1
Epigenetic prediction of complex traits and death
D. McCartney et al., 2018
Vladimír Bača
FI MUNI Brno
IV106 Bioinformatics seminar
April 2020
2
Problémy:
●
zhodnotenie rizika rôznych typov ochorení
●
presné meranie zdravotných a lifestyle faktorov
●
zaujatosť a nepresnosť self-reportingu
Motivácia
3
Problémy:
●
zhodnotenie rizika rôznych typov ochorení
●
presné meranie zdravotných a lifestyle faktorov
●
zaujatosť a nepresnosť self-reportingu
Riešenie:
●
analýza epigenetických dát!
Motivácia
4
Metylácia DNA
●
chemická modifikácia DNA
●
C, A, typicky CpG
Asociácie:
●
výskyt v promotore – represia génov
–
blokovanie transkripcie, modifikácia histónov (heterchromatín)
●
kódujúce regióny často transkribovaných génov
●
imprinting, inaktivácia X-chromozómu, represia transpozónov
●
starnutie, rakovina, fyzická aktivita...
5
Detekcia DNA metylácie
●
Illumina
HumanMethylationEPIC
BeadChip, Illumina 450k
●
850 000, resp. 450 000
detekovaných miest
metylácie
6
Štúdia
●
predikcia zdravotných, lifestyle faktorov a mortality z dát
o DNA metylácii (DNAm)
●
trénovacia množina: 5000 rôznorodých jednotlivcov
●
testovacia množina: 900 jednotlivcov (~70 rokov)
●
DNA vzorky z krvi
●
CpG autozomálne miesta z Illumina 450k
7
Analyzované faktory
●
BMI [kg/m2]
●
WHR (obvod pásu / obvod bokov)
●
cholesterol: celkový, HDL (dobrý), LDL (zlý) + zvyškový
(celkový - HDL) [mmol/L], celkový / HDL
●
telesný tuk [%]
●
konzumácia alkoholu [jednotky/týždeň]
●
fajčenie [krabičky denne * roky], resp. ne/fajčiar/bývalý
●
vzdelanie (ordinálna stupnica 0–10 podľa rokov)
8
LASSO regresia
●
lineárna regresia s penalizáciou (absolútnej hodnoty) sklonu
●
eliminácia prebytočných nezávislých premenných
●
nezávislé premenné: DNAm miesta
●
závislé premenné: namerané/reportované hodnoty faktorov
korigované voči veku, pohlaviu a 10 genetickým principiálnym
komponentám
●
krížová validácia (10x)
9
Polygenické skóre
●
prediktor faktorov podľa genetickej sekvencie
●
genome-wide association studies (GWAS)
●
pre každý faktor váhy viacerých génov
10
Porovnanie
11
AUC analýza
●
dichotomizácia faktorov
●
logistická regresia
12
Výsledok
13
AUC analýza
●
presnosť klasifikácie ovplyvnená mierou, trvaním a časom
expozície (alkohol vs. fajčenie)
–
rôzne vhodné pre rôzne faktory
14
Mortalita
●
12-ročný follow-up testovacej množiny (212 mŕtvych z 895)
●
Cox proportional-hazards model
●
asociácia medzi DNAm skóre a rizikom úmrtia
●
korekcia o vek, pohlavie, počet bielych krviniek, fenotyp a
polygenické skóre
15
DNAm prediktory vs. polygenické skóre
16
DNAm prediktory vs. fenotypy
17
Mortalita
●
fenotypy pre alkohol a vzdelanie – nepreukázaná asociácia
s mortalitou, narozdiel od príslušného DNAm skóre
–
DNAm zrejme zachycuje viacej faktorov súvisiacich s
fenotypom, ktoré majú biologické dôsledky na mortalitu
●
korekcia modelov naviac o DNAm smoking skóre:
–
oslabenie asociácie mortality s alkoholom a vzdelaním
–
zachovanie asociácie WHR
18
Záver
Prínos štúdie:
●
veľká vzorka ľudí so zhodným protokolom zberu dát
–
simultánne modelovanie všetkých CpG miest
●
slušná predikcia zdravotných a lifestyle faktorov
●
predikovanie nielen fenotypu, ale aj klinicky relevantných
dôsledkov (mortalita)
●
ďalší výskum: zameranie na ďalšie klinické dôsledky
(srdcovocievne ochorenia, rakovina atď.)
●
forenzné metódy?
19
Záver
Prínos štúdie:
●
veľká vzorka ľudí so zhodným protokolom zberu dát
–
simultánne modelovanie všetkých CpG miest
●
slušná predikcia zdravotných a lifestyle faktorov
●
predikovanie nielen fenotypu, ale aj klinicky relevantných
dôsledkov (mortalita)
●
ďalší výskum: zameranie na ďalšie klinické dôsledky
(srdcovocievne ochorenia, rakovina atď.)
●
forenzné metódy?
20
Zdroj
●
McCartney, D.L., Hillary, R.F., Stevenson, A.J. et al. Epigenetic
prediction of complex traits and death. Genome Biology 19, 136
(2018). https://doi.org/10.1186/s13059-018-1514-1
●
Obrázky: https://commons.wikimedia.org/