Informace o předmětu Uvod Základni' pojmy a principy PA054-' Formální modely v systémové biologii David Šafránek 22.2.2013 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky, EVROPSKÁ UNIE INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Obsah Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Obsah Informace o předmětu Základní pojmy a principy Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Náplň předmětu • in silico model jako formální systém • abstrakce používané při modelování • aplikace formálních metod: • přístupy ke specifikaci modelu • přístupy k analýze modelu • analytické metody • algoritmické metody • seznámení s nástroji • stránky předmětu: http: //www. f i. muni. cz/~xsaf ranl/PA054/ Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Osnova 1. Základní pojmy a principy 2. Virtuální laboratoř aneb in silico model jako formální systém 3. Struktura modelu a specifikace modelu 4- Sémantika modelu - modely dynamiky 5. Petriho sítě - statická analýza, dynamická analýza, nástroje 6. Boolovské modely a jejich rozšíření, nástroje 7. Rule-based přístupy, nástroje 8. Model checking a validace modelu, nástroje 9. Stochastické modely a jejich formální analýza 10. Modely s neurčitostí Informace o předmětu Úvod Požadavky na ukončení základní pojmy a principy • zkouška písemná (40 bodů) • projekt (60 bodů) - dvě možnosti: • praktický - analýza fundamentálního modelu různými přístupy • vědecký - rešerše (4-5 stran A4) • hodnocení - 50 bodů = E Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Obsah Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Cíl SB: Pochopit a předvídat chování živého organismu Organismus = komplexní systém genotyp Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Cíl SB: Pochopit a předvídat chování živého organismu Organismus = komplexní systém Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Hudba života I - Genome CD Music of Life by Denis Noble Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Hudba života I - Genome CD Music of Life by Denis Noble Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Hudba života I - Genome CD Music of Life by Denis Noble Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Hudba života II - Komplexní systém • komplexní dynamický jev v čase a prostoru • např. kvadrofonní zvukový záznam z deštného pralesa... • zvuky se vzájemně ovlivňují...emergují v komplexní souzvuky... • pohled 1 (lékař): jak odstranit nezdravé disharmonie? • pohled 2 (biotechnolog): jak upřednostnit určité souzvuky před jinými? • předpovídat a pochopit emergentní vlastnosti • identifikovat a pochopit jednotlivé interakce • identifikovat a pochopit vzájemnou součinnost interakcí Informace o předmětu Úvod Živý vs. formální systém základní pojmy a principy živy (biologicky) system paralelismus nedeterminismus komunikace hierarchie Informace o předmětu Úvod Živý vs. formální systém základní pojmy a principy živy (biologicky) system Informace o předmětu Úvod Abstrakce - formálni model základní pojmy a principy živy dynamicky system g formálni model Ml in vitro/in vivo S~M Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Uplatnění formálního modelu rekonstrukce sítí databáze biol. znalostí + literatura biologická sít hypotézy specifikace modelu SBML, diferenciální rovnice, boolovská sít, Petřino sít, ... validace modelu genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ... objevené vlastnosti dotazy na model analýza modelu statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Uplatnění formálního modelu rekonstrukce sítí databáze biol. znalostí + literatura validace modelu genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ... specifikace modelu SBML, diferenciální rovnice boolovská sít, Petriho sít,. , .j . . . .Q-K>,i.p d;ľ - «'ÄÄ teles] i £||S i; ÍS íilFS "i- ÍŮ - la|tl-| analýza modelu statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz > Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Co poskytuji formálni metody? • tzv. "model-based" přístup k systémovému inženýrství • specifikace • jednoznačný popis modelu a jeho vlastností • konečný popis nekonečných objektů • kompaktní popis rozsáhlých objektů • modulární/hierarchická struktura • analýza • formální sémantika • porovnávání modelů a jeho částí (equivalence checking) • verifikace modelu vzhledem ke specifikovaným vlastnostem (model checking) • detekce vlastností modelu • estimace a syntéza parametrů Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Tradiční uplatnění formálních metod System Engineering (HW/SW) Á CJŠ^strukceľľ> model verifikace požadovane vlastnosti i Cspecifikagjľľ> T specifikované vlastnosti Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Uplatnění formálních metod v systémové biologii System Re-engineering (pochopení biologických systémů) Cíikonstrukci^ T model Cvalidace \ predikce emergentni vlastnosti 1 Cjdentifikacgľľ> analyzované vlastnosti Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Uplatnění formálních metod v systémové biologii - vize Living Systems Engineering (syntetická biologie) Á CJŠ^strukceľľ> model verifikace požadovane vlastnosti i Cspecifikagjľľ> T specifikované vlastnosti Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Informace o předmětu základní pojmy a principy Tradiční matematické metody vs. formální metody matematické metody A stoichiometricka analýza diferenciální (spojité) modely numerické simulace analytické metody T formálni metody _A_ rule-based specifikace diskrétni modely diskrétni simulace model checking equivalence checking Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Tradiční matematické metody vs. formální metody matematické metody A formálni metody _A_ rule-based specifikace stoichiometricka analýza < diferenciální (spojité) modely numerické simulace analytické metody diskrétni modely diskrétni simulace model checking equivalence checking Fisher J. and Henzinger T.A., Dichotomies between computational and mathematical models (Correspondence), in ature Biotechnology , vol. 26, no. 7, pp. 737-8:738-9, 201 Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Boolovské modely Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Obecné diskrétní modely Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Příklady aplikací formálních metod v SB Diskrétní modely (tzv. "executable" (spustitelné) modely) • simulace diferenciace buněk v háďátku obecném (Caenorhabditis elegans) • využití StateCharts (rozšířené (hierarchické) automaty) Fisher J., Piterman N., Hubbard J., Stern M., and Harel D. Computational insights into C. elegans vulval development. PNAS 102(6):1951-1956, 2005. • využití Life Sequence Charts (scénáře událostí v čase) Kam N., Kugler H., Marelly R., Appleby L, Fisher J., A. Pnueli, D. Harel, M.J. Stern, and EJ.A. Hubbard, A scenario-based approach to modeling development: A prototype model of C. elegans vulval fate specification , in Developmental Biology, Elsevier, August 2008 • aplikace model checkingu Fisher J., Piterman N., Hajnal A., and Henzinger, T.A. Predictive Modeling of Signaling Crosstalk during C. elegans Vulval Development. PLoS Computational Biology. 3(5):e92, 2007. • využití Petriho sítí N. Bonzanni, E. Krepska, K.A. Feenstra, W. Fokkink, T. Kielmann, H. Bal, and J. Heringa, Executing multicellular differentiation: Quantitative predictive modelling of C.elegans vulval development, 25(16):2049-56, Bioinformatics Aug 2009. Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Příklady aplikací formálních metod v SB Procesové kalkuly • modelování a simulace signální dráhy RTK-MAPK A. Regev, W. Silverman, E. Shapiro, "Representation and simulation of biochemical processes using the pi-calculus process algebra." Pacific Symposium on Biocomputing. Pacific Symposium on Biocomputing (2001), pp. 459-470. • analýza hypotalamických drah pro regulaci váhy člověka Aviv Regev, Ekaterina M. Panina, William Silverman, Luca Cardelli, Ehud Shapiro. "BioAmbients: An Abstraction for Biological Compartments". Theoretical Computer Science, Special Issue on Computational Methods in Systems Biology. Volume 325, Issue 1, 28 September 2004, Pages 141-167. Elsevier. • modelování a simulace efektu štěpení ribozomální RNA při transkripci (kvasinka) Federica Ciocchetta, Jane Hillston, Martin Kos and David Tollervey. Modelling Co-Transcriptional Cleavage in the Synthesis of Yeast Pre-rRNA, in Theoretical Computer Science 2008 • modelování ERK signální dráhy (BioPEPA) Muffy Calder, Stephen Gilmore, and Jane Hillston. Modelling the influence of RKIP on the ERK signalling pathway using the stochastic process algebra PEPA. In Transactions on Computational Systems Biology VII niimhpr 4230 in I NCS Snrino-pr 1-23 2006 Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Příklady aplikací formálních metod v SB Diskrétní abstrakce spojitých modelů a jejich model checking • simulace genetické regulace ovlivňující sporulaci v Bacillus subtilis H. de Jong, J. Geiselmann, G. Batt, C. Hernandez and M. Page (2004) Qualitative simulation of the initiation of sporulation in Bacillus subtilis Bulletin of Mathematical Biology, 66(2):261-300 • využití model checkingu v syntetické biologii G. Batt, C. Belta and R. Weiss (2008) Temporal logic analysis of gene networks under parameter uncertainty IEEE Transactions on Circuits and Systems and IEEE Transactions on Automatic Control, Joint Special Issue on Systems Biology, pp 215-229 • využití model checkingu při analýze transportu dusíku do buňky E. coli J. Barnat, L. Brim, I. Cerna, S. Drazan, J. Fabrikova, J. Lanik, D. Šafránek, and H. Ma. BioDiVinE: A Framework for Parallel Analysis of Biological Model. In Proceedings of 2nd International Workshop on Computational Models for Cell Processes (COMPMOD 2009), pp. 31-45, EPTCS 6, 2009. Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Obsah Informace o předmětu Základní pojmy a principy Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Centrální dogma PROTEIN Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Základní molekuly organizmu • DNA kyselina deoxyribonukleová • složena ze dvou řetězců nukleotidů {A, G, C, T} • primární struktura — sekvence nukleotidů • sekundární struktura — šroubovice (double helix) • stabilní molekula • obsahuje genetický kód (genom) • RNA • kyselina ribonukleová • zpravidla jeden řetězec nukleotidů {A, G, C, U} • nestabilní molekula • přenáší genetickou informaci • několik typů — mRNA (informační), tRNA (transferová), rRNA Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Základní molekuly organizmu • protein • molekula složená z aminokyselin • mají složité prostorové (terciální) struktury • nestabilní • výskyt v cytoplazmě i extracelulárně • tvoří komplexy s ostatními proteiny • umožňují a ovlivňují biochemické procesy Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Funkční význam [DNA] • genom = geny + nekódující sekvence DNA • gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu • obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA • prokaryota - gen je ucelená sekvence • eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA • gen — řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence -1- promotor kódovací sekvence gen sekvence DNA Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Funkční význam [DNA] • genom = geny + nekódující sekvence DNA • gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu • obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA • prokaryota - gen je ucelená sekvence • eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA • gen — řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence + promotor kodovaci sekvence sekvence DNA gen Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Funkční význam [DNA] • genom = geny + nekódující sekvence DNA • gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu • obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA • prokaryota - gen je ucelená sekvence • eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA • gen — řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence RNA-polymeraza + promotor kódovací sekvence sekvence DNA gen Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Funkční význam [DNA] • genom = geny + nekódující sekvence DNA • gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu • obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA • prokaryota - gen je ucelená sekvence • eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA • gen — řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence RNA-polymeraza sekvence mRNA í t í promotor kodovaci sekvence sekvence DNA gen Informace o predmetu U vod Základni pojmy Transkripce a translace genetického kódu DNA i mRNA i protein Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Funkční význam [niRNA] • messanger (informační) RNA • transkripční médium • kopíruje a přenáší kódující sekvenci DNA • uspořádání do tripletů nukleotidů - kodony ■ f-1 ■9 in 10 c c C C c c ŕ> 0 Q o ú ů -= -u T5 "3 ■a T3 o n o <3 O O O u u O u u U I—I—II—II—I—I—II—I Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Funkční význam [tRNA] • transfer (transferová) RNA • translační médium • molekula tRNA obsahuje právě jeden antikodon • antikodon kóduje jednu z 20 aminokyselin • mapováním antikodonů na kodony mRNA je vyrobena primární struktura proteinu [protein] • funkce enzymu • receptor externího signálu • regulátor transkripce - transkripční faktor (TF) • aktivátor • represor • katalyzátor metabolismu Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy RNA-polymeráza + TFs + DNA mRNA Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Cell membrane Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Biochemické procesy v buňce • molekulární komponenty - proteiny, DNA, RNA,... interakce na různých úrovních (transkripce, metabolismus,...) • příjem signálů na membráně Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Funkční vsrtvy buňky System boundary Metabolome space Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Funkční vrstvy buňky vrstva metabolismu • rozsáhlý soubor katalytických (enzymových) reakcí • příjem a zpracování energie v buňce • rozklad a syntéza látek transdukce signálů • kaskády reakcí zpravovávající externí/interní signál • receptory externích signálů na membráně interakce proteinů • tvorba proteinových komplexů • transkripční faktory a enzymy metabolismu transkripční regulace • řízení proteosyntézy Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Biologické sítě a dráhy • biochemická interakce molekul popsaná grafem • uzly • molekuly/komplexy biochemických látek • biochemické reakce • hrany • regulace (aktivace, represe, katalýza) • příslušnost k reakci (produkt, zdroj) • dráhy — zaměřené na určitá specifika (látky, reakce) • typicky signální dráhy • sítě — komplexní interakce • různé úrovně abstrakce, různé notace, např. Kohn's diagrams http://www.náture.com/msb/j ournal/v2/nl/full/ msb4100044.html Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Příklad komponenty biologické sítě Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Biologické sítě a dráhy • komplexy vzájemně interagujících chemických reakcí klíčem ke studiu fyziologie organismu • představují základní informaci pro tvorbu in silico modelu • v průběhu evoluce může docházet k přidávání/ubírání hran • evidence drah a sítí v databázích • http://www.biocyc.org • http://www.genome.jp/kegg/ • http://regulondb.ccg.unam.mx/ Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Biologické sítě a dráhy • neformální notace • vyvíjejí se standardy — SBGN (podporuje např. CellDesigner) Informace o předmětu Úvod základní pojmy a principy Literatura |y| Kitano, H. Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology. Curr Genet., 2002. Q Palsson, B. Systems Biology: Properties of Reconstructed Networks. Cambridge University Press, 2006. 13 Alon, U. An Introduction to Systems Biology: Design Principles of Biological Circuits. Chapman & Hall, 2006. Q Bower, J.M. & Bolouri, H. Computational Modeling of Genetic and Biochemical Networks. Bradford Book, 2001. Q Noble, D. The Music of Life: Biology Beyond the Genome Oxford University Press, 2006.