovaskulární komorbidity, dále osteoporózu, malnutrici a sarkopenii nebo obezitu,
metabolický syndrom a diabetes, anxiózně-depresivní syndrom, zvýšené riziko rozvoje
nádorových onemocnění (zejména karcinomu plic), anémii, poruchy spánku i současnou
fibrózu plic (69, 70). Některé komorbidity (např. plicní hypertenze, bronchiektazie nebo
malnutrice a sarkopenie) jsou vnímány více jako důsledek CHOPN samotné, jiné sdílejí stejné
patofyziologické dráhy s plicním postižením a jsou většinou důsledkem systémového zánětu,
dysfunkce cévního endotelu, aktivace koagulačního systému a poruch výměny plynů a
acidobazické rovnováhy (69). Tato skupina komorbidit pak CHOPN spíše provází na principu
zvýšené pravděpodobnosti, a má tendenci k výskytu v klastrech (69, 71). Platí i vzájemná
provázanost, a to že komorbidity dokáží zhoršovat průběh exacerbací CHOPN a naopak,
exacerbace CHOPN obvykle zhoršují stav komorbidit (69). Variabilita výskytu komorbidit
v subpopulacích dle jednotlivých fenotypů CHOPN se jeví být spíše menší (72). Komorbidity
lze detekovat již od časných stádií CHOPN, a to poměrně s vysokou prevalencí (72), jejich
výskyt a distribuce pak stoupá s pokročilejším stadiem CHOPN dle GOLD (I-IV), přičemž
prevalence kardiovaskulárních komorbidit může být ve stadiu IV paradoxně relativně nižší,
pravděpodobně důsledkem vysoké mortality tohoto stadia nemoci (73). Distribuce komorbidit
se může lišit i v závislosti na pohlaví pacientů – u žen je častější CHSS, depresivní syndrom,
u mužů pak arytmie, cor pulmonale a kognitivní a degenerativní poruchy mozku (73).
Fascinující jsou novější vědecké zprávy o společné patogenenezi CHOPN a jejích
komorbidit na bázi systémového zánětu a mechanizmu senescence (22, 23, 73). Senescentní
12
buňky se vyznačují výraznou sekretorickou aktivitou, která udržuje v chodu chronické
zánětlivé děje, mluvíme o tzv. „senescence-associated secretory phenotype“ (22, 23). Tyto
děje vedou k poklesu hladin sirtuinů 1 a 6, což jsou klíčové molekuly bránící stárnutí buněk,
tkání a organizmu (22, 23). Teoretické důsledky pochopení těchto mechanizmů jsem již
zmiňoval výše – otevírají možnost hypotetické společné léčby CHOPN i komorbidit jedním
univerzálním typem medikamentózní léčby („senoterapie“ – např. látky quercetin, dasatinib,
navitoclax) (23, 75, 76). Souběh CHOPN s četnými asociovanými komorbiditami je
některými autory nazýván jako komorbidní fenotyp (3, 77).
Vědeckých důkazů pro to, že komorbidity mají u CHOPN významný vliv na mortalitu
pacientů, je dostatek. Mezi tři nejčastější příčiny úmrtí pacientů s CHOPN patří malignity,
kardiovaskulární příčiny a respirační selhání (78, 79). I jiné práce poukazují na
kardiovaskulární události a respirační selhání jako na hlavní příčiny úmrtnosti pacientů s
CHOPN (80, 81). Jasná souvislost mezi přítomností CHSS a zvýšeným rizikem hospitalizací i
mortality pacientů s CHOPN byla prokázána i v nedávno publikované metaanalýze britských
autorů (82).
Dosud nepublikovaná data z českého Registru CHOPN (popis registru blíže viz
Kapitola 1.7.) z data exportu ze druhé poloviny roku 2020 uvedená na obrázku níže (Graf X)
prokazují, že velká část pacientů (cca 42%) v této prospektivně sledované kohortě zemřela z
respiračních příčin (respirační selhání, pneumonie, exacerbace CHOPN), ale za podstatnou
část úmrtí jsou zodpovědné komorbidity (kardiovaskulární příčiny 20%, karcinom plic 12%,
extrapulmonální malignity 6%, cévní mozkové příhody cca 5%).
13
Pro zhodnocení efektu přítomnosti komorbidit na riziko mortality byl zkonstruován i
index COTE, který je specifický pro CHOPN pacienty a který pracuje s deseti
nejfrekventnějšími položkami komorbidit u pacientů s CHOPN (83).
1.5. Odhad prognózy pacienta s CHOPN
Prognózu pacientů s CHOPN ve vztahu k riziku mortality lze stanovit na základě
přítomnosti různých znaků nebo hodnot některých parametrů (84). Tradičně používaným
parametrem je % náležité hodnoty postbronchodilatačního FEV1 (84-86), který byl a je
používán v rámci klasifikace CHOPN do stádií GOLD I-IV (87). Plicní funkce
reprezentované % náležité hodnoty postbronchodilatačního FEV1 u pacientů s CHOPN v
rámci evoluce nemoci klesají a dosahují postupně hodnot, při kterých se objeví první klinické
symptomy, posléze značné omezení základních životních funkcí a na závěr dosáhnou
letálních hranic (FEV1 kolem 15% náležité hodnoty) (59, 60, 88). Stoupající riziko mortality u
pacientů s CHOPN je přímo úměrné poklesu FEV1 v čase (85), někteří autoři ale
prognostickou roli FEV1 zpochybňují (89).
14
Dalšími známými faktory asociovanými se zvýšeným rizikem mortality pacientů s
CHOPN jsou chronická hypoxémie (90) (viz též Kapitola 2.1. této práce), vzdálenost ušlá
během 6-MWT (91), nízké BMI (86, 92) a vysoká míra dušnosti (89). Poněkud složitější jsou
vztahy mezi rizikem mortality a hyperkapnií. Některé práce chronickou hyperkapnii jako
jasný rizikový faktor mortality prokazují (93), jiné vzájemnou asociaci vylučují (94). Ani
novější verze klasifikace GOLD nepřinesly zlepšení prognostických vlastností oproti
klasisifikaci GOLD založené na hodnotě postbronchodilatačního FEV1 (95-97). V naší práci
jsme zjistili, že se zvýšeným rizikem mortality jsou asociovány příslušnost pacienta do
skupiny D dle GOLD nebo přítomnost hypoxémie (PaO2 <7.3 kPa) u pacienta s CHOPN
skupiny B dle GOLD. Blíže viz původní práce v Kapitole 2.1.
Jednotlivé výše zmíněné parametry ale z prognostického hlediska neposkytují
dostatečně široký pohled na komplexnost nemoci CHOPN a jejích komorbidit. Pro stratifikaci
rizika u pacientů s CHOPN proto byly vytvořeny kompozitní prognostické nástroje. Ve světě
je pro odhad rizika dlouhodobé mortality v klinické praxi nejčastěji používán prognostický
index BODE (84). Tento nástroj má čtyři komponenty: BMI, hodnotu postbronchodilatačního
FEV1, zhodnocení dušnosti pomocí mMRC skóre a výsledek 6-MWT (počet ušlých metrů).
Tento nástroj tak inkorporuje řadu charakteristik s prokázaným vztahem k riziku mortality.
Slabším místem indexu je parametr 6-MWT. Vzdálenost ušlá během 6-MWT může být
ovlivněna celou řadou faktorů, které mohou výsledek testu zkreslovat. Zejména
problematické jsou artróza kolenních či kyčelních kloubů, polyneuropatie dolních končetin a
samozřejmě stavy po amputaci dolní končetiny nebo imobilita jiného původu. I drobný rozdíl
v ušlé vzdálenosti může vést k horšímu bodovému skóre (např. 150 vs 149 metrů) (84).
Dalším problémem u 6-MWT je potřeba adekvátních prostor k jeho provedení (např. chodba
délky 20 až 30 metrů), což může být v řadě lékařských ordinací problém. V roce 2009 byla
provedena reevaluace BODE indexu, při které autoři zjistili jeho subideální funkčnost na dvou
15
nezávislých pacientských kohortách (98). Autoři této práce navrhli aktualizaci verze BODE
indexu s rozšířením jeho bodové škály na 15 bodů (98). Tato úprava indexu ale jen dále
zvyšuje potenciální dopad problému se 6-MWT (např. při ušlých vzdálenostech 350 vs 349
metrů má pacient přiřazeno 0 vs 4 body) (98). Zajímavé výsledky ve vztahu k predikci
mortality u pacientů s CHOPN publikoval autorský kolektiv kolem de Torrese, který
zkombinoval použití indexů BODE a COTE, čímž se zvýšil prediktivní potenciál obou těchto
indexů s finální hodnotu AUC 0,81 (99). Nevýhodou tohoto přístupu je potřeba vypracovat 2
indexy zároveň.
Výsledkem práce španělských autorů byla konstrukce ADO indexu jakožto
jednoduchého prognostického nástroje navrhovaného pro používání mimo pneumologické
ordinace (např. pro ordinace praktických lékařů) (98). Index ADO se skládá ze třech
parametrů: věku, hodnoty postbronchodilatačního FEV1 a mMRC skóre (98). Značnou
nevýhodou tohoto indexu je faktor věku, kterému je alokováno až 50% bodové hodnoty. Věk
není specifickým znakem ve vztahu k CHOPN, ale má vlastní a velmi úzký vztah k riziku
úmrtí, tzv. Gompertz-Makehamův zákon mortality (100). Ani mMRC skóre není zcela
specifické pro CHOPN, jelikož jeho výsledek může být ovlivněn celou řadou mimoplicních
příčin dušnosti.
Z indexu BODE byly ještě vyvinuty jeho další modifikace: indexy BODEx (prvky
BODE indexu, kde 6-MWT je nahrazen těžkými exacerbacemi) (101), BODEXS90 (index
BODEX s hodnotou saturace hemoglobinu kyslíkem) (102). Pro úplnost ještě uvedeme index
CODEX, který je určen k predikci rizika rehospitalizace, ale také 12-měsíčního rizika
mortality (103). Všechny tyto novější nástroje buď nedosáhly většího rozšíření mezi kliniky
nebo mají své specifické nedostatky. V nedávno publikované baskické práci autoři v závěru
práce konstatují, že komorbidity by měly být zvažovány jako prognostický ukazatel, nejlépe v
kombinaci s již existujícími kompozitními indexy / skórovacími systémy (104).
16
Stanovení prognózy pacientů s CHOPN se i s kolektivem spolupracovníků věnuji již
řadu let. V prvních třech kapitolách komentované části této habilitační práce prezentuji
originální práce, které se zabývají stanovením rizika dlouhodobé mortality u pacientů s
CHOPN. Za významnou považuji konstrukci prognostického nástroje / indexu CADOT, který
předchází některým nevýhodným vlastnostem indexů ADO a BODE (viz výše) a který
inkorporuje důležitou komorbiditu (CHSS) jako integrální součást skórovacího systému (blíže
viz Kapitola 2.3. této práce). Index CADOT je díky snadné dostupnosti vyšetření difuzní
kapacity plic dobře uzpůsoben k použití v podmínkách zdravotnického systému České
republiky a jako takový byl doporučen k rutinnímu používání i v rámci Pozičního dokumentu
ČPFS k léčbě stabilní fáze CHOPN – viz Kapitola 2.4. této práce.
1.6. Terapeutické cíle farmakologické a nefarmakologické léčby
Základními cíli farmakologických i nefarmakologických modalit léčby CHOPN jsou
snížení úrovně symptomů a prevence vzniku či snížení počtu exacerbací nemoci. Dalšími cíli
jsou obecné zlepšení kvality života pacientů, zlepšení tolerance fyzické zátěže a zpomalení
poklesu plicních funkcí (= zpomalení progrese nemoci v čase) (1). „Svatým grálem“ terapie
CHOPN zůstává ovlivnění mortality pacientů. Tohoto cíle – s několika málo výjimkami u
specifických podskupin pacientů – nebylo dosud plošně dosaženo prakticky u žádného typu
léčby.
Existuje celá řada léčebných přístupů, farmakologických i nefarmakologických, které
sledují různé cíle. Tyto cíle jsou navíc definovány různě pro jednotlivé národní zdravotnické
systémy. České doporučení bylo formulováno v nedávno publikovaném Pozičním dokumentu
ČPFS k léčbě stabilní fáze CHOPN. Základním východiskem tohoto dokumentu je snaha o
individualizovanou léčbu CHOPN dle aktuálních potřeb a prezentace znaků nemoci u daného
pacienta. Léčba je stratifikována do pěti základních okruhů / kroků, které zahrnují: 1/
17
eliminaci (nebo omezení vlivu) rizik, 2/ základní léčbu, 3/ fenotypicky-vázanou léčbu, 4/
paliativní léčbu a terapii respiračního selhání a 5/ léčbu přítomných komorbidit. Větší
podrobnosti na toto téma jsou prezentovány v Kapitola 2.4. této práce. Zde bych chtěl zmínit
pouze ty léčebné postupy nebo opatření, u kterých je zdokumentován efekt na snížení rizika
mortality.
Nejzásadnějším opatřením v rámci snahy o snížení rizika mortality pacientů s CHOPN
se jeví časná diagnóza nemoci a časné odvykání kouření. Kouření je zodpovědné až za cca
90% úmrtí pacientů s CHOPN, tedy jakákoli intervence snižující tabákovou nálož se projeví
jako snížení dlouhodobého rizika úmrtí (105). Ve velké americké longitudinální prospektivní
studii (Lung Health Study) bylo prokázáno, že zanechání kouření vede ke zlepšení plicních
funkcí a následně k výraznému zpomalení jejich poklesu v čase ve srovnání s aktivními
kuřáky (60, 88, 106). Zároveň byl pozorován signifikantní vliv odvykání kouření na snížení
mortality pacientů (107). Efekt bronchodilatační léčby na mortalitu zatím nebyl jednoznačně
prokázán, byť je intenzivně diskutován (108).
Další specifickou podskupinou pacientů jsou pacienti s plicním emfyzémem na
podkladě deficitu A1AT. U těchto pacientů je prokázáno, že čím nižší je denzita jejích plicní
tkáně na CT snímcích, tím vyšší je riziko mortality (109). Do procesu akcelerovaného poklesu
plicních funkcí a ztráty denzity plicní tkáně u těchto pacientů lze aktivně vstoupit zahájením
substituční léčby A1AT (109). Z analýzy dat z velkého amerického registru pacientů
s deficitem A1AT jasně vyplývá, že pacienti léčení substitucí A1AT měli signifikantně nižší
riziko mortality (110). Tato data nicméně nepocházejí z randomizované studie, proto je
potřeba brát s jistou rezervou (110).
U pacientů s velmi pokročilým stadiem CHOPN (s hodnotami FEV1 blížícími se
k letálním limitům = cca 15% predikované hodnoty) (88), je velmi pravděpodobné, že na
jejich přežití bude mít pozitivní efekt transplantace plic (111). Při vyšších hodnotách FEV1 se
18
tento benefit může vytrácet, což je jasným imperativem ke zpřesnění indikačních kritérií pro
transplantaci plic u pacientů s CHOPN (111, 112). Jiní autoři zdůrazňují, že pro defitinivní
průkaz efektu transplantace plic na sníženou mortalitu je potřeba dalších prací a jasnější
vědecké důkazy (113).
Další chirurgickou metodou, která může snížit riziko mortality, je chirurgická
volumredukce (lung volume reduction surgery – LVRS). LVRS je ale účinná pouze u
pacientů s emfyzémem dominujícím v horních lalocích a musí být současně přítomna snížená
perfuze (dle perfuzní scintigrafie) v těchto partiích plic (114). Jiní autoři zdůrazňují, že LVRS
je zatížena vysokým rizikem mortality v časném pooperačním období a měla by být proto
indikována s velkou opatrností a po dostatečné úvaze (115).
Zřejmě posledním typem léčby, u které byl prokázán vliv na snížení rizika mortality
pacientů s CHOPN, je DDOT. Efekt dlouhodobé kontinuální kyslíkové terapie na snížení
mortality u pacientů s těžkou CHOPN a těžkou chronickou hypoxemickou respirační
insuficiencí prokázaly dvě studie provedené začátkem osmdesátých let 20. století (90, 116).
Naproti tomu, u pacientů s mírnější hypoxémií efekt oxygenoterapie na mortalitu nebyl
prokázán (117).
Co se týče medikamentózní léčby, efekt některých léků na snížení mortality je
diskutován, zejména inhalačních kortikosteroidů, nicméně dosud žádná práce neprokázala
jednoznačný a neoddiskutovatelný efekt (118).
Z výše uvedeného vyplývá, že provedení kvalifikovaného odhadu rizika mortality
pacienta s CHOPN má velký klinický význam.
V časné fázi nemoci může pomoct identifikovat rizikovější pacienty a zavést komplex
opatření, pomocí kterých by se nemoc dala zpomalit. Včasné odvykání kouření může křivku
poklesu plicních funkcí v čase navrátit blíže k normální křivce zdravého člověka (59). Kromě
zanechání kouření lze provést celou řadu opatření za účelem zabránění deteriorace stavu a
19
zamezení exacerbacím nemoci, např. edukaci a zahájení dispenzární péče o pacienta,
eliminaci inhalačních rizik, zahájení bronchodilatační (a doplňkové farmakologické) léčby
(pokud je indikována), pečlivou léčbu případných komorbidit, cílenou fyzioterapii, očkování
proti závažným respiračním patogenům, pravidelné monitorování vývoje plicních a
respiračních funkcí v čase a pravidelné přehodnocení stavu nemoci a rizika u daného
nemocného (3). Nutným předpokladem k časné intervenci je také časná diagnóza CHOPN.
Autor této práce je členem pracovní skupiny a sám aktivně pracuje v rámci projektu ÚZIS
„Časný záchyt chronické obstrukční plicní nemoci“ (3). Průběžně je záchyt CHOPN u
screenovaných osob s identifikovanými rizikovými faktory až na úrovni kolem 25%, což je
mimořádná míra výkonu screeningového programu.
U pacientů se středně závažnými formami nemoci (zajména stadia GOLD II nebo
skupiny GOLD B) pomáhá zhodnocení rizika dlouhodobé mortality identifikovat ty pacienty,
kteří jsou ohroženi rychlou deteriorací stavu a výskytem exacerbací. Toto je důležité zejména
z důvodu, že GOLD stadium II a skupina B jsou nejpočetnější kategorie pacientů a
identifikace rizikových pacientů nemusí být jednoduchá. U rizikových pacientů je potřeba
maximalizovat léčebnou a preventivní snahu celého ošetřujícího týmu a zamezit exacerbacím
a rychlé deterioraci plicních funkcí, která je nejrychlejší především ve stádiích II a III dle
GOLD (1, 59).
Pacienti v pokročilých stádiích CHOPN (GOLD stádia III-IV a skupina D) jsou
obecně ohroženi vysokým rizikem mortality, identifikace jedinců s vyšším rizikem v rámci
těchto subpopulací má ale význam zejména z důvodu možnosti zavedení DDOT (u
indikovaných jedinců) (90, 116) a adekvátní přípravy pacienta k transplantaci plic (u
indikovaných jedinců) po stránce psychologické, celkové výkonnosti, stavu výživy a imunity
a optimalizaci léčby (111).
20
Snaha o snížení rizika mortality patří mezi základní úkoly pneumologa v rámci péče o
pacienta s CHOPN, byť jsou reálné možnosti takových intervencí omezené jen na některé
konkrétní podskupiny pacientů a za pomoci velmi specifických léčebných opatření
(diskutováno výše). Jen důsledná identifikace rizikových pacientů ale umožní optimalizovat
veškeré léčebné, diagnostické i preventivní kroky a případně zavést ta opatření, která mají na
mortalitu vliv.
V rámci této habilitační práce prezentuji a komentuji šest časopiseckých prací, které
získanými poznatky pomáhají identifikovat vysoce rizikové pacienty za pomoci krevních
plynů a pulzní oxymetrie ve skupině GOLD B (kapitola 2.1.), v celé populaci pacientů
s CHOPN za pomoci nového prognostického nástroje (kapitola 2.3.). V jedné práci
poukazujeme na nedokonalost a neintuitivnost klasifikačního systému GOLD A-D ve vztahu
k riziku mortality (kapitola 2.2.). Poziční dokument ČPFS k léčbě stabilní fáze CHOPN
(kapitola 2.4.) je velmi moderním dílem s novým konceptem managementu stavu a léčby
pacienta s CHOPN; v dokumentu je věnován prostor i stanovení prognózy pacienta s CHOPN
v rámci samostatné kapitoly. Další dvě práce pojednávají o námi vyvinutých metodách
optimalizace inhalační resp. aplikační techniky inhalačních preparátů (kapitola 2.6.) a o
návrhu randomizované studie k posouzení nejeefektivnější metody posílení inspiračního
svalstva pacientů s CHOPN, kterou zahájíme v květnu 2021 s podporou výzkumného grantu
AZV MZ ČR č. NU21J-09-00004 s názvem „Srovnání nových a tradičních metod tréninku
inspiračního svalstva u pacientů s CHOPN založených na vzdáleném monitorování“.
1.7. Registr CHOPN v České republice
Několik prací z tohoto komentovaného souboru vzniklo na platformě multicentrické
spolupráce pneumologických pracovišť v České republice v rámci Registru CHOPN. Registr
CHOPN byl založen v roce 2013, participuje na něm 14 pneumologických center terciárního
21
nebo univerzitního typu v České republice a je administrován Institutem Biostatistiky a
Analýz, s.r.o. Cílem tohoto unikátního neintervenčního projektu je prospektivní sledování
pacientů s CHOPN po dobu 5 let od zařazení, sledování přirozené i léčbou modifikované
evoluce jejich nemoci, výskytu exacerbací, průběhu léčby, morbidity a mortality. Do registru
byli zařazováni pouze pacienti s jistou diagnózou CHOPN, s FEV1 pod 60% predikované
hodnoty, stabilní po dobu posledních 2 měsíců a kteří souhlasili se zařazením do projektu.
Vyřazeni byli pacienti s předpokládanou délkou života méně než 6 měsíců a s dominujícím
jiným zdravotním problémem než CHOPN (např. karcinom plic, vícečetné bronchiektázie)
(119). Hlavními sledovanými parametry jsou: demografická a anamnestická data, úroveň
symptomů (mMRC skóre, CAT skóre), kvalita života (SGRQ skóre), farmakologická i
nefarmakologická léčba, plicní funkce (spirometrie, bodypletyzmografie, difuzní kapacita plic
pro oxid uhelnatý, FeNO) a jiné klinické údaje (CT plic, EKG, krevní plyny) (119). Nábor
celkem 784 pacientů byl ukončen v prosinci 2016 a sledování pacientů bude pokračovat do
konce roku 2021.
Z technických parametrů: projekt Registru CHOPN byl registrován na ÚZIS pod
identifikačním číslem 1301100001 a na ClinicalTrials.gov s identifikátorem NCT01923051.
Projekt probíhá v souladu s právním rámcem České republiky i Evropské Unie a s etickým
rámcem vymezeným Helsinskou deklarací. Projekt Registru CHOPN (včetně jeho protokolu)
byl schválen Multicentrickou etickou komisí Masarykovy univerzity dne 16.1.2013 (kód
schválení: CHOPN) a regionálními etickými komisemi jednotlivých participujících center
(119).
Autor této habilitační práce je členem steering committee Registru CHOPN, také
zadával data do registru, je jedním z publikačně nejaktivnějších členů pracovní skupiny a
přednostou Kliniky nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno, která je jedním
z největších přispěvatelů dat do Registru CHOPN.
22
2. KOMENTOVANÉ PRÁCE
2.1. Respiratory parameters predict poor outcome in COPD patients, category GOLD
2017 B.
Citace: Brat K, Plutinsky M, Hejduk K, Svoboda M, Popelkova P, Zatloukal J, Volakova E,
Fecaninova M, Heribanova L, Koblizek V. Respiratory parameters predict poor outcome in
COPD patients, category GOLD 2017 B. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:1037-52.
Komentář:
V této prospektivní multicentrické práci jsme analyzovali prognostickou hodnotu
arteriálních krevních plynů a dalších respiračních parametrů u pacientů s CHOPN skupin
GOLD A-D ve vztahu k dlouhodobé mortalitě. Krevní plyny a 6-MWT s měřením periferní
saturace hemoglobinu kyslíkem patří mezi jednoduché a snadno dostupné metody posouzení
aktuální respirační funkce plic.
Racionálním základem pro tuto práci byla změna klasifikace CHOPN, která byla
ustanovena novým dokumentem GOLD na konci roku 2016 a která vedla k velkým přesunům
pacientů z jedné kategorie do jiné. Touto změnou došlo k velkému přesunu pacientů zejména
ze skupiny D do skupiny B, což mělo dvě zásadní konsekvence: 1/ skupina B se stala
nejpočetnější kategorií CHOPN čítající dle různých autorů až 50% počtu pacientů v různých
kohortách (42, 44, 45) a 2/ pacienti překlasifikováni ze skupiny D na B teoreticky měli
podstoupit redukci léčby, zejména o inhalační kortikosteroidy, které v léčbě pacientů skupiny
B nebyly doporučovány (97). Kategorie B je přitom skupina pacientů s vyšším výskytem
komorbidit, u kterých lze reálně očekávat deterioraci CHOPN, výskyt exacerbací a zvýšenou
mortalitu (3, 42, 43).
23
Pacienti s těžkou plicní arteriální hypertenzí (>60mm Hg) a/nebo se syndromem
spánkové apnoe byli z této analýzy vyřazeni. Ze zbývajícího počtu 725 pacientů splňovalo
kritéria potřebná k provedení mortalitních analýz 391 pacientů pro krevní plyny a 552
pacientů pro periferní saturaci hemoglobinu kyslíkem. Ostatní pacienti v kohortě Registru
CHOPN neměli provedeny odběry krevních plynů nebo 6-MWT (tyto položky nejsou
v Registru CHOPN mandatorní).
V rámci popisu základních charakteristik souboru byly kategoriální parametry
prezentovány jako absolutní hodnoty a relativní četnosti z celkového n, kontinuální proměnné
jako průměr (± SD) nebo medián (5. a 95. percentil). Byly konstruovány Kaplan-Meierovy
křivky 3-letého přežití pro skupiny GOLD A-D dle starší i novější GOLD klasifikace, a to pro
tyto respirační parametry: PaO2, PaCO2, pH krve, bazální SpO2, minimální SpO2 při 6-MWT,
desaturace během 6-MWT. Pro kontinuální proměnné (např. PaO2) byly pomocí ROC analýzy
identifikovány ideální cut-off hodnoty, v případě PaCO2 byly použity klinicky relevantní
kategorie. V případě signifikantních rozdílů v riziku mortality byly pro dané parametry
doplněny uni- a multivariantní regresní analýzy k identifikaci faktorů asociovaných s rizikem
mortality.
Kohorta byla složena převážně z mužů průměrného věku 66,7 let, téměř 90%
aktivních či bývalých kuřáků, s průměrnou hodnotou FEV1 na úrovni 44,9% predikované
hodnoty a průměrnou vzdáleností 335 metrů ušlou během 6-MWT. Dle starší klasifikace
GOLD platné v letech 2011-2016 (96) patřila většina pacientů do skupiny D (69.6%), dle
novější verze GOLD (97) s překlasifikováním stadia nemoci byla nejpočetnější skupina B s
53%.
Co se týče predikční schopnosti respiračních parametrů, v rámci ROC analýzy měly
všechny studované parametry podobnou hodnotu AUC (0,59 – 0,631). Pozorovali jsme
významnou korelaci mezi hodnotami PaO2 a bazální i minimální SpO2. Signifikantní rozdíly
24
v pravděpodobnosti mortality byly pro PaO2 <7,3 kPa pozorovány zejména ve skupině GOLD
B (p=0,001), ale i v celé kohortě (p<0,001), pro různé kategorie hodnoty kapnémie (PaCO2 <5
kPa, 5-7 kPa a >7 kPa) ve skupině GOLD B (p<0,001) a pro desaturaci během 6-MWT ve
skupině GOLD B (p=0,022) a v celé kohortě (p=0,004). V logistických regresních modelech
byla testována asociace zmíněných parametrů s rizikem mortality, přičemž jediným
relevantním faktorem nezávisle asociovaným s mortalitou byla hodnota arteriální oxémie
(PaO2) <7,3 kPa.
Nejvýznamnějším výsledkem naší práce bylo, že jsme v rámci největší skupiny GOLD
B pacientů s CHOPN identifikovali podskupinu s vysokým rizikem dlouhodobé mortality –
pacienty s hypoxémií <7,3 kPa (HR 2,398; 95% CI 1,245-4,63; p=0,009). Přítomnost
chronické hypoxémie byla identifikována jako rizikový faktor mortality pacientů s CHOPN i
v jiných pracích, kde ale nebyl zkoumán vztah ke stadiu či skupině nemoci (120, 121). Je
důležité zmínit, že dlouhodobá domácí oxygenoterapie nemá vliv na mortalitu pacientů
s lehkou až středně těžkou chronickou hypoxémií (116, 122). V rámci doporučení pro
klinickou praxi tedy spíše navrhujeme soustředit se na snahu o optimalizaci terapie pro tyto
vysoce rizikové pacienty, nejen ve smyslu medikamentózní léčby, ale i ostatních modalit,
jakými jsou odvykání kouření (pokud do té doby neproběhlo), fyzioterapie, případně doplněna
o nutriční podporu (u pacientů s rozvíjející se kachexií), vakcinace proti Streptococcus
pneumoniae, virům chřipky a SARS-CoV-2, indikace domácí oxygenoterapie, asertivnější
management akutních exacerbací (3). Cílem takových opatření je snaha o zmírnění
symptomů, minimalizaci počtu a dopadu exacerbací, zpomalení deteriorace stavu pacienta
v delším časovém horizontu a zachování co nejlepšího celkového stavu pacienta před indikací
případné transplantace plic.
V naší práci jsme neprokázali, že by kapnémie >7 kPa byla nezávislým rizikovým
faktorem dlouhodobé mortality u pacientů s CHOPN. Tento výsledek potvrzuje předchozí
25
vědecké poznatky, že vztah chronické hyperkapnémie a rizika mortality není tak jednoznačný
jako u hypoxémie (93, 94). Mechanizmy vzniku hypoxémie a hyperkapnémie u pacientů
s CHOPN nejsou zcela totožné. Hyperkapnémie u CHOPN je spíše vyjádřením alveolární
hypoventilace způsobené bronchiální obstrukcí a hyperinflací, ale i metabolických důsledků
respirační acidózy na funkci respiračních svalů (indukcí mitochondriální dysfunkce) (123).
Naproti tomu, hlavními mechanizmy vzniku hypoxémie jsou ventilačně-perfuzní
nerovnováha, pravolevý zkrat, snížená difuze a alveolární hypoventilace (124). Hypoxémie
pak zvyšuje ventilační drive, regionálně klesá PaCO2, což indukuje plicní vazokonstrikci a
periferní vazodilataci, stimuluje erytropoézu, zvyšuje se viskozita krve. Důsledkem je
náročnější ventilace, zvýšení srdeční frekvence, srdečního výdeje a srdeční práce (125).
Z výše uvedeného - zejména s ohledem na rozvoj sekundárního srdečního postižení vyplývají
i rozdíly v riziku mortality, které je u chronické hypoxémie výraznější i
konzistentnější napříč literaturou.
Vyšetření arteriálních krevných plynů je jednoduché a objektivní vyšetření, které
snadno odhalí vysoce rizikové pacienty v rámci největší skupiny GOLD B. Jistým problémem
může být dostupnost tohoto vyšetření, avšak v naší práci jsme také prokázali významnou
pozitivní korelaci mezi PaO2 a klidovou SpO2, kterou tímto navrhujeme používat jako
jednoduchou screeningovou metodu. Při zjištění SpO2 <90% je vhodné pacienta nasměrovat
na vyšetření krevních plynů (126).
Závěrečné shrnutí jednou větou: V této práci jsme prokázali, že přítomnost hypoxémie <7,3
kPa u pacientů s CHOPN skupiny B je asociována s vysokým rizikem dlouhodobé mortality a
lze ji tak použít pro identifikaci pacientů vyžadujících asertivnější terapeutický přístup.
Poznámka: Práce získala ocenění „1. cena ČPFS za nejlepší časopiseckou práci v časopise
s impakt faktorem za rok 2018 v kategorii autorů pod 35 let“.
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
2.2. Prognostic Accuracy of Three COPD Classification Systems in Relation to LongTerm
Mortality of COPD Patients: A Prospective Multicenter Study.
Citace: Plutinsky M, Brat K, Svoboda M, Zatloukal J, Popelkova P, Koblizek V. Prognostic
Accuracy of Three COPD Classification Systems in Relation to Long-Term Mortality of
COPD Patients: A Prospective Multicenter Study. Lung. 2019;197(2):173-9.
Komentář:
V této multicentrické práci se zaměřujeme na srovnání prognostických vlastností 3
klasifikačních systémů GOLD ve vztahu k riziku mortality a k době do akutní exacerbace.
Racionálním podkladem pro tuto práci byly dvě změny klasifikačního systému CHOPN
definované dokumenty GOLD, která byly uvedeny do praxe v letech 2011 a pak 2017. Do
roku 2011 byla CHOPN klasifikována do 4 stádií (I-IV) dle míry bronchiální obstrukce (FEV1
% predikované hodnoty) (87). Stádia GOLD I-IV jsou asociována s progresivně narůstajícím
rizikem dlouhodobé mortality (stadium I – nejnižší riziko, stadium IV – nejvyšší riziko),
obdobně jako je tomu u klasifikace NYHA u CHSS (127) nebo u 8. verze TNM klasifikace
karcinomu plic (128). Některé práce prokázaly, že novější verze GOLD klasifikace tuto
jednoduchou intuitivnost postrádají (129, 130), což u kliniků může vést k jisté míře
nepochopení či dezinterpretace ve vztahu k očekávaným výstupům. Dostupná data ale byla
poměrně omezená co do rozsahu, proto jsme se rozhodli využít možnosti analýzy
prospektivních multicentrických dat z Registru CHOPN a srovnat prognostický význam
posledních 3 klasifikací GOLD, tedy: verze 2007-2011 (stadia I-IV), verze 2011-2016
(skupiny A-D), verze 2017- (skupiny A-D s překlasifikováním pacientů po vyjmutí
spirometrické hodntoty FEV1) ve vztahu k riziku dlouhodobé mortality a doby do první
exacerbace.
43
Ze 784 pacientů Registru CHOPN (119) bylo 64 vyřazeno pro nekompletnost dat a
dále byla analyzována data zbylých 720 pacientů. Pro analýzu mortality byly zkonstruovány
Kaplan-Meierovy křivky 4-letého přežití pro všechny 3 klasifikační systémy GOLD. Rozdíly
v riziku mortality jednotlivých CHOPN stádií/skupin byly testovány pomocí log-rank testu.
Jelikož poslední 2 verze klasifikace GOLD nebyly primárně koncipovány pro odhad rizika
mortality, ale charakterizují úroveň symptomů a počet exacerbací, srovnali jsme také dobu do
první exacerbace ve vztahu ke všem 3 klasifikacím CHOPN dle GOLD.
Z demografického pohledu tvořilo kohortu 73% mužů průměrného věku 58,7 let,
s průměrnou BMI 27,1, současných nebo bývalých kuřáků bylo 90%. Průměrná hodnota
FEV1 byla 45,6% náležité hodnoty a pacienti měli průměrně 1,2 exacerbace za rok. V rámci
klasifikace nemoci bylo 50% pacientů ve stadiu III (dle GOLD 2007-2011), 69% pacientů
skupiny D (dle GOLD 2011-2016) a 53% skupiny B po překlasifikování nemoci (dle GOLD
2017). Co se týče mortality, klasifikace GOLD 2007-2011 vykazovala logickou stupňovitost –
čím vyšší stadium, tím vyšší bylo riziko mortality. Rozdíly byly statisticky významné
(p=0,001). U dalších 2 systémů (2011-2016 a 2017-) byla stupňovitost porušena – riziko
mortality bylo vyšší ve skupině B než C (GOLD 2011-2016; p=0,009) a dle poslední verze
(2017-) ve skupině C než D (p=0,05). Dle ROC analýzy se přitom hodnoty AUC výrazněji
nelišily (0,727 pro GOLD 2007-2011; 0,728 pro GOLD 2011-2016 a 0,747 pro GOLD 2017),
výsledek je ale ovlivněn absencí pacientů nejlehčích stádií CHOPN. Doba do exacerbace byla
nejintuitivněji předpovídatelná pomocí systému GOLD 2007-2011 (nejkratší doba ve stadiu
IV, nejdelší ve stadiu II), u obou verzí klasifikace A-D byla doba do exacerbace kratší ve
skupině C než B (vše p<0,001).
Výsledky naší práce poukazují na poměrně zmatečný charakter novějších verzí
klasifikace nemoci CHOPN. Od těchto verzí nelze očekávat adekvátní prognostické
vlastnosti, proto by k tomuto účelu ani neměly být používány. Prognóza pacienta s CHOPN
44
by tak měla být stanovena adekvátními a k tomu účelu určenými nástroji, nejlépe pomocí
kompozitních skórovacích systémů (indexů), které jsou vystavěny na několika nezávislých
ukazatelích s prognostickou hodnotou (83, 98). Viz také kapitolu 2.3. této práce, kde
pojednáváme o konstrukci nového prognostického nástroje CADOT.
Závěrečné shrnutí jednou větou: Klasifikace GOLD z let 2007-2011 (stadia I-IV) má
nejlepší prediktivní schopnosti pro rámcový odhad rizika dlouhodobé mortality pacientů s
CHOPN; naproti tomu, klasifikační systémy A-D by k účelu stanovení prognózy pacienta
neměly být používány.
45
46
47
48
49
50
51
52
53
2.3. Introducing a new prognostic instrument for long-term mortality prediction in
COPD patients: the CADOT index.
Citace: Brat K, Svoboda M, Hejduk K, Plutinsky M, Zatloukal J, Volakova E, Popelkova P,
Novotna B, Engova D, Franssen FME, Vanfleteren LEGW, Spruit MA, Koblizek
V..
Introducing a new prognostic instrument for long-term mortality prediction in COPD
patients: the CADOT index. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.
2021; in press. DOI: 10.5507/bp.2020.035
Komentář:
V této práci jsme zkonstruovali nový prediktivní nástroj ke stanovení dlouhodobé
prognózy pacienta s CHOPN. Nový prognostický index byl nazván CADOT a dle přímého
srovnání s jinými indexy vykazoval vyšší prognostickou sílu. Jeho další výhodou je možnost
použití v situacích, kdy hodnotu jiného prognostického indexu nelze kalkulovat.
O důležitosti stanovení prognózy pacienta s CHOPN již bylo pojednáno výše. Ke
stanovení prognózy lze použít jednoduchých parametrů (např. FEV1, vzdálenost ušlá během
6-MWT, mMRC, hypoxémie či hyperkapnie, BMI) (83), ale mnohem přesnějších
prediktivních vlastností dosahují kompozitní prognostické nástroje / indexy. Ve světě jsou
nejvíce používány 2 indexy – BODE a ADO (83, 98). Tyto nástroje však mají některé
nevýhody, které činí jejich použití v klinické praxi méně výhodnými. Index ADO je až z 50%
bodového skóre vystavěn na bodech za věk, což je faktor, který pro CHOPN není nijak
specifický. Mezi věkem a rizikem mortality existuje silná závislost, tzv. GompertzMakehamův
zákon mortality (100). V případě indexu BODE je jeho limitací 6-MWT, který
vyžaduje jak prostorovou kapacitu pracoviště k jeho provedení (30-metrová chodba), tak
pacientovu spolupráci a schopnost 6-MWT podstoupit, což je problém u pacientů s
54
neurologickými nemocemi, artrózou kolen či kyčlí, po amputacích či těžkých úrazech dolní
končetiny a podobně. Subideální vyšetřitelnost z objektivních důvodů či z důvodu nižší
spolupráce totiž může být významným zdrojem falešně horších výsledků 6-MWT, kterému je
v rámci BODE indexu přisuzován nezanedbatelný počet bodů (83). V novější verzi BODE
indexu je výsledku 6-MWT přiřazen ještě významnější podíl na bodovém skóre a jen malá
změna v ušlé vzdálenosti během 6-MWT může způsobit velký rozdíl v celkovém bodovém
skóre pacienta (98). Cílem naší práce bylo identifikovat nezávislé faktory se vztahem k riziku
mortality u pacientů s CHOPN a zkonstruovat nový prognostický nástroj, který by byl méně
závislý na faktoru věku a který by byl použitelný i v situacích, kdy nelze 6-MWT validně
provést.
Pro samotnou konstrukci a první testování prognostické síly nového predikčního
nástroje CADOT jsme použili data 699 pacientů z Registru CHOPN (derivační kohorta). Pro
ověření prognostické síly nového nástroje jsme použili data 187 pacientů s CHOPN z externí,
nezávislé kohorty pacientů CIROCO+ z Nizozemí (71).
Pro účely identifikace faktorů se vztahem k riziku mortality jsme derivační kohortu
rozdělili na živé a mrtvé pacienty. Ke srovnání rozdílů mezi oběma skupinami jsme použili
Mann-Whitneyův U test a Fisherův exaktní test. Diskriminační síla identifikovaných faktorů
byla testována pomocí ROC analýzy, a to na bázi jednotlivých faktorů i přidáním faktorů k již
existujícím platformám indexů BODE a ADO. Plocha pod ROC křivkou byla testována
pomocí c-statistiky a rozdíly mezi ROC křivkami pomocí DeLongova testu (131).
Následovaly reklasifikační analýzy, které identifikovaly ty parametry, které signifikantně
zvyšovaly hodnotu c-statistiky (132, 133). Získané parametry byly zakomponovány do
finálního predikčního nástroje. Bodové ohodnocení nových faktorů bylo provedeno na
základě hodnot odds ratio získaných z výsledků logistické regresní analýzy. Byly
konstruovány křivky přežití pro 4 vytvořené kategorie nového indexu s použitím dat derivační
55
i validační kohorty. Na závěr bylo provedeno přímé srovnání prognostické hodnoty indexu
CADOT s indexy ADO a BODE na datech obou kohort separátně.
Derivační kohorta zahrnovala 616 žijících a 83 zemřelých pacientů. Ve skupině
zemřelých byly signifikantně nižší hodnoty FEV1, FVC, TLCO, KCO, BMI, vyšší věk, kratší
vzdálenost ušlá během 6-MWT a častější výskyt CHSS. Z uvedeného vyplynulo, že se jednalo
o parametry konstituující indexy ADO a BODE a navíc o faktory difuzní kapacity plic pro CO
a CHSS. V další práci jsme tedy nový prognostický nástroj budovali na bázi platformy indexů
ADO a BODE s cílem vylepšit jejich prognostické vlastnosti. Jako ideální faktory pro
vylepšení prediktivních vlastností se ukázaly TLCO a CHSS, a to na bázi indexu ADO.
Výsledný index CADOT tedy zahrnuje: CHSS, věk, mMRC skóre, hodnotu FEV1 (%
predikované hodnoty) a TLCO. Na základě výsledků regresní analýzy bylo absenci nebo
přítomnosti CHSS přiřazeno 0 resp. 3 body, bodové skóre za TLCO bylo ohodnoceno 0, 1 a 2
body za ≥45%, 30-44% a <30% predikované hodnoty. Výsledné skóre CADOT indexu tedy
může dosahovat hodnot 0-15 bodů, hodnoty skóre s podobnou prediktivní hodnotou byly
začleněny do společné kategorie, čímž vznikají 4 kategorie rizika (nízké, střední, vysoké a
velmi vysoké riziko) s hodnotami bodového skóre 0-2, 3-5, 6-9 a 10-15. Přímé srovnání
prognostické síly CADOT indexu s indexy ADO a BODE (pomocí ROC analýzy) ukázalo
nejvyšší hodnoty c-statistiky CADOT indexu ze všech 3 srovnávaných indexů, a to jak pro
derivační kohortu (0,701 vs 0,644 vs 0,677; p<0,001), tak i pro nezávislou validační kohortu
(0,842 vs 0,825 vs 0,799; p<0,001). CADOT jsme ještě jedenkrát revalidovali s odstupem 22
měsíců – na stejné kohortě, ale s delší periodou follow-up – a index potvrdil svou vysokou
prediktivní hodnotu (hodnota c-statistiky: 0,685).
Hlavním přínosem této práce je konstrukce nového prognostického indexu CADOT,
který nejenže vykazuje vyšší míru prognostické přesnosti, ale také odstraňuje nebo
minimalizuje nevýhody indexů BODE a ADO. Oproti indexu BODE odpadá potřeba provádět
56
6-MWT, oproti indexu ADO je celkové skóre CADOT méně ovlivněno faktorem věku a opírá
se o dva nové parametry s úzkým vztahem k riziku mortality, tedy přítomnost CHSS a
hodnotu TLCO. Je známo, že CHSS je jednou z nejčastějších a nejzávažnějších komorbidit a
příčin úmrtí u pacientů s CHOPN (123, 134). Snížená hodnota TLCO je výrazem/projevem
plicního emfyzému (= efektivní ztráty plicního parenchymu), plicní hypertenze a/nebo CHSS,
což jsou všechno faktory asociované s rizikem mortality pacientů s CHOPN (123, 134).
Důležitým aspektem našich výsledků je také to, že CADOT prokázal vynikající predikční
schopnost (hodnota c-statistiky: 0,842) na kohortě pacientů s průměrně „lehčí“ CHOPN, tedy
s mírnější úrovní obstrukce dýchacích cest a nižší mírou výskytu komorbidit. Na základě
tohoto poznatku lze CADOT s úspěchem používat v klinické praxi i pro zhodnocení prognózy
pacientů s CHOPN lehkých stádií (GOLD I-II, GOLD A-C), čímž umožní zachytit rizikové
pacienty zavčas.
Jistou limitací CADOT indexu může být dostupnost vyšetření TLCO (vyšetření difuzní
kapacity plic). Podle dotazníkových šetření v minulosti ale cca 80% pneumologů v České
republice udává snadnou dostupnost vyšetření difuzní kapacity plic do několika dnů. Dalšími
limitacemi práce je menší počet pacientů s lehkou bronchiální obstrukcí a možné problémy
s dostupností echokardiografie.
CADOT index byl zapracován i do Pozičního dokumentu ČPFS – Diagnóza a
management stabilní fáze CHOPN (viz kapitola 2.4.).
Závěrečný souhrn jednou větou: Zkonstruovali jsme nový kompozitní prognostický index
nazvaný CADOT, který má lepší prediktivní schopnosti než indexy BODE a ADO, zároveň
minimalizuje či zcela obchází jejich objektivní nevýhody.
57
58
59
60
61
62
63
64
2.4. Chronic obstructive pulmonary disease - diagnosis and management of stable
disease; a personalized approach to care, using the treatable traits concept based on
clinical phenotypes. Position paper of the Czech Pneumological and
Phthisiological Society.
Citace: Zatloukal J, Brat K, Neumannova K, Volakova E, Hejduk K, Kudela O, Kopecky M,
Plutinsky M, Koblizek V. Chronic obstructive pulmonary disease - diagnosis and
management of stable disease; a personalized approach to care, using the treatable traits
concept based on clinical phenotypes. Position paper of the Czech Pneumological and
Phthisiological Society. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2020;
164(4):325-56.
Komentář:
Poziční dokument ČPFS “Chronická obstrukční plicní nemoc – diagnóza a
management stabilní faze nemoci – personalizovaný léčebný přístup s použitím léčitelných
rysů založených na klinických fenotypech.” je aktualizovanou, přepracovanou a doplněnou
verzí původního dokumentu z roku 2013. Dokument upravuje a vymezuje obecná i konkrétní
doporučení pro diagnostiku, management péče a léčbu CHOPN. Aktuální dokument staví
nejen na bazi poslední verze z roku 2013 (135), ale také dokumentu GOLD 2020 (136) a
čerpá inspiraci i v jiných národních doporučeních pro léčbu CHOPN (např. ve španělském
GesEPOC) (55). Pro formulaci jednotlivých léčebných doporučení nebyly použity jen literární
zdroje z velkých randomizovaných studií, ale i data získaná ze studií z reálné klinické praxe
(real-life studies). Dokument a doporučení v něm obsažená se tak snaží o maximální míru
přiblížení k realitě klinické praxe v kontextu a rámci zdravotnického systému České
republiky. Systém klasifikace i léčby CHOPN použitý v tomto dokumentu je ve světě unikátní
65
a je založen na stratifikovaném principu popisu diagnózy i vedení léčby. Poziční dokument je
výsledkem několikaleté systematické práce expertního týmu ČPFS.
V úvodních kapitolách pozičního dokumentu pojednáváme o základním rámci jeho
platnosti, o jeho cílech a záměrech autorů prezentovat nejnovější vedecké poznatky formou,
která je reálně použitelná v každodenní klinické praxi v intencích zdravotnického systému
České republiky. Je prezentována aktuálně platná definice nemoci, základní epidemiologický
přehled a je pojednáno o známých i novějších patofyziologických principech a rizikových
faktorech vzniku CHOPN. Zde zmíním, že kouření tabáku nadále zůstává hlavním rizikovým
faktorem, mohou se uplatnit ale i jiné mechanizmy (frekventní infekce dolních cest dýchacích
v dětském věku, nízká porodní váha, dětské astma, znečištění ovzduší, nižší sociální status),
které v budoucnu - s ohledem na očekávaný pokles prevalence tabákizmu - zřejmě budou
nabývat na významu. Z patofyziologických procesů je pro budoucnost velmi slibný zejména
mechanizmus senescence, který se dle vědeckých poznatků z posledních letech jeví hrát
klíčovou roli v patogenezi CHOPN a jejích komorbidit (22, 23). Potenciál společného
ovlivnění průběhu CHOPN i přidružených závažných komorbidit jedním lékem (mono- nebo
multi-komponentním) činí z mechanizmů senescence atraktivní terapeutický cíl pro
výzkumníky, lékaře i farmaceutický průmysl (23).
Novou kapitolou v dokumentu je stanovení prognózy pacienta s CHOPN. Pro
stratifikaci rizika doporučujeme použití indexu BODE (83), který je ve světě používán již 15
let. Pokud není BODE kalkulovatelný (nejčastěji z důvodu nemožnosti provést 6-MWT při
nedostatku prostorových kapacit nebo pohybovém omezení na straně pacienta), navrhujeme
jako alternativu použít index CADOT (původní práce viz kapitola 2.3.). Hrubou informaci o
vyšším riziku u pacienta může při nedostupnosti kalkulace zmíněných indexů přinést i nízká
hodnota FEV1 (83), klasifikace pacienta do skupiny D dle GOLD nebo přítomnost hypoxémie
(PaO2 <7.3 kPa) u pacienta s CHOPN skupiny B dle GOLD (viz původní práce kapitola 2.1.).
66
V rámci pátrání po případné hypoxémii lze (screeningově) vyšetření krevních plynů nahradit
měřením SpO2; hodnoty pod 90% jsou imperativem k následnému vyšetření krevních plynů.
Diagnózu CHOPN doporučujeme stanovit na základě klasických kritérií – přítomnosti
symptomů (dušnost, kašel, expektorace), ireverzibilní (nebo jen částečně reverzibilní)
bronchiální obstrukce pomocí spirometrie a vyloučení alternativních diagnóz. Důležitým
aspektem, kterému v pozičním dokumentu věnujeme velký prostor, je iniciální klasifikace
nemoci. Od správné klasifikace případu CHOPN se totiž odvíjí i komplex léčebného
doporučení s vizí maximální míry jeho individualizace pro každého pacienta. Doporučujeme
vícevrstevnou klasifikaci nemoci. Za prvé, dle hodnoty postbronchodilatační FEV1
stanovujeme stádium CHOPN dle GOLD (I-IV) a získáváme základní obraz o míře limitace
plicních funkcí (1). Za druhé, stanovujeme skupinu CHOPN dle GOLD (A-D), která odráží
úroveň symptomů pacienta a počet i závažnost exacerbací (1). Za třetí, stanovujeme
fenotypické projevy CHOPN. Tento přístup je používán i v jiných zemích, např. ve
Španělsku, kde je jednomu pacientovi přiřazen jeden dominantní klinický fenotyp nemoci
(55). Český přístup k fenotypizaci rozeznává celkem 6 klinických fenotypů (emfyzematický,
bronchitický, překryv CHOPN s astmatem, překryv CHOPN s bronchiektaziemi, plicní
kachexie a frekventní exacerbace) a je inspirován konceptem profesora Agustího z Barcelony;
u jednoho pacienta je popsána přítomnost jednoho (vzácně žádného) nebo více klinických
fenotypů - viz níže obrázek č. 5 z Pozičního dokumentu (35).
Každý z těchto fenotypů je přesně charakterizován přítomností nebo absencí předem
definovaných znaků. Tento ve světě unikátní přístup umožňuje popsat nemoc pacienta více
67
fenotypickými “nálepkami” zároveň a lékař-klinik tak nesoustřeďuje svou pozornost pouze na
dominanntí fenotyp, nýbrž se mu otevírá prostor pro léčbu všech přítomných fenotypů zaráz.
Všechny výše definované fenotypy zároveň považujeme za léčitelné rysy CHOPN (treatable
traits), pro které jsou v další kapitole definovány konkrétní léčebné postupy a doporučení.
Kapitola věnovaná strategii léčby CHOPN definuje celou paletu léčebných opatření a
postupů na medikamentózní bázi i nemedikamentózního charakteru. Léčba je – obdobně jako
klasifikace nemoci – stratifikována do několika (zde pěti) okruhů resp. kroků.
Prvním krokem je eliminace (či alespoň minimalizace) rizik, zejména kouření tabáku
(i “pasivního” kouření) (137) a inhalačních expozic profesního původu či v domácnosti.
Druhým krokem je základní (mandatorní) léčba. Tato zahrnuje bronchodilatancia
(dlouhodobě či krátkodobě působící parasympatolytika, β2-sympatomimetika nebo jejich
kombinace), respirační fyzioterapii (138, 139) i s případnou nutriční podporou, nácvik
správné inhalační techniky (140) a vakcinaci proti viru influenzy, nemoci COVID-19 a
Streptococcus pneumoniae (1). Třetím krokem je fenotypicky-vázaná léčba. Z praktických
důvodů nebudu detailně pojednávat o každém typu léčby zvlášť, pouze pro přehled vyjmenuji
jednotlivé léčebné modality doporučené pro konkrétní fenotypy. U fenotypu frekventních
exacerbací (≥2 exacerbace/rok) doporučujeme inhalační kortikosteroidy [zejména u pacientů
s počtem eozinofilů v periferní krvi ≥300/μL (141)], inhibitory fosfodiesterázy-4,
mukoaktivní látky (erdostein nebo N-acetylcystein), vybraná antibiotika (azitromycin,
moxifloxacin) nebo kombinaci těchto léků. U bronchitického fenotypu doporučujeme
inhibitory fosfodiesterázy-4, mukoaktivní látky a expektorační techniky v rámci respirační
fyzioterapie; u fenotypu kachexie doporučujeme nutriční intervenci, psychosociální podporu,
intenzivní respirační fyzioterapii a trénink kosterního svalstva. Pro pacienty s fenotypem
ACO doporučujeme léčbu IKS/LABA nebo fixní trojkombinaci IKS/LAMA/LABA, lze
zkusit antileukotrieny; pro pacienty s BCO inhibitory fosfodiesterázy-4, mukoaktivní látky,
68
antibiotika (azitromycin, moxifloxacin), fyzioterapii, imunomodulancia nebo kombinaci
těchto přístupů. U pacientů s emfyzémem zvažujeme metylxantiny a doporučujeme plicní
fyzioterapii, při deficitu A1AT jeho substituci, u lokalizovaného emfyzematického postižení
BLVR endobronchiálními chlopněmi nebo coily, případně chirurgickou LVRS. Při kombinaci
(souběhu) více fenotypů u jednoho pacienta léčíme všechny přítomné rysy. Čtvrtým pilířem
léčby je léčba velmi pokročilé CHOPN a přidružených problémů. Zahrnuje domácí
oxygenoterapii, domácí NIV, transplantaci plic a srdce nebo jen plic a paliativní léčbu.
Posledním, pátým, krokem je léčba komorbidit. Zejména se soustředíme na léčbu
kardiovaskulárních komorbidit a deprese, které mají významný vztah k mortalitě.
Poziční dokument dále představuje probíhající projekt MZČR Časného záchytu
CHOPN, který cílí na předem definované rizikové skupiny dospělých obyvatel. Cílem
projektu je záchyt CHOPN v časném stadiu, kdy je největší pravděpodobnost snížení
mortality při adekvátní a včasné terapeutické intervenci.
Závěrem představujeme možné směry dalšího vývoje v oblasti CHOPN. Nové třídy
léků budou zahrnovat inhalační inhibitory PDE3/4, molekuly s kombinovanou LAMA i
LABA aktivitou, protizánětlivé léky z řad monoklonálních protilátek a další. Důraz by měl
být kladen i na časný záchyt nemoci a na výraznější celospolečenskou debatu o účincích
kouření tabáku.
Poziční dokument “CHOPN – diagnóza a management stabilní faze nemoci –
personalizovaný léčebný přístup s použitím léčitelných rysů založených na klinických
fenotypech.” je jedním z nejpropracovanějších a nejmodernějších dokumentů na toto téma.
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
2.5. Novel versus traditional inspiratory muscle training regimens as home-based,
stand-alone therapies in COPD: protocol for a randomized controlled trial.
Citace: Formiga MF, Dosbaba F, Hartman M, Batalik L, Plutinsky M, Brat K, Ludka O,
Cahalin LP. Novel versus traditional inspiratory muscle training regimens as home-based,
stand-alone therapies in COPD: protocol for a randomized controlled trial. Int J Chron
Obstruct Pulmon Dis. 2020;15:2147-55.
Komentář:
Respirační fyzioterapie a její složky jsou významným prvkem v léčbě CHOPN. Cílem
tohoto komplexu léčebných modalit a opatření je především zvýšení tolerance zátěže, redukce
pocitu dušnosti, zlepšení celkové kondice, restituce nefunkčních fyziologických procesů a
vzorců, zvýšení kvality života pacienta (142). Efekt respirační fyzioterapie na mortalitu je
stále diskutován, dle některých systematických metaanalýz je sporný (143), dle jiných byl
prokázán pozitivní efekt alespoň u hospitalizovaných pacientů s akutní exacerbací CHOPN
(144). Obecně je ale úroveň důkazů efektu respirační fyzioterapie ve vztahu k redukci
douhodobé mortality spíše nižší, úroveň doporučení je slabá (143, 144), což je dáno zejména
heterogenitou charakteru a míry poskytované intervence. Problém proto vyžaduje další
podrobné studium a provedení několika randomizovaných studií.
Racionálním základem pro tuto práci byl fakt, že i navzdory své jednoznačné
efektivitě co se týče zlepšení kvality života a snížení úrovně symptomů, je adherence k
respiračním fyzioterapeutickým programům obecně nízká (145). V České republice tento
problém ještě prohlubuje poddimenzovaná síť zdravotnických zařízení poskytujících
specializovanou respirační fyzioterapii a spíše menší povědomí pacientů, zdravotníků i plátců
péče o užitečnosti této léčebné modality. Domácí léčba kontrolovaná telemonitoringem by
102
proto mohla být užitečnou alternativou k hospitalizačním nebo ambulantním typům programů
respirační fyzioterapie, od níž by bylo možno očekávat lepší adherenci i možnost plošnějšího
užití v péči o pacienty s CHOPN (146, 147). V rámci hledání nových přístupů a ověření jejich
účinnosti jsme se rozhodli formulovat teze a sestavit reprodukovatelný protokol
randomizované studie, jejímž cílem je srovnat efekt dvou typů domácího tréninku
inspiračního svalstva pomocí speciálních tréninkových pomůcek proti „placebu“. Pro tuto
studii navrhujeme randomizaci do 3 ramen v poměru 1:1:1, v každém z nich se jedná o
domácí trénink inspiračního svalstva s telemonitoringem pod supervizí fyzioterapeuta (8
týdnů) následovanou 4 měsíci samostatného tréninku pacienta bez supervize. V prvním
rameni budou pacienti používat přípravek Threshold IMT®
(Philips Respironics, USA), který
je aktuálně považován za zlatý standard léčby (148). Ve druhém rameni budou pacienti
trénovat v programu TIRE, který zahrnuje tablet s instalovaným tréninkovým software-m,
který měří přes zařízení PrO2 hodnoty MIP, SMIP a ID. Zároveň tato metoda může být
použita jako plnohodnotný IMT trénink (149). Ve třetím rameni budou pacienti s přípravkem
Threshold IMT®
, který bude používán s jeho minimálním nastavitelným odporem (sham),
prakticky jako placebo.
Hypotézou práce je, že domácí fyzioterapie pomocí TIRE je superiorní
vůči tradičnímu IMT tréningu ve vztahu ke zlepšení funkce inspiračního svalstva i zmírnění
projevů nemoci u pacientů s CHOPN.
Primárním sledovaným end-pointem bude SMIP, sekundárními endpointy budou
FEV1, FVC, TLC a RV, vzdálenost ušlá během 6-MWT, a SGRQ a CAT skóre.
Očekáváme, že IMT trénink metodou TIRE by měl být účinnější než trénink pomocí
tradičnější metody s použitím Threshold IMT®
, protože umožňuje real-time modulaci
parametrů (biofeedback), které zajistí lepší efekt nejen na svalovou sílu, ale i na vytrvalost a
pracovní kapacitu. Graficky je tento efekt zobrazen na Obrázku č. 1 v článku níže, kde ho
103
vyjadřuje plocha pod křivkou tlak-čas. Power analýza odhadla minimální velikost souboru
k průkazu signifikantních rozdílů na 12 subjektů v každém rameni studie (=36 pacientů
celkem). Studie byla registrována na ClinicalTrials.gov (identifikátor NCT04415788).
Závěrečné shrnutí jednou větou: Sestavili a publikovali jsme protokol malé randomizované
studie zaměřené na vyhodnocení efektu 2 druhů IMT tréninku, jejíž hypotézou je, že IMT
trénink pomocí metody TIRE je superiorní vůči tréninku pomocí Threshold IMT®
ve vztahu
k SMIP jako primárnímu endpointu (+ dalším sekundárním endpointům).
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
2.6. Breathing Out Completely Before Inhalation: The Most Problematic Step in
Application Technique in Patients With Non-Mild Chronic Obstructive Pulmonary
Disease.
Citace: Vytrisalova M, Hendrychova T, Touskova T, Zimcikova E, Vlcek J, Nevoranek L,
Svoboda M, Hejduk K, Brat K, Plutinsky M, Novotna B, Musilova P, Cernohorsky M,
Koblizek V. Breathing Out Completely Before Inhalation: The Most Problematic Step in
Application Technique in Patients With Non-Mild Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Front Pharmacol. 2019;10:241.
Komentář:
Správná inhalační technika je základní prerekvizitou nutnou k účinné inhalační
medikamentózní léčbě CHOPN. Inhalační podání léčiv na rozdíl od celkového umožňuje
minimalizaci dávek a tím i výskytu nežádoucích účinků. Termínem s širším významem je
aplikační technika, která zahrnuje nejen inhalační podání samotné, ale i přípravu inhalátoru,
nachystání inhalované dávky, inhalaci samotnou a ukončení celého procesu. Bez dokonalého
zvládnutí aplikační techniky klesá účinnost léčby, zvyšuje se úroveň respiračních symptomů,
riziko hospitalizací, morbidity a klesá kvalita života pacienta (150). Zvláštním problémem je i
to, že existuje velký počet inhalačních systémů (inhalátorů) různé konstrukce a způsobu
dodání inhalační dávky do dolních dýchacích cest, což může vést k vyšší chybovosti použití
nejen ze strany pacientů, ale i zdravotníků. Nadto, péče o pacienty s CHOPN není
koncentrována jen v rukou pneumologů, ale i praktických lékařů, u kterých může být erudice
stran ideálního používání inhalačních systémů nižší. Až doposud nebyl stanoven žádný „zlatý
standard“ upravující obecnou podobu aplikační techniky inhalačních léčiv.
114
Racionálním základem pro tuto práci byla snaha o standardizaci kroků aplikační
techniky inhalačních léků s ohledem na jejich heterogenitu. Cílem práce bylo ověřit v praxi
použití jednoduchého a přehledného systému kontroly aplikační techniky, tzv. „Five Steps
Assessment“, který byl navržen v rámci založení Registru CHOPN a který by zdravotníkům
umožnil ověření a optimalizaci aplikační techniky u všech pacientů a jejich inhalačních
preparátů. „Five Steps Assessment“ se skládá z těchto pěti kroků: 1/ příprava aplikátoru k
inhalaci, 2/ manipulace s aplikátorem před inhalací, 3/ pacient před inhalací (dechová příprava
pacienta), 4/ vlastní inhalace, 5/ po inhalaci (kontrolní kroky, čištění a uzavření aplikátoru).
Blíže také na webu CHOPN Registru: https://chopn.registry.cz/res/file/dokumenty/inhalacni-
systemy-protokol.pdf.
Data pro tuto práci byla čerpána z Registru CHOPN. Demografické charakteristiky a
plicní funkce kohorty byly prezentovány formou popisné statistiky. Četnost používání
jednotlivých aplikátorů byla prezentována jako n (% z celé kohorty) a správnost/chybovost
v jednotlivých krocích jejich používání byla vyjádřena v procentech z počtu pacientů
užívajících daný aplikátor. Pacienti během ambulantní kontroly předváděli použití
jednotlivých aplikátorů ve všech 5 výše uvedených krocích za vizuální kontroly proškoleného
pneumologa. Za správnou aplikaci bylo připsáno 0 bodů, za nesprávnou 1 bod, a to pro každý
jednotlivý krok „Five Steps Assessment“ zvlášť. Pokud pacient užíval více než jeden
inhalační preparát, předváděl použití každého aplikátoru zvlášť.
Pro potřeby této studie mělo dostatečně vyplněná data celkem 546 pacientů z Registru
CHOPN (z celkového počtu 784). Kohortu studie tvořilo 75% mužů, 90% bývalých či
aktivních kuřáků, s průměrnou BMI 28 a s průměrnou hodnotou FEV1 44,7% náležité
hodnoty. Až 88% pacientů užívalo více než jeden inhalátor. Z nejčastějších samostatných
typů inhalátorů byly zastoupeny dávkovače skupiny pMDI (83,3%), Aerolizer/Breezhaler®
(53,7%), Handihaler®
(43,9%), Diskus®
(21,1%) a Respimat®
(13,4%). Nejvyšší podíl
115
pacientů kompletně správně aplikujících daný preparát (= se skóre 0 bodů) jsme pozorovali u
inhalátorů Genuair®
(81%), Respimat®
(53,4%) a Handihaler®
(46,3%), nejnižší u tradičních
pMDI (36,5%). Celkově za kohortu byl podíl pacientů správně užívajících všechny své
inhalátory pouhých 30%. Nejvíc chybovým přitom byl krok č. 3 (správné vydechnutí před
samotnou inhalací léku) s chybovostí v rozmezí 9,5-47,5% pro různé druhy inhalátorů.
V této práci jsme prokázali užitečnost a jednoduchou použitelnost nového nástroje tzv.
„Five Steps Assessment“. Nástroj obsahuje všechny důležité kroky k posouzení správnosti
aplikační techniky a je tak univerzálně použitelný pro všechny kategorie inhalátorů i jejich
konkrétní typy. Dosavadní práce se zaměřovaly buď na jednotlivé typy inhalátorů ve smyslu 1
inhalátor = 1 samostatný postup pro oveření správnosti jeho používání (151) nebo používaly
extenzivní a složité kontrolní seznamy (checklisty) kroků potřebných k oveření správnosti
aplikace (152-154). V rutinní klinické praxi by to znamenalo práci s mnoha různými systémy
kontroly správnosti aplikační techniky, navíc s výraznou časovou zátěží. Systém „Five Steps
Assessment“ je intuitivní, jednoduchý, jednotný pro všechny inhalátory a jeho vypracování
pro daný inhalátor u daného pacienta zabere nejvýš několik minut.
Co se týče samotných výsledků analýzy úspěšnosti / správnosti celé aplikační techniky
i jednotlivých kroků, v kohortě Registru CHOPN jsme pozorovali bezchybnou aplikaci pouze
u 30% subjektů. Tento výsledek je podobný výsledkům jiných prací; např. v práci Pothirata a
kol. správnou aplikaci inhalačního léku bez kritické chyby provedla pouze čtvrtina (25%)
pacientů (152). V jiné práci byla chybovost alespoň v jednom kroku aplikace dokonce na
úrovni 82% pacientů kohorty (155). V naší práci byly chyby nejčastěji pozorovány v krocích
č. 3, 4 a 5 (vydechnutí před samotnou inhalací účinné látky, inhalace účinné látky a ukončení
manévru s vyčištěním inhalátoru). Tento nález koresponduje s výsledky předchozích prací,
kde byly analogické kroky (v rámci dlouhých checklistů) rovněž provázeny největší
chybovostí (152, 154, 155). Naše nálezy se také shodují s předchozími poznatky, že
116
chybovost v rámci aplikace je podobná pro aplikátory typů pMDI a DPI (153, 156).
Důležitým momentem této práce je, že „Five Steps Assessment“ lze pro jeho jednoduchost a
univerzálnost v čase re-evaluovat a při zjištění problémů s aplikací pacienta reedukovat. To
stejné platí pro ošetřující zdravotníky, kteří si mohou ověřit správnost svých pracovních
postupů rychle a elegantně během několika málo minut.
Závěrečné shrnutí jednou větou: V této práci jsme zkoumali použitelnost „Five Steps
Assessment“ v rámci rutinního testování správnosti aplikační techniky u pacientů s CHOPN;
metoda se ukazuje jako jednoduchá a reprodukovatelná pro pacienta i zdravotníka. Nejčastější
chybou v aplikační technice v naší kohortě bylo nedostatečné vydechnutí před inhalací léčiva.
Poznámka: Práce získala ocenění „2. cena ČPFS za nejlepší časopiseckou práci v časopise
s impakt faktorem za rok 2019“.
117
118
119
120
121
122
123
124
125
3. ZÁVĚR
Tato habilitační práce pojednává o důležitosti stanovení prognózy pacienta s CHOPN
a o metodách zlepšení výsledků léčby za pomoci respirační fyzioterapie a zdokonalení
inhalační techniky. Součástí je také Poziční dokument ČPFS k léčbě stabilní fáze CHOPN,
který je výsledkem mnohaleté práce expertní skupiny ČPFS, jejímž jsem členem.
V rámci stanovení prognózy pacienta s CHOPN jsme prokázali, že změna klasifikace
CHOPN dle novějších systémů GOLD vedla ke ztrátě intuitivnosti klasifikace, která nyní
vystihuje již pouze míru symptomů a výskyt exacerbací. Používáním systému GOLD skupin
A-D největší část pacientů spadá do skupiny B, kde u části pacientů hrozí progrese nemoci,
vznik začarovaného kruhu exacerbací a deteriorace stavu pacienta. Identifikace rizikových
pacientů v tak velké skupině je klíčem k zamezení popsaných negativních jevů. V naší práci
jsme zjistili, že pacienti skupiny B mají při současné přítomnosti závažné chronické
hypoxémie s PaO2 <7,3 kPa vysoké riziko dlohodobé mortality. Pacienti s SpO2 <90% by tak
měli mít podstoupit vyšetření arteriálních krevních plynů.
Zkonstruovali jsme nový prognostický index s názvem CADOT, který má oproti
nejvíce používaným prognostickým indexům BODE a ADO vyšší prognostickou přesnost
(vyšší hodnotu AUC) a lze ho použít i v situacích, kdy nelze provést 6-MWT (např. absence
chodby s délkou 20-30m v ordinaci lékaře, pacient s pohybovým omezením, po amputaci
dolní končetiny a podobně). CADOT byl vedle BODE indexu doporučen k používání
v rutinní klinické praxi i v Pozičním dokumentu ČPFS k léčbě stabilní fáze CHOPN. Tento
dokument ustanovuje aktuální rámec doporučené péče o pacienty s CHOPN v ordinacích
pneumologů v České republice. Dokument vychází z moderního konceptu stratifikované
klasifikace nemoci, která se následně odráží i v léčebném doporučení. Naší snahou bylo
definovat co nejvyšší míru personalizace léčby na bázi fenotypů / léčitelných rysů nemoci,
126
které jsou u pacientů exprimovány s vysokou mírou variability a nesnesou tak simplexní
paušalizaci.
Jak jsem zmínil v obecné části (v úvodu) této práce, existuje jen málo typů léčby
CHOPN, a to použitelných jen ve přesně definovaných situacích, kdy má lékař šanci ovlivnit
(snížit) riziko mortality pacienta s CHOPN. Primárním cílem farmakologické a
nefarmakologické léčby tak i nadále zůstává zamezení nebo snížení výskytu exacerbací a
snaha o zmírnění symptomů a zlepšení kvality života pacienta. V rámci snahy o optimalizaci
efektu farmakologické léčby navrhujeme používat tzv. „Five Steps Assessment“ – jednoduchý
a univerzální nástroj k ověření míry kvality inhalační / aplikační techniky, který ale může
sloužit i jako edukační nástroj pro pacienta i jeho ošetřující personál. V této práci jsme
zároveň zjistili, že jen 30% pacientů s CHOPN v naší kohortě provedlo všech 5 kroků
aplikační techniky správně.
V posledním článku navrhujeme protokol malé randomizované studie, která má najít
odpověď na otázku, zda TIRE může být účinnější metodou nácviku respiračního svalstva než
konvenční IMT tréning pomocí IMT Thresholdu. Respirační fyzioterapie má zásadní význam
pro zlepšení: kondice a výkonnosti pacienta, mechaniky dýchání, ventilačních i respiračních
funkcí. Na straně pacienta dochází ke zmírnění subjektivních symptomů a zlepšení kvality
života.
Naše práce přispěli k hlubšímu poznání rizikových faktorů mortality u pacientů
s CHOPN a dokládají význam správné aplikační techniky inhalační léčby i respirační
fyzioterapie jako důležitých složek péče o pacienty s CHOPN.
127
4. POUŽITÁ LITERATURA
1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. 2021 Report. Accessed: March 5th, 2021. Available
from: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2020/11/GOLD-REPORT-2021-v1.1-
25Nov20_WMV.pdf.
2. Barnes PJ. Endo-phenotyping of COPD patients. Expert Rev Respir Med. 2021; 15(1):
27-37.
3. Zatloukal J, Brat K, Neumannova K, Volakova E, Hejduk K, Kocova E, Kudela O,
Kopecky M, Plutinsky M, Koblizek V. Chronic obstructive pulmonary disease diagnosis
and management of stable disease; a personalized approach to care, using the
treatable traits concept based on clinical phenotypes. Position paper of the Czech
Pneumological and Phthisiological Society. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky
Olomouc Czech Repub. 2020; 164(4): 325-356.
4. Decramer M, Janssens W, Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease.
Lancet. 2012; 379(9823): 1341-1351.
5. Broström EB, Akre O, Katz-Salamon M, Jaraj D, Kaijser M. Obstructive pulmonary
disease in old age among individuals born preterm. Eur J Epidemiol 2013; 28(1): 79-
85.
6. Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, Osmond C, Winter PD, Shaheen SO. Relation of birth
weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from
chronic obstructive airways disease. BMJ 1991; 303(6804): 671-675.
7. Hayden LP, Hobbs BD, Cohen RT, Wise RA, Checkley W, Crapo JD, Hersh CP;
COPDGene Investigators. Childhood pneumonia increases risk for chronic obstructive
pulmonary disease: the COPDGene study. Respir Res 2015; 16: 115.
128
8. Tagiyeva N, Devereux G, Fielding S, Turner S, Douglas G. Outcomes of childhood
asthma and wheezy bronchitis. A 50-year cohort study. Am J Respir Crit Care Med
2016; 193(1): 23–30.
9. Allwood BW, Myer L, Bateman ED. A systematic review of the association between
pulmonary tuberculosis and the development of chronic airflow obstruction in adults.
Respiration 2013; 86(1): 76-85.
10. Byrne AL, Marais BJ, Mitnick CD, Lecca L, Marks GB. Tuberculosis and chronic
respiratory disease: a systematic review. Int J Infect Dis 2015; 32: 138-146.
11. Bigna JJ, Kenne AM, Asangbeh SL, Sibetcheu AT. Prevalence of chronic obstructive
pulmonary disease in the global population with HIV: a systematic review and metaanalysis.
Lancet Glob Health 2018; 6(2): e193-e202.
12. Greulich T, Nell C, Hohmann D, Grebe M, Janciauskiene S, Koczulla AR, Vogelmeier
CF. The prevalence of diagnosed α1-antitrypsin deficiency and its comorbidities:
results from a large population-based database. Eur Respir J 2017; 49(1): 1600154.
13. Ding Z, Wang K, Li J, Tan Q, Tan W, Guo G. Association between glutathione Stransferase
gene M1 and T1 polymorphisms and chronic obstructive pulmonary
disease risk: A meta-analysis. Clin Genet 2019; 95(1): 53-62.
14. Houghton AM. Matrix metalloproteinases in destructive lung disease. Matrix Biol
2015; 44-46: 167-174.
15. Guo F, Kuang JL. Superoxide dismutase gene polymorphisms and functional activity
in chronic obstructive pulmonary disease. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2011;
34(6): 424-428.
16. Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary
disease. J Allergy Clin Immunol 2016; 138(1): 16-27.
129
17. Barnes PJ, Burney PG, Silverman EK, Celli BR, Vestbo J, Wedzicha JA, Wouters EF.
Chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15076.
18. Tashkin DP, Wechsler ME. Role of eosinophils in airway inflammation of chronic
obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13: 335–349.
19. Hogg JC, Timens W. The pathology of chronic obstructive pulmonary disease. Annu
Rev Pathol 2009; 4: 435-459.
20. McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, Seyednejad N, Elliott WM, Sanchez PG, Wright
AC, Gefter WB, Litzky L, Coxson HO, Paré PD, Sin DD, Pierce RA, Woods JC,
McWilliams AM, Mayo JR, Lam SC, Cooper JD, Hogg JC. Small-airway obstruction
and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2011;
365(17): 1567-1575.
21. Elbehairy AF, Ciavaglia CE, Webb KA, Guenette JA, Jensen D, Mourad SM, Neder
JA, O'Donnell DE; Canadian Respiratory Research Network. Pulmonary Gas
Exchange Abnormalities in Mild Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Implications for Dyspnea and Exercise Intolerance. Am J Respir Crit Care Med 2015;
191(12): 1384-1394.
22. Barnes PJ, Baker J, Donnelly LE. Cellular Senescence as a Mechanism and Target in
Chronic Lung Diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 200(5): 556-564.
23. Baker JR, Donnelly LE, Barnes PJ. Senotherapy: A New Horizon for COPD Therapy.
Chest. 2020; 158(2): 562-570.
24. Adeloye D, Chua S, Lee C, Basquill C, Papana A, Theodoratou E, Nair H, Gasevic D,
Sridhar D, Campbell H, Chan KY, Sheikh A, Rudan I; Global Health Epidemiology
Reference Group (GHERG). Global and regional estimates of COPD prevalence:
Systematic review and meta-analysis. J Glob Health 2015; 5(2): 020415.
130
25. López-Campos JL, Tan W, Soriano JB. Global burden of COPD. Respirology. 2016;
21(1): 14-23.
26. Soriano JB, Alfageme I, Miravitlles M, de Lucas P, Soler-Cataluña JJ, García-Río F,
Casanova C, Rodríguez González-Moro JM, Cosío BG, Sánchez G, Ancochea J.
Prevalence and Determinants of COPD in Spain: EPISCAN II. Arch Bronconeumol.
2021; 57(1): 61-69.
27. Burgel PR, Laurendeau C, Raherison C, Fuhrman C, Roche N. An attempt at modeling
COPD epidemiological trends in France. Respir Res. 2018 Jun 27; 19(1): 130.
28. Khakban A, Sin DD, FitzGerald JM, McManus BM, Ng R, Hollander Z, Sadatsafavi
M. The Projected Epidemic of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Hospitalizations over the Next 15 Years. A Population-based Perspective. Am J Respir
Crit Care Med. 2017; 195(3): 287-291.
29. Koblizek V, Jarkovsky J, Dusek L, Benesova K, Svoboda M, Brat K. The Czechia
COPD mortality rate declining, but total deaths increasing. Eur Respir J 2020;
56(suppl 64): 434.
30. Rabe KF, Watz H. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2017; 389(10082):
1931-1940.
31. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and
national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of
death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013.
Lancet 2015; 385: 117–171.
32. López-Campos JL, Ruiz-Ramos M, Soriano JB. Mortality trends in chronic obstructive
pulmonary disease in Europe, 1994-2010: a joinpoint regression analysis. Lancet
Respir Med 2014; 2(1): 54-62.
131
33. Lortet-Tieulent J, Soerjomataram I, López-Campos JL, Ancochea J, Coebergh JW,
Soriano JB. International trends in COPD mortality, 1995-2017. Eur Respir J. 2019;
54(6): 1901791.
34. Vondra V, Malý M. Výrazný vzestup úmrtnosti na chronickou obstrukční plicní nemoc
v České republice v letech 2013-2017. Studia Pneumol Phthiseol 2019; 79(2): 43-50.
35. Agusti A. The path to personalised medicine in COPD. Thorax 2014; 69(9): 857-864.
36. Franssen FM, Alter P, Bar N, Benedikter BJ, Iurato S, Maier D, Maxheim M, Roessler
FK, Spruit MA, Vogelmeier CF, Wouters EF, Schmeck B. Personalized medicine for
patients with COPD: where are we? Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019; 14: 1465-
1484.
37. Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, Koblizek V, Lange P, Mahadeva R, McElvaney
NG, Parr D, Piitulainen E, Roche N, Stolk J, Thabut G, Turner A, Vogelmeier C,
Stockley RA. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of
pulmonary disease in α(1)-antitrypsin deficiency. Eur Respir J 2017; 50(5): 1700610.
38. Paly VF, Naya I, Gunsoy NB, Driessen MT, Risebrough N, Briggs A, Ismaila AS.
Long-term cost and utility consequences of short-term clinically important
deterioration in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from the
TORCH study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019; 14: 939-951.
39. Koblizek V, Milenkovic B, Barczyk A, Tkacova R, Somfay A, Zykov K, Tudoric N,
Kostov K, Zbozinkova Z, Svancara J, Sorli J, Krams A, Miravitlles M, Valipour A.
Phenotypes of COPD patients with a smoking history in Central and Eastern Europe:
the POPE Study. Eur Respir J. 2017; 49(5): 1601446.
40. Lawrence PJ, Kolsum U, Gupta V, Donaldson G, Singh R, Barker B, George L, Webb
A, Brookes AJ, Brightling C, Wedzicha J, Singh D. Characteristics and longitudinal
132
progression of chronic obstructive pulmonary disease in GOLD B patients. BMC Pulm
Med. 2017; 17(1): 42.
41. Bollmeier SG, Hartmann AP. Management of chronic obstructive pulmonary disease:
A review focusing on exacerbations. Am J Health Syst Pharm. 2020; 77(4): 259-268.
42. Le LAK, Johannessen A, Hardie JA, Johansen OE, Gulsvik A, Vikse BE, Bakke P.
Prevalence and prognostic ability of the GOLD 2017 classification compared to the
GOLD 2011 classification in a Norwegian COPD cohort. Int J Chron Obstruct Pulmon
Dis. 2019; 14: 1639-1655.
43. Raherison C, Ouaalaya EH, Bernady A, Casteigt J, Nocent-Eijnani C, Falque L, Le
Guillou F, Nguyen L, Ozier A, Molimard M. Comorbidities and COPD severity in a
clinic-based cohort. BMC Pulm Med. 2018; 18(1): 117.
44. Faner R, Noell G, Badia JR, López-Giraldo A, Bakke P, Silverman EK, Tal-Singer R,
Agustí A. Distribution, temporal stability and association with all-cause mortality of
the 2017 GOLD groups in the ECLIPSE cohort. Respir Med. 2018; 141: 14-19.
45. Tudoric N, Koblizek V, Miravitlles M, Valipour A, Milenkovic B, Barczyk A, Somfay
A, Zykov K, Kostov K, Zbozinkova Z, Svoboda M, Sorli J, Krams A, Tkacova R.
GOLD 2017 on the way to a phenotypic approach? Analysis from the Phenotypes of
COPD in Central and Eastern Europe (POPE) Cohort. Eur Respir J. 2017; 49(4):
1602518.
46. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and
prevention. Lancet. 2007; 370(9589): 786-796.
47. Li MH, Fan LC, Mao B, Yang JW, Choi AMK, Cao WJ, Xu JF. Short-term Exposure
to Ambient Fine Particulate Matter Increases Hospitalizations and Mortality in COPD:
A Systematic Review and Meta-analysis. Chest. 2016; 149(2): 447-458.
133
48. Liang L, Cai Y, Barratt B, Lyu B, Chan Q, Hansell AL, Xie W, Zhang D, Kelly FJ,
Tong Z. Associations between daily air quality and hospitalisations for acute
exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Beijing, 2013-17: an
ecological analysis. Lancet Planet Health. 2019; 3(6): e270-e279.
49. Parker CM, Voduc N, Aaron SD, Webb KA, O'Donnell DE. Physiological changes
during symptom recovery from moderate exacerbations of COPD. Eur Respir J. 2005;
26(3): 420-428.
50. Barberà JA, Roca J, Ferrer A, Félez MA, Díaz O, Roger N, Rodriguez-Roisin R.
Mechanisms of worsening gas exchange during acute exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 1997; 10(6): 1285-1291.
51. Breen D, Churches T, Hawker F, Torzillo PJ. Acute respiratory failure secondary to
chronic obstructive pulmonary disease treated in the intensive care unit: a long term
follow up study. Thorax. 2002; 57(1): 29-33.
52. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course
and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161(5): 1608-1613.
53. Hurst JR, Donaldson GC, Quint JK, Goldring JJ, Baghai-Ravary R, Wedzicha JA.
Temporal clustering of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med. 2009; 179(5): 369-374.
54. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, Miller B,
Lomas DA, Agusti A, Macnee W, Calverley P, Rennard S, Wouters EF, Wedzicha JA;
Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints
(ECLIPSE) Investigators. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive
pulmonary disease. N Engl J Med. 2010; 363(12): 1128-1138.
134
55. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA,
Trigueros JA, Cosío BG, Casanova C, Antonio Riesco J, Simonet P, Rigau D, Soriano
JB, Ancochea J. Spanish Guidelines for Management of Chronic Obstructive
Pulmonary Disease (GesEPOC) 2017. Pharmacological Treatment of Stable Phase.
Arch Bronconeumol 2017; 53(6): 324-335.
56. Miravitlles M, Vogelmeier C, Roche N, Halpin D, Cardoso J, Chuchalin AG,
Kankaanranta H, Sandström T, Śliwiński P, Zatloukal J, Blasi F. A review of national
guidelines for management of COPD in Europe. Eur Respir J. 2016; 47(2): 625-637.
57. Cerveri I, Corsico AG, Grosso A, Albicini F, Ronzoni V, Tripon B, Imberti F, Galasso
T, Klersy C, Luisetti M, Pistolesi M. The rapid FEV(1) decline in chronic obstructive
pulmonary disease is associated with predominant emphysema: a longitudinal study.
COPD. 2013; 10(1): 55-61.
58. Nishimura M, Makita H, Nagai K, Konno S, Nasuhara Y, Hasegawa M, Shimizu K,
Betsuyaku T, Ito YM, Fuke S, Igarashi T, Akiyama Y, Ogura S; Hokkaido COPD
Cohort Study Investigators. Annual change in pulmonary function and clinical
phenotype in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.
2012; 185(1): 44-52.
59. Tantucci C, Modina D. Lung function decline in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon
Dis. 2012; 7: 95-99.
60. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J. 1977;
1(6077): 1645-1648.
61. Silvestre OM, Nadruz W Jr, Querejeta Roca G, Claggett B, Solomon SD, Mirabelli
MC, London SJ, Loehr LR, Shah AM. Declining Lung Function and Cardiovascular
Risk: The ARIC Study. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(10): 1109-1122.
135
62. Casanova C, de Torres JP, Aguirre-Jaíme A, Pinto-Plata V, Marin JM, Cordoba E, Baz
R, Cote C, Celli BR. The progression of chronic obstructive pulmonary disease is
heterogeneous: the experience of the BODE cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2011;
184(9): 1015-1021.
63. Lange P, Celli B, Agustí A, Boje Jensen G, Divo M, Faner R, Guerra S, Marott JL,
Martinez FD, Martinez-Camblor P, Meek P, Owen CA, Petersen H, Pinto-Plata V,
Schnohr P, Sood A, Soriano JB, Tesfaigzi Y, Vestbo J. Lung-Function Trajectories
Leading to Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2015; 373(2): 111-
122.
64. Schünemann HJ, Dorn J, Grant BJ, Winkelstein W Jr, Trevisan M. Pulmonary function
is a long-term predictor of mortality in the general population: 29-year follow-up of the
Buffalo Health Study. Chest. 2000; 118(3): 656-664.
65. Hole DJ, Watt GC, Davey-Smith G, Hart CL, Gillis CR, Hawthorne VM. Impaired
lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and
Paisley prospective population study. BMJ. 1996; 313(7059): 711-716.
66. Golpe R, Suárez-Valor M, Martín-Robles I, Sanjuán-López P, Cano-Jiménez E,
Castro-Añón O, Pérez de Llano LA. Mortality in COPD patients according to clinical
phenotypes. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018; 13: 1433-1439.
67. Putcha N, Drummond MB, Wise RA, Hansel NN. Comorbidities and Chronic
Obstructive Pulmonary Disease: Prevalence, Influence on Outcomes, and
Management. Semin Respir Crit Care Med. 2015; 36(4): 575-591.
68. Negewo NA, Gibson PG, McDonald VM. COPD and its comorbidities: Impact,
measurement and mechanisms. Respirology. 2015; 20(8): 1160-1171.
136
69. Cavaillès A, Brinchault-Rabin G, Dixmier A, Goupil F, Gut-Gobert C, MarchandAdam
S, Meurice JC, Morel H, Person-Tacnet C, Leroyer C, Diot P. Comorbidities of
COPD. Eur Respir Rev. 2013; 22(130): 454-475.
70. Müllerova H, Agusti A, Erqou S, Mapel DW. Cardiovascular comorbidity in COPD:
systematic literature review. Chest. 2013; 144(4): 1163-1178.
71. Vanfleteren LE, Spruit MA, Groenen M, Gaffron S, van Empel VP, Bruijnzeel PL,
Rutten EP, Op 't Roodt J, Wouters EF, Franssen FM. Clusters of comorbidities based
on validated objective measurements and systemic inflammation in patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187(7):
728-735.
72. Camiciottoli G, Bigazzi F, Magni C, Bonti V, Diciotti S, Bartolucci M, Mascalchi M,
Pistolesi M. Prevalence of comorbidities according to predominant phenotype and
severity of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.
2016; 11: 2229-2236.
73. Dal Negro RW, Bonadiman L, Turco P. Prevalence of different comorbidities in
COPD patients by gender and GOLD stage. Multidiscip Respir Med. 2015; 10(1): 24.
74. van Eeden SF, Sin DD. Chronic obstructive pulmonary disease: a chronic systemic
inflammatory disease. Respiration. 2008; 75(2): 224-238.
75. Farazuddin M, Mishra R, Jing Y, Srivastava V, Comstock AT, Sajjan US. Quercetin
prevents rhinovirus-induced progression of lung disease in mice with COPD
phenotype. PLoS One. 2018; 13(7): e0199612.
76. Schmitt R. Senotherapy: growing old and staying young? Pflugers Arch. 2017; 469(9):
1051-1059.
77. Mirza S, Benzo R. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotypes: Implications
for Care. Mayo Clin Proc. 2017; 92(7): 1104-1112.
137
78. Soto-Campos JG, Plaza V, Soriano JB, Cabrera-López C, Almonacid-Sánchez C,
Vazquez-Oliva R, Serrano J, Ballaz-Quincoces A, Padilla-Galo A, Santos V; Grupo
Emergente de Asma (GEA) del Área de Asma de la SEPAR. "Causes of death in
asthma, COPD and non-respiratory hospitalized patients: a multicentric study". BMC
Pulm Med. 2013; 13: 73.
79. Mannino DM, Thorn D, Swensen A, Holguin F. Prevalence and outcomes of diabetes,
hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur Respir J. 2008; 32(4): 962-
969.
80. Zvezdin B, Milutinov S, Kojicic M, Hadnadjev M, Hromis S, Markovic M, Gajic O. A
postmortem analysis of major causes of early death in patients hospitalized with COPD
exacerbation. Chest. 2009; 136(2): 376-380.
81. Miller J, Edwards LD, Agustí A, Bakke P, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Crim
C, Lomas DA, Miller BE, Rennard S, Silverman EK, Tal-Singer R, Vestbo J, Wouters
E, Yates JC, Macnee W; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive
Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Comorbidity, systemic inflammation
and outcomes in the ECLIPSE cohort. Respir Med. 2013; 107(9): 1376-1384.
82. Axson EL, Ragutheeswaran K, Sundaram V, Bloom CI, Bottle A, Cowie MR, Quint
JK. Hospitalisation and mortality in patients with comorbid COPD and heart failure: a
systematic review and meta-analysis. Respir Res. 2020; 21(1): 54.
83. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, Pinto
Plata V, Cabral HJ. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise
capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;
350(10): 1005-1012.
84. Divo M, Cote C, de Torres JP, Casanova C, Marin JM, Pinto-Plata V, Zulueta J,
Cabrera C, Zagaceta J, Hunninghake G, Celli B; BODE Collaborative Group.
138
Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186(2): 155-161.
85. Ekberg-Aronsson M, Pehrsson K, Nilsson JA, Nilsson PM, Löfdahl CG. Mortality in
GOLD stages of COPD and its dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir
Res. 2005; 6(1): 98.
86. Gerardi DA, Lovett L, Benoit-Connors ML, Reardon JZ, ZuWallack RL. Variables
related to increased mortality following out-patient pulmonary rehabilitation. Eur
Respir J. 1996; 9(3): 431-435.
87. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, Fukuchi Y, Jenkins
C, Rodriguez-Roisin R, van Weel C, Zielinski J; Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and
prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am
J Respir Crit Care Med. 2007; 176(6): 532-555.
88. Kohansal R, Martinez-Camblor P, Agustí A, Buist AS, Mannino DM, Soriano JB. The
natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Framingham
offspring cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180(1): 3-10.
89. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year
survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest. 2002; 121(5): 1434-
1440.
90. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung
disease: a clinical trial. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Ann Intern Med.
1980; 93(3): 391-398.
91. Dajczman E, Wardini R, Kasymjanova G, Préfontaine D, Baltzan MA, Wolkove N.
Six minute walk distance is a predictor of survival in patients with chronic obstructive
139
pulmonary disease undergoing pulmonary rehabilitation. Can Respir J. 2015; 22(4):
225-229.
92. Landbo C, Prescott E, Lange P, Vestbo J, Almdal TP. Prognostic value of nutritional
status in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;
160(6): 1856-1861.
93. Ahmadi Z, Bornefalk-Hermansson A, Franklin KA, Midgren B, Ekström MP. Hypoand
hypercapnia predict mortality in oxygendependent chronic obstructive pulmonary
disease: a population-based prospective study. Respir Res. 2014; 15: 30.
94. Aida A, Miyamoto K, Nishimura M, Aiba M, Kira S, Kawakami Y. Prognostic value
of hypercapnia in patients with chronic respiratory failure during long-term oxygen
therapy. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158(1): 188–193.
95. Soriano JB, Alfageme I, Almagro P, Casanova C, Esteban C, Soler-Cataluña JJ, de
Torres JP, Martinez-Camblor P, Miravitlles M, Celli BR, Marin JM. Distribution and
prognostic validity of the new Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
grading classification. Chest. 2013; 143(3): 694-702.
96. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, Barnes PJ,
Fabbri LM, Martinez FJ, Nishimura M, Stockley RA, Sin DD, Rodriguez-Roisin R.
Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive
pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013;
187(4): 347-365.
97. Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, Anzueto A, Barnes PJ, Bourbeau J, Celli BR,
Chen R, Decramer M, Fabbri LM, Frith P, Halpin DM, López Varela MV, Nishimura
M, Roche N, Rodriguez-Roisin R, Sin DD, Singh D, Stockley R, Vestbo J, Wedzicha
JA, Agustí A. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of
140
Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary. Am J
Respir Crit Care Med. 2017; 195(5): 557-582.
98. Puhan MA, Garcia-Aymerich J, Frey M, ter Riet G, Antó JM, Agustí A, Gómez FP,
Rodríguez-Roisín R, Moons KG, Kessels AG, Held U. Expansion of the prognostic
assessment of patients with chronic obstructive pulmonary disease: the updated BODE
index and the ADO index. Lancet 2009; 374(9691): 704-771.
99. de Torres JP, Casanova C, Marín JM, Pinto-Plata V, Divo M, Zulueta JJ, Berto J,
Zagaceta J, Sanchez-Salcedo P, Cabrera C, Carrizo S, Cote C, Celli BR. Prognostic
evaluation of COPD patients: GOLD 2011 versus BODE and the COPD comorbidity
index COTE. Thorax. 2014; 69(9): 799-804.
100. Milevsky M. The Gompertz-Makeham Law of Mortality. In: King William's Tontine:
Why the Retirement Annuity of the Future Should Resemble its Past. Cambridge:
Cambridge University Press. 2015; pp. 226-229.
101. Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Sánchez LS, Tordera MP, Sánchez PR.
Severe exacerbations and BODE index: two independent risk factors for death in male
COPD patients. Respir Med. 2009; 103(5): 692-699.
102. Golpe R, Esteban C, Figueira-GonÇalves JM, Amado-Diago CA, Blanco-Cid N,
Aramburu A, García-Talavera I, Cristeto M, Acosta-Sorensen M. Development and
validation of a prognostic index (BODEXS90) for mortality in stable chronic
obstructive pulmonary disease. Pulmonology. 2020: S2531-0437(20)30225-7.
103. Almagro P, Soriano JB, Cabrera FJ, Boixeda R, Alonso-Ortiz MB, Barreiro B, DiezManglano
J, Murio C, Heredia JL; Working Group on COPD, SpanishSociety of
Internal Medicine*. Short- and medium-term prognosis in patients hospitalized for
COPD exacerbation: the CODEX index. Chest. 2014; 145(5): 972-980.
141
104. Aramburu A, Arostegui I, Moraza J, Barrio I, Aburto M, García-Loizaga A, Uranga A,
Zabala T, Quintana JM, Esteban C. COPD classification models and mortality
prediction capacity. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019; 14: 605-613.
105. Tashkin DP, Murray RP. Smoking cessation in chronic obstructive pulmonary disease.
Respir Med. 2009; 103(7): 963-974.
106. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP. Smoking and lung function of Lung Health
Study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166(5): 675-679.
107. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE; Lung
Health Study Research Group. The effects of a smoking cessation intervention on
14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med. 2005; 142(4): 233-
239.
108. Decramer M, Cooper CB. Treatment of COPD: the sooner the better? Thorax. 2010;
65(9): 837-841.
109. Dawkins PA, Dowson LJ, Guest PJ, Stockley RA. Predictors of mortality in alpha1antitrypsin
deficiency. Thorax. 2003; 58(12): 1020-1026.
110. Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha1-antitrypsin.
The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Am J Respir Crit Care
Med. 1998; 158(1): 49-59.
111. Thabut G, Ravaud P, Christie JD, Castier Y, Fournier M, Mal H, Lesèche G, Porcher
R. Determinants of the survival benefit of lung transplantation in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177(10): 1156-
1163.
112. Lane CR, Tonelli AR. Lung transplantation in chronic obstructive pulmonary disease:
patient selection and special considerations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;
10: 2137-2146.
142
113. Siddiqui FM, Diamond JM. Lung transplantation for chronic obstructive pulmonary
disease: past, present, and future directions. Curr Opin Pulm Med. 2018; 24(2): 199-
204.
114. Chandra D, Lipson DA, Hoffman EA, Hansen-Flaschen J, Sciurba FC, Decamp MM,
Reilly JJ, Washko GR; National Emphysema Treatment Trial Research Group.
Perfusion scintigraphy and patient selection for lung volume reduction surgery. Am J
Respir Crit Care Med. 2010; 182(7): 937-946.
115. van Agteren JE, Carson KV, Tiong LU, Smith BJ. Lung volume reduction surgery for
diffuse emphysema. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 10(10): CD001001.
116. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating
chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working
Party. Lancet. 1981; 1(8222): 681-686.
117. Górecka D, Gorzelak K, Sliwiński P, Tobiasz M, Zieliński J. Effect of long-term
oxygen therapy on survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease
with moderate hypoxaemia. Thorax. 1997;52(8): 674–679.
118. Ellingsen J, Johansson G, Larsson K, Lisspers K, Malinovschi A, Ställberg B,
Thuresson M, Janson C. Impact of Comorbidities and Commonly Used Drugs on
Mortality in COPD - Real-World Data from a Primary Care Setting. Int J Chron
Obstruct Pulmon Dis. 2020; 15: 235-245.
119. Novotna B, Koblizek V, Zatloukal J, Plutinsky M, Hejduk K, Zbozinkova Z, et al.
Czech multicenter research database of severe COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon
Dis. 2014; 9: 1265-1274.
120. Kim V, Benditt JO, Wise RA, Sharafkhaneh A. Oxygen therapy in chronic obstructive
pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2008; 5(4): 513–518.
143
121. Kent BD, Mitchell PD, McNicholas WT. Hypoxemia in patients with COPD: cause,
effects, and disease progression. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011; 6:199–208.
122. Albert RK, Au DH, Blackford AL; for Long-Term Oxygen Treatment Trial Research
Group. A randomized trial of long-term oxygen for COPD with moderate desaturation.
N Engl J Med. 2016; 375(17): 1617–1627.
123. Slenter RH, Sprooten RT, Kotz D, Wesseling G, Wouters EF, Rohde GG. Predictors of
1-year mortality at hospital admission for acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease. Respiration. 2013; 85(1): 15–26.
124. Sarkar M, Niranjan N, Banyal PK. Mechanisms of hypoxemia. Lung India. 2017;
34(1): 47–60.
125. Corrado A, Renda T, Bertini S. Long-term oxygen therapy in COPD: evidences and
open questions of current indications. Monaldi Arch Chest Dis. 2010; 73(1): 34–43.
126. Garcia-Gutierrez S, Unzurrunzaga A, Arostegui I; for IRYSS-COPD group. The use of
pulse oximetry to determine hypoxemia in acute exacerbations of COPD. COPD.
2015; 12(6): 613–620.
127. Muntwyler J, Abetel G, Gruner C, Follath F. One-year mortality among unselected
outpatients with heart failure. Eur Heart J. 2002; 23(23): 1861-1866.
128. Yang L, Wang S, Zhou Y, Lai S, Xiao G, Gazdar A, Xie Y. Evaluation of the 7th
and
8th
editions of the AJCC/UICC TNM staging systems for lung cancer in a large North
American cohort. Oncotarget. 2017; 8(40): 66784-66795.
129. Agusti A, Hurd S, Jones P, Fabbri LM, Martinez F, Vogelmeier C et al. FAQs about
the GOLD 2011 assessment proposal of COPD: a comparative analysis of four
different cohorts. Eur Respir J. 2013; 42: 1391–1401.
130. Cabrera López C, Casanova Macario C, Marín Trigo JM, de-Torres JP, Sicilia Torres
R, González JM et al. Comparison of the 2017 and 2015 global initiative for chronic
144
obstructive lung disease reports. Impact on grouping and outcomes. Am J Respir Crit
Care Med. 2018; 197: 463–469.
131. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or
more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach.
Biometrics 1988; 44(3): 837-845.
132. Pencina MJ, D'Agostino RB, Steyerberg EW. Extensions of net reclassification
improvement calculations to measure usefulness of new biomarkers. Stat Med 2011;
30(1): 11-21.
133. Pencina MJ, D'Agostino RB, D'Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added
predictive ability of a new marker: From area under the ROC curve to reclassification
and beyond. Stat Med 2008; 27(2): 157-172.
134. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: Role of
comorbidities. Eur Respir J 2006; 28(6): 1245-1257.
135. Koblizek V, Chlumsky J, Zindr V, Neumannova K, Zatloukal J, Zak J, Sedlak V,
Kocianova J, Zatloukal J, Hejduk K, Pracharova S; Czech Pneumological and
Phthisiological Society. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: official diagnosis
and treatment guidelines of the Czech Pneumological and Phthisiological Society; a
novel phenotypic approach to COPD with patient-oriented care. Biomed Pap Med Fac
Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2013; 157(2): 189-201.
136. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. 2020 Report. Accessed: March 5th, 2021. Available
from: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2019/11/GOLD-2020-REPORT-
ver1.1wms.pdf
145
137. Johannessen A, Bakke PS, Hardie JA, Eagan TM. Association of exposure to
environmental tobacco smoke in childhood with chronic obstructive pulmonary disease
and respiratory symptoms in adults. Respirology 2012; 17(3): 499-505.
138. Bolton CE, Bevan-Smith EF, Blakey JD, Crowe P, Elkin SL, Garrod R, Greening NJ,
Heslop K, Hull JH, Man WD, Morgan MD, Proud D, Roberts CM, Sewell L, Singh SJ,
Walker PP, Walmsley S; British Thoracic Society Pulmonary Rehabilitation Guideline
Development Group; British Thoracic Society Standards of Care Committee. British
Thoracic Society guideline on pulmonary rehabilitation in adults. Thorax 2013; 68
Suppl 2: ii1-30.
139. Spruit MA, Singh SJ, Garvey C, ZuWallack R, Nici L, Rochester C, Hill K, Holland
AE, Lareau SC, Man WD, Pitta F, Sewell L, Raskin J, Bourbeau J, Crouch R, Franssen
FM, Casaburi R, Vercoulen JH, Vogiatzis I, Gosselink R, Clini EM, Effing TW,
Maltais F, van der Palen J, Troosters T, Janssen DJ, Collins E, Garcia-Aymerich J,
Brooks D, Fahy BF, Puhan MA, Hoogendoorn M, Garrod R, Schols AM, Carlin B,
Benzo R, Meek P, Morgan M, Rutten-van Mölken MP, Ries AL, Make B, Goldstein
RS, Dowson CA, Brozek JL, Donner CF, Wouters EF; ATS/ ERS Task Force on
Pulmonary Rehabilitation. An official American Thoracic Society/European
Respiratory Society statement: key concepts and advances in pulmonary rehabilitation.
Am J Respir Crit Care Med 2013; 188(8): e13-64.
140. Vytrisalova M, Hendrychova T, Touskova T, Zimcikova E, Vlcek J, Nevoranek L,
Svoboda M, Hejduk K, Brat K, Plutinsky M, Novotna B, Musilova P, Cernohorsky M,
Koblizek V. Breathing Out Completely Before Inhalation: The Most Problematic Step
in Application Technique in Patients With Non-Mild Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. Front Pharmacol 2019; 10: 241.
146
141. Bafadhel M, Peterson S, De Blas MA, Calverley PM, Rennard SI, Richter K, Fagerås
M. Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic
obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials. Lancet
Respir Med 2018; 6(2): 117-126.
142. McCarthy B, Casey D, Devane D, Murphy K, Murphy E, Lacasse Y. Pulmonary
rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev.
2015; (2): CD003793.
143. Puhan MA, Gimeno-Santos E, Cates CJ, Troosters T. Pulmonary rehabilitation
following exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database
Syst Rev. 2016; 12(12): CD005305.
144. Ryrsø CK, Godtfredsen NS, Kofod LM, Lavesen M, Mogensen L, Tobberup R,
Farver-Vestergaard I, Callesen HE, Tendal B, Lange P, Iepsen UW. Lower mortality
after early supervised pulmonary rehabilitation following COPD-exacerbations: a
systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med. 2018; 18(1): 154.
145. Bhatt SP. It's Time to Rehabilitate Pulmonary Rehabilitation. Ann Am Thorac Soc.
2019; 16(1): 55-57.
146. Spruit MA, Pitta F, Garvey C, ZuWallack RL, Roberts CM, Collins EG, Goldstein R,
McNamara R, Surpas P, Atsuyoshi K, López-Campos JL, Vogiatzis I, Williams JE,
Lareau S, Brooks D, Troosters T, Singh SJ, Hartl S, Clini EM, Wouters EF; ERS
Rehabilitation and Chronic Care, and Physiotherapists Scientific Groups; American
Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; ATS Pulmonary
Rehabilitation Assembly and the ERS COPD Audit team. Differences in content and
organisational aspects of pulmonary rehabilitation programmes. Eur Respir J. 2014;
43(5): 1326-1337.
147
147. Bavarsad MB, Shariati A, Eidani E, Latifi M. The effect of home-based inspiratory
muscle training on exercise capacity, exertional dyspnea and pulmonary function in
COPD patients. Iran J Nurs Midwifery Res. 2015; 20(5): 613-618.
148. Beaumont M, Forget P, Couturaud F, Reychler G. Effects of inspiratory muscle
training in COPD patients: A systematic review and meta-analysis. Clin Respir J.
2018; 12(7): 2178-2188.
149. Cahalin LP, Arena R. Novel methods of inspiratory muscle training via the Test of
Incremental Respiratory Endurance (TIRE). Exerc Sport Sci Rev. 2015; 43(2): 84-92.
150. Rogliani P, Ora J, Puxeddu E, Matera MG, Cazzola M. Adherence to COPD treatment:
Myth and reality. Respir Med. 2017; 129: 117-123.
151. Khassawneh BY, Al-Ali MK, Alzoubi KH, Batarseh MZ, Al-Safi SA, Sharara AM,
Alnasr HM. Handling of inhaler devices in actual pulmonary practice: metered-dose
inhaler versus dry powder inhalers. Respir Care. 2008; 53(3) :324-328.
152. Pothirat C, Chaiwong W, Phetsuk N, Pisalthanapuna S, Chetsadaphan N, Choomuang
W. Evaluating inhaler use technique in COPD patients. Int J Chron Obstruct Pulmon
Dis. 2015; 10: 1291-1298.
153. Melani AS, Bonavia M, Cilenti V, Cinti C, Lodi M, Martucci P, Serra M, Scichilone
N, Sestini P, Aliani M, Neri M; Gruppo Educazionale Associazione Italiana
Pneumologi Ospedalieri. Inhaler mishandling remains common in real life and is
associated with reduced disease control. Respir Med. 2011; 105(6): 930-938.
154. Hämmerlein A, Müller U, Schulz M. Pharmacist-led intervention study to improve
inhalation technique in asthma and COPD patients. J Eval Clin Pract. 2011; 17(1): 61-
70.
148
155. Arora P, Kumar L, Vohra V, Sarin R, Jaiswal A, Puri MM, Rathee D, Chakraborty P.
Evaluating the technique of using inhalation device in COPD and bronchial asthma
patients. Respir Med. 2014; 108(7): 992-998.
156. Melani AS, Zanchetta D, Barbato N, Sestini P, Cinti C, Canessa PA, Aiolfi S, Neri M;
Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri Educational Group. Inhalation
technique and variables associated with misuse of conventional metered-dose inhalers
and newer dry powder inhalers in experienced adults. Ann Allergy Asthma Immunol.
2004; 93(5): 439-446.
149
5. ABECEDNÍ SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK
A1AT – alfa1-antitrypsin
ACO – Asthma / COPD Overlap
ADO – Age, Dyspnoea (mMRC score), Obstruction (FEV1)
AUC – Area Under Curve
BODE – BMI, Obstruction (FEV1), Dyspnoea (mMRC score), Exercise capacity (6-MWT)
BODEx – BMI, Obstruction (FEV1), Dyspnoea (mMRC score), Exacerbation
BCO – Bronchiectases / COPD Overlap
BLVR – Bronchoscopic Lung Volume Reduction
BMI – Body Mass Index
CADOT – Chronic heart failure, Age, Dyspnoea (mMRC score), Obstruction (FEV1), TLCO
CAT – COPD Assessment Test
CO – Carbon Dioxide
CODEX – Comorbidity, Obstruction (FEV1), Dyspnoea (mMRC score), Exacerbation
COTE – COPD specific comorbidity test
COVID-19 – nemoc způsobená virem SARS-CoV-2
CT – Computed Tomography
ČPFS – Česká Pneumologická a Ftizeologická Společnost
DDOT – douhodobá domácí oxygenoterapie
DPI – Dry Powder Inhaler
EKG – elektrokardiogram
FeNO – fraction of exhaled nitric oxide
FEV1 – usilovně vydechnutý objem za první sekundu výdechu
FVC – usilovná vitální kapacita
GesEPOC – španělská guidelines pro léčbu CHOPN
150
GOLD – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
HIV – virus lidské imunitní nedostatečnosti
HR – hazard ratio
CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc
CHSS – chronické srdeční selhání
IKS/LABA – fixní kombinace inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-
sympatomimetik
IKS/LAMA/LABA – fixní kombinace inhalačních kortikosteroidů, dlouhodobě působících
parasympatolytik a dlouhodobě působících beta2-sympatomimetik
ID – inspiratory duration
IMT – inspiratory muscle training
KCO – transfer koeficient pro oxid uhelnatý
LVRS – lung volume reduction surgery
MIP – maximal inspiratory pressure
mMRC – modified Medical Research Council skóre
MZČR – Ministerstvo zdravotnictví České republiky
NIV – neinvazivní ventilace
NYHA – New York Heart Association
PaCO2 – parciální tlak oxidu uhličitého v arteriální krvi
PaO2 – parciální tlak kyslíku v arteriální krvi
pMDI – pressurized Metered-Dose Inhaler
ROC – Receiver Operating Characteristic
RV – Residual Volume
SD – Standard Deviation
SGRQ – St. George´s Respiratory Questionnaire
151
SMIP – sustained maximal inspiratory pressure
SpO2 – periferní saturace hemoglobinu kyslíkem
TIRE – test of incremental respiratory endurance
TLC – celková kapacita plic
TLCO – difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý
ÚZIS – Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky
6-MWT – šestiminutový test chůzí
95%CI – 95-procentní interval spolehlivosti
152
6. SEZNAM FULLTEXTOVÝCH PUBLIKACÍ AUTORA V ČASOPISECH
S IMPAKT FAKTOREM
1. Brat K, Merta Z, Plutinsky M, Skrickova J, Stanek M. Ice hockey lung - a case of
mass nitrogen dioxide poisoning in the Czech Republic. Can Respir J. 2013; 20(6):
E100-E103. IF 1,663
2. de Visser V, Sotgiu G, Lange C, Aabye MG, Bakker M, Bartalesi F, Brat K, Chee
CB, Dheda K, Dominguez J, Eyuboglu F, Ghanem M, Goletti D, Dilektasli AG,
Guglielmetti L, Koh WJ, Latorre I, Losi M, Polanova M, Ravn P, Ringshausen FC,
Rumetshofer R, de Souza-Galvão ML, Thijsen S, Bothamley G, Bossink A; TBNET.
False-negative interferon-γ release assay results in active tuberculosis: a TBNET
study. Eur Respir J. 2015; 45(1): 279-283. IF 8,332
3. Brat K, Homolka P, Cornélissen G, Merta Z, Homolka M, Rihacek I, Ševčík P.
Chronobiological changes in arterial blood pressure in participants of the 5th and 6th
Czech Antarctic Scientific Expeditions. Neuro Endocrinol Lett. 2015; 36(1): 80-83.
IF 0,946
4. Brat K, Sedlacek I, Sevcikova A, Merta Z, Laska K, Sevcik P. Imported
anthropogenic bacteria may survive the Antarctic winter and introduce new genes into
local bacterial communities. Polish Polar Research. 2016; 37(1): 89-104. IF 0,636
5. Brat K, Tothova Z, Merta Z, Taskova A, Homolka P, Vasakova M, Skrickova J,
Sramek V, Olson LJ, Cundrle I Jr. Rest end-tidal CO2 predicts respiratory
complications in patients undergoing thoracic surgery. Ann Thorac Surg. 2016;
102(5): 1725-1730. IF 3,700
6. Zvěřina O, Coufalík P, Brat K, Červenka R, Kuta J, Mikeš O, Komárek J. Leaching
of mercury from seal carcasses into Antarctic soils. Environ Sci Pollut Res. 2017;
24(2): 1424-1431. IF 2,800
7. Brat K, Plutinsky M, Hejduk K, Svoboda M, Popelkova P, Zatloukal J, Volakova E,
Fecaninova M, Heribanova L, Koblizek V. Respiratory parameters predict poor
outcome in COPD patients, category GOLD 2017 B. Int J Chron Obstruct Pulmon
Dis. 2018; 13: 1037-1052. IF 3,274
8. Herout V, Heroutova M, Merta Z, Cundrle I Jr, Brat K. Transbronchial biopsy from
the upper pulmonary lobes is associated with increased risk of pneumothorax – a
retrospective study. BMC Pulm Med. 2019; 19(1): 56. IF 2,813
9. Plutinsky M, Brat K, Svoboda M, Zatloukal J, Popelkova P, Koblizek V. Prognostic
Accuracy of Three COPD Classification Systems in Relation to Long-Term Mortality
of COPD Patients: A Prospective Multicenter Study. Lung. 2019; 197(2): 173-179.
IF 1,817
10. Chobola M, Homolka P, Benej M, Chovanec Z, Brat K, Sramek V, Olson LJ, Cundrle
I Jr. Ventilatory Efficiency Identifies Patients Prone to Hypoxemia During One-Lung
Ventilation. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2019; 33(7): 1956-1962. IF 2,258
11. Vytrisalova M, Hendrychova T, Touskova T, Zimcikova E, Vlcek J, Nevoranek L,
Svoboda M, Hejduk K, Brat K, Plutinsky M, Novotna B, Musilova P, Cernohorsky
M, Koblizek V. Breathing Out Completely Before Inhalation: The Most Problematic
153
Step in Application Technique in Patients With Non-Mild Chronic Obstructive
Pulmonary Disease. Front Pharmacol. 2019; 10: 241. IF 4,225
12. Brat K, Stastna N, Merta Z, Olson LJ, Johnson BD, Cundrle I Jr. Cardiopulmonary
exercise testing for identification of patients with hyperventilation syndrome. PLoS
One. 2019; 14(4): e0215997. IF 2,74
13. Bratova M, Karlinova B, Skrickova J, Pesek M, Kolek V, Koubkova L, Hrnciarik M,
Krejci J, Barinova M, Havel L, Grygarkova I, Brat K. Non-small Cell Lung Cancer as
a Chronic Disease - A Prospective Study from the Czech TULUNG Registry. In Vivo.
2020; 34(1): 369-379. IF 1,54 (2019)
14. Brat K, Chobola M, Homolka P, Heroutova M, Benej M, Mitas L, Olson LJ, Cundrle
I. Poor ventilatory efficiency during exercise may predict prolonged air leak after
pulmonary lobectomy. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2020; 30(2): 269-272. IF
1,675 (2019)
15. Formiga MF, Dosbaba F, Hartman M, Batalik L, Plutinsky M, Brat K, Ludka O,
Cahalin LP. Novel versus traditional inspiratory muscle training regimens as homebased,
stand-alone therapies in COPD: protocol for a randomized controlled trial. Int J
Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020; 15: 2147-2155. IF 2,772 (2019)
16. Brat K, Bratova M, Skrickova J, Barinova M, Hurdalkova K, Pesek M, Havel L,
Koubkova L, Hrnciarik M, Krejci J, Fischer O, Zemanova M, Coupkova H, Svaton M.
Real-life effectiveness of first-line anticancer treatments in NSCLC patients, stage
IIIB/IV – data from the Czech TULUNG Registry. Thorac Cancer. 2020; 11(11):
3346-3356. IF 2,61 (2019)
17. Zatloukal J, Brat K, Neumannova K, Volakova E, Hejduk K, Kudela O, Kopecky M,
Plutinsky M, Koblizek V. Chronic obstructive pulmonary disease - diagnosis and
management of stable disease; a personalized approach to care, using the treatable
traits concept based on clinical phenotypes. Position paper of the Czech
Pneumological and Phthisiological Society. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky
Olomouc Czech Repub. 2020; 164(4): 325-356. IF 1,00 (2019)
18. Brat K, Svoboda M, Hejduk K, Plutinsky M, Zatloukal J, Volakova E, Popelkova P,
Novotna B, Engova D, Franssen FME, Vanfleteren LEGW, Spruit MA, Koblizek
V..
Introducing a new prognostic instrument for long-term mortality prediction in
COPD patients: the CADOT index. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc
Czech Repub. 2020; online ahead of print. IF 1,00 (2019)
19. Batalik L, Konecny V, Dosbaba F, Vlazna D, Brat K. Cardiac rehabilitation based on
the walking test and telerehabilitation improved cardiorespiratory fitness in people
diagnosed with coronary heart disease during the COVID-19 pandemic. 2021; 18:
2241. IF 2,849 (2019)