Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
PA052: Úvod do systémové biologie
David Šafránek
18.11.2010
INVESTICE DŮ ROZVOJE VZDĚLÁVANÍ
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Obsah
Petriho sítě pro specifikaci modelů
Boolovské sítě pro specifikaci modelů
Algebry procesů pro specifikaci modelů
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Specifikace a analýza modelu v kontextu SB
rekonstrukce sítí
databáze biol. znalostí + literatura
validace modelu
genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ...
biologická sít
objevené vlastnos
dotazy na model
specifikace modelu
SBML, diterenciální rovnice, boolovská sít, Petriho sít, ...
analýza modelu
statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking
verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Obsah
Petriho sítě pro specifikaci modelů
Boolovské sítě pro specifikaci modelů
Algebry procesů pro specifikaci modelů
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Definice Petriho sítě - syntax
Petriho sítje čtveřice M = (P, T, f, mo), kde:
• P je konečná neprázdna množina mist (places),
• T je konečná neprázdná množina přechodů (transitions),
• f : ((P x 7") U (7" x P)) —> N je množina orientovaných hran vážených celými čísly,
• mo : P —> N je iniciální označkovaní (marking).
Petriho sít je graficky znázorňována jako bipartitní graf, místa jsou značena kružnicemi, přechody čtverci.
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Definice Petriho sítě - sémantika
Mějme Petriho sít TV = (P, T, f, mQ).
• přechod t £ T je uschopněn v označkování m, pokud Vp £ »ř. m(p) > f(p, ř); značíme m[ř)
• libovolný přechod, který je uschopněn, může být proveden
• při provedení přechodu je dosaženo nové označkování rvi, píšeme m[t)m', splňující
Vp G P. m\p) = m{p) - f{p, t) + f(t, p)
• přechod je proveden atomicky
• provedení přechodu spotřebovává nulový čas.
Sémantika celé sítě je definována jako množina všech proveditelných sekvencí přechodů, typicky fixováno k danému iniciálnímu označkování. Uspořádání v sekvencích může být úplné (interleaving) nebo částečné (partial order).
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Definice Petriho sítě - sémantika
• množina všech dosažitelných označkovaní z daného označkovaní m je značena [m)
• typicky zajímavá [mo) pro iniciální marking rriQ
• označkovaní lze zapisovat maticově jako (sloupcové) vektory:
m = ((m(p))peP)T
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít - přiklad
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro
Petriho sít - možnosti sémantiky
• diskrétní chápání míst
m'(p) = m(p)-f(p, t) + f(t,p)
• spojité chápání míst
dm{p)
dt
te»p tep*
kde v(t) je spojitá funkce charakterizující okamžitý tok přechodem ŕ, např. zákon o aktivním působení hmoty
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít - možnosti sémantiky
• stochastické chápání přechodů
—> označkovaní jako stochastický proces {m(t)\t G M,^}
• pravděpodobnost provedení přechodu r v čase r:
r ~ Exp(Xr(m))
fr{T) = \r{m)e(-x^m^
kde Xr(m) je funkce přiřazující přechodu r hazard
• splňuje Markovovu vlastnost (Markovův řetězec) - viz PA054
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít - možnosti analýzy
• statická analýza
• ohraničenost, živost, reverzibilnost stabilní konfigurace toku hmoty
• konzervace hmoty
• v principu analogie stoichiometrické analýzy
• kvalitativní analýza
• dosažitelnost
—> ohraničenost, živost, reverzibilnost, dead-lock
kvantitativní analýza
• emergentní vlastnosti dynamiky
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít a biologický model
s	rl	p
	■« r2n	
s		p
A        rl B
1-2
	rl/r2	
s		P
O**—HUH—*0
A      rl/r2 B
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít a biologický model
E
* rl/r2     I I    r3 jf1-
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít a biologický model
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít a biologický model
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít a biologický model
,o^4—O
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít a biologický model
,o^4—O
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít a biologický model
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Specifikace modelů pomoci Petriho sítí
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Specifikace modelů pomocí Petriho sítí
Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Spojitý vs. diskrétní model
kvalitativní Petriho site LTL/CTL model checking
kvalitativní model
M. Heiner, D. Gilbert, R. Donaldson. Petri Nets for Systems and Synthetic Biology. In Formal Methods for Computational Systems Biology, volume 5016 of LNCS, pages 215-264, Springer, 2008.
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Petriho sít - expresivita
univerzální výpočetní formalismus
plně zachycuje reakční sítě - tok hmoty
• možnost uplatnit tradiční modelovací principy
• využití výsledků počítačové vědy
zachycení regulační logiky
• problém se zachycením negativní/pozitivní vazby
• na kvalitativní úrovni lze řešit
• na kvantitativní úrovni nutno rozšíření: hybridní Petriho sítě
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Obsah
Petriho sítě pro specifikaci modelů
Boolovské sítě pro specifikaci modelů
Algebry procesů pro specifikaci modelů
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Abstrakce regulační logiky
studováno u genové regulace
• vliv exprese genů v jednom časovém okamžiku na expresi v následujícím časovém okamžiku
• dvou/vícestavová sémantika genu
• boolovská logika nad pozitivními a negativními vazbami
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Abstrakce regulační logiky
(a) Boolean network
Current		Next		
a a	a	9/	9Í	g'
0 0	Ü	0	0	i
0 0	i	0	0	i
0 ]	0	1	0	i
0 1	i	1	0	i
] 0		0	0	0
1 0	i	0	1	0
] ]	0	1	0	0
1 1	]	1	]	0
(b) Truth table
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Příklad modelu - autoregulace
-o( protein A )
gene a
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Příklad modelu - autoregulace ->( protein A )
gene a
0    12    3 4
• identifikace diskrétních úrovní exprese
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Příklad modelu - autoregulace
o{ protein A )
gene a
• spontánní (tzv. bázová) transkripce: A —> 4
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Příklad modelu - autoregulace
h>( protein A )
• místo projevu regulace (A G {3,4} => regulace aktivní)
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Příklad modelu - autoregulace
h>( protein A )
gene a
cílový bod regulace (A G {3, 4} =>- A —> 0)
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Stavový prostor - autoregulace
• přechodový systém (S, T, So)
• S množina stavů, S = {0,1, 2, 3, 4}
• So C S množina počátečních stavů
• ÍCSxS přechodová relace:
zdrojový stav	aktivní regulace	cílový stav
0	0; [A 4]	1
1	0; [A 4]	2
2	0; [>4 4]	3
3	i4       A; [A -> 0]	2
4	i4 ->- i4; [i4 -> 0]	3
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Stavový prostor - autoregulace
přechodový systém pro negativní autoregulaci (S, T, Sq = S) :
4			0	
	f			f
3			1	
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Přiklad modelu složené regulace
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Diskrétní charakteristika dynamiky
->( protein A )
gene a
gene b
0 1
0    1 2
identifikace diskrétních úrovní exprese
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Diskrétní charakteristika dynamiky
• spontánní (tzv. bázová) transkripce: A —> 1, B —> 2
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Charakteristika regulace - autoregulace
• místo projevu regulace B —>   B (B = 2 => regulace aktivní)
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Charakteristika regulace - autoregulace
-o( protein A )
gene a
gene b
0 1
©
1 2
cílový bod regulace B       B (B = 2 =>- B -> 0)
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Charakteristika regulace - vstupní funkce
• místo projevu regulace B —>   A (ß 6 {1,2} =>• reg. aktivní)
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Charakteristika regulace - vstupní funkce
• místo projevu regulace A —>   A (A = 1 => reg. aktivní)
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Charakteristika regulace - vstupní funkce
• AND- kom pozice regulací A —>   A A B —> A: A = 1 A B 6 {1, 2} =>• regulace aktivní
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Charakteristika regulace - vstupní funkce
A = lAB€{l,2}=>A^>0
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Stavový prostor - synchronní sémantika
• přechodový systém (S, T, So) . S = {0,l}x{0,l,2}
• So C S, uvažujeme So — S
• T C S x S přechodová relace (zobrazení):
zdrojový stav	aktivní regulace	cílový stav
[0,0]	0; [a     1, b 2]	[1,1]
[0,1]	e      A [4    0, b 2]	[0,2]
[0,2]	e^-SAe^- a [a   o, e o]	[0,1]
[1,0]	^    a [/\   o, e 2]	[0,1]
[1,1]	4       4 A 6       A [4     0, b 2]	[0,2]
[1,2]	-4       a A 6       4 A b       b; [a     0, b 0]	[0,1]
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Stavový prostor - synchronní sémantika
přechodový systém (S, T, So = S)
V v
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Stavový prostor - asynchronní sémantika
• přechodový systém (S, T, So)
. S = {0,1} x {0,1, 2}
• So C S, uvažujeme So — S
• T C S x S přechodová relace:
zdroj, stav	aktivní regulace	cílové stavy
[0,0]	0; [a^í,b^ 2]	[1,0], [0,1]
[0, i]	b       a; [a     0, b 2]	[0,2]
[0,2]	6       6 A 6       A [a     0, b 0]	[0,1]
[1.0]	a       a; [a     0, b 2]	[0,0], [1,1]
[1.1]	a^- aab^- a; [a     0, b 2]	[0,1], [1,2]
[1,2]	-4       -4 A 6       a A 6       6; [a     0, 6 0]	[0,2], [1,1]
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro
Stavový prostor - asynchronní sémantika
přechodový systém (S, T, So = S)
I ,
M h—H
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Vlastnosti diskrétních sémantik
• synchronní sémantika
• efekt aktivních regulací uplatněn pro všechny proteiny ve stejný okamžik
• nerealistická approximace, dává však deterministický přechodový systém
• asynchronní sémantika
• efekt aktivních regulací uplatněn pro každý protein individuálně (interleaving)
• nutno uvažovat všechny možné souběhy
• věrnější aproximace, dává však nedeterministický přechodový systém
• možnost definovat priority
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Použití boolovských modelů
• jednoduchá operační sémantika
• kvalitativní abstrakce parametrů
• vyžaduje zachycení logiky
• lze fitovat na microarray time-series data
• těžko realizovatelné (nutnost diskretizace)
• exponenciální stavová exploze
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Obsah
Petriho sítě pro specifikaci modelů
Boolovské sítě pro specifikaci modelů
Algebry procesů pro specifikaci modelů
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Princip modelování
Substráty - molekuly
• populace interagujících molekul
• každou molekulu (proteinu) lze popsat stavově
• stav zachycuje konfiguraci vazebných míst
• volná vazebná místa
• vazebná místa obsazena jinou molekulou (dimenzující stavy)
ľ         1     n »	1     .-i k	1
HEK   L_n	mek: 1	mek
		
formalizace prostřednictvím sekvenčního procesu:
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Princip modelování
Substráty - molekuly
• populace interagujících molekul
• každou molekulu (proteinu) lze popsat stavově
• stav zachycuje konfiguraci vazebných míst
• volná vazebná místa
• vazebná místa obsazena jinou molekulou (dimenzující stavy)
f 1	-i k'      i   .-. p.	1
mek L_i		HEK
		
formalizace prostřednictvím sekvenčního procesu:
| MEKp _MEKpp
?d2
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Princip modelování
Substráty - molekuly
• populace interagujících molekul
• každou molekulu (proteinu) lze popsat stavově
• stav zachycuje konfiguraci vazebných míst
• volná vazebná místa
• vazebná místa obsazena jinou molekulou (dimenzující stavy)
f 1	-i k'      i   .-. p.	1
mek L_i		HEK
		
formalizace prostřednictvím sekvenčního procesu:
r >	
requires	
phosporylating	
enzyme V. J	
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Princip modelování
Interakce
procE Ef
Eb
MEKpj^^^fMEKpp
?d2
procPP PPf
PPb
• paralelní chování procesů (molekul)
• binární synchronizace
• roztok lze modelovat jako populaci procesů:
proč mek | P^oc mek \ procE \ procE | procE | procpp \procpp
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Princip modelování
Interakce
procE	procMEK	procPP
1 -)	Jmek]	[ PPf ]
( \	?Pi
;	*
Eb
MEKpj^^^^MEKpp
?d2
PPb
• paralelní chování procesů (molekul)
• binární synchronizace
• roztok lze modelovat jako populaci procesů:
proč mek | P^oc mek \ procE \ procE | procE | procpp \procpp
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
individuální přechody a synchronizace lze modelovat stochasticky (provedení přechodu v čase t ~ Exp(r,-))
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Molekuly jako komunikující automaty
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Elementární reakce jako komunikující automaty QJL+Q A^A
A+B ->TA'+B'
A+A ->TA'+A"
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci model    Algebry procesů pro specifikaci mode
Elementární kalkulus pro popis (bio) chemických systémů
Syntax
E ::= 0 : X=M,E Reagents
M ::= 0 : tc;P © M Molecule
P ::= 0 i X I P Solution
71 ::= T(r) : ?n(r) : !n(r) Interaction prefix
CGF ::= E,P Chemical Ground Form
Andrew Phillips, Luca Cardelli, and Giuseppe Castagna, A Graphical Representation for Biological Processes in the Stochastic Pi-calculus, in Transactions in Computational Systems Biology, vol. 4230, pp. 123-152, Springer, November 2006
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesu pro specifikaci mode
Příklad
>a
X = !a(r);X ® ?b(s);Y Y = !b(s);Y ® ?a(r);X X I X I X I Y I Y
?b
XJO^Y
?a
!b
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Vlastnosti algebraického popisu
• obecný formalismus
• kompaktní zápis (tzv. rule-based přístup)
• modulární struktura
• definice fungují jako šablony možnost definice libovolné sémantiky
• operační vs. denotační sémantika
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Příklad modelování genetické regulační sítě
ir
Gene(a, b) = Tt.(Gene(a, b)\Protein(b))+?a.Blocked(a, b) Blocked(a, b) = ru.Gene(a, b) Protein(b) =\b.Protein(b) + rd.O
Ralf Blossey, Luca Cardelli, and Andrew Phillips, A Compositional Approach to the Stochastic Dynamics of Gene Networks, in Transactions in Computational Systems Biology, vol. 3939, no. 3939, pp. 99-122, Springer, January 2006
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Příklad modelování genetické regulační sítě
a c
lni
Gene(c, a)\ Gene(a, b)\Gene(b, c)
Petriho sítě pro specifikaci modelů Boolovské sítě pro specifikaci modelů Algebry procesů pro specifikaci mode
Kalkuly pro biologické systémy
• SPiM
• re-calculus
• BioPEPA
• Brane-Calculus
• ...