Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho síť PA054-' Formální modely v systémové biologii David Šafránek 5.3.2010 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. EVROPSKÁ UNIE ^01^ß I ^^H^ ^^ím? INVESTICE DO ROZVOJE VZDELÁVANÍ Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho síť Obsah Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho sít Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho síť Obsah Specifikace modelu Model jako Petriho sít Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Tvorba in silico modelu • cílem je modelovat dynamiku organismu • nezbytné pro predikci a pochopení fyziologických jevů • model je definován biochemickými substráty a jejich reakcemi • model je reprezentován staticky biologickou sítí • nezávislý na výpočetních (simulačních) nástrojích • sémantikou modelu je vývoj v čase z daných počátečních podmínek • vývoj koncentrací substrátů v čase • různé přístupy k modelování dynamiky, abstrakce • spojité/diskrétní • deterministické/stochastické • chceme vyrobit virtuální laboratoř • "náhrada" in vitro/in vivo experimentů analýzou in silico Specifikace modelu sémantika modelu Specifikace modelu - příklad r3 r5 Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu - příklad základní notace Sada reakcí: fa) 2A1+A2 ->■ A3 + A4+A5 fa) A4 + A5 -»■ 3A2 fa) Ä! fa) Ä! fa) A3 substráty — {A1,A2, A3,A4,A5} • reakční komplexy — {A1} 3A2, A3,2AX + A2, A3 + A4 + A5,A4 + A5} Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Shrnuti - opakováni • biologický systém definován interakcemi mezi jeho komponentami • interakce jsou určeny základními zákony chemie ale i evolučním vývojem • syntaxí modelu organismu je sít reakcí mezi komponentami (komplexy substrátů) • sémantikou modelu organismu rozumíme jeho dynamiku (vývoj substrátů v čase) Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu - SBGN • iniciativa SBGN.org (od 2008): Systems Biology Graphical Notation • tvorba standardu pro grafický popis biologických modelů • http://sbgn.org • Nature Biotechnology (doi:10.1038/nbt.l558, 08/2009) • zahrhuje notace: • SBGN PD (Process Description) (doi:10.1038/npre. 2009.3721.1) • SBGN ER (Entity Relationship) (doi:10.1038/npre. 2009.3719.1) • SBGN AF (Activity Flow) (doi:10.1038/npre.2009.3724.1) • SBGN PD podporováno nástrojem CellDesigner • export do SBML (XML standard pro modely) Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť • PD: úroveň biochemických interakcí (nejkonkrétnější) • ER: vztahy mezi interakcemi a komponentami • AF: abstrakce až na úroveň vztahů mezi komponentami Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu - základní reakce (SBGN) simple reaction reversible reaction /I k22 association (synthesis) dissociation > association/dissociation (reversible) Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu - základní reakce (SBGN) degradace 0S_o. inflow Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu - katalytické reakce (SBGN) Enzyme Kinetics (Michael is-Menten) simple enzymatic reaction (catalysis) reversible enzymatic reaction interakce: hyperhrany (reakce + regulace) Mass-action Kinetics Ír interakce: hyperhrany (reakce) Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu - katalytické reakce (SBGN) Příklady katalytických reakcí ATP ) f_ ADP fosforylace fosforylace (zjednodušena verze) defosforylace defosforylace (zjednodušena verze) Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu - stoichiometrické reakce (SBGN) rel H2 -2 02 -1 H20 2 2H2 + 02 -»■ 2H20 Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu - genetické regulace (SBGN) Příklad trnaskripční regulace v Process Diagramu Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu - genetické regulace (SBGN) Zjednodušení vyjádřené v Activity Flow Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť SBGN a formální specifikace modelu • SBGN umožňuje přesný popis • podobně jako UML nemá jednoznačnou syntax • více možností zápisu téhož objektu/jevu • podobně jako UML nemá formální (operační/denotační) sémantiku • význam hyperhran v PD diagramech • význam hran a uzlů (aktivit) v AF diagramech • pro formální model nutno uvažovat formální zápis • formalizace (převod) modelů z SBGN • nutnost formální sémantiky (spuštění-simulace dynamiky) • formalizace SBGN částečně umožněna exportem do SBML Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť SBML a formální specifikace modelu • Systems Biology Markup Language (http://sbml.org/) • standard pro biologické modely (XML formát) • hlavní část SBML popisuje hypergraf (biologickou sít) • základní elementy: • substance (ListOfSpecies) - uzly grafu • reakce (ListOfReactions) - hyperhrany • substance mají význam proměnných (v libovolných jednotkách) • reakce jsou interakce mezi substancemi • reaktanty, produkty, [ modifikátory ] • vždy musí být neprázdná alespoň množina reaktantů nebo produktů • k reakcím možno definovat sémantiku (kineticLaw) Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Formálni definice modelu Označme St = Z doménu stoichiometrických hodnot. Biologickým modelem rozumíme pětici (S, R, reanet, regnet, map), kde: • S C N ... (konečná) množina indexů substancí • R C N ... (konečná) množina indexů reakcí • reanet C S x R ... reakční sít • regnet C S x R x {inh, act} ... regulační sít map : reanet —> §t ... stoichiometrická mapa Prvky S budeme značit: S\,S2, ■■■■ Analogicky prvky R budeme značit: r\, ľ2,.... Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho sít Formální definice modelu - příklad Formální zápis mass action modelu katalytické reakce • S: s\...S, s2...E, s3...ES, s4...P • R = {fi, r2, r3} • reanet : {{si, n), (si, r2), (s2, ri), (s2, r2), (s3, ri), (s3, r2), (s3, r3), (s4, r3)} • regnet = 0 • map : {(si, fi) i-> -1, (s2, rx) ^ -1, (s3, rx) ^ 1, (si, r2) ^ 1, (s2, r2) 1 ^ 1, (s3, r2) 1 ^ -1 (s3, r3) 1 ^ -1, (s4, r3) ^ 1} Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho síť Obsah Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho sít Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Formální sémantika modelu Substance a reakce • substance chápány jako proměnné (počet molekul, molární koncentrace) • reakce představují procesy operující nad proměnnými: Sn • operace nad n reaktanty a m produkty • efekt: negativní na reaktanty, pozitivní na produkty • efekt reakce umocněn stoichiometrií (i*, j*) • některé substance mohou mít roli produktu i reaktantu: {Si,Sn} n {Pi,Pm} může být neprázdný Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho sít Formálni sémantika modelu Substance a reakce • uvažujme model M = (S, R, reanet, regnet, map) • zavedeme značení pro množinu reaktantů reakce r, G R: In(r/) = {sj G S\(sj, fj) G reanet A map((s/, r,-)) < 0} Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Formálni sémantika modelu Modifikované (regulované) reakce • reakční procesy mohou být regulovány modifikátory: • modifikátory neuvažovány stoichiometricky • Vj značí příslušný modifikační vliv (inhibice, aktivace, ...) • modifikátor může dělat více různých modifikací v dané reakci • modifikátory mohou incidovat s produkty/reaktanty • modifikátory lze chápat jako "postranní podmínky" reakce Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Formálni sémantika modelu Celý model • sémantika modelu je dána posloupností efektů reakcí v čase • uvažováno z daných výchozích hodnot proměnných (počáteční podmínky) • efekty různých reakcí probíhají souběžně (true concurrency) • proměnné lze vyhodnocovat ve spojité i diskrétní doméně • individuální reakce deterministické: • za daných hodnot reagujících proměnných nejvýše jeden efekt možný • "globální" nedeterminismus vlivem paralelismu (disk. domény) • individuální reakce nedeterministické: • vliv času a prostorových jevů (např. rušivé elementy v médiu) • "lokální' nedeterminismus (=>• stochastický model) • za daných hodnot možnost výběru z více efektů Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Formálni sémantika modelu Domény vyhodnocení Zavedeme značení: • SVal ... pro doménu hodnot proměnných (substancí S) • SVal = R+ ... koncentrace (molární objem) [mol] • SVal = N ... množství (počet molekul) • abstrakce v {0,...,k} - každá hodnota třída ekvivalence pro určitou hladinu • abstrakce v {0,1} - přítomnost/nepřítomnost substance v médiu • RVal ... pro doménu vyhodnocení reakcí (/?) • RVal = R+ ... reakční tok [mol/s] • RVal = {0,1} ... připravenost/nepřipravenost reakce • RVal = SVal|s| U ((-1) • SVal)lsl ... projev efektu na reagující substance Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Formálni sémantika modelu Obecná definice Uvažujme model Ai = (S, R, reanet, regnet, map). Definujeme stavový prostor modelu jako množinu 1^ c SVal|s| x RVal|R| spi n u j i c i V (si, řl), (s2, ř2) g TM-šÍ =s2=> r[ = ř2. Pozn.: Podmínka značí doplňkový (informativní) charakter reakční komponenty. Hodnotu proměnné s-, g S ve stavu o g T. značíme [s,]x( R+ (ohodnocení reakcí konstantami). • SVal = R+ ... koncentrace substance v médiu [mol] • RVal = R+ ... reakční tok [mol/s] InÍMW) = rates(/) • \[ (IsjU^))1™^'^1 sjein(n) • mass action kinetics: • rates(/) je tzv. reakční konstanta pro reakci r, Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Formálni sémantika modelu - přiklad Klasický spojitý deterministický model výpočet efektu reakce na reagující substance: • uvažujme stav a g 51m a RVal = R'5' . označme flux, = rates(/) • UsjsMn^m^))1"1^'^1 • IoJmÍ0") definujeme po složkách: j-tá složka (pro sy): ^ilnJM(o-)J) = map((sj, n)) ■ flux; Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Formálni sémantika modelu - příklad Klasický spojitý deterministický model Klasická (spojitá deterministická, populační) sémantika biologických modelů tvaru Ai = (S, R, reanet, 0, map, rates) je definována na základě sémantiky komponent S a R (viz předchozí slajdy) následujícím způsobem: • stavy tvoří spojitou množinu • SVal = R+ a RVal = R • efekt reakcí definován soustavou diferenciálních rcí: Uvažujeme map(g) = 0 kdykoliv map nedefinováno pro g. • sémantika modelu [yVÍ] : T-m ~^ ^-m Je simulována v konečném časovém intervalu [0, t], t g M+: značíme [A^]o(co) Pro daný výchozí stav oo & ^m- rj£R Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Formální sémantika modelu - příklad Klasický spojitý deterministický model d[S] dt d[E] = dt d[ES] dt fc![£][S] + fc2[£S] -fc![£][S] + fc2[£S] + fc3[£S] fci[£][S] - k2[ES] - k3[ES] d[P] dt k3[ES] Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho síť Obsah Specifikace modelu Model jako Petriho sít Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Definice Petriho sítě - syntax Petriho sít je čtveřice TV = (P, T, f, mo), kde: • P je konečná neprázdná množina míst (places), • T je konečná neprázdná množina přechodů (transitions), • f : ((P x T) U (T x P)) —> N je množina orientovaných hran vážených celými čísly, • mo : P —> N je iniciální označkovaní (marking). Petriho sít je graficky znázorňována jako bipartitní graf, místa jsou značena kružnicemi, přechody čtverci. Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Definice Petriho sítě - syntax Konvence • ohodnocení hran se uvádí pouze pokud > 1 • ohodnocení hrany 0 odpovídá žádné hraně • značkování vyjádřeno zobrazením puntíků (tokenů) uvnitř míst • v případě většího počtu než tři je počet tokenů v místě znázorněn číslicí Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Definice Petriho sítě - syntax Značení m(p) ... počet tokenů markingu m v místě p G P místa p G P splňující m(p) = 0 nazývame čistá premnožina uzlu x G P U T je značena •x = {y G P U T\f(y,x) ^ 0} postmnožina uzlu x G P U 7 je značena x. = {y G P U T\f(x,y) ^ 0} rozlišujeme následující specifické varianty post/premnožin: • »t C P, t» C P pro t G T" (premísta/postmísta) • »p C ľ, p» C ľ pro p G P (prepřechody/postpřechody) • rozšířeno na množiny X C Pu ľ: X. = IJ x. .X = IJ .x x£X x£X Specifikace modelu Sémantika modelu Petriho sít - příklad • prepřechody »{A, B} = Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho sít Petriho sít - příklad • prepřechody »{A, B} ={/i, r2} • postpřechody {C, D, E}» = Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho sít Petriho sít - příklad • prepřechody »{A, B} ={/i, f2J • postpřechody {C, D, E}» ={r$, r$} Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Definice Petriho sítě - sémantika Mějme Petriho sít TV = (P, T, f, m0). • přechod t g T je uschopněn v označkovaní m, pokud Vp g »t. m{p) > f (p, ř); značíme m[t) • libovolný přechod, který je uschopněn, může být proveden • při provedení přechodu je dosaženo nové označkovaní m', píšeme m[t)m', splňující Vp g P. m'{p) = m{p) - f {p, t) + f (t, p) • přechod je proveden atomicky • provedení přechodu spotřebovává nulový čas. Sémantika celé sítě je definována jako množina všech proveditelných sekvencí přechodů, typicky fixováno k danému iniciálnímu označkovaní. Uspořádání v sekvencích může být úplné (interleaving) nebo částečné (partial order). Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Definice Petriho sítě - sémantika • množina všech dosažitelných označkovaní z daného označkovaní m je značena [m) • typicky zajímavá [mo) pro iniciální marking mo • označkovaní lze zapisovat maticově jako (sloupcové) vektory: m = ((m(p))peP)r Specifikace modelu sémantika modelu Petriho sít - příklad Model jako Petriho síť Specifikace modelu sémantika modelu Petriho sít - příklad Model jako Petriho síť Specifikace modelu sémantika modelu Petriho sít - příklad Model jako Petriho síť Specifikace modelu sémantika modelu Petriho sít - příklad Model jako Petriho síť Model Petriho sit a biologický model Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu sémantika modelu Petriho sít a biologický model Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho sít Petriho sít a biologický model E P Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Petriho sit a biologický model >o^i—o Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Petriho sit a biologický model Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelů pomoci Petriho sítí Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK Specifikace modelu Sémantika modelu Model jako Petriho síť Specifikace modelů pomoci Petriho sítí Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK Specifikace modelu sémantika modelu Model jako Petriho sit Literatura |y| Kitano, H. Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology. Curr Genet., 2002. | Palsson, B. Systems Biology: Properties of Reconstructed Networks. Cambridge University Press, 2006. Q Alon, U. An Introduction to Systems Biology: Design Principles of Biological Circuits. Chapman & Hall, 2006. Q Bower, J.M. & Bolouri, H. Computational Modeling of Genetic and Biochemical Networks. Bradford Book, 2001. Q Noble, D. The Music of Life: Biology Beyond the Genome Oxford University Press, 2006.