PA054: Formální modely v systémové biologii
David Šafránek
23.4.2010
Obsah
Spojitý vs. diskrétní model
Uvažujme modely tvaru M = S, R, reanet, ∅, map, rates (tzv. reakční
sítě), rozšířené o komponentu rates : R → R+
(ohodnocení reakcí
konstantami).
spojitá sémantika diskrétní sémantika
doména s M s con
M ∈ R+
0 s dsc
M ∈ N0
molární koncentrace [M] počet molekul
det. kinetická konstanta parametr exp. rozložení (CTMC)
význam rates(r) rychlost reakce frekvence provedení reakce
[s−1], [M−1 · s−1] 1
rates(r)
. . . prům. čas mezi reakcemi
Spojitý vs. diskrétní model
abstrahovan
modelovan
cas
promenne
diskretni spojite
kvalitativni model
stochasticky model spojity modelaproximace
abstrakce
abstrakce
Spojitý vs. diskrétní model
abstrahovan
modelovan
cas
promenne
diskretni spojite
kvalitativni model
stochasticky model spojity model
kvalitativni Petriho site
LTL/CTL model checking
aproximace
abstrakce
abstrakce
Spojitý vs. diskrétní model
abstrahovan
modelovan
cas
promenne
diskretni spojite
kvalitativni model
stochasticky model spojity model
kvalitativni Petriho site
LTL/CTL model checking
stochasticke Petriho site
PCTL/CSL model checking
aproximace
abstrakce
abstrakce
Spojitý vs. diskrétní model
abstrahovan
modelovan
cas
promenne
diskretni spojite
kvalitativni model
stochasticky model spojity model
kvalitativni Petriho site
LTL/CTL model checking
stochasticke Petriho site
PCTL/CSL model checking
spojite Petriho site
diferencialni rovnice
aproximace
abstrakce
abstrakce
Spojitá interpretace míst a diskrétní aproximace
• tokeny lze interpretovat v R+
0 jako molární koncentrace [M]
• pro pravděpodobnostní model checking nutno aproximovat:
• předpokládejme molární koncentraci všech látek omezenou
(interval 0, max) ⊂ R)
• rovnoměrné rozdělení do N intervalů:
0, (0, 1 ·
max
N
, (1 ·
max
N
, 2 ·
max
N
, . . . , (N − 1 ·
max
N
, N ·
max
N
Kalibrace aproximace
• spojitý průběh koncentrace pro p ∈ P můžeme porovnat se
stochastickým (diskrétním) modelem:
s con(t) = σ ·
N
i=1
(i · Pr{ s dsc(t) = i})
kde:
• σ ∈ R+
určuje jemnost rozdělení (délku intervalu) [M]
• N je počet úrovní
• s dsc (t) (resp. s con(t)) určuje aktuální diskrétní (resp.
spojitou) úroveň v čase t
Kalibrace aproximace
• stochastický model lze převést na deterministický (spojitý)
• pro ordinární sítě dostáváme pro hazardní funkci reakce t ∈ T:
ht = kt · N ·
p∈•t
(
m(p)
N
)
kde kt je deterministická kinetická konstanta
Konverze/rozklad látky v čase
A
k
−→ B
• předpokládejme [A] nádoba obsahující nA molekul
• kolik molekul se rozpadne/zkonvertuje v čase t?
• hodnota přímo úměrná hodnotě nA v daném okamžiku
−
dnA(t)
dt
= k · nA(t)
• koeficient úměrnosti je konstanta k [s−1
]
tzv. reakční konstanta (koeficient)
- determinuje rychlost reakce
Exponenciální rozklad/konverze
A
k
−→ B
−dnA(t)
dt = k · nA(t) ⇔ nA(t) = nA(0) · e−kt
• lineární dif. rce 1. řádu
• jednoznačné řešení
• numericky aproximovatelné
• jednotka k [s−1]
Exponenciální rozklad/konverze
Diferenciální rovnice reakcí 1. řádu – konverze
A
k
−→ B
d[A]
dt
= −k[A]
d[B]
dt
= k[A]
Diferenciální rovnice reakcí 1. řádu – inflow
k
−→ B
d[B]
dt
= k
Diferenciální rovnice reakcí 1. řádu – rozklad
A
k
−→
d[A]
dt
= −k[A]
Diferenciální rovnice reakcí 2. řádu – syntéza
A + B
k
−→ AB
d[A]
dt
= −k[A][B]
d[B]
dt
= −k[A][B]
d[AB]
dt
= k[A][B]
• zákon o aktivním působení hmoty (Law of Mass Action)
• A i B musí mít řádově srovnatelné koncentrace
• jednotka k [M−1 · s−1]
Diferenciální rovnice reakcí 2. řádu – homeosyntéza
A + A
k
−→ AA
d[A]
dt
= −k[A]2
d[B]
dt
= −k[A]2
d[AB]
dt
= k[A]2
• zákon o aktivním působení hmoty (Law of Mass Action)
• jednotka k [M−1 · s−1]
Diferenciální rovnice reakcí 2. řádu – rozklad
AB
k
−→ A + B
d[A]
dt
= k[AB]
d[B]
dt
= k[AB]
d[AB]
dt
= −k[AB]
Stochastický vs. deterministický model
• molární koncentrace [M]:
c =
n
V
kde n je množství látky [mol], V je objem roztoku [l]
• vyjadřuje se pomocí Avogadrovy konstanty (počet částic v 1
molu):
c =
N
NA · V
kde NA Avogadrova konstanta [mol−1], V objem roztoku [l] a
N je počet molekul.
• převodní faktor γ = NA · V :
N = c · γ
Stochastický vs. deterministický model
Mějme stochastický model M = S, R, reanet, ∅, map, rates . Vytvoříme
deterministický model M = S, R, reanet, ∅, map, rates :
Pro reakci r ∈ R definujeme převodní vztah mezi rates(r) a det.
kinetickou konstantou rates (r):
typ reakce r ∈ R M → M
A → B rates (r) = rates(r)
A + B → AB rates (r) = rates(r) · γ
A + A → AA rates (r) = rates(r)·γ
2
Formální sémantika modelu
Klasický spojitý deterministický model
Uvažujme modely tvaru M = S, R, reanet, ∅, map, rates (tzv.
reakční sítě), rozšířené o komponentu rates : R → R+ (ohodnocení
reakcí konstantami).
• SVal = R+ ... koncentrace substance v médiu [M]
• RVal = R+ ... reakční tok [M · s−1]
ri M(t) = rates(ri ) ·
sj ∈In(ri )
( sj M(t))|map( sj ,ri )|
• mass action kinetics:
• rates(ri ) je tzv. kinetická (reakční) konstanta pro reakci ri
Formální sémantika modelu
Klasický spojitý deterministický model
• výpočet efektu reakce na reagující substance: r1
P2P1 Pm
S2 SnS1
i1
in
j2
jm
i2
j1
• označme fluxi (t) = rates(ri ) · sj ∈In(ri )( sj M(t))|map( sj ,ri )|
• effekt pro proměnné:
d si M(t)
dt
=
i,j ∈reanet
map( i, j ) · fluxj (t)
Spojité Petriho sítě
Mějme Petriho síť N = P, T, f , m0 . Síť nazveme spojitou Petriho sítí,
pokud:
• P je konečná neprázdná množina míst (places),
• T je konečná neprázdná množina přechodů (transitions),
• f : ((P × T) ∪ (T × P)) → R+
0 je množina orientovaných hran
vážených celými čísly,
• v : T → H je přiřazení kinetické funkce ht každému přechodu t ∈ T
H :=
t∈T
{ht|ht : R|•t|
→ R}
• m0 : P → R+
0 je iniciální označkování (marking).
Kinetiku proměnných definujeme:
dm(p)
dt
=
t∈•p
f (t, p)v(t) −
t∈p•
f (p, t)v(t)
Obsah
Stoichiometrická matice
Uvažme model (reakční síť) M = S, R, reanet, ∅, map, rates .
Definujeme stoichiometrickou matici M modelu M po prvcích:
∀si ∈ S, rj ∈ R. Mij =
map( si , rj ), je-li definováno,
0, jinak.
Model jako síť reakčních komplexů
Uvažme model (reakční síť) M = S, R, reanet, ∅, map, rates .
Zavedeme alternativní definici komponenty reanet tak, aby zachycovala
relaci mezi reakcemi a příslušnými reakčními komplexy. Relaci budeme
značit recnet, recnet ⊆
|S|
i=1 N0 ×
|S|
i=1 N0, a definujeme:
• pro každé r ∈ R definujeme vstupní a výstupní komplex (po složkách
i ∈ {1, ..., |S|}):
cin(r)i =
(
−K, reanet( si , r ) ∧ K ≡ map( si , r ) < 0
0, jinak.
cout (r)i =
(
K, reanet( si , r ) ∧ K ≡ map( si , r ) > 0
0, jinak.
• recnet = { cin(r), cout (r) |r ∈ R ∧ cin(r) + cout (r) = 0}
Množinu všech komplexů modelu M značíme complexes(M):
complexes(M) = {cin(r)|r ∈ R} ∪ {cout(r)|r ∈ R}
Třídy souvislosti
Množinu L ⊂ complexes(M) nazýváme třídou souvislosti pokud
splňuje následující podmínky:
1. c ∈ L ⇒ (∀c ∈ complexes(M). c, c ∈ recnet ⇒ c ∈ L)
2. c ∈ L ⇒ (∀c ∈ complexes(M). c , c ∈ recnet ⇒ c ∈ L)
Počet tříd souvislosti modelu M značíme λM.
M. Feinberg: Lectures on Chemical Reaction Networks
http://www.che.eng.ohio-state.edu/~FEINBERG/LecturesOnReactionNetworks/
Třídy souvislosti – příklad
complexes(M) = L1 ∪ L2 :
L1 = {A1 + A2, A3, A4 + A5, A6}
L2 = {2A1, A2 + A7, A8}
⇒ λM = 2
Třídy souvislosti – příklad MAPK
λM = 6
Komplexnost modelu
Nechť M = S, R, recnet, ∅, map, rates model (síť reakčních
komplexů). Uvažujme jeho stoichiometrickou matici M.
Definujeme komplexnost modelu M jako nezáporné číslo κ ∈ N0
definované vztahem:
κ = |complexes(M)| − λM − h(M)
kde h(M) je hodnost stoichiometrické matice
Komplexnost modelu
Nechť M = S, R, recnet, ∅, map, rates model (síť reakčních
komplexů). Uvažujme jeho stoichiometrickou matici M.
Definujeme komplexnost modelu M jako nezáporné číslo κ ∈ N0
definované vztahem:
κ = |complexes(M)| − λM − h(M)
kde h(M) je hodnost stoichiometrické matice
Interpretace: Čím větší je κ, tím méně stoichiometrická matice
vystihuje dynamiku modelu (= tím složitější je model).
Komplexnost modelu – příklad
|complexes(M)| = 7
λM = 2
h(M) = 5
⇒ κ = 7 − 2 − 5 = 0
Třídy souvislosti – příklad MAPK
|complexes(M)| = 26
λM = 6
h(M) = 15
⇒ κ = 26 − 6 − 15 = 5
Hodnost stoichiometrické matice
• dimenze stoichiometrického prostoru je dána h(M)
• uvažme následující značení:
• NN ∈ Zh(M)×|R|
matice lineárně nezávislých řádků M
• ND ∈ Z(|S|−h(M))×|R|
matice lineárně závislých řádků M
M =
NN
ND
Hodnost stoichiometrické matice
• dimenze stoichiometrického prostoru je dána h(M)
• uvažme následující značení:
• NN ∈ Zh(M)×|R|
matice lineárně nezávislých řádků M
• ND ∈ Z(|S|−h(M))×|R|
matice lineárně závislých řádků M
M =
NN
ND
Definujeme spojovací (link) matici L ∈ Zh(M)×(|S|−h(M)) jako
matici splňující vztah:
ND = L · NN
Význam hodnosti stoichiometrické matice
• konzervace mas/energií — moiety conservation
• definováno jako v čase konstantní součet koncentrací
substrátů
• např. ATP + ADP
• zachyceno lineární závislostí řádků v M
• každý substrát v ND je konzervován lineární kombinací
substrátů v NN
• spojovací matice zachycuje právě tuto závislost
Podprostory stoichiometrické matice
Definujeme nulový podprostor M, značíme np(M), jako prostor
generovaný vektory splňujícími
M · v = 0
• dim(np(M)) = |S| − h(M)
• nulový prostor zachycuje stabilní distribuci reakčního toku
(flux)
• báze tohoto prostoru určuje tzv. elementární módy, které
vymezují podsítě modelu se specifickou dynamikou
Podprostory stoichiometrické matice
Definujeme levý nulový podprostor M, značíme lnp(M), jako
prostor generovaný vektory splňujícími
MT
· v = 0
• dim(lnp(M)) = |R| − h(M)
• levý nulový prostor zachycuje konzervační a časové invarianty
• všechny reakce zahrnuté v tomto prostoru manipulují s
konzervovanou masou/energií
Základní vlastnosti ODEs
• uvažujme nejprve skalární rovnici
dx(t)
dt
= f (x(t), t)
• pokud f nezávisí na čase hovoříme o autonomním systému:
dx(t)
dt
= f (x(t))
zjednodušeně lze psát:
dx
dt
= f (x)
• nullcline: {x|f (x) = 0}
Základní vlastnosti ODEs
Funkce f : D → R, D ⊂ R, je nazývána Lipschitz-spojitá právě
když existuje κ > 0 t.ž. pro všechna x, y ∈ D platí:
|f (x) − f (y)| ≤ κ|x − y|
Picard-Lindelövova věta
Nechť f : D → R je Lipschitz-spojitá a nechť x0 ∈ D. Potom
existuje > 0 t.ž. iniciální problém
dx
dt
= f (x), x(0) = x0
má právě jedno řešení x(t) pro všechna 0 ≤ t ≤ .
Základní vlastnosti ODEs
• libovolná dvě řešení pro libovolné dva různé iniciální problémy
mají prázdný průnik
• výsledek lze přímo zobecnit na systémy rovnic
• zejména každá funkce, která je spojitá a v každém bodě
existuje její derivace, je Lipschitz-spojitá
Systémy (soustavy) obecných diferenciálních rovnic
• dimenze systému n, uvažujeme stavový prostor X = Rn
+
• stav je vektor x(t) = x1(t), x2(t), ..., xn(t) T ∈ X
• f (x(t)) = f1(x(t)), f2(x(t)), ..., fn(x(t)) T
• předpokládáme ∀i. fi (x(t)) spojitá a diferencovatelná na X
• soustava ODEs:
d
dt






x1
.
.
.
xn






=






f1(x1, ..., xn)
.
.
.
fn(x1, ..., xn)






Stabilní stavy
Mějme systém dx
dt = f (x(t)).
Stav ¯x ∈ X je stabilním stavem (ekvilibriem) systému, právě když
platí f (¯x) = 0.
Stabilní stavy
Mějme systém dx
dt = f (x(t)).
Stav ¯x ∈ X je stabilním stavem (ekvilibriem) systému, právě když
platí f (¯x) = 0.
Typy stabilních stavů:
1. ¯x je stabilní ekvilibrium pokud pro každé > 0 existuje δ > 0
t.ž. řešení pro x0 = x0
1 , x0
2 , | x0
1 , x0
2 − ¯x1, ¯x2 | < δ, splňují
| x1(t), x2(t) − ¯x1, ¯x2 | < pro libovolné t > 0.
Stabilní stavy
Mějme systém dx
dt = f (x(t)).
Stav ¯x ∈ X je stabilním stavem (ekvilibriem) systému, právě když
platí f (¯x) = 0.
Typy stabilních stavů:
1. ¯x je stabilní ekvilibrium pokud pro každé > 0 existuje δ > 0
t.ž. řešení pro x0 = x0
1 , x0
2 , | x0
1 , x0
2 − ¯x1, ¯x2 | < δ, splňují
| x1(t), x2(t) − ¯x1, ¯x2 | < pro libovolné t > 0.
2. ¯x je nestabilní ekvilibrium pokud není stabilní.
Stabilní stavy
Mějme systém dx
dt = f (x(t)).
Stav ¯x ∈ X je stabilním stavem (ekvilibriem) systému, právě když
platí f (¯x) = 0.
Typy stabilních stavů:
1. ¯x je stabilní ekvilibrium pokud pro každé > 0 existuje δ > 0
t.ž. řešení pro x0 = x0
1 , x0
2 , | x0
1 , x0
2 − ¯x1, ¯x2 | < δ, splňují
| x1(t), x2(t) − ¯x1, ¯x2 | < pro libovolné t > 0.
2. ¯x je nestabilní ekvilibrium pokud není stabilní.
3. ¯x je asymptoticky stabilní ekvilibrium pokud ¯x je stabilní a
existuje δ > 0 t.ž. všechna řešení pro x0 = x0
1 , x0
2 ,
| x0
1 , x0
2 − ¯x1, ¯x2 | < δ, splňují
limt→∞| x1(t), x2(t) − ¯x1, ¯x2 | = 0.
Charakterizace stability v rovině
Uvažujme následující soustavu dimenze 2:
x1 = k1x1
x2 = k2x2
Tuto soustavu lze zapsat maticí (zn. M):
dx
dt
=
k1 0
0 k2
x1
x2
Řešení této soustavy pro iniciální problém x0 = x(0) je následující:
x1(t) = x1(0)ek1t
x2(t) = x2(0)ek2t
Charakterizace stability v rovině
Označme M =
k1 0
0 k2
.
Pro stabilní stav ¯x platí f (¯x) = 0, zde máme ¯x = 0, 0 .
Stabilní stav lze blíže charakterizovat vlastními čísly M.
Charakterizace stability v rovině
Označme M =
k1 0
0 k2
.
Pro stabilní stav ¯x platí f (¯x) = 0, zde máme ¯x = 0, 0 .
Stabilní stav lze blíže charakterizovat vlastními čísly M.
Výpočet vlastních čísel λ = λ1, λ2 :
det(M − λE) = 0
Charakterizace stability v rovině
Označme M =
k1 0
0 k2
.
Pro stabilní stav ¯x platí f (¯x) = 0, zde máme ¯x = 0, 0 .
Stabilní stav lze blíže charakterizovat vlastními čísly M.
Výpočet vlastních čísel λ = λ1, λ2 :
det(M − λE) = 0 ⇒ λ1 = k1, λ2 = k2
Charakterizace stability v rovině
Označme M =
k1 0
0 k2
.
Pro stabilní stav ¯x platí f (¯x) = 0, zde máme ¯x = 0, 0 .
Stabilní stav lze blíže charakterizovat vlastními čísly M.
Výpočet vlastních čísel λ = λ1, λ2 :
det(M − λE) = 0 ⇒ λ1 = k1, λ2 = k2
Charakterizace stability v rovině
Nyní uvažme soustavu:
dx
dt
=
α β
−β α
x1
x2
Matice této soustavy má komplexně sdružená vlastní čísla:
λ1 = α + βi
λ2 = α − βi
Řěšení této soustavy mají následující tvar (pro a, φ parametry):
x(t) = aeαt cos(βt + φ)
−sin(βt + φ)
Charakterizace stability v rovině
Obecné lineární systémy
Uvažujme systém:
d
dt
x1
x2
=
a b
c d
x1
x2
a označme M =
a b
c d
.
Existuje invertibilní matice přechodu P t.ž.:
y1
y2
= P−1 x1
x2
Označíme-li B = P−1MP, můžeme psát:
d
dt
y1
y2
= B
y1
y2
Obecné lineární systémy
• transformace daná maticí přechodu P zachovává vlastní čísla
• pokud M má dvě různá vlastní čísla λ1 = λ2, pak lze zvolit
B =
λ1 0
0 λ2
• pokud M má dvě komplexně sdružená vlastní čísla
λ1 = ¯λ2 = α ± βi, pak lze zvolit
B =
α β
−β α
Klasifikace ekvilibrií lineárního systému
Uvažujme systém:
d
dt
x1
x2
=
a b
c d
x1
x2
a označme M =
a b
c d
.
Definujeme stopu matice M, značíme tr(M), vztahem
tr(M) = a + d.
Platí:
• tr(M) = λ1 + λ2
• det(M) = λ1λ2
λ1,2 =
tr(M)
2
±
1
2
(tr(M)2 − 4det(M)
Klasifikace ekvilibrií lineárního systému
• tr(M) < 0 ... nutná podmínka pro asymptotickou stabilitu
• 0, 0 asymptoticky stabilní ⇔ všechna vlastní čísla mají
záporné reálné složky.
• 0, 0 asymptoticky stabilní ⇔ det(M) > 0 a tr(M) < 0.