Posudek oponenta habilitační práce MUDr. Roberta Mikulíka, Ph.D. Masarykova univerzita Fakulta Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity Habilitační obor Neurologie Uchazeč MUDr. Robert Mikulík, Ph.D. Pracoviště Neurologická klinika FN u sv. Anny, Brno Habilitační práce Trombolýza mozkového infarktu. Překonání limitací této léčby. Oponent Doc. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Pracoviště Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci Text posudku Předložená práce má celkem 206 stran a sestává se jednak ze samotného textu a jednak z 8 autorských a 4 spoluautorských publikací předložených in extenso a zařazených v práci za textem. Před textem je uveden obsah a seznam použitých zkratek. Chybějící uvedení stran podkapitol v obsahu částečně zhoršuje orientaci v textu. Za textem jsou uvedeny další publikace autora k tématu habilitační práce. Na závěr je uvedena literatura mimo citace v článcích in extenso. Téma práce je originální, stejně jako většina vložených publikací autora, o čemž svědčí i počty citací vztahujících se k jednotlivým tématům. MUDr. Mikulík se snažil zařadit do své práce maximum prací s vysokým Impact Factorem, a to lehce na úkor komplexnosti textu. Avšak i když je témat takto více, všechny však mají společného jmenovatele, a to cévní mozkovou příhodu, a více či méně se dotýkají v současnosti klíčové terapeutické metody – systémové trombolýzy. V úvodních dvou kapitolách práce shrnuje epidemiologická data a možnosti terapie mozkového infarktu. Je zde zmíněna jak specifická terapie, především systémová trombolýza, tak nespecifická terapie. V dalších dvou kapitolách je popis cerebrovaskulárního programu a cerebrovaskulárního výzkumu FN u sv. Anny. Obě kapitoly se dotýkají vědeckého obsahu práce jen okrajově a v celkovém kontextu práce působí lehce nadbytečně. V kapitolách 5, 6 a 7 jsou zařazeny in extenso vědecké práce a jedna kapitola v monografii (5.2), na kterých se MUDr. Mikulík podílel jako hlavní autor či spoluautor. Šest z těchto prací jsou pak multicentrické studie, což dokazuje schopnost autora podílet se aktivně na rozsáhlejších projektech. Jednotlivé práce jsou uvedeny komentářem autora. Dvě práce jsou následovány Editorialem (str. 109-110 a str. 162). Závěr pak shrnuje obtížnost vývoje nových léčebných postupů a potenciál autorova pracoviště přispět jak k vývoji, tak klinickému využití jednotlivých léčebných postupů,především systémové trombolýze. Práce je formálně zpracována na dostatečné úrovni, počet překlepů a chyb nepřekračuje standardní výskyt v obdobných vědeckých publikacích. K práci mám následující připomínky: 1. V kapitole 2.1 „Specifická terapie mozkového infarktu“ je jen velmi stručně popsána systémová trombolýza, které je habilitační spis věnován. Bylo by přínosné uvést vstupní a vylučující kritéria, která jsou hlavním důvodem nepodání této léčby pacientům s ischemickou cévní mozkovou příhodou. 2. Kapitola 2.2 „Nespecifická terapie mozkového infarktu“ je prakticky totožná s článkem MUDr. Aulického (Aulický P., Mikulík R. Obecná terapie akutního mozkového infarktu. Neurol prax 2009; 10 (4): 230–233.), ve které je MUDr. Mikulík pouze spoluautorem. Bylo by vhodné publikaci v textu citovat a uvést spoluautorský podíl. 3. U jednotlivých vědeckých prací uvedených v habilitační práci in extenso (v kapitolách 5, 6 a 7) by bylo vhodné uvést autorský podíl MUDr. Mikulíka, především v případě spoluautorství multicentrických studií. 4. Kapitoly 3 a 4 popisují jen pracoviště autora a působí nadbytečně. 5. V kapitole 5.2 je uvedena kapitola v monografii A. V. Alexandrova. Jako hlavní autor je zde na straně 37 uveden A. V. Alexandrov, ale v obsahu je uveden jako hlavní autor MUDr. Mikulík. Jelikož je monografie uvedena jako „in press“ nelze autorství ověřit. 6. Ačkoli je kapitola 5.2 věnovaná ultrazvukové diagnostice a terapii u akutního iktu, je zde uvedená pouze transkraniální dopplerometrie (TCD), ale zcela chybí zmínka o transkraniální barevné sonografii (TCCS), jako ultrazvukové metodě, která je v mnoha evropských zemích včetněČR (např.Německu, Rakousku, Švýcarsku, Itálii) více používaná než TCD, a to nejen u pacientů s cévní mozkovou příhodou. TCCS používá odlišná diagnostická kritéria než TCD (viz např. Nedelmann M, et al. Consensus Recommendations for Transcranial Color-Coded Duplex Sography for the Assessment of Intracranial Arteries in Clinical Trials on Acute Stroke. Stroke 2009;40(10):3238-44.) a lze ji použít i terapeuticky při sonotrombolýze (viz mnohé práce J. Eggerse, D. Školoudíka nebo D. Šaňáka). Pokud tato metoda není zmíněna ve vydávané publikaci, mohla být uvedena alespoň v komentáři autora. V tomto kontextu působí tato kapitola nekomplexně. 7. Kapitola 5 je věnována akceleraci účinku trombolýzy, a to především sonotrombolýze. Je zde však zmíněna jen možnost sonotrombolýzy pomocí TCD u pacientů léčených systémovou trombolýzou. Zcela chybí zmínka o možnosti sonotrombolýzy pomocí TCCS (metodika provedení sonotrombolýzy je odlišná od TCD) a také možnost akcelerace rekanalizace okluze mozkové tepny pomocí samotného ultrazvuku (někdy nazývaná jako sonotrombotripse). Jelikož publikace o této metodě jsou nejen z německých, italských a francouzských pracovišť, ale významný podíl na rozvoj této metody pochází z českých pracovišť, uvedení této metody by zvýšilo komplexnost práce. 8. Strany 109 a 110 jsou v textu přehozené. 9. Kapitola 6 je věnovaná selekci pacientů s akutním mozkovým infarktem k rekanalizační terapii. Jako diagnostická metoda používaná u těchto pacientů je zde uvedena pouze CT včetně CT angiografie, ale chybí zde zmínka po magnetické rezonanci (MRI, MRA, difuzí a perfuzí vážených obrazech – DWI a PWI). 10. V kapitole 7.4 je uvedena národní studie věnovaná síti pracovišť podávajících systémovou trombolýzu v ČR. Nejsou však zde uvedena jména jednotlivých lékařů a pracovišť podílejících se na sběru dat, a to alespoň v poděkování, jak bývá u podobných publikací zvykem. 11. V kapitole 8 „Závěr“ prakticky chybí shrnutí poznatků obsažených v habilitační práci. Habilitační práce je věnována překonání limitací trombolýzy mozkového infarktu, ale v „Závěru“ nejsou shrnuty téměř žádné poznatky a návrhy na překonání těchto limitací, které mají zpředkládané práce vyplynout. 12. Autor v „Závěru“ uvádí, že z habilitační práce vyplývá, že všechny výzkumné aktivity cerebrovaskulárního centra FN u sv. Anny jsou předem velmi dobře plánované a sledují dlouhodobé cíle. Toto však v textu nemá svou oporu a jedná se pouze o spekulativní prohlášení. Také pro prohlášení, že řada léčebných postupů, které jsou perspektivní ve studiích fáze II, nikdy nedojdou do fáze III, chybí v textu jakékoli podklady. 13. Stejně tak v „Závěru“ je nepodložené tvrzení, že lze z předchozího textu demonstrovat, jakým způsobem se podařilo navýšit počet trombolyzovaných pacientů v ČR. Tvrzení, že ČR se stala ve skutečnosti zemí, která má jeden z nejlépe fungujících trombolytických programů na světě je nanejvýš spekulativní a nepodložené. V tomto ohledu údaje ze SITS registru jsou zkreslující, protože (jak je patrno z grafu 7.1 na str. 150) mnoho zemí Evropské unie data do SITS registru nezadává – např. Francie, Rakousko, Holandsko čiNěmecko, a v mnohých zemích zadávají data do registru jen některá pracoviště, protože tento registr již není povinný. Dotazy oponenta k obhajobě habilitační práce: 1. Termín „mozkový infarkt“ v akutním stádiu ischemické cévní mozkové příhody není z pohledu patologicko-anatomického zcela správný. Je opodstatněné jej používat? 2. Systémová trombolýza je jedinou prokazatelně přínosnou rekanalizační metodou u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou. Zkouší se však další nové metody, které jsou pravděpodobně účinnější v úspěšnosti rekanalizace mozkové tepny. Je však rekanalizace tepny tím hlavním faktorem ovlivňujícím výsledný zdravotní stav pacientů? 3. Jedním z důvodů selhání efektu systémové trombolýzy je časná reokluze již rekanalizované tepny. Existují nějaké další možnosti léčby pro tyto pacienty? 4. Vsoučasnosti jsou často kritizované obecně uváděné kontraindikace léčby systémovou trombolýzou. Jak se ale autor staví k podání systémové trombolýzy u pacientů s disekcí tepny nebo hemodynamickým iktem při izolované akutní či chronické okluzi vnitřní karotidy? Je opodstatněné podat těmto pacientům systémovou trombolýzu i v případě včasně diagnostikové disekce či izolované okluze vnitřní karotidy? 5. V kapitolách 6.1 a 6.2 je uvedeno, že opakované hodnocení neurologického stavu pomocí NIHSS může predikovat úspěšnou rekanalizaci tepny. Je podle autora dosažená maximální senzitivita 65% a specificita 85% dostatečná pro současnou klinickou praxi v ČR, kde je v iktových centrech i komplexních cerebrovaskulárních centrech 24 hodin denně dostupná transkraniální dopplerometrie nebo transkraniální duplexní sonografie a také CT angiografie nebo MR angiografie (jak vyplývá z Věstníku MZ ČR)? Tyto metody jsou schopny podat výrazně přesnější informaci o stavu mozkového řečiště. Závěr Habilitační práce MUDr. Roberta Mikulíka, Ph.D. „Trombolýza mozkového infarktu. Překonání limitací této léčby“ splňuje požadavky standardně kladené na habilitační práce v oboru Neurologie. doc. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc V Olomouci, 15.1.2011