Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí PA054-' Formálni modely v systémové biologii David Šafránek 10.3.2011 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky, INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Formální definice modelu - opakování Syntax Označme St = N doménu stechiometrických hodnot. Biologickým modelem rozumíme pětici (S, R, reanet, regnet, map), kde: • S C N ... (konečná) množina indexů substancí • R C N ... (konečná) množina indexů reakcí • reanet C (S x R) U (R x S) ... reakční sít • regnet C S x R x {inh, act} ... regulační sít map : reanet —> Sř ... stechiometrická mapa Prvky S budeme značit: si, S2,sn. Analogicky prvky R budeme značit: ri, r2,rm. Petriho site Reprezentace reakcnich síti Formální definice modelu - opakování Sémantika Uvažujme model A4 — (S, R, reanet, regnet, map). Definujeme stavový prostor modelu jako množinu Hj^ C SVal's'. Hodnotu proměnné s,- e S ve stavu u e I značíme [s,]t^(o') e SVal. Definujeme efekt reakce r E R, \r]m '■ ^m'- V\m{°) = a' kde Vs; G S. [s/^cr') = [s/^cr) ffl e(r, cr),-, e: R xTM^ EVal EB je operace uzavřená vzhledem k doméně SVal. Sémantiku modelu A4 definujeme jako funkci [A4] : —> E^: ruu \ jV, pro nějaké cr' e TM t.ž. [M](ct') = ď • [-A/íJ(cr) = S , Petriho sítě Reprezentace reakčnich síti Obsah Petriho sítě Reprezentace reakčnich sítí Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Definice Petriho sítě - syntax Petriho sítje čtveřice M = (P, T, f, mo), kde: • P je konečná neprázdna množina mist (places), • T je konečná neprázdná množina prechodu (transitions), • f : ((P x 7") U (7" x P)) —> N je množina orientovaných hran vážených celými čísly, • mo : P —> N je iniciální označkovaní (marking). Petriho sít je graficky znázorňována jako bipartitní graf, místa jsou značena kružnicemi, přechody čtverci. Reprezentace reakcnich síti Definice Petriho sítě - syntax Konvence ohodnocení hran se uvádí pouze pokud > 1 ohodnocení hrany 0 odpovídá žádné hraně značkování vyjádřeno zobrazením puntíků (tokenů) uvnitř míst v případě většího počtu než tři je počet tokenů v místě znázorněn číslicí Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Definice Petriho sítě - syntax Značení m(p) ... počet tokenů markingu m v místě p G P místa p G P splňující m(p) = 0 nazývame čistá premnožina uzlu x G P U T je značena •x = {y G P U T\f(y,x) 0} postmnožina uzlu x G P U T je značena x. = {y G P U 7"|ŕ(x,y) ^ 0} rozlišujeme následující specifické varianty post/premnožin: • »ŕ C P, ŕ» C P pro t E T (premísta/postmísta) • »p C 7~, p» C T" pro p E P (prepřechody/postpřechody) • rozšířeno na množiny XCPUľ: xex xex Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí • prepřechody •{A, B} = Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí • prepřechody •{A, B} ={ri, • postpřechody {C, D, E}» = Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí • prepřechody •{A, B} ={ri, • postpřechody {C, D, E}» ={r4, rs} Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Definice Petriho sítě - sémantika Mějme Petriho sít TV = (P, T, f, mQ). • přechod t G T je uschopněn v označkovaní m, pokud Vp G »ŕ. m(p) > f(p, ŕ); značíme m[r) • libovolný přechod, který je uschopněn, může být proveden • při provedení přechodu je dosaženo nové označkovaní m', píšeme m[t)m', splňující Vp G P. m1 {p) = m{p) - f {p, t) + f {t, p) • přechod je proveden atomicky • provedení přechodu spotřebovává nulový čas. Sémantika celé sítě je definována jako množina všech proveditelných sekvencí přechodů, typicky fixováno k danému iniciálnímu označkovaní. Uspořádání v sekvencích může být úplné (interleaving) nebo částečné (partial order). Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Definice Petriho sítě - sémantika • množina všech dosažitelných označkovaní z daného označkovaní m je značena [m) • typicky zajímavá [mo) pro iniciální marking rriQ • označkovaní lze zapisovat maticově jako (sloupcové) vektory: m = ((m(p))peP)T Petriho sítě Reprezentace Petriho sít - příklad 2H2 + 02 -» 2H20 02 Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Petriho sít a biologický model s rl p ■« r2n s p A rl B 1-2 rl/r2 s P O**—HUH—*0 A rl/r2 B Reprezentace reakčních sítí ES Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Petriho sít a biologický model rlír2 I E J r3 jr Reprezentace Petriho sít a biologický model Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Petriho sít a biologický model Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Petriho sít a biologický model Petriho site Reprezentace reakcnich síti Petriho sít a biologický model Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Petriho sít a biologický model Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Reprezentace Specifikace modelů pomoci Petriho sítí Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK Reprezentace Specifikace modelů pomoci Petriho sítí Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Obsah Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Reprezentace reakční sítě prostřednictvím Petriho sítě Uvažujme model (reakční sít) M. = (S, R, reanet, 0, map). Model lze reprezentovat jako Petriho sít M = (P, T, f, mo) pro vhodnou výchozí konfiguraci reprezentovanou označkováním mo: . P = S • T = R • f: Vx, y G PU7~. f ((x, y)) = k 44> (x, y) G reanet A map ((x, y)) = k Vx,y G P U T. f ((x, y)) = 0 44> (x, y) 0 reanet Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Rozšíření o regulační interakce Uvažujme model M. = (S, R, reanet, regnet, map). Model lze reprezentovat jako Petriho sít M = (P, T, f, mo) pro vhodnou výchozí konfiguraci reprezentovanou označkováním mo: • viz předch. slide • dále rozšíříme f následujícím způsobem: f((p, í)) = lo(p, t, act) G regnet f{(t,p)) = 1 O (p, ř,act) G regnet • jak modelovat interakce typu inh? Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Interpretace tokenů • diskrétní sémantika substrátů sf- G S • SVal = N0 • 1 token ~ 1 molekula • při kvalitativní analýze interpretujeme binárně: • 0 <-> [s,]^ = 0 • 1 <-> [s,]^ > 0 • alternativní možnost: • 0 ^ [si]M < k, • 1 ^ [si\M > k; kde h, € No je prahová konstanta specifická pro místo s,- Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Rozšíření o regulační interakce Uvažujme model M. = (S, R, reanet, regnet, map). Model lze reprezentovat jako Petriho sít M = (P, T, f, mo) pro vhodnou výchozí konfiguraci reprezentovanou označkováním mo: • viz předch. slide • dále rozšíříme f následujícím způsobem: f((p, í)) = lo(p, t, act) G regnet f{(t,p)) = 1 o (p, ř,act) G regnet • jak modelovat interakce typu inh? Petriho site Reprezentace reakcnich síti Analýza Petriho sítí - Ohraničenost Kvalitativní behaviorální vlastnosti Uvažujme Petriho sít M = (P, T, f, mo). • Místo p G P je k-ohraničené, pokud 3k G No, m G [m0). m(p) < k. • Sít M je ohraničená, pokud pro každé místo p G P existuje k G No t.ž. p je /c-ohraničené. • Sít M je strukturně ohraničená, pokud je ohraničená pro libovolné počáteční označkovaní mo. Reprezentace Analýza Petriho sítí - Ohraničenost Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Analýza Petriho sítí - Ohraničenost Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad ohraničená (tzv. 1-safe) Petriho site Reprezentace reakcnich síti Analýza Petriho sítí - Živost Kvalitativní behaviorální vlastnosti Uvažujme Petriho sít M = (P, T, f, mo). • Přechod t G T je mrtvý v označkovaní m, pokud ^rrí G m[).m'[t). • Přechod t G T je živý, pokud není mrtvý v libovolném označkovaní dosažitelném z mo- • Označkovaní m je mrtvé (deadlock), pokud neexistuje přechod uschopněný v m, fit G T. m[t). • Sít M je slabě živá (deadlock-free), pokud mo[) neobsahuje žádné mrtvé označkovaní. • Sít M je (silně) živá, pokud každý přechod t G T je živý. Reprezentace Analýza Petriho sítí - Živost Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Analýza Petriho sítí - Živost dead lock-free, není živá (£2) [2,0,0] Reprezentace Analýza Petriho sítí - Ohraničenost Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad 51 *-52 ■*-S3 [1.1.0,0,01 (0,0,1,0,01 (0,0,0,0,1) (1.0.0.1,0) Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Analýza Petriho sítí - Ohraničenost Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad [1,1,0,0,0] (0,0,1,0,0) (0,0,0,0,1) (1.0.0.1,0) dead lock-free, živá Reprezentace Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost Kvalitativní behaviorální vlastnosti Uvažujme Petriho sít M = (P, T, f, mo). M je reverzibilní, pokud Vm G mo[).mo G m[). Reverzibilní sít má nutnou sebeiniciační schopnost. Reprezentace Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad (1.1.0.0.0) (0.0.1.0.0) (0.0.0.0,1) (1.0.0.1,0) Reprezentace Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad (1.1.0.0.0) (0.0.1.0.0) (0.0.0.0,1) (1.0.0.1,0) reverzibilní Reprezentace reakčních Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Analýza Petriho sítí - Reverzibilnost Kvalitativní behaviorální vlastnosti - Příklad není reverzibilní Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Analýza Petriho sítí Interpretace behaviorálních vlastností • ohraničenost • žádná substance nemůže nekontrolované expandovat • uzavřený biologický systém by měl být za normálních podmínek vždy ohraničený • živost • slabá — nemůže nastat situace, kdy nemůže probíhat žádná reakce => uzavřený biologický systém by měl být slabě živý za předpokladu nevyčerpatelnosti energetických zdrojů (nutrientů) • silná — každá reakce je opakovaně uplatňována => ovlivněno genetickou regulací (implementace genomu v daném okamžiku) • reverzibilnost • vratný energetický proces • např. fosforylace/defosforylace Reprezentace Analýza Petriho sítí Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Analýza Petriho sítí Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Uzavřené vs. otevřené modely Uvažujme model M. = (S, R, reanet, regnet, map). Model je uzavřený, pokud jsou splněny následující podmínky: 1. Vs e S : (3r, r' e R. (s, r) e reanet A (r, s') e reanet) V(3r e R, 7 e {inh, act}. (s, r, 7) e regnet) 2. VreR: (3s, s' e S. (s, r) e reanet A (r, s') e reanet) V(3s e S, 7 G {inh, act}. (s, r, 7) e regnet) Je-li některá z podmínek porušena, nazýváme model otevřený. Prvek s G S (resp. r £ R) porušující podmínku (1) (resp. (2)) se nazývá hraniční. Petriho site Reprezentace reakcnich síti Uzavřené vs. otevřené modely Interpretace pro Petriho sítě Petři ho sít M = (P, T, f, mo) reprezentuje otevřený model (je otevřená), pokud obsahuje některý z níže uvedených paternů a navíc platí některá z podmínek: • pro patern vlevo: • fit e T. f ((t, po)) > 0 (»po = 0), hraniční (vstupní) místo • /3p e P. f ((to, p)) > 0 (ŕo» — 0), hraniční (výstupní) přechod • pro patern vpravo: • flp G P. f((p, h)) > 0 (»i"i — 0), hraniční (vstupní) přechod • fit G T. f((pi, t)) > 0 (pi» — 0), hraniční (výstupní) místo Petriho site Reprezentace reakcnich síti Uzavřené vs. otevřené modely Interpretace pro Petriho sítě Petři ho sít M = (P, T, f, mo) reprezentuje otevřený model (je otevřená), pokud obsahuje některý z níže uvedených paternů a navíc platí některá z podmínek: • pro patern vlevo: • fit e T. f ((t, po)) > 0 (»po = 0), hraniční (vstupní) místo • flp G P. f ((to, p)) > 0 (io» = 0), hraniční (výstupní) přechod • pro patern vpravo: • flp G P. f ((p, h)) > 0 (»ŕi — 0), hraniční (vstupní) přechod • fit G T. f((pi, t)) > 0 (pi» — 0), hraniční (výstupní) místo Petriho sít obsahující alespoň jedno hraniční místo nebo přechod nemůže být současně živá a ohraničená. Petriho sítě Reprezentace reakčních sítí Uzavřené vs. otevřené modely modelovaný modul Reprezentace reakcnich síti Uzavřené vs. otevřené modely Interpretace pro Petriho sítě hranice modelu modelovaný modul o Reprezentace reakcnich síti Uzavřené vs. otevřené modely Petriho sít - Zachování ohraničenosti hranice modelu modelovaný modul i