PA 054-' Formálni modely v systémové biologii David Šafránek
12.3.2010
Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky.
INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ
Reprezentace reakční sítě prostřednictvím Petriho sítě
Uvažujme model (reakční sít) M = (S, R, reanet, 0, map). Model lze reprezentovat jako Petriho sít TV = (P, T, f, mo) pro vhodnou výchozí konfiguraci reprezentovanou označkováním mo:
• P = S
• T = R
• f:
f ({p, t)) = k o {p, t) G reanet A map((p, ŕ)) = -k f ({t, p)) = k o {p, t) G reanet A map((p, ŕ)) = k
Rozšířeni o regulační interakce
Uvažujme model M = (S, R, reanet, regnet, map). Model lze reprezentovat jako Petriho sít TV = (P, T, f, mo) pro vhodnou výchozí konfiguraci reprezentovanou označkováním mo:
• viz předch. slide
• dále rozšíříme f následujícím způsobem:
f({p, t)) = 1     {p, t, act) G regnet
f((t, p)) = 1 ^ (p, t, act) G regnet • jak modelovat interakce typu inh?
Interpretace tokenů
• diskrétní sémantika proměnných s; G S
• SVa/ = N0
• 1 token ~ 1 molekula
• při kvalitativní analýze interpretujeme binárně:
. 0^ {šiju =0 . 1     {šiju > 0
• alternativní možnost:
• 0     [s,-]M < /r,-
• 1     [s,-]x > k-,
kde /r,- G No je prahová konstanta specifická pro místo s,-
Analýza Petriho sítí - Ohraničeno st
Kvalitativní behaviorální vlastnosti
Uvažujme Petriho sít TV = (P, T, f, mo).
• Místo p G P je k-ohraničené, pokud 3k G No, m G [mo)-m(p) < k.
• Sít N je ohraničená, pokud pro každé místo p G P existuje k G No t.ž. p je Á-ohraničené.
• Sít M je strukturně ohraničená, pokud je ohraničená pro libovolné počáteční označkovaní mo.
Analýza Petriho sítí - Ohraničeno st
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
Analýza Petriho sítí - Ohraničeno st
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
Analýza Petriho sítí - Živost
Kvalitativní behaviorální vlastnosti
Uvažujme Petriho sít TV = (P, T, f, mo).
• Přechod t G T je mrtvý y označkovaní m, pokud fiml G m[).m'[t).
• Přechod t G T je živý, pokud není mrtvý v libovolném označkovaní dosažitelném z mo.
• Označkovaní m je mrtvé (deadlock), pokud neexistuje přechod uschopněný v m, /Bt G T. m[t).
• Sít TV je slabě živá (deadlock-free), pokud mo[) neobsahuje žádné mrtvé označkovaní.
• Sít TV je (silně) živá, pokud každý přechod t G T je živý.
Analýza Petriho sítí - Živost
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
Analýza Petriho sítí - Živost
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
[2,0,0]
Analýza Petriho sítí - Ohraničeno st
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
[1,1,0,0,0]      (0,0,1,0,0)       (0,0,0,0,1) (1.0.0.1,0)
Analýza Petriho sítí - Ohraničeno st
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
[1,1,0,0,0]      (0,0,1,0,0)       (0,0,0,0,1) (1.0.0.1,0)
deadlock-free, živá
Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost
Kvalitativní behaviorální vlastnosti
Uvažujme Petriho sít TV = (P, T, f, mo).
TV je reverzibilní, pokud Vm e mo[). mo G m[).
Reverzibilní sít má nutnou sebeiniciační schopnost.
Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
[1,1,0,0,01      (0,0,1,0,01       (0,0,0,0,1) (1,0,0,1,0)
Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
reverzibilní
Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost
Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad
[1,1,0,0) [0,0,1,0]
není reverzibilní
Analýza Petriho sítí
Interpretace behaviorálních vlastností
ohraničenost
• žádná substance nemůže nekontrolované expandovat
• uzavřený biologický systém by měl být za normálních podmínek vždy ohraničený
živost
• slabá — nemůže nastat situace, kdy nemůže probíhat žádná reakce
=>• uzavřený biologický systém by měl být slabě živý za předpokladu nevyčerpatelnosti energetických zdrojů (nutrientů)
• silná — každá reakce je opakovaně uplatňována
=>• ovlivněno genetickou regulací (implementace genomu v daném okamžiku)
reverzibilnost
• vratný energetický proces
• např. fosforylace/defosforylace
Analýza Petriho sítí
Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK
Analýza Petriho sítí
Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK
Uzavřené vs. otevřené modely
Uvažujme model M = (S, R, reanet, regnet, map). Model je uzavřený, pokud jsou splněny následující podmínky:
1. Vs g S :
(3r, r' g R. (s, r) g reanet A map((s, r)) < 0
A(s, r') g reanet A map((s, r')) > 0) V(3r g R, 7 g {inh, act}. (s, r, 7) g regnet)
2. Vr g /? :
(3s, s' g S. (s, r) g reanet A map((s, r)) < 0
A(s', r) g reanet A map((s', r)) > 0) V(3s g S, 7 g {inh, act}. (s, r, 7) g regnet)
Je-li některá z podmínek porušena, nazýváme model otevřený. Prvek s G S (resp. r E R) porušující podmínku (1) (resp. (2)) se nazývá hraniční.
Uzavřené vs. otevřené modely
Interpretace pro Petriho sítě
Petři ho sít TV = (P, T, f, mo) reprezentuje otevřený model (je otevřená), pokud obsahuje některý z níže uvedených paternů
a navíc platí některá z podmínek:
• pro patern vlevo:
• fit G T. f ({t, po}) > 0 (»po = 0), hraniční (vstupní) místo
• fip G P. f{(to, p}) > 0 (to» = 0), hraniční (výstupní) přechod
• pro patern vpravo:
• fip G P. f{(p, íi)) > 0 (»ti = 0), hraniční (vstupní) přechod
• fit G T. ŕ~((pi, t)) > 0 (pi» = 0), hraniční (výstupní) místo
Uzavřené vs. otevřené modely
Interpretace pro Petriho sítě
Petři ho sít TV = (P, T, f, mo) reprezentuje otevřený model (je otevřená), pokud obsahuje některý z níže uvedených paternů
a navíc platí některá z podmínek:
• pro patern vlevo:
• fit G T. f ({t, po}) > 0 (»po = 0), hraniční (vstupní) místo
• fip G P. f{(to, p}) > 0 (to» = 0), hraniční (výstupní) přechod
• pro patern vpravo:
• fip G P. f{(p, íi)) > 0 (»ti = 0), hraniční (vstupní) přechod
• fit G T. ŕ~((pi, t)) > 0 (pi» = 0), hraniční (výstupní) místo
Petriho sít obsahující alespoň jedno hraniční místo nebo přechod nemůže být současně živá a ohraničená.
Uzavřené vs. otevřené modely
Interpretace pro Petriho sítě hranice modelu
modelovaný modul
Uzavřené vs. otevřené modely
Interpretace pro Petriho sítě hranice modelu
modelovaný modul
Uzavřené vs. otevřené modely
Petriho sít - Zachování ohraničenosti
hranice modelu
modelovaný modul
Analýza Petriho sítí
Kvalitativní strukturní vlastnosti
Uvažujme Petriho sít TV = (P, T, f, mo).
ORD TV je ordinární, pokud
Vx, y G P U T. f{x, y) ^ 0 => f{x, y) = 1
HOM TV je homogenní, pokud
Vp G P. t, ť G p.      f(p, í) = f(p, ť) CSV TV je konzervativní, pokud
Vte T. £pe.řf(p,t) = £pet.f(t,p) 5CF TV je staticky bezkonfliktní, pokud Vř, ť G T. t ^ ť => »t n »ť = 0 SC TV je silně souvislá pokud graf reprezentující TV je silně souvislý
Analýza Petriho sítí
Kvalitativní strukturní vlastnosti
-<ORD => buď není živá nebo není 1-safe
CSV => strukturně ohraničená
SCF sítě generují deterministický přechodový systém
-iSC => bud není živá nebo není ohraničená
Analýza Petriho sítí
Strukturní podtřídy
Uvažujme Petriho sít TV = (P, T, f, mn).
SM TV je P-systém (State Machine), pokud Vř g T. |»ř| = \ f\ < 1
MG TV je T-systém (Marked Graph), pokud Vp g P. |»p| = |p»| < 1
EFC TV je Extended Free-Choice systém, pokud
Vp, q g P. p» n q» = 0 v p» = q»
KS TV je Extended Simple systém, pokud
Vp, q g P. p» n q» = 0 V p» c q» V q» c p
Analýza Petriho sítí
Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK
Analýza Petriho sítí
Maticová reprezentace Petriho sítí
Uvažujme Petriho sít TV = (P, T, f, mo).
• Maticí incidence C sítě TV rozumíme matici C : P x T —> Z splňující C(p, ŕ) = f (t, p) - f (p, t).
• Vektorem míst x rozumíme vektor x : P —> Z (libovolný sloupec matice C).
• Vektorem prechodu y rozumíme vektor y : T —> Z (libovolný řádek matice C).
Pozn.: Uvažujeme sloupcové vektory.
Analýza Petriho sítí
Maticová reprezentace Petriho sítí — Příklad
V o   1 oj
Index míst (substancí): s\...E, S2...S, S3...ES, S4...P
Analýza Petriho sítí
Maticová reprezentace Petriho sítí — Příklad
V o   1 oj
Index míst (substancí): s\...E, S2...S, S3...ES, S4...P Matice C plně reprezentuje výše zobrazenou Petriho sít.
Analýza Petriho sítí
Maticová reprezentace Petriho sítí
Incidenční matice nemusí plně reprezentovat Petriho sít Postačující podmínkou pro plnou reprezentaci je vlastnost:
Vx, y G P U T. f (x, y) ^ 0     f (y, x) = 0
Sít splňující tuto vlastnost se nazýva čistá (pure)
Analýza Petriho sítí
P-invarianty a T-invarianty
Uvažujme Petriho sít TV = (P, T, f, mo), necht C je matice incidence TV.
• Vektor míst x se nazýva P-invariant, pokud je řešením soustavy:
xT-C =0T
• Vektor přechodů y se nazýva T-invariant, pokud je řešením soustavy:
C-y = 0
Analýza Petriho sítí
Význam P-invariantů
Uvažujme Petriho sít TV = {p, t, f, mo). Necht x = (xi, ...,Xk)T je P-invariant, k = \ p\. Předpokládáme standardní indexaci míst (substancí) a přechodů (reakcí). Pak platí:
k
Vte t. ^x/-C(/,t) = 0 ;=i
Ekvivalentně lze přepsat:
ví e t.   *(p) = E x(p)
Všechna místa P-invariantu jsou vždy ohraničená.
Každý přechod se chová vůči P-invariantu konzervativně:
Celkové množství substancí příslušných P-invariantu je konzervováno.
Analýza Petriho sítí
Význam T-invariantů
Uvažujme Petriho sít TV = (P, T, f, mn). Necht y = (yi, ...,yk)T je T-invariant, k = \ T\. Předpokládáme standardní indexaci míst (substancí) a přechodů (reakcí). Pak platí:
k
VpeP. £C(pJ).y; = 0
7=1
Ekvivalentně lze přepsat:
vPeP.J2 y(t) = E
te»p tep»
Přechody T-invariantu mají nulový efekt na místa (nemění označkovaní). T-invarianty charakterizují stabilitu systému:
T-invariant je konfigurace reakčního toku implikující stabilitu substancí.
Analýza Petriho sítí
P-invarianty a T-invarianty — Příklad
xi = (1,1,0) = (A, B), asa = (0, 0,1) = (E)
yi = (l,0,2) = (rl,2.r3), Ví = (0,1,1) = (r2, r3)
S/3 = (1,1,3) = yi + yi
xi,X2 ... minimální P-invarianty; y\,y2 ■■■ minimální T-invarianty minimální invarianty tvoří bazi prostoru invariantů
y2 je triviálníT-invariant (reversibilní reakce vždy tvoří T-invariant)
Analýza Petriho sítí
Význam T-invariantů
Uvažujme Petriho sít J\í = (P, T, f, mo). Nechť y = (yi, ...,yk)T je T-invariant v AT. T-invariant y se nazýva realizovatelný y označkovaní m, pokud existuje částečně uspořádaná sekvence přechodů a = a\a2-..an obsahující každý přechod t G y právě yt-krát a a je proveditelná v m.
xi = (1,1,0) = (A, B). T,2 = (0,0,1) = (E)
S/l = (1,0,2) = (rl, 2 - r3). y-2 = (0,1,1) = (r2, r3)
S/3 = (1,1,3) =1/1+3/2
• sekvence r?.r% je proveditelná v mo = {A[2], B[0], E[l]), T-invariant y2 je tedy realizovatelný v mo
• sekvence r^r^r^r^, je proveditelná v m = (A[3], B[3], E[l]), T-invariant yz je tedy realizovatelný m m
Analýza Petriho sítí
Vlastnosti indukované invarianty
• invarianty umožňují statickou analýzu z níž lze vyvozovat informace o dynamice
• analýza invariantů je nezávislá na označkovaní
• pokrytí sítě invarianty:
CPI pokrytí P-invarianty (každé místo součástí P-invariantu)
CPI =>• strukturní ohraničenost CTI pokrytí T-invarianty (každý přechod součástí T-invariantu)
-iCT/ =>• existuje mrtvý přechod (neživost) SCTI (silné) pokrytí pouze netriviálními T-invarianty
-iSCTI =>• možnost redukovat sít
Analýza Petriho sítí
P-invarianty a T-invarianty — Příklad
indexace míst: S\...E, S2...S, S3...ES, S4...
P-invarianty:
. (1,0,1,0): m(E) + m(ES) = 1
(0,1,1,1): m(S) + m(ES) + m(P) = 1
T-invarianty:
• (1,0,1) CPI, ^CTI
=> sít je strukturně ohraničená, není živá
Analýza Petriho sítí
Invarianty a strukturní vlastnosti sítě
• Uvažme sít M splňující ORD a náležící do S/W:
• každý minimální cyklus v J\í je minimální T-invariant
SC =>• minimální cykly jsou právě (minimální) T-invarianty
• SC =>• všechna místa tvoří minimální P-invariant
• Uvažme sít M splňující ORD a náležící do MG:
• každý minimální cyklus v TV" je minimální P-invariant
• SC =>• minimální cykly jsou právě (minimální) P-invarianty
• SC =>• všechna místa tvoří minimální T-invariant
Analýza Petriho sítí
P-ínvaríanty a T-ínvaríanty — Cvičení
1. určete strukturní vlastnosti {ORD, HOM, CSV, SCF, SC)
2. zařaďte do strukturní třídy (SM, MG, EFC, ES)
3. najděte minimální P-invarianty a T-invarianty 4- vyvoďte závěry pro ohraničenost a živost
Hint: (1-4) nástroje Charlie/SNOOPY http://www-dssz.informatik.tu-cottbus.de/software/charlie/ (2-4) nástroj PIPE2 http://pipe2.sourceforge.net/