Analýza logiky genových regulací
PB051: Výpočetní metody v bioinformatice a systémové biologii
David Šafránek
11.5.2012
Tento projekt je spolufinancován Fvmpskym sociálním fondem s státním rozpočtem České repuhliky.
NVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ
Analýza logiky genových regulací
Obsah
Analýza logiky genových regulací
Analýza logiky genových regulací
Příklad modelu - autoregulace
-o( protein A )
gene a
Analýza logiky genových regulací
Příklad modelu - autoregulace ->( protein A )
gene a
0    12    3 4
• identifikace diskrétních úrovní exprese
Analýza logiky genových regulací
Příklad modelu - autoregulace
o{ protein A )
gene a
• spontánní (tzv. bázová) transkripce: A —> 4
Analýza logiky genových regulací
Příklad modelu - autoregulace
h>( protein A )
• místo projevu regulace (A G {3,4} => regulace aktivní)
Analýza logiky genových regulací
Příklad modelu - autoregulace
h>( protein A )
gene a
cílový bod regulace (A G {3, 4} =>- A —> 0)
Analýza logiky genových regulací
Stavový prostor - autoregulace
• přechodový systém (S, T, So)
• S množina stavů, S = {0,1, 2, 3, 4}
• So C S množina počátečních stavů
• ÍCSxS přechodová relace:
zdrojový stav	aktivní regulace	cílový stav
0	0; [A 4]	1
1	0; [>4 4]	2
2	0; [>4 4]	3
3	i4       i4; [i4 -> 0]	2
4	i4 ->- A; [A -> 0]	3
Analýza logiky genových regulací
Stavový prostor - autoregulace
přechodový systém pro negativní autoregulaci (S, T, Sq
4			0	
	f			f
3			1	
Analýza logiky genových regulaci
Přiklad modelu složené regulace
gene a
gene b
Analýza logiky genových regulaci
Diskrétní charakteristika dynamiky
gene a gene b
i i i
0    1 0 12
• identifikace diskrétních úrovní exprese
Analýza logiky genových regulaci
Diskrétní charakteristika dynamiky
• spontánní (tzv. bázová) transkripce: A —> 1, B —> 2
Analýza logiky genových regulací
Charakteristika regulace - autoregulace
• místo projevu regulace B —>   B (ß = 2 => regulace aktivní)
Analýza logiky genových regulací
Charakteristika regulace - autoregulace
Analýza logiky genových regulací
Charakteristika regulace - vstupní funkce
• místo projevu regulace B —>   A (ß £ {1,2} =>• reg. aktivní)
Analýza logiky genových regulací
Charakteristika regulace - vstupní funkce
• místo projevu regulace A —>   A (A = 1 => reg. aktivní)
Analýza logiky genových regulací
Charakteristika regulace - vstupní funkce
• AND-kompozice regulací A —>   A A B —> /4: i4 = lAße {1, 2} =>• regulace aktivní
Analýza logiky genových regulací
Charakteristika regulace - vstupní funkce
A = lAB€{l,2}=>A^>0
Analýza logiky genových regulací
Stavový prostor - synchronní sémantika
• přechodový systém (S, 7~, So) . S = {0,1} x {0,1, 2}
• So C S, uvažujeme So — S
• T C S x S prechodová relace (zobrazení):
zdrojový stav	aktivní regulace	cílový stav
[0,0]	0; [A     1, B 2]	[1,1]
[0,1]	B^- A; [A     0, B 2]	[0,2]
[0,2]	6       6 A 6       A [A     0, B 0]	[0,1]
[1,0]	A [/*   o, e 2]	[0,1]
[1,1]	-4       -4 A B       A [-4     0, 6 2]	[0,2]
[1,2]	/4 —>_ A A B —>_ A A B —>_ B; [A     0, B 0]	[0,1]
Analýza logiky genových regulací
Stavový prostor - synchronní sémantika
přechodový systém (S, T, So = S)
V v
Analýza logiky genových regulací
Stavový prostor - asynchronní sémantika
• přechodový systém (S, T, So)
. S = {0,1} x {0,1, 2}
• So C S, uvažujeme So — S
• T C S x S prechodová relace:
zdroj, stav	aktivní regulace	cílové stavy
[0,0]	0; [A^Í,B^ 2]	[1,0], [0,1]
[0, i]	B       A; [A     0, B 2]	[0,2]
[0,2]	6       6 A 6       A [A     0, B 0]	[0,1]
[1,0]	A       A; [A     0, B 2]	[0,0], [1,1]
[1,1]	A^- AAB^- A; [A     0, B 2]	[0,1], [1,2]
[1,2]	-4       -4 A 6       ^ A B       6; [4     0, 6 0]	[0,2], [1,1]
Analýza logiky genových regulací
Stavový prostor - asynchronní sémantika
přechodový systém (S, T, So = S)
—►CBN-MS
i_i      i_i       i_i
Analýza logiky genových regulací
Vlastnosti diskrétních sémantik
• synchronní sémantika
• efekt aktivních regulací uplatněn pro všechny proteiny ve stejný okamžik
• nerealistická approximace, dává však deterministický přechodový systém
• asynchronní sémantika
• efekt aktivních regulací uplatněn pro každý protein individuálně (interleaving)
• nutno uvažovat všechny možné souběhy
• věrnější aproximace, dává však nedeterministický přechodový systém
• možnost definovat priority
Analýza logiky genových regulací
Nástroj GINsim
nástroj Gene Interaction Network simulation (GINsim) http://gin.univ-mrs.fr/GINsim/accueil.html
• umožňuje asynchronní i synchronní simulaci transkripční regulace
• inherentně diskrétní model (vícehodnotová logika)
• místo přesné hodnoty koncentrace rozlišujeme několik diskrétních úrovní
s každou regulací spjat aktivační interval diskrétních úrovní specifikující kdy je regulující protein aktivní
• u každého proteinu je specifikován individuální/kompozitiní projev vstupních regulací
• možnost neregulované (bázové) transkripce
• grafové algoritmy pro transkripční sít i přechodový systém
logiky genových regulaci
Literatura
Bower, J.M. & Bolouri, H. Computational Modeling of Genetic and Biochemical Networks. Bradford Book, 2001.
A.G. Gonzalez, A. Naldi, L. Sanchez, D.Thieffry, C. Chaouiya. GINsim: a software suite for the qualitative modelling, simulation and analysis of regulatory networks. Biosystems (2006), 84(2):91-100
Kauffman, S. A. (1969). Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets. Journal of Theoretical Biology, 22:437-467