PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA MASARYKOVY UNIVERZITY ÚSTAV CHEMIE SUPRAMOLEKULÁRNÍ CHEMIE VÍCEVAZEBNÝCH HOSTUJÍCÍCH MOLEKUL Supramolecular chemistry of multitopic guests Habilitační práce Vědní obor: Organická chemie Robert Vícha Loučka 2017 Bibliografický záznam Autor: Mgr. Robert Vícha, Ph.D. Fakulta technologická, Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně, Ústav chemie Název práce: Supramolekulární chemie vícevazebných hostujících molekul Klíčová slova: Hostitel-host chemie, klecové uhlovodíky, imidazoliové soli, vysoceafinitní hostující molekuly. Bibliographic Entry Author: Mgr. Robert Vícha, Ph.D. Faculty of Technology, Tomas Bata University in Zlín, Department of Chemistry Title of Thesis: Supramolecular chemistry of multitopic guests Keywords: Host-guest chemistry, cage hydrocarbons, imidazolium salts, high-affinity guests Prohlášení Prohlašuji, že jsem svoji habilitační práci vypracoval samostatně s využitím informačních zdrojů, které jsou v práci, případně v přiložených původních publikacích, citovány. Loučka 21. srpna 2017 .......................................................... Mgr. Robert Vícha, Ph.D. 7 OBSAH POUŽITÉ ZKRATKY A SYMBOLY .............................................................................7 I. ÚVOD – CESTA K SUPRAMOLEKULÁRNÍ CHEMII...................................................9 II. SÉMANTICKÉ POZNAMKY....................................................................................13 III. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ........................................................................................17 3.1. Předcucurbiturilové období .....................................................................17 3.2. Rané období imidazoliových solí............................................................20 3.3. Tritopické ligandy .....................................................................................25 3.4. Od adamantanu ke kubanu......................................................................31 IV. PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE......................................................................................37 4.1. Supramolecular Chemistry, 2011, 23, 663–677...........................................37 4.2. Supramolecular Chemistry, 2013, 25, 349–361...........................................53 4.3. Chemistry - A European Journal, 2012, 18, 13633–13637..........................67 4.4. Rapid Commun. Mass Spectrom., 2017, accepted .......................................73 4.5. The Journal of Organic Chemistry, 2016, 81, 9595–9604...........................83 4.6. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, 2016, 84, 11–20 ............................................................................................95 4.7. Chemistry - A European Journal, 2015, 21, 11712–11718........................107 4.8. RSC Advances, 2016, 6, 105146–105153..................................................115 4.9. Organic Letters, 2017, 19, 2698–2701.......................................................125 V. ZÁVĚR................................................................................................................131 VI. SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY .........................................................................133 8 SEZNAM POUŽÍVANÝCH ZKRATEK 9 VYSVĚTLENÍ POUŽITÝCH ZKRATEK A SYMBOLŮ Ad adamantan, 1-adamantyl CBn cucurbit[n]uril CD cyklodextrin CDK cyklin-dependentní kináza G / H host / hostitel (z angl. guest / host) K asociační konstanta NHC N-heterocyklické karbeny PC balící koeficient (z angl. packing coefficient) 10 ÚVOD 11 I. STRUČNÝ POPIS MÉ CESTY OD ADAMANTANU K SUPRAMOLEKULÁRNÍ CHEMII V době, kdy jsem začínal intenzívně studovat odbornou literaturu, abych se dozvěděl potřebné informace, či abych získal vzor pro pokusy o sepsání vlastních výzkumných výsledků, jsem byl nadšen tím, jak to jiným autorům pěkně vychází. Oni si vymyslí, že objeví jev A, připraví látku B, nebo něco na ten způsob, pak to jednoduše vyzkouší, vše se chová, jak má, původní hypotézy se potvrdí a nakonec o tom napíší ten článek. Zpočátku mne trochu trápilo, že mně to v laboratoři tak pěkně nefunguje, ale později jsem pochopil, že notná část výsledků je zasazena do širšího rámce ex post, zřetelné souvislosti a logická přímočarost se mnohdy vynoří až při sepisování oné publikace. Příběh o tápání a nejistotě, slepých uličkách a nezdařených experimentech, ale bohužel ani o těch momentech, které dělají z vědy lákavé dobrodružství, o chvílích kdy něco konečně pochopíme, kdy se atomy konečně poskládají, jak my chceme, molekuly seřadí a vyroste vytoužený monokrystal, tento příběh se do odborné literatury, jak se zdá, nehodí. Skutečnost žitá v laboratořích a za psacím stolem je tedy jiná, než ta odborně publikovaná, nikoliv méně vědecká, ale mnohem klikatější, a proto snad i mnohdy poučnější. Protože ale tento text je habilitační prací, tedy snahou o získání pedagogické hodnosti, dovolím si zdvořile čtenáře žádostivého odborných detailů odkázat na přetištěné předmětné publikace a v následujících kapitolách se budu soustředit na osobní pohled, na motivy a úvahy, které mne během posledních let dovedly až k sepsání tohoto textu. Ke sloučeninám adamantanu jsem se poprvé dostal během své diplomové práce na PřF MU. Profesor Potáček mi nabídl dvě témata: studium criss-cross cykloadičních reakcí nebo vývoj nového univerzálního postupu přípravy 1-adamantyl(alkyl)ketonů. Druhé zmíněné téma se mělo řešit ve spolupráci s tehdejším výzkumným oddělením firmy Lachema a případný nový postup měl být využit při průmyslové výrobě léčivých substancí, analogů Rimantadinu®. Nerozhodoval jsem se dlouho, vyhrály léčivé látky a ta krásná uhlovodíková klec. Na zvoleném tématu jsem pokračoval i během doktorského studia a výsledkem byla jednoduchá, levná a univerzální metoda pro přípravu 1-adamantyl(alkyl/aryl)ketonů reakcí adamantan-1-karbonylchloridu s příslušným Grignardovým činidlem za katalýzy AlIII/CuI/LiI. V důsledku postupného rozkladu podniku Lachema se mnou vyvinutá metoda do praxe nezavedla, ale s kolegy ji v laboratoři stále s úspěchem používáme k syntéze výchozích látek pro náš výzkum. Ještě před ukončením doktorského studia jsem nastoupil jako asistent na Fakultu technologickou Univerzity Tomáše Bati ve Zlíně. Přijetí této pozice jsem podmínil možností nadále pracovat na svých výzkumných tématech, v prvé řadě pak na dokončení disertační práce. Výsledkem tohoto období byly dvě originální publikace o výše zmíněné metodě přípravy ketonů1 a detailní rozbor možných ÚVOD 12 vedlejších produktů.2 Podstatnou část teoretické části své disertační práce zabývající se výskytem a původem sloučenin adamantanu v přírodě jsem opublikoval v Chemických Listech.3 Během dopisování disertační práce jsem se porozhlížel, kterým směrem bych se měl se svými deriváty adamantanu vydat, a zaujala mne práce prof. Strnada z Ústavu experimentální botaniky AV ČR v Olomouci na purinových růstových regulátorech. Rozhodl jsem se vytvořit sérii těchto purinů vhodně substituovaných adamantanovým zbytkem a studovat jejich biologickou aktivitu v závislosti na supramolekulární komplexaci s β-cyklodextrinem. Poslední mou publikovanou prací z předsupramolekulárního období je rozbor podmínek a související regioselektivity při elektrofilní aromatické substituci (nitraci) různých 1-adamantylalkyl(aryl)ketonů.4 Následující publikace, které jsou již předmětem této habilitační práce, obsahují vždy kromě syntetické části i supramolekulární studie a jsou komentovány v tomto textu. Kromě hlavního tématu mé vědecké práce, kterým se postupem času stala syntéza a studium supramolekulárního chování vícevazebných hostujících molekul s akcentem na vazebná místa na bázi klecových uhlovodíků, jsem se i nadále mírně věnoval studiu mechanizmu vzniku jednoho minoritního vedlejšího produktu vznikajícího při reakci benzylových Grignardových činidel s acylchloridy,5 přípravě heterocyklů substituovaných adamantanem6 a vzhledem k zaměření většiny výzkumných skupin na FT UTB více či méně na polymery jsem se zapojil do některých výzkumných aktivit kolegů v této oblasti.7 Ostatně k aplikacím v komplexních supramolekulárních systémech zahrnujících i modifikované biopolymery směřuje i můj současný hlavní výzkum. SÉMANTICKÉ POZNÁMKY 13 II. NĚKOLIK SÉMANTICKÝCH POZNÁMEK Ve své práci vycházím z jednoho ze základních konceptů supramolekulární chemie, kterým je vztah mezi dvěma molekulárními entitami označovanými jako hostitel (anglicky „host“) a host (anglicky „guest“). Tento náhled na mezimolekulární vztahy je pak označován jako hostitel-host chemie (anglicky „host-guest chemistry“). Výklad označení jednotlivých partnerů v tomto vztahu vychází z podoby jednoduchých hostitel-host komplexů. Jako hostitel bývá označována zpravidla větší molekula s prostorově vymezeným vazebným místem. Klasickým příkladem je makrocyklická sloučenina s vazebným místem v podobě dutiny. Host je pak molekula zpravidla menší, která v komplexu buď svojí převážnou většinou, či alespoň podstatnou částí preferuje pobyt ve vazebném místě, dutině, hostitele. V biochemii pak tvoří klasický analogický pár proteinový receptor a nízkomolekulární substrát. Jakmile však pokročíme od jednoduchých komplexů se stechiometrií 1:1 ke složitějším agregátům, dostáváme se s těmito pojmy, ve smyslu jejich základních významů, do úzkých. Pokud v komplexu vystupuje více menších molekul obsazujících současně dutinu makrocyklu, je ještě vše v pořádku. Jedna hostitelská molekula hostí více hostů. V opačném případě, když jedna molekula hosta disponuje více vazebnými místy, dojde v případě jejich obsazení hostiteli k absurdní situaci, kdy se při jedné příležitosti sejde více hostitelů než hostí. Protože se velkou měrou zabývám právě hosty s více vazebnými místy, dostávám se při popisu vazebného chování do nepřehledných situací, když například musím tvrdit, že zkoumaná molekula je hostem jednoho hostitele a pak, případně současně i druhého hostitele. Mnohem jednodušší mi připadá přijmout obecně platný smysl slov hostitel a host a označovat tak, v uvedeném pořadí, vždy právě tu jednu molekulu, která hostí více jiných molekul, a je jedno zda ve své dutině, nebo například na sobě navlečených. Chápu ovšem, že tento přístup bude narážet na obecné zvyklosti v supramolekulární chemii a proto budu všude tam, kde to bude jen trochu možné, používat neutrální výrazy „makrocyklus“ a „ligand“. Oprávněnost použití druhého uvedeného může být zejména anorganickými chemiky zpochybněna. Ovšem v širším smyslu slova a zejména v biochemickém kontextu je termín „ligand“, použitý pro molekulu vázanou například v kavitě makrocyklu nebo vazebném místě proteinu, oprávněný a i z hlediska chemické terminologie v pořádku*. Druhý problém, se kterým se dlouhodobě setkávám, a nutno dodat neúspěšně bojuji, je vyjadřování počtu komponent ve složitějších (než 1:1) supramolekulárních agregátech. Pro nejjednodušší hostitel-host komplex se stechiometrií 1:1 se * IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). XML on-line corrected version: http://goldbook.iupac.org (2006-) created by M. Nic, J. Jirat, B. Kosata; updates compiled by A. Jenkins. ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook. SÉMANTICKÉ POZNÁMKY 14 celkem logicky někdy používá označení „binární komplex“. Jakmile jsou však v komplexu zapojeny více jak dvě molekulární entity, dostává se v literatuře obecně používaná terminologie do sporu s logikou věci, jež má ostatně oporu v jiné oblasti chemie. Dle mého názoru je správné označovat komplexy G:H se stechiometrií 2:1 nebo 1:2 stále jako binární, nikoliv, jak je běžné v literatuře, jako komplexy ternární. Jsou totiž složeny stále jen ze dvou různých stavebních kamenů, jejichž poměr vždy v chemii vyjadřujeme nějakým číselným doplňkem (stechiometrickými koeficienty). Označení takového například 1:2 komplexu pojmem „ternární“ nutně vyžaduje další rozšiřující dovysvětlení rozdílu od, podle mne skučně ternárního, komplexu, například G1:G2:H v poměru 1:1:1. To je v literatuře řešeno předřazeným slovem vyjadřujícím heterogenitu uskupení. Komplex G2@H* je pak označován jako „homo-ternární“ a komplex (G1,G2)@H jako „hetero-ternární“. Pokud ovšem zvýšíme komplexitu tohoto problému už jen o jednotku, uvedený systém selže. Nedokáže totiž jednoznačně rozlišit komplex 1:1:1:1 od 1:2:1 (oba komplexy by se označovaly jako hetero-kvartérní). Navíc se nedomnívám, že by zastánci tohoto nepovedeného systému označovali učebnicový příklad supramolekulárního agregátu – dimer kyseliny octové – jakožto homo-binární komplex. V analogii k označování sloučenin binárních (CO, CO2, H2O, H2O2) a ternárních (NaOH, H3BO3, SOCl2) si dovolím volit v následujícím textu systém označování komplexů tak, že slovem „binární“, „ternární“, „kvartérní“ atd..., budu vyjadřovat počet různých druhů stavebních kamenů a počet těchto komponent budu v nutných případech upřesňovat vyjádřením stechiometrického poměru. Váženému čtenáři se omlouvám za mírné zmatení, neboť v přetisknutých původních pracích jsem byl recenzenty donucen používat výše diskutovaný, dle mého, nevhodný systém. Poslední poznámku v této kapitole chci věnovat vysvětlení vyjadřování základních geometrických poměrů v komplikovanějších komplexech. Pro jednotlivá vazebná místa vícevazných ligandů používám buď symbol vyjadřující obecnou topicitu (například centrální vazebné místo = C, koncové vazebné místo = T) nebo základní strukturní rys tohoto místa (adamantanové místo = Ad, butylové místo = Bu,…). Polohu makrocyklu v komplexu pak vyjadřuji značkou místa v horním indexu. Například ligand G se dvěma různými vazebnými místy, * Pro vyjadřování existence atraktivní interakce mezi molekulárními komponentami supramolekulárních agregátů se v literatuře používá několik symbolů. Někteří autoři vyjadřují existenci inkluzního komplexu matematickým symbolem pro podmnožinu, tedy G⸦H ve významu "G je obsažen v H". Vzhledem k samotnému vlastnímu matematickému významu symbolu („⸦“ = „je podmnožinou“) mi tento způsob zápisu nepřipadá šťastný; jakpak by mohla být jedna diskrétní molekula podmnožinou jiné? V tomto textu se budu držet častěji použivaného symbolu „@“ pro explicitní vyjádření inkluzního komplexu, tedy G@H ve smyslu G je inkludováno v H. V případě nejisté povahy diskutovaného komplexu, případně pro explicitní vyjádření neinkluzní povahy asociátu budu používat symbol „‧“, tedy G‧H ve smyslu nespecifický agregát G a H. SÉMANTICKÉ POZNÁMKY 15 jedním na bázi adamantanu a druhým na bázi butylu může teoreticky tvořit komplex G@(β-CDAd, CB7Bu), tedy s β-CD vázaným na adamantanové místo a CB7 vázaným na místo butylové. 16 KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 17 III. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ TVOŘÍCÍCH PODSTATU TÉTO HABILITAČNÍ PRÁCE 3.1 Před cucurbiturilové období Jak jsem již zmínil v úvodu, prvním impulzem, který mne nasměroval do oblasti supramolekulární chemie, byla snaha o přípravu modifikovaných inhibitorů cyklin-dependentních kináz (CDK) v té době intenzivně studovaných výzkumnou skupinou jejich objevitele, prof. Strnada z Olomouce. Racionální opodstatnění snahy zavést do molekul zmíněných inhibitorů 1-adamantylový substituent spočívá ve dvou již dříve popsaných jevech. Jednak je známo, že adamantan, jakožto uhlovodík C10H16, je lipofilní povahy a tudíž může jeho přítomnost v molekule aktivní látky zvýšit prostupnost takto modifikovaných molekul přes buněčné membrány. Zcela opačného efektu, tedy zvýšení rozpustnosti modifikovaného léčiva ve vodném prostředí, lze docílit opět pomocí lipofilního adamantanového substituentu. Deriváty adamantanu jsou známé svou schopností tvořit jedny z nejstabilnějších hostitel-host komplexů s β-cyklodextrinem (β-CD).8 Tento makrocyklus, odvozený od α-D-glukózy, zcela biokompatibilní, netoxický a relativně dobře rozpustný ve vodě, je uvedenými vlastnostmi předurčen pro farmaceutické a medicinské aplikace.9 Obrázek 1 Známé inhibitory CDK, roskovitin v aktivním místě CDK2 (převzato z reference 10) a adamantanem modifikované purinové inhibitory CDK. Všechny aktivní látky, které jsme zamýšleli modifikovat adamantanem, patří do rodiny 2,6,9-trisubstituovaných purinů. Struktury nejznámějších zástupců jsou uvedeny v levé části Obrázku 1. Díky tomu, že jsou známé, alespoň některé, cílové enzymy těchto látek (CDK2, CDK7, CDK9,...) včetně prostorové struktury a orientace inhibitoru v aktivním místě enzymu, je možné navrhnout vhodné polohy pro substituci tak, aby nedošlo k omezení vazby farmakoforu do aktivního místa enzymu. Z krystalografické analýzy komplexu roskovitinu v aktivním místě lidské CDK2, je zřejmé, že roskovitin je zanořen do aktivního místa substituenty na C2 a N9, zatímco —NHBn substituent na C6 směřuje portálem vazebného místa do vnějšího prostředí (Obrázek 1).10,11 Tato orientace je společná většině odvozených inhibitorů, a proto jsme se rozhodli zavést adamantanový skelet do substituentu v poloze C6. Na tomto místě je třeba poznamenat, že ve výzkumné skupině prof. Strnada byl již dříve připraven analog s 1-adaman- KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 18 tylaminovým substituentem v poloze C6, ale u této látky nebyla pozorována žádná inhibiční aktivita vůči CDK1 ani CDK2,12 přestože vykazuje nezanedbatelnou cytotoxicitu.13 Ztrátu očekávané biologické aktivity lze oprávněně připsat na vrub objemnému adamantanovému substituentu, který je pravděpodobně příliš blízko vlastnímu purinovému farmakoforu a blokuje tak efektivní usazení ve vazebném místě enzymu. Logicky jsme se tedy v naší práci zaměřili na připojení adamantanového skeletu na purin prostřednictvím spojek, které udrží adamantanovou klec dostatečně daleko od portálu aktivního místa. K přípravě stavebních bloků zahrnujících adamantanové vazebné místo pro β-CD, různě dlouhou a různě polární spojku a funkční skupinu vhodnou pro navázání na purinový skelet (aminoskupinu, viz níže) jsme pak využili dosavadní poznatky v oblasti přípravy adamantyl(alkyl/aryl)ketonů a jejich nitrací. Nutným krokem před samotnou přípravou modifikovaných purinových inhibitorů bylo vytipování vhodných chemických prekurzorů. Protože obvyklou výchozí látkou pro 2,6,9-trisubstituované puriny je 9-alkyl-2,6-dichlorpurin, který postupně reaguje s aminy v poloze C6 a posléze v poloze C2, zaměřili jsme pozornost na přípravu série různě polárních anilinů a benzylaminů, jejichž společným rysem byla přítomnost adamantanové klece. Na těchto aminech jsme dále studovali vliv polarity okolí adamantanové klece na stabilitu supramolekulárních komplexů s β-CD. Postup přípravy série anilinů a benzylaminů je spolu s výsledky příslušných supramolekulárních studií popsaný ve dvou publikacích, které jsou součástí této habilitační práce (Publikace 4.1 a Publikace 4.2). Ze supramolekulárního hlediska byla v této době aktuální otázka přesného uspořádání komplexů cyklodextrinů s ligandy obsahujícími objemnou adamantanovou klec a na ni napojený delší substituent. I když to zcela jistě není fundamentální záležitost, určení geometrie komplexů v roztoku a vyřešení související nejistoty, zdali může, a případně za jakých podmínek, adamantanová klec projít skrz kavitu β-CD, mělo zásadní význam pro návrh struktury ligandů i případných polymerů modifikovaných cyklodextriny (nebylo například jasné, zda je třeba napojovat CD jednotku na polymer prostřednictvím primárního nebo sekundárního portálu). Přestože cyklodextrin disponuje vodíkovými atomy v kavitě, není určení prostorové orientace ligandu triviální problém jednak z důvodu relativně malých vzdáleností mezi jednotlivými interními protony kavity a jisté dynamiky ligandu v kavitě a rovněž relativně malé rozdíly v chemických posunech signálů interních vodíkových atomů neusnadňují jednoznačné přiřazení interakčních píků v NOESY/ROESY spektrech. Nám se podařilo jednoznačně určit geometrii našich komplexů kombinací HSQC a NOESY sekvencí, kdy jsme sledovali korelace mezi protony ligandu a uhlíkovými atomy cyklodextrinu. Otázku samotného průchodu adamantanové klece kavitou β-CD jsme poté již neřešili, protože kladná odpověď nepřímo vyplynula z publikace jiných autorů.14 KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 19 Poslední část tohoto projektu, tedy navázání připravených aminů na purinový skelet v poloze C6, substituce atomu chloru v poloze C2 3-aminopropan-1-olem a studium biologické aktivity těchto modifikovaných inhibitorů je v podstatě hotova, ale zatím nebyla publikována. Rukopis je ovšem aktuálně připravován k zaslání do redakce k posouzení. Podařilo se nám připravit sérii derivátů purinu s adamantanovým substituentem v poloze 6, které vykazovaly jen málo ovlivněnou biologickou aktivitu v in vitro testech inhibice CDK ve srovnání s analogy bez adamantanového substituentu. V některých případech byl dokonce inhibiční účinek nových derivátů vyšší. Při testování cytotoxicity samotných purinů a jejich 1:1 směsí s β-CD proti dvěma liniím nádorových buněk (K-562, MCF-7) jsme sice zaznamenali mírné zvýšení hodnot GI50 pro směsi s cyklodextrinem, což se dá vysvětlit nižší dostupností zakomplexovaného purinového derivátu, ale na druhou stranu se pozitivně projevil vliv komplexace na rozpustnost testovaných látek. Díky tomu jsme mohli pozorovat reálné inhibiční koncentrace i u látek velmi málo rozpustných. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 20 3.2 Rané, řekněme adamantanové, období imidazoliových solí Již poměrně brzy po zahájení prací na modifikaci výše zmíněných bioaktivních látek pomocí derivátů adamantanu bylo zřejmé, že toto téma nebude natolik silné, aby se mohlo stát jediným dlouhodobým zaměřením mé výzkumné skupiny. Přestože myšlenka cíleného zavedení adamantanového skeletu do struktury inhibitorů CDK vycházející ze znalosti struktury těchto kináz a studium biologické aktivity takto upravených látek byla v pořádku, nemohli jsme v dlouhodobém horizontu konkurovat větším a zavedeným laboratořím. Navíc celkové zaměření Fakulty technologické ve Zlíně nezaručovalo trvalou podporu takovému ryze chemickému a medicinálně zaměřenému výzkumnému programu. Proto jsem se začal někdy těsně před rokem 2010 zabývat myšlenkou na rozšíření výzkumných aktivit do oblasti více příbuzné aktivitám jiných výzkumných skupin na FT, konkrétně do oblasti chemie polymerních systémů. Protože jsem se ale nehodlal vzdát, pro mne osobně velmi zajímavého hraničního oboru supramolekulární chemie a snad i proto, že v té době velmi dobře známé supramolekulární vlastnosti adamantanových derivátů tímto směrem přímo ukazovaly, jsem se rozhodl věnovat se syntéze a popisu vlastností nových látek se dvěma (popřípadě i s více) adamantanovými skelety v molekule. Využití takových látek při tvorbě například supramolekulárních hydrogelů s vlastnostmi regulovatelnými pomocí chemických signálů bylo nasnadě. Aby byly naše vícevazebné ligandy široce uplatnitelné, chtěli jsme již od počátku zajistit jejich kompatibilitu (tedy rozpustnost a dlouhodobou stabilitu) s vodným prostředím. Kromě vyloučení hydrolyzovatelných skupin bylo nutné zajistit rozpustnost ligandů ve vodě v koncentracích postačujících k tvorbě požadovaných supramolekulárních struktur. Protože adamantanový skelet je lipofilní a jako takový k rozpustnosti ve vodě nepřispívá, zaměřili jsme od počátku svou pozornost na hydrofilní spojky, kterými jsme hodlali spojovat adamantanová vazebná místa k sobě. Po několika neúspěšných pokusech se spojkami na bázi kyseliny vinné či oligo(oxyethan-1,2-diylu) jsme se zaměřili na deriváty imidazoliových solí. Kromě nesporně polárního charakteru a tím podpořené rozpustnosti ve vodném prostředí, jsou tyto látky zajímavé minimálně ze dvou dalších důvodů. Prvním je již delší dobu známé využití některých imidazoliových solí v oblasti zelené chemie jakožto netěkavých vysoce polárních rozpouštědel (iontové kapaliny) s přesahem využití ke katalýze protických dějů či ke katalýze mezifázového přenosu. Kromě toho mohou imidazoliové soli sloužit jako zdroj tak zvaných N-heterocyklických karbenů (NHC), které sice nejsou samy o sobě moc stabilní,* * Za poznámku stojí skutečnost, že první připravený, při pokojové teplotě stabilní NHC, byl odvozený od 1,3-bis(1-adamantyl)imidazolium-chloridu,15 přičemž za jeho nereaktivitu jsou zodpovědné právě ony objemné adamantanové substituenty. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 21 ale mohou být využity jako elektron donory při koordinaci kovů či kovových iontů. Takto připravené NHC komplexy byly studovány jako katalyzátory celé řady chemických reakcí. Tato vícepolná atraktivita imidazoliových solí, a zejména úspěšné předběžné pokusy o přípravu adamantanem substituovaných imidazolií, nás přivedly k dlouhodobějšímu a systematičtějšímu zájmu o tyto látky. Až do přípravy prvních adamantanem substituovaných imidazoliových solí jsme uvažovali pouze o supramolekulárních komplexech s cyklodextriny. Nicméně orientace na kationtové ligandy nás postupně přivedla k zájmu i o interakce s hostitelskými molekulami z velmi dynamicky se rozvíjející rodiny cucurbit[n]urilů (CBn). Homology cucurbit[n]urilů kde n=7 či 8 totiž, kromě toho, že obdobně jako cyklodextriny, vážou relativně pevně objemné uhlovodíkové klece uvnitř kavity makrocyklu, mohou svými silně elektronegativními portály koordinovat jak anorganické tak organické kationty. V současné době je známa celá řada různých analogů a odvozených struktur, jejichž ucelený přehled publikoval před nedávnem Nau a Assaf.16 Hledání nejlepší vzájemné komplementarity mezi CBn, konkrétně CB7, a vhodným ligandem vyústilo v přípravu derivátu diamantanu nesoucího v polohách 4 a 9 trimethylamoniovou skupinu. Uhlovodíková klec tohoto ligandu totiž velmi přesně vyplňuje kavitu CB7 a navíc umožňuje umístění dvou kationtových substituentů v podélné ose klece s N+‧‧‧N+ vzdáleností 7,8 Å, což přibližně odpovídá ideální vzdálenosti dvou volných kationtů vázaných v protilehlých portálech CB7. Komplex tohoto ligandu s CB7 vykazuje dosud nejvyšší známou asociační konstantu s hodnotou 7,2 × 1017 M−1 v čisté D2O a to jak mezi synteticky připravenými hostitel-host systémy, tak mezi v přírodě zastoupenými vazebnými partnery. Tato krátká odbočka měla čtenáři demonstrovat potenciál kationtových derivátů adamantanu, které sice nedosahují výše zmíněných extrémních hodnot, neboť adamantan je menší než diamantan a nevyplňuje tedy zcela ideálně kavitu CB7 a navíc neumožňuje axiální disubstituci, ale i běžné hodnoty asociační konstanty okolo 1012 M−1 umožňují konstrukci zajímavých supramolekulárních systémů. Naše angažmá v supramolekulární chemii imidazoliových solí substituovaných adamantanem exemplárně vypovídá o časté nepřímočarosti výzkumu v přírodních vědách. Důsledkem je pak, alespoň v našem případě, nelogická časová posloupnost zveřejňování výsledků, přičemž mnohé zajímavé výsledky z raných fází našeho výzkumu v této oblasti stále na kompletní systematizaci a zveřejnění (možná marně) čekají. Původním cílem v raných fázích výzkumu imidazoliových solí bylo připravit sérii ligandů s jedním adamantanovým vazebným místem a jedním dalším místem na bázi lineárních alkylů. Jako doplněk k těmto heteroditopickým ligandům jsme zamýšleli připravit modelové ligandy obsahující pouze adamantanové místo, neboť adamantanem substituované imidazoliové soli nebyly do té doby ze supra- KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 22 molekulárního hlediska studovány. Na tuto práci měla navázat studie homoditopických ligandů se dvěma adamantanovými vazebnými motivy a dvěma imidazolii. Ovšem dávno před tím, než jsme dokončili přípravu ucelené série výše zmíněných heteroditopických ligandů, jsme při předběžných studiích homoditopických bisimidazolií pomocí ESI MS zjistili velmi zajímavé chování v plynné fázi, spočívající ve změně fragmentačních drah volného a CB7 komplexovaného ligandu v závislosti na sterickém bránění molekuly ligandu. Nutno podotknout, že v té době se řada odborníků na chování supramolekulárních agregátů v plynné fázi (například prof. Schalley z Berlína*) bavila myšlenkou na rozpoznání vazebných modů, tedy ve smyslu určení pozice makrocyklu na multitopickém ligandu, pomocí MS. V kontextu těchto snah bylo naše zjištění, že způsob fragmentace ligandu komplexovaného v CB7 se mění se sterickým bráněním volnému pohybu makrocyklu po osičce ligandu, pozoruhodné, a proto jsme se rozhodli tyto výsledky velmi rychle systematizovat a sepsat krátké sdělení (viz Publikace 4.3) zaměřené pouze na MS analýzy komplexů našich homoditopických ligandů s CB7. Problematiku jsme se později pokusili rozpracovat podrobnějším rozkrytím mechanizmu fragmentace samotných ligandů a popisem role makrocyklu při alternativní fragmentaci. K tomu účelu jsme připravili sérii stericky nebráněných a středně bráněných ligandů selektivně značených ve třech vytipovaných polohách deuteriem. Podrobným, a nutno přiznat, že mnohdy úmorným, rozborem fragmentačních spekter těchto šesti ligandů jsme dospěli k formulaci několika, dle našeho soudu, zajímavých závěrů popsaných v Publikaci 4.4. Nejvýznamnější hypotéza vysvětlující naše pozorování předpokládá dvě vazebné geometrie adamantanového ligandu v kavitě CB7. Netvrdíme, že se nutně jedná o dva odlišné vazebné mody ve smyslu geometrií ležících v lokálních energetických minimech, ale minimálně naznačujeme schopnost adamantanové klece oscilovat uvnitř CB7 mezi pozicemi, z nichž každá vede k jiné fragmentační dráze. Tento projekt, tedy studium fragmentace homoditopických bisimidazolií v plynné fázi pokračuje aktuálně přípravou obdobných ligandů se sterickou zábranou ve středu osičky ligandu a rovněž přípravou série heteroditopických bisimidazolií se dvěma různě stericky náročnými adamantanovými vazebnými motivy. Na nějaký čas jsme tedy byli nuceni upozadit druhý raný projekt, týkající se heteroditopických imidazoliových solí s jedním adamantanovým ligandem. Nakonec se nám ale podařilo připravit ucelenou sérii žádaných ditopických i příslušných modelových monotopických ligandů. Poněkud mimo původní plán jsme se rozhodli doplnit zamýšlenou jednoduchou studii supramolekulárního chování uvedených ligandů s jednotlivými makrocykly o studii ternárních systémů, tedy systémů obsahujících ligand a dva různé makrocykly. Nutno přiznat, * http://www.bcp.fu-berlin.de/en/chemie/chemie/forschung/OrgChem/schalley KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 23 že nikoliv zcela předem plánovaným, ale zato nesmírně důležitým, právě pro chování ve složitějších systémech, strukturním rysem série našich ligandů byla vazba adamantanové klece na imidazolium prostřednictvím dvou různých spojek. První byl methylenový můstek, druhá byla výrazně delší a sestávala z benzenového jádra 1,4-disubstituovaného methylem a karbonylem (struktury viz Schéma 1). Schéma 1 Chování heteroditopických ligandů v ternárních systémech Adamantanová klec sama o sobě vykazuje silnou afinitu k CB7 (K~108 M−1) i k β-CD (K~105 M−1). Pokud se v blízkosti klece nachází kladně nabitá skupina, vzroste asociační konstanta k CB7 až na 1012 M−1 zatímco afinita k β-CD je přítomností kladného náboje dotčena jen minimálně. Námi připravené ligandy se dvěma vazebnými místy ale pouze jedním imidazoliem, pak dokázaly, v závislosti na délce spojky mezi adamantanem a imidazoliem, komplexovat buď dva makrocykly CBn v případě dlouhé spojky, nebo pouze jeden makrocyklus v případě spojky krátké. Toto bylo způsobeno tím, že při vazbě CB7 na adamantanové vazebné místo vzdálené od imidazolia se neuplatňovala ion-dipólová interakce portálu CB7 s imidazoliem a takové ligandy tedy mohly relativně pevně vázat i druhý CBn na butylové místo za vzniku binárních komplexů G@(CB7Ad, CB7Bu), případně ternárních komplexů G@(CB7Ad, CB6Bu). Díky modelovým ligandům jsme mohli kvantifikovat repulzi mezi dvěma cucurbiturily vázanými na ligand. Na- KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 24 proti tomu ligandy s krátkou spojkou umožňovaly vazbu jen jednoho CBn v souladu s jejich individuálními afinitami k tomu kterému vazebnému místu. Až potud bylo chování studovaných systémů sice velmi zajímavé, ale očekávatelné. Jelikož jsme žili v zajetí představy, že chování ternárních systémů odpovídá superpozici individuálních preferencí jednotlivých vazebných míst a makrocyklů, dočkali jsme se velkého překvapení při titraci komplexu ligandu s dlouhou spojkou a CB7 (G@CB7Ad) β-cyklodextrinem, u kterého jsme předpokládali vazbu na volné butylové místo. Soutěž cyklodextrinu s CB7 o vazbu na adamantanové místo se zdála být předem celkem jasně prohraná vzhledem k 1000× vyšší afinitě CB7. K našemu údivu však β-CD vytěsnil CB7 z preferovaného adamantanového místa, zaujal jeho pozici a CB7 se musel spokojit s nepreferovaným místem butylovým. Z energetického hlediska však bylo toto uspořádání nejvýhodnější a proto výrazně převažující v rovnovážné směsi ve vodném roztoku. Publikace tohoto unikátního chování se poněkud zdržela díky nutnosti objasnit některé aspekty týkající neočekávaných chemických posunů protonů na koncích delších ligandů vzdálených od CBn a dále jsme byli nuceni všechny NMR titrace provést při vyšším magnetickém poli (16,5 T, 700 MHz pro 1H) z důvodů dosažení potřebné kvality spekter. Výsledky tohoto projektu jsou předmětem Publikace 4.5. V současné době, majíce k dispozici relativně široké portfolio vazebných motivů, se snažíme dokázat, že výše popsaný jev nebyl ojedinělým výstřelkem, ale že racionálním návrhem struktury ligandu lze obdobně se chovající molekuly cíleně připravovat. V dalším kroku chceme tento koncept rozšířit na tritopické ligandy s potenciálním využitím v oblasti chemických senzorů a sond. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 25 3.3 Multitopické ligandy na bázi bisimidazoliových solí Logickým pokračováním studia vícevazebných ligandů byl přechod od ditopických ligandů k ligandům s více, tedy konkrétně se třemi, vazebnými místy. Zatímco v předchozí kapitole popisované ditopické ligandy mají v podstatě jen dvě možná uskupení, tedy hetero a homoditopické zástupce, u ligandů se třemi vazebnými motivy v molekule je situace komplikovanější. Vazebná místa mohou být uspořádána lineárně nebo v hvězdici (s virtuální lokální symetrií planární středové části D3h, C2v nebo Cs) a mohou být stejná nebo různá. Všechna smysluplná uspořádání ditopických a tritopických ligandů jsou uvedená na Obrázku 2. Z odlišných důvodů jsme se zabývali jak lineárním, tak hvězdicovým uspořádáním vazebných motivů. Zatímco hvězdicově uspořádané tritopické ligandy je možné využít pro síťování polymerů modifikovaných vhodnými makrocykly, lineárně uspořádané tritopické ligandy lze využít jako molekulární senzory reagující na chemické podněty. Navzdory časové posloupnosti vydání předmětných publikací bych nejprve věnoval pár slov hvězdicovým homotritopickým ligan- dům. Obrázek 2 Možné obecné struktury ditopických a tritopických ligandů Kromě samotné přípravy c3 symetrických adamantylovaných trisimidazoliových ligandů nás zajímalo, zda tyto relativně kompaktní molekuly dokáží vázat na všech svých vazebných místech současně tři makrocykly CB7 nebo β-CD a jejich vzájemné kombinace. Pokud by totiž tuto schopnost ligandy neměly, ztratilo by jejich směřování do oblasti supramolekulárního síťování polymerních řetězců smysl a stejně tak dobře by se mohly používat ligandy ditopické. Pokud by se však náš původní záměr ukázal být reálným, dalo by se uvažovat, v systémech s modifikovanými polymery, o dvou funkcích tritopických ligandů. Vzhledem KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 26 k přítomnosti tří vazebných míst lze uvažovat zapojení do síťování polymeru pouze u dvou z nich a třetí volné místo využít ke komplexaci a tím k zadržení v systému síťovaného polymeru, nějaké další například bioaktivní nebo stabilizující látky. Druhá funkce tritopického ligandu by mohla spočívat v jemnější kontrole síťovacího procesu pomocí makrocyklických kompetitorů než u ligandů ditopických. V Publikaci 4.6 popsaná pozorování naznačují, že všechny tři místa obou připravených ligandů mohou být současně obsazena jak CB7, β-CD i jejich libovolnými kombinacemi. Kalorimetrické titrační experimenty rovněž nenaznačují, že by pevnost vazby každého dalšího makrocyklu byla znatelně ovlivněna makrocykly již přítomnými. Proto hodláme v blízké budoucnosti využít tyto tritopické ligandy pro studium supramolekulárního síťování modifikovaných biopolymerů. V první sérii lineárních tritopických ligandů jsme se rozhodli využít poznatky o adamantylovaných imidazoliových solích a zkombinovat tyto vazebné motivy s centrálním bifenylovým motivem. Základní architektura ligandu tedy byla A—B—A. Kladně nabité jednotky pak byly použity dvě – imidazolium a benzimidazolium (navíc substituované v poloze 2 methylem nebo fenylem). Přestože výsledky této studie jsou předmětem Publikace 4.7, dovolím si zde, v několika větách, nastínit hlavní zlomové okamžiky výzkumu těchto molekul a nejpodstatnější výsledky. První důležitý moment nastal již při studiu ligandů modelujících samotné centrální vazebné místo. Přestože afinita k β-CD se ukázala být pro oba motivy, tedy jak pro bismidazoliový i pro bisbenz-imidazoliový, přibližně stejná (β-CD komplex druhého uvedeného je pouze 2,8× stabilnější), ligand na bázi stericky objemnějšího benzimidazolia vykazoval, na rozdíl od imidazoliového analoga, pomalou výměnu vzhledem k časové škále NMR (500 MHz). Tato skutečnost se projevila zdvojením signálů ligandu inkludovaného v kavitě β-CD s neekvivalentními portály. Při průzkumu chování našich, již tritopických, ligandů v ternárních systémech jsme postupovali tak, že k ligandu byl přidán nadbytek β-CD a směs byla poté titrována roztokem CB7. Bisimidazoliový ligand vytvořil s β-CD komplex se stechiometrií 2:1 (ve prospěch β-CD) s makrocykly na terminálních adamantanových vazebných místech. Po přidání CB7 pak došlo k posunutí jedné β-CD jednotky na centrální bifenylové vazebné místo a jejímu zamčení dvěma CB7 makrocykly na terminálních místech. Analogický ligand odvozený od benzimidazolia dokázal vytvořit již se samotným β-CD komplex se stechiometrií 1:3. Přítomnost β-CD na centrálním vazebném místě byla indikována zdvojením signálů ligandu i β-CD a pomocí DOSY spektroskopie. Přidaný CB7 pak vytěsnil β-CD z terminálních pozic, zatímco centrální β-CD jednotka zůstala na svém místě. Důležitým závěrem práce bylo, kromě zjištění, že sterické bránění vazebného místa může vést paradoxně k lepší schopnosti vázat makrocykly, odhalení funkce CB7 na vysoce afinitních adamantanových terminálních vazebných místech jakožto efektivního supramolekulárního zámku, který znemožňuje dosa- KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 27 žení, nebo naopak opuštění centrálního místa jiným makrocyklům. Pokud byl totiž připraven komplex G@CB72 Ad, nedošlo po přidání ani velmi vysokého nadbytku β-CD k jeho navázání do středové pozice. Je ovšem nasnadě, že v dostatečně dlouhém časovém rámci by obsazení středového místa mohlo být pozorováno. Na základě našich experimentů můžeme zodpovědně prohlásit, že čas potřebný pro takový vývoj systému, pozorovatelný pomocí 1H NMR je delší než několik měsíců. Tento jev byl nezávisle pozorován, a tím potvrzen, vědci z jiné skupiny na obdobných tritopických ligandech s terminálními ferrocenovými motivy.17 Schéma 2 Syntéza dikarboxylových kyselin bicyklo[1.1.1]pentanu,18 bicyklo[2.2.2]oktanu,19 kubanu20 a diamantanu.21 V další práci jsme se zaměřili na syntézu a popis lineárních tritopických ligandů s A—B—A uspořádáním vazebných míst obsahujících vhodný klecový uhlovodík v centrální pozici (B). Aby bylo možné klecový uhlovodík zapojit do středu molekuly ligandu je nezbytná disubstituce uhlovodíkové klece. Protože cílové makrocykly (tedy CBn a CD) mají kavity „válcovité“, jinými slovy, středy portálů a těžiště celé molekuly makrocyklu leží na přímce, jsou pro konstrukci centrálního motivu vhodné takové uhlovodíky, které lze disubstituovat v ose (vazby k substituentům leží na přímce). Z klecových uhlovodíků relativně dobře synte- KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 28 ticky dostupných tomuto předpokladu vyhovují bicyklo[1.1.1]pentan (1,3-disubstituovaný), bicyklo[2.2.2]oktan (1,4-disubstituovaný), kuban (1,4-disubstituovaný) a diamantan (4,9-disubstituovaný). Nevýhodou těchto základních skeletů, jenž značně omezuje jejich využití při konstrukci mutlitopických ligandů, je obtížná dostupnost vhodných derivátů využitelných v další syntéze finálních ligandů. Vhodně substituované deriváty těchto uhlovodíků jsou jen omezeně dostupné z komerčních zdrojů, navíc za ceny, které jsou neadekvátní tomu, že k cílovým ligandům je možné dospět jen dalšími několikakrokovými syntézami. Synteticky je možné tyto deriváty připravit zpravidla zdlouhavými postupy (viz Schéma 2). Jediný klecový uhlovodík používaný pro konstrukci ligandů s velmi vysokou afinitou k makrocyklům CBn, jehož deriváty jsou komerčně dostupné (respektive, dostupné za rozumnou cenu), je adamantan. Obrázek 3 Vybrané deriváty adamantanu a hodnoty asociačních konstant s CB7. Ve vztahu k uvažovanému využití pro konstrukci centrálních, tedy disubstituovaných, vazebných motivů má tento uhlovodík zásadní nevýhodu plynoucí přímo z jeho struktury. Adamantanový skelet nelze disubstituovat v ose. Vazby ke dvěma substituentům na atomech terciárních uhlíků svírají klasický tetraedrický úhel 107° 27'. Stejný úhel pak svírají vazby v protilehlých pozicích na atomech sekundárních uhlíků. Vzhledem k tomu, že adamantanová klec téměř přesně vyplňuje kavitu CB7 a lze ji tedy teoreticky v kavitě pouze otáčet kolem těžiště, nutně dochází k situaci, kdy při umístění jedné, přímo napojené kladně nabité skupiny v poloze 1 (například trimethylamoniové) v optimálním středu portálu CB7, druhá taková skupina v poloze 3 stericky koliduje s vnitřní stěnou kavity. Situace při disubstituci v polohách 2 a 6 je pouze o málo lepší a to jen proto, že substituenty jsou od sebe více vzdáleny. Nevhodnost těchto geometrických vlastností lze demonstrovat velikostmi interakčních konstant disubstituovaných derivátů s CB7 uvedenými na Obrázku 3. Za povšimnutí stojí velmi nízká hodnota K pro komplex CB7 s 1,3-bis(trimethylamonio)adamantanem, která naznačuje, že v tomto případě nejde o inkluzní komplex a ligand se pravděpodobně koordinuje k portálu CB7 z vnější strany. Rovněž minimální nárůst afinity k CB7 po přidání jednoho trimethylamoniového substituentu do polohy 6 v molekule 2- KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 29 adamantyl-N,N,N-trimethylamonia naznačuje, že obě kladně nabité skupiny se nemohou současně efektivně vázat v protilehlých portálech CB7. Pro výše uvedené důvody* jsme od počátku návrhu centrálního vazebného motivu na bázi 1,3-disubstituovaného adamantanu uvažovali o delších flexibilních spojkách mezi adamantanovou klecí a kationtovými skupinami, aby bylo umožněno umístění obou kationtových skupin v blízkosti protilehlých portálů CBn při současném setrvávání adamantanové klece uvnitř kavity makrocyklu. Jako vhodný komerčně dostupný derivát adamantanu se ukázala adamantan-1,3-dioctová kyselina,† kterou bylo možné převést na prekurzor se dvěma ethylenovými můstky sledem redukce a Appeleho bromace. Z tohoto prekurzoru byly připraveny tři ligandy s různými terminálními substituenty, z nichž jeden obsahoval tři vazebná místa na bázi adamantanu v uspořádání A—B—A. Již při práci na předchozím projektu, kdy se nám podařilo připravit ternární supramolekulární architekturu s jedním cyklodextrinovým makrocyklem zamčeným na centrálním vazebném místě pomocí dvou CB7 na terminálních pozicích, jsme uvažovali o konstrukci ligandu, který by umožňoval inverzní uspořádání, tedy cucurbiturilový makrocyklus v centrální pozici uzavřený dvěma cyklodextriny. Tento cíl se nám nepodařilo dosáhnout v systému s β-CD a CB7, kdy byl pozorován pouze komplex G@(CB72 T, β-CDC). Protože však centrální motiv vykazoval vyšší afinitu k CB8 než k CB7, byl ve směsi tritopického ligandu, CB8 a β-CD pozorován požadovaný inverzní komplex G@(CB8C, β-CD2 T). Takto se nám podařilo demonstrovat, že vhodně zvolenými hodnotami asociačních konstant jednotlivých vazebných míst lze cíleně připravit různé požadované supramolekulární uskupení. Připravený komplex může navíc sloužit jako rozpustný zdroj CB8, který je jinak ve vodném prostředí prakticky nerozpustný. Ternární ligand pak může poskytnout CB8 i pro jinak nepreferovaný komplex s jiným monotopickým ligandem (například T2 na Schématu 3), který v jednoduché směsi CB7/CB8/T2 upřednostňuje CB7. Při vhodném nastavení afinit jednotlivých vazebných míst tak bude z termodynamického hlediska preferovaný komplex s opačným makrocyklem, než v prosté směsi tohoto ligandu s CB7 a CB8 (viz Schéma 3). * Nutno přiznat anachronismus argumantace 2,6-disubstituovanými deriváty adamantanu, které byly popsány v roce 2016, paralelně s naší prací o centrálním motivu na bázi 1,3-disubstituovaného adamantanu. O 2,6-disubstituci adamantanu jsme nikdy v naší skupině neuvažovali. † Jsem si vědom toho, že tento název je nesprávně, ovšem i v odborné literatuře velmi často, používán namísto systematického (3-(karboxymethyl)adamantan-1-yl)ethanová kyselina. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 30 Schéma 3 Tritopický T1—C—T1 nosič CB8 podporující vznik nepreferovaného kom- plexu. Jiný příklad reorganizujícího se supramolekulárního systému založeného na hetero-tritopickém ligandu typu A—B—C je schematicky znázorněn na Schématu 4. Molekula ligandu je složená ze tří různých vazebných motivů T1, C a T2. V prvním kroku může vznikat ternární komplex se dvěma různými jednotkami CBn na terminálních vazebných místech T1 a T2. Tento komplex se po přidání třetího makrocyklu, příkladně β-CD reorganizuje posunutím CB7 makrocyklu na centrální místo, což je spojeno s disociací druhého CB6 z místa T2. V tuto chvíli je systém připraven na detekci nového ligandu, říkejme mu T3. Pokud má ligand T3 hodnotu logK k CB6 menší než 5 bude se systém vyvíjet tak, jak je naznačeno na Schématu 4, tedy T3 vytvoří komplex s CB7 a tritopický ligand bude preferovat komplex s β-CDT1 a CB6T2. Jestliže ovšem bude hodnota logK komplexu T3@CB6 větší než 7, vznikne právě tento komplex s CB6 nacházejícím se v roztoku a ternární komplex tritopického ligandu zůstane beze změn. Takový systém se může zdát být příliš složitým pro prostou detekci ligandu T3 dokud si ovšem neuvědomíme, že umožňuje odhadnout velikost asociační konstanty T3 k CB6 a tím například zařadit neznámý T3 do užší skupiny struktur. Přípravou takovýchto reorganizujících se systémů se aktuálně zabýváme. Schéma 4 Ttritopický T1—C—T2 ligand vystupující jako molekulární sonda KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 31 3.4 Post adamantanové období. Dalším krokem učiněným při studiu multitopických ligandů byla snaha o rozšíření portfolia vhodných vazebných míst o další strukturní motivy. Limity adamantanového skeletu, detailněji rozebrané výše, lze shrnout do jedné věty. Adamantanový motiv lze plně využít pouze jako terminální vazebné místo, neboť uplatnění na centrální* pozici znesnadňuje nemožnost axiální disubstituce adamantanové klece. Při hledání dalších uhlovodíkových skeletů tedy adjektivum "vhodný" zahrnuje nejen rozumnou syntetickou dostupnost a rozměr odpovídající cílovým makrocyklům, ale rovněž možnost axiální disubstituce. Hned po odhalení velmi vysokých afinit derivátů ferocenu a adamantanu k CB7 byla rodina těchto výjimečných ligandů obohacena o deriváty bicyklo[2.2.2]oktanu a posléze i o jednoduché amoniové deriváty diamantanu. Obrázek 4 Uhlovodíkové klece, úhly mezi vazbami k substituentům, vzdálenost mezi Catomy z nichž tyto vazby vycházejí† a nekrácený poměr mezi počtem C- a H-atomů klece. Snaha o přípravu nových derivátů uhlovodíkových klecí je ospravedlnitelná dvěma strukturními aspekty. Na jedné straně stojí snaha o maximální vyplnění dutiny makrocyklu, což vede k maximálnímu příspěvku disperzních sil ke stabilizaci komplexu. Na druhé straně je nutné uvažovat o optimální vzdálenosti mezi kationtovými substituenty tak, aby mohly být umístěny v ideálních pozicích v protilehlých portálech CBn. Protože u uhlovodíkových klecí nelze měnit uvedené parametry nějakou jednoduchou přímočarou homologizací, tak jako například u lineárních uhlovodíků (přičemž i zde lze geometrické parametry měnit pouze skokově v násobcích délek vazeb), je nezbytné zamyslet se nad všemi dostupnými (axiálně disubstituovatelnými) klecemi, vhodné deriváty připravit * Centrální pozicí se v širším slova smyslu myslí jakákoliv neterminální pozice, tedy například i pozice B, případně C v ligandech typu A—B—B—A případně A—B—C—B—A. † Spočítáno pro dimethylované deriváty programem Avogadro v1.0.3, optimalizované pomocí molekulové mechaniky s využitím pole MMFF94. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 32 a jejich supra molekulární chování experimentálně ověřit. Poslední vlastnost stojící za zmínku, spíše výhoda než nezbytnost, je malý počet signálů v 1H NMR spektrech uvažovaných klecí související s jejich vysokou symetrií. Na Obrázku 4 jsou uvedeny struktury a vzdálenosti mezi atomy uhlíku v axiálních pozicích (takové atomy uhlíku, z nichž směřují vazby k dalším substituentům opačným směrem, ale v jedné přímce). Meziportálová vzdálenost u CBn, tedy vzdálenost mezi rovinami proloženými portálovými atomy kyslíků je 6,1 Å (připočteme-li dvojnásobek van der Waalsova poloměru atomu kyslíku dostaneme v literatuře hojně citovanou „výšku“ CBn soudku 9,1 Å). Z uvedených struktur se této hodnotě nejvíce blíží klec diamantanu. Připomeňme si, že komplex 4,9-bis(trimethylamonio)adamantanu a CB7 je dosud nejstabilnější známý nekovalentní komplex dvou monovalentních partnerů. Všechny ostatní uvažované klece mají vzdálenost mezi atomy uhlíku nesoucími substituenty výrazně menší. Z toho plyne nutnost oddálit kationtové skupiny u ligandů odvozených od těchto uhlovodíků pomocí vhodných, například methylenových, můstků. Takto byly připraveny a studovány například trimethylamoniomethylové deriváty bicyklo[2.2.2]oktanu.19a Protože z našich předchozích experimentů s bisimidazoliovými solemi odvozenými od bifenylu (Publikace 4.7) vyplynuly poněkud odlišné asociační konstanty k CBn a CD ve srovnání s trimethyamoniovými analogy (nehledě na další aplikační potenciál imidazoliových solí zmíněný výše), rozhodli jsme se prozkoumat supramolekulární chování dosud neznámých bisimidazoliových solí odvozených od bicyklo[2.2.2]oktanu, i přestože analogická bistrimethylamonia byla v té době již popsána. Výsledky tohoto výzkumu zatím nejsou shrnuty do podoby ucelené publikace, a proto nejsou součástí této práce. V ještě méně rozpracované podobě se nachází projekt přípravy vazebných motivů s modulovanou vazebnou afinitou na bázi diamantanu. Při průzkumu dostupných informací o ligandech na bázi klecových uhlovodíků nás zaujala absence jakýchkoliv kationtových ligandů odvozených od velmi atraktivního uhlovodíku kubanu. Pokud je nám známo, existovala pouze jedna supramolekulární práce popisující neutrální kubanový ligand v systémech s CD.22 Kationtové deriváty kubanu, zřejmě částečně oprávněně, vyvolávají skepsi stran jejich stability, neboť je známo, že již u 1,4-dihydroxymethylkubanu dochází v mírně kyselém prostředí k rozpadu kubanové klece. Rovněž deriváty s amoniovými skupinami přímo vázanými na kubanovou klec byly shledány jako velmi nestabilní.23 My jsme se však rozhodli připravit ligandy s kationty na bázi imidazolia, kde je kladný náboj delokalizován po aromatickém heterocyklu a cílové látky by tak mohly být za laboratorní teploty stabilní. Navíc jsme, z geometrických důvodů popsaných výše, vložili mezi imidazoliové kruhy KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 33 a kubanovou klec methylenové můstky.* Příprava a supramolekulární chování prvního takto navrženého a posléze připraveného dikationtového ligandu odvozeného od kubanu (struktura na Obrázku 5, vlevo) je hlavním obsahem Publikace 4.9. Kromě samotné přípravy a stanovení asociačních konstant s CB7, CB8 a β-CD, se nám podařilo vypěstovat monokrystaly komplexů G@CB7 a G@CB8 a určit jejich strukturu pomocí difrakce Röntgenova záření. Nejzajímavějším strukturním rysem uvedených komplexů je výrazně eliptický tvar portálů CB8 oproti téměř ideálně kruhovému CB7 a znatelné posunutí imidazoliových kationtů ze středu portálu u komplexu s CB7 ke straně portálů u komplexu s CB8. Tato námi pozorovaná tendence CB8 stabilizovat kationty nikoliv ve středu nýbrž při straně portálu, vytváří další prostor pro případné zvyšování afinity ligandů přidáním více nabitého substituentu. Kationt umístěný při straně portálu ponechává totiž protilehlou část portálu volnou pro další možné ion-dipólové interakce s delšími, vícenásobně nabitými substituenty. Tímto směrem se s velkou pravděpodobností ubírají lovci rekordů hledající nový nejstabilnější komplex. Na druhou stranu ovšem, v nedávné době publikované ligandy na bázi 2,6-disubstituovaného diamantanu, které tvoří nejtabilnější dosud známé komplexy s CB8 (pro uvedenou disubstituci —N+HMe(CH2)4OH je K=9,2‧1014 M−1),24 mají atomy dusíku nesoucí kladný náboj umístěny prakticky ve středu eliptického portálu CB8. Eliptický tvar je CB8 vnucen s největší pravděpodobností tvarem diamantanové klece, která leží svou podélnou osou v ekvatoriální rovině CB8. Obrázek 5 Již popsaný a další perspektivní modelové ligandy na bázi kubanu. Zájem o deriváty kubanu byl rovněž motivován otázkou, zdali je kubanová klec schopna vstoupit do kavity CB6. O tomto homologu CB je známo, že bicyklo[2.2.2]oktan neváže, ale například deriváty 2,3-diazabicyklo[2.2.1]heptanu * Nadto byl použitý syntetický postup zahrnující transformaci skupiny —COOH na —CH2OH a dále na —CH2Br, který byl poté využit pro substituci na N1 atomu imidazolu v naší laboratoři dobře známý a hojně používaný. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 34 ano.25 Pro posouzení geometrické kompatibility je možné, v prvním přiblížení, použít prosté porovnání objemů kavity příslušného homologu CB a zkoumané klece. Je sice zřejmé, že veškerý objem „velké“ klece nemusí být nutně v případném komplexu přítomen uvnitř kavity a naopak u „malé“ klece mohou být v kavitě přítomny i některé atomy substituentů, ale základní obrázek o prostorových nárocích a z toho plynoucích komplexačních možnostech nám tento přístup může poskytnout. Pro kvantifikaci geometrické podobnosti byl zaveden balící koeficient PC26 vypočítaný podle prosté rovnice (1) C L V V PC ⋅= 100 (1) kde VC je objem kavity a VL je objem ligandu. Hodnoty VC použité pro výpočty PC uvedených na Obrázku 6 jsou převzaty z práce W. Naua.27 Objem ligandu VL je možné spočítat z příspěvků jednotlivých atomů a vazeb28 dle rovnice (2) AlArB i AiiL NNNVnV ⋅−⋅−⋅−⋅= ∑ 8,37,1492,5 (2) kde VA je van der Waalsův objem atomu příslušného prvku, NB je počet vazeb (nehledě na jejich řád), NAr je počet aromatických kruhů a NAl je počet alifatických kruhů a i reprezentuje všechny prvky v molekule. Hodnoty PC a příslušné objemy základních uhlovodíkových klecí jsou uvedeny na Obrázku 6. Při letmém pohledu se zdá, že hranice ve velikosti klece umožňující komplexaci v kavitě CB6, leží někde mezi sedmi a osmi těžkými atomy* a z tohoto úhlu pohledu by kuban se svými osmi C-atomy v kleci inkluzní komplexy s CB6 tvořit neměl. Na druhou stranu, bicyklické deriváty mají výzazně nižší poměr C/H než pentacyklický kuban, který má, mimochodem jako jediný mezi uvažovanými disubstituovanými uhlovodíkovými klecemi, poměr (NC/NH)>1. Protože ani H-atomům nelze upřít jisté prostorové nároky, je vysoce kompaktní kubanová klec znatelně menší než například klec bicyklo[2.2.2]oktanu se stejným počtem atomů uhlíku (ale dvojnásobným počtem atomů vodíku). Objem samotného kubanu, jak je patrné z Obrázku 6, představuje pouze 70% objemu bicyklo[2.2.2]oktanu. Navíc vodíkové atomy jsou u kubanu orientované blíže ekvatoriální rovině CBn v pomyslném komplexu, tedy v místě, kde je kavita CBn nejširší, zatímco u bicyklo[2.2.2]oktanu jsou vodíkové atomy poněkud blíže * Wernerem Nauem publikovaná největší klec tvořící s CB6 inkluzní komplex je nesubstituovaný 2,3-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-en,25 který má objem (90 Å3) i příslušné PC (PCCB6=63%, PCCB7=37% a PCCB8=24%) znatelně menší než základní uhlovodík díky náhradě dvou uhlíkových atomů menšími atomy dusíku a díky absenci čtyř vodíkových atomů. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 35 portálům. Jiný úhel pohledu zohledňuje hodnoty PC. Optimální hodnota PC se zdá být někde okolo 55% (45% je například podíl volného prostoru ve vodě) a má se za to, že čistě z geometrického hlediska budou tvořit stabilní inkluzní komplexy ty ligandy jejichž hodonota PC pro příslušnou kavitu spadá do intervalu 45–65%.16 Hodnota PC kubanové klece pro CB6 je sice vyšší než optimální, ale pořád bezpečně leží uvnitř výše uvedeného intervalu. Tyto úvahy nás vedly k vyzkoušení schopnosti CB6 inkludovat kubanovou klec. Rovnou můžeme přiznat, že jediný dosud připravený dikationtový ligand odvozený od kubanu (Obrázek 5 vlevo) inkluzní komplex s CB6 za podmínek našich experimentů netvoří. Příčinou může být samotný rozměr klece, přičem by hlavním omezením byla spíše neschopnost kubanové klece proniknout portálem CB6 než geometrická nekompatibilita s vnitřkem kavity, ale nelze vyloučit ani negativní vliv imidazoliových heterocyklů připojených methylenovým můstkem. V takovém uspořádání se relativně objemné imidazolium nutně dostává do sterické kolize s atomy portálu CB, což může zamezit vzniku inkluzního komplexu. Z těchto důvodů plánujeme pro účely testování s CB6 připravit jiné kationtové deriváty kubanu s kationty více vzdálenými od kubanové klece, případně deriváty pouze jednou substituovaného kubanu (Obrázek 5). Obrázek 6 Pohled shora a z boku na vybrané klecové uhlovodíky superponované schematickým nákresem kavity CB7 (oranžová) a CB6 (zelená). Vpohledu zhora představuje menší kružnice průměr portálu a větší kružnice průměr kavity v ekvatoriální rovině. Nákres je proveden v měřítku dle publikovaných rozměrů CBn.29 Dimethylované deriváty uhlovodíků zleva: diamantan, kuban, bicyklo[1.1.1]pentan, bicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[2.2.2]oktan, bicyklo[3.3.3]undekan a benzen. KOMENTÁŘ PUBLIKACÍ 36 Kromě adamantanu, diamantanu, kubanu, bicyklo[2.2.2]oktanu a potažmo ferocenu, kterým se ale v naší skupině (zatím) nezabýváme, existují minimálně dvě další potenciálně zajímavé axiálně disubstituovatelné uhlovodíkové klece využitelné pro konstrukci vazebných motivů v supramolekulárních systémech. Prvním z nich je bicyklo[1.1.1]pentan a druhým pak bicyklo[3.3.3]undekan. Na Obrázku 6 jsou dobře patrné proporce těchto dvou uhlovodíkových skeletů ve srovnání s jinými, výše zmíněnými a rovněž v porovnání s rozměry kavit CB6 a CB7. Bicyklo[1.1.1]pentan by tak mohl být zajímavým ligandem pro CB6 (přibližně stejně tak vhodným jako je bicyklo[2.2.2]oktan pro CB7), zatímco u vyššího homologu bicyklo[3.3.3]undekanu je oprávněná pochybnost, zdali by vůbec prošel portálem CB7. Každopádně by ale tento nejvyšší homolog typu bicyklo[n.n.n] se symetrickou klecí (dle výpočtů konformačního chování i podle ojedinělých případů přípravy a strukturního popisu některých derivátů jsou ramena klecí vyšších homologů flexibilní a samotné klece jsou pak zborcené30) mohl sloužit jako strukturní základ pro konstrukci ligandů pro CB8. Schéma 5 Příprava bicyklo[3.3.3]undekanu32 Ze syntetického hlediska je potenciální výchozí derivát pro přípravu ligandů odvozených od bicyklo[1.1.1]pentanu relativně snadno dostupný postupem popsaným na Schématu 2. Naproti tomu, v literatuře popsaná chemie bicyklo[3.3.3]undekanu je překvapivě chudá. Kromě přípravy souvisejícího [3.3.3]propelanu31 a samotného bicyklo[3.3.3]undekanu32 (Schéma 5) je popsána příprava jen několika málo derivátů (1,5-diol, 1,5-dimethyl) a rovněž chemická reaktivita zmíněných uhlovodíků v dostupné literatuře nijak rozvedena není. Vzhledem ke značnému potenciálu v oblasti supramolekulární chemie považujeme přípravu vhodných ligandů na bázi bicyklo[3.3.3]undekanu za velkou výzvu. PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 37 IV. KOPIE PŘEDMĚTNÝCH PUBLIKACÍ 4.1 Novel adamantane bearing anilines and properties of their supramolecular complexes with β-cyclodextrin. Robert Vícha* , Michal Rouchal, Zuzana Kozubková, Ivo Kuřitka Petra Branná, Richard Čmelík Supramolecular Chemistry 2011, 23, 663–677 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 38 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 39 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 40 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 41 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 42 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 43 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 44 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 45 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 46 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 47 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 48 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 49 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 50 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 51 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 52 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 53 4.2 Adamantane-bearing benzylamines and benzylamides: novel building blocks for supramolecular systems with finely tuned binding properties towards β-cyclodextrin Michal Rouchal, Alena Matelová, Fabiana Pires de Carvalho, Robert Bernat, Dragan Grbić, Ivo Kuřitka, Martin Babinský, Radek Marek, Richard Čmelík, Robert Vícha* Supramolecular Chemistry 2013, 25, 349–361 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 54 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 55 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 56 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 57 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 58 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 59 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 60 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 61 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 62 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 63 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 64 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 65 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 66 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 67 4.3 Determination of Intrinsic Binding Modes by Mass Spectrometry: Gas-Phase Behavior of Adamantylated Bisimidazolium Guests Complexed to Cucurbiturils Jarmila Černochová, Petra Branná, Michal Rouchal, Petr Kulhánek, Ivo Kuřitka, Robert Vícha* Chemistry – A European Journal 2012, 18, 13633–13637 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 68 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 69 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 70 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 71 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 72 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 73 4.4 Gas‐phase fragmentation of 1‐adamantylbisimidazolium salts and their complexes with cucurbit[7]uril studied using selectively 2 H‐labeled guest molecules. Andrea Čablová, Michal Rouchal, Barbora Hanulíková, Jan Vícha, Lenka Dastychová, Zdeňka Prucková, Robert Vícha* Rapid Communications in Mass Spectrometry 2017, 31, 1510–1518 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 74 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 75 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 76 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 77 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 78 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 79 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 80 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 81 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 82 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 83 4.5 Cooperative Binding of Cucurbit[n]urils and β-Cyclodextrin to Heteroditopic Imidazolium-Based Guests Petra Branná, Jarmila Černochová, Michal Rouchal, Petr Kulhánek, Martin Babinský, Radek Marek, Marek Nečas, Ivo Kuřitka, Robert Vícha* The Journal of Organic Chemistry 2016, 81, 9595–9604 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 84 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 85 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 86 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 87 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 88 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 89 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 90 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 91 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 92 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 93 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 94 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 95 4.6 Adamantylated trisimidazolium-based tritopic guests and their binding properties towards cucurbit[7]uril and β-cyclodextrin Shantanu Ganesh Kulkarni, Zdeňka Prucková, Michal Rouchal, Lenka Dastychová, Robert Vícha* Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 2016, 84, 11–20 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 96 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 97 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 98 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 99 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 100 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 101 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 102 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 103 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 104 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 105 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 106 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 107 4.7 Rotaxanes Capped with Host Molecules: Supramolecular Behavior of Adamantylated Bisimidazolium Salts Containing a Biphenyl Centerpiece Petra Branná, Michal Rouchal, Zdeňka Prucková, , Lenka Dastychová, René Lenobel, Tomáš Pospíšil, Kamil Maláč, Robert Vícha* Chemistry – A European Journal 2015, 21, 11712–11718 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 108 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 109 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 110 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 111 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 112 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 113 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 114 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 115 4.8 An Adamantane-Based Disubstituted Binding Motif with Picomolar Dissociation Constants for Cucurbit[n]urils in Water and Related Ternary Aggregates Eva Babjaková, Petra Branná, Magdalena Kuczyńska, Michal Rouchal, Zdeňka Prucková, Lenka Dastychová, Jan Vícha, Robert Vícha* RSC Advances 2016, 6, 105146–105153 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 116 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 117 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 118 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 119 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 120 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 121 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 122 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 123 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 124 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 125 4.9 Cubane Arrives on the Cucurbituril Scene Kristýna Jelínková, Heda Surmová, Alena Matelová, Michal Rouchal, Zdeňka Prucková, Lenka Dastychová, Marek Nečas, Robert Vícha* Organic Letters 2017, 19, 2698– 2701 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 126 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 127 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 128 PŘEDMĚTNÉ PUBLIKACE 129 130 ZÁVĚR 131 V. ZÁVĚR Vše, co bylo v předchozích kapitolách popsáno, je minulost. Zdá se ale možné na ni navázat a minimálně některé směry dále rozvíjet. Předně je tu otázka přípravy a studia vazebných možností nových vazebných motivů. Nemám ovšem na mysli planné obměňování struktury a zkoušení všeho možného, nýbrž racionální návrhy vycházející z dosavadních zkušeností a případně molekulového modelování, přičemž hlavním cílem by měly být ligandy s výrazně diferencovanými afinitami k různým makrocyklům. Například se nabízí k vyřešení otázka, zdali je možné ještě dále zvyšovat afinitu ligandů k β-CD a případně při tom modulovat afinitu k CBn. Aktuálně připravujeme publikaci o adamantanových ligandech s K atakujícími hodnoty okolo 107 M−1. Rovněž velmi zajímavé, jak z teoretického, tak z praktického hlediska by mohly být ligandy odvozené od klecových uhlovodíků mající elektrondeficitní, ale nikoliv kladně nabité skupiny atomů v místech vhodných pro interakci s CBn portály. Pro přípravu sebeorganizujících multitopických ligandů využitelných například pro molekulární sondy se zatím jako perspektivnější jeví lineární uspořádání vazebných motivů. Proto je nutné vypracovat obecný praktický přístup k syntéze rozmanitých heterotritopických, případně heterotetra(a více)topických ligandů. Zatím připravujeme centrální část se dvěma ekvivalentními reakčními centry, na která poté připojujeme, zpravidla v přebytku reakčního činidla, terminální vazebné motivy za vzniku ligandů typu A—B—A. Tento postup lze využít i pro přípravu požadovaných ligandů A—B—C, ovšem za předpokladu, že budeme schopni efektivně zachytit a izolovat první stupeň reakce. Jiný přístup spočívá v přípravě centrální části se dvěma odlišnými reakčními centry s různou reaktivitou vzhledem k syntonům terminálních míst. Oba tyto přístupy aktuálně experimentálně ověřujeme. Poslední oblast, kterou považuji za velmi aktuální je studium supramolekulárního chování vhodných derivátů nových, dosud neprobádaných klecových uhlovodíků. Například nebyl dosud publikován žádný ligand odvozený od klecového uhlovodíku vhodný pro CB6. Přitom právě tyto ligandy, vyplňující sférickou kavitu CB6 lépe než lineární alifatické uhlovodíky mohou poskytnout komplexy se stabilitou výrazně vyšší než je dnešních rekordních pK(CB6) = 10,73 pro spermin.33 Že není zcela vyloučené takový ligand nalézt, naznačují hodnoty PC diskutované v kapitole 3.4. Tato habilitační práce by dost možná vypadala úplně jinak, kdyby mi můj současný zaměstnavatel, tedy Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně, nedovolil postupně vytvořit výzkumnou skupinu zabývající se supramolekulární chemií. Chci mu tedy poděkovat za důvěru. ZÁVĚR 132 Nikdy bych nemohl dotáhnout do konce publikace, které jsou předmětem této habilitační práce bez kolegů Michala Rouchala, Lenky Dastychové a Zdeňky Pruckové, bez doktorandů Zuzky Kozubkové, Jarmily Černochové, Evy Babjakové, Petry Branné, Jany Hermanové, Andrei Čablové, Shantana Kulkarni, Aleny Matelové, Evy Achbergerové, Davida Gergely, Jelici Kovačević, Hedy Surmové a Kristýny Jelínkové a bez řady diplomantů, kteří se odvážili pracovat na tématech na FT UTB ne zcela obvyklých a etablovaných. Nesmím zapomenout zmínit nemalý příspěvek kolegů z jiných pracovišť spočívající v měření RTG difrakce a analýze získaných dat Markem Nečasem (MU) a Martinem Babiakem (MU), molekulovém modelování Petrem Kulhánkem (MU), Ivem Kuřitkou (UTB), Barborou Hanulíkovou (UTB), Kamilem Maláčem (UTB) a Honzou Víchou (MU, UTB), v pomoci Lukáše Maiera (MU), Zdeňka Moravce (MU), Radka Marka (MU) a Tomáše Pospíšila (UPOL) s měřením NMR spekter, v měření ESI-MS Richardem Čmelíkem (AV ČR) a HRMS René Lenobelem (UPOL) a v zapůjčení fotochemického reaktoru Petrem Klánem (MU) bez nejž bychom asi neuvařili žádný kuban. Jitko, Dorotko, Ivánku a Emo, díky za schovívavost a trpělivost. Nakonec jeden vzkaz Antonínovi Tálskému, který mne kdysi, zřejmě nechtě, nasměroval k chemii a v časech studií i potom všemožně podporoval. Moc si přál, abych tu habilitační práci konečně sepsal, ale na dokončení si nepočkal. Tak už je to hotové. Díky. POUŽITÁ LITERATURA 133 VI REFERENCE 1 R. Vícha, M. Potáček: Tetrahedron 2005, 61, 83–88. 2 R. Vícha, M. Nečas, M. Potáček: Collect. Czech. Chem. Commun. 2006, 71, 709–722. 3 R. Vícha, M. Potáček: Chem. Listy 2004, 98, 68–74. 4 R. Vícha, I. Kuřitka, M. Rouchal, V. Ježková, A. Zierhut: ARKIVOC 2009 (xii), 60–80. 5 (a) E. Babjaková, B. Hanulíková, L. Dastychová, I. Kuřitka, M. Nečas, R. Vícha: J. Mol. Struct. 2014, 1078, 106–113; (b) E. Babjaková, L. Dastychová, B. Hanulíková, I. Kuřitka, M. Nečas, H. Vašková, R. Vícha: J. Mol. Struct. 2015, 1085, 207–214. 6 Z. Kozubková, M. Rouchal, M. Nečas, R. Vícha: Helv. Chim. Acta 2012, 95, 1003–1017. 7 (a) L. Gřundělová, A. Mráček, R. Vícha, P. Smolka, A. Minařík, A. Gregorova: Carbohydr. Polym. 2015, 119, 142–148; (b) A. Matelová, G. Huerta-Angeles, D. Šmejkalová, Z. Brůnová, J. Dušek, R. Vícha, V. Velebný: Carbohydr. Polym. 2016, 151, 1175–1183; (c) T. Václavková, J. Růžička, M. Julinová, R. Vícha, M. Koutný: Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007, 76, 911–917. 8 M. V. Rekharsky, Y. Inoue: Chem. Rev. 1998, 98, 1875–1918. 9 (a) S. Ain, B. Kumar, K. Pathak: Int. J. Pharm. Chem. Biol. Sci. 2015, 5, 583–593; (b) V. J. Stela, R. A. Rajewski: Pharm. Res. 1997, 14, 556–567; (c) J. Szejtli, T. Osa: Comprehensive Supramolecular Chemistry 1996, 3, 441–450. 10 Y. Li, J. Zhang, W. Gao, L. Zhang, Y. Pan, S. Zhang, Y. Wang: Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 9314–9340. 11 W. F. De Azevedo, S. Leclerc, L. Meijer, L. Havlíček, M. Strnad, S.-H. Kim Eur. J. Biochem. 1997, 243, 518–526. 12 M. Otyepka, V. Kryštof, L. Havlíček, V. Singlerová, M. Strnad, J. Koča: J. Med. Chem. 2000, 43, 2506–2513. 13 K. Vermeulen, M. Strnad, V. Kryštof, L. Havlíček, A. Van der Aa, M. Lenjou, G. Nijs, I. Rodrigus, B. Stockman, H. van Onckelen, D. R. Van Bockstaele, Z. N. Berneman: Leukemia 2002, 16, 299– 305. 14 D. Taura, Y. Taniguchi, A. Hashidzume, A. Harada: Macromol. Rapid Commun. 2009, 30, 1741– 1744. 15 A. J. Arduengo III, R. L. Harlow, M. Kline: J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 361–363. 16 K. I. Assaf, W. M. Nau: Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 394–418. 17 H. L. Sun, H. Y. Zhang, D. Dai, X. Han, Y. Liu: Chem. Asian J. 2017, 12, 265–270. 18 (a) P. Kaszynski, J. Michl: J. Org. Chem. 1988, 53, 4593–4594; (b) K. R. Mondanaro, W. P. Dailey: Org. Syn. 2004, Coll. Vol. 10, 658; (c) J. Kaleta, C. Mazal: Org. Lett. 2011, 13, 1326–1329. 19 (a) S. Moghaddam, C. Yang, M. V. Rekharsky,Y. H. Ko, K. Kim, Y. Inoue, M. K. Gilson: J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3570−3581; (b) N. Le Marquer, M. Y. Laurent, A. Martel: Synthesis 2015, 47, 2185–2187. 20 (a) N. B. Chapman, J. M. Key, K. J. Toyne: J. Org. Chem. 1970, 35, 3860−3867; (b) P. E. Eaton, T. W. J. Cole: J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 962−964. 21 (a) F. Tureček, V. Hanuš, P. Sedmera, H. Antropiusová, K. Mach: Collect. Czech. Chem. Commun. 1981, 46, 1474–1485; (b) N. A. Fokina, B. A. Tkachenko, A. Merz, M. Serafin, J. E. P. Dahl, R. M. K. Carlson, A. A. Fokin, P. R. Schreiner: Eur. J. Org. Chem. 2007, 4738–4745; (c) N. A. Fokina, B. A. Tkachenko, J. E. P. Dahl, R. M. K. Carlson, A. A. Fokin, P. R. Schreiner: Synthesis 2012, 44, 259–264. 22 B. J. May, P. Clements, J. Tsanaktsidis, C. J. Easton, S. F. Lincoln: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 463–469. 23 R. B. Silverman, J. P. Zhou, P. E. Eaton: J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8841–8842. 24 D. Sigwalt, M. Šekutor, L. Cao, P. Y. Zavalij, J. Hostaš, H. Ajani, P. Hobza, K. Minarič-Majerski, R. Glaser, L. Isaacs: J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3249–3258. 25 (a) D.-S. Guo, V. D. Uzunova, K. I. Assaf, A. I. Lazar, Y. Liu, W. M. Nau: Supramol. Chem. 2016, 28, 384–395; (b) T. C. Lee, E. Kalenius, A. I. Lazar, K. I. Assaf, N. Kuhnert, C. H. Grun, J. Janis, O. A. Scherman, W. M. Nau: Nat. Chem. 2013, 5, 376–382. 26 S. Mecozzi, J. Rebek, Jr.: Chem. Eur. J. 1998, 4, 1016–1022. 27 W. M. Nau, M. Florea, K. I. Assaf: Isr. J. Chem. 2011, 51, 559–577. 28 Y. H. Zhao, M. H. Abraham, A. M. Zissimos: J. Org. Chem. 2003, 68, 7368–7373. POUŽITÁ LITERATURA 134 29 J. Lagona, P. Mukhpadhyay, S. Chakrabarti, L. Isaacs: Angew. Chem., Int. Ed.Engl. 2005, 44, 4844– 4870. 30 (a) I. W. Jones, M. A. Lynn, E. A. Mash: Tetrahedron 2009, 65, 10317–10322; (b) I. W. Jones, Y. Mongushi, A. Dawson, M. D. Carducci, E. A. Mash: Org. Lett. 2005, 7, 2841–2843. 31 R. W. Weber, J. M. Cook: Can. J. Chem. 1978, 56, 189–192. 32 (a) N. J. Leonard, J. C. Coll: J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6685–6686; (b) G. S. Wayne, G. J. Snyder: Synth. Commun. 1995, 25, 3267–3270. 33 M. V. Rekharsky, T. Mori, C. Yang, Y. H. Ko, N. Selvapalam, H. Kim, D. Sobransingh, A. E. Kaifer, S. Liu, L. Isaacs, W. Chen, S. Moghaddam, M. K. Gilson, K. Kim, Y. A. Inoue: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007, 104, 20737–20742.