Specifikace modelu PA052: Úvod do systémové biologie David Šafránek 18.4.2024 Specifikace modelu Obsah Specifikace modelu Specifikace modelu Proces vytváření modelu ve schématu SB validace modelu dotazy na model biologická sít objevené vlastnosti rekonstrukce sítí databáze biol. znalostí + literatura analýza modelu statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking SBML, diferenciální rovnice, specifikace modelu boolovská sít, Petriho sít, ... verifikace hypotéz, detekce vlastností genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ... vyvození nových hypotéz Specifikace modelu Obsah Specifikace modelu Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN • iniciativa SBGN.org (od 2008): Systems Biology Graphical Notation • tvorba standardu pro grafický popis biologických modelů • http://sbgn.org • Nature Biotechnology (doi:10.1038/nbt.1558, 08/2009) • zahrhuje notace: • SBGN PD (Process Description) (doi:10.1038/npre.2009.3721.1) • SBGN ER (Entity Relationship) (doi:10.1038/npre.2009.3719.1) • SBGN AF (Activity Flow) (doi:10.1038/npre.2009.3724.1) • SBGN PD podporováno nástrojem CellDesigner • export do SBML (XML standard pro modely) Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN • PD: funkční popis interakcí (nejkonkrétnější) • ER: vztahy mezi interakcemi a komponentami • AF: abstrakce až na úroveň vztahů mezi komponentami Specifikace modelu Vrstvy a verze SBGN • vrstva (level) • množina konstruktů, které dohromady tvoří smysluplný celek zhlediska funkčnosti • kohezívní (ucelená) notace dostatečná pro určitou netriviální skupinu jevů • verze (version) • zjemnění, vylepšení v rámci vrstvy • drobné změny kompatibilní s danou vrstvou Specifikace modelu Základní konstrukty SBGN PD • Entity Pool Node (EPN) – populace nerozlišitelných entit • chemické látky, makromolekuly • Container Node (CN) – seskupení několika konstruktů SBGN • chemické komplexy, prostorové kompartmenty (cytosol, jádro) • Process Node (PN) – transformace EPNs (many-to-many, one-to-many, many-to-one) • rozpad, syntéza, transformace molekul (základní chemické reakce) • další uzly jsou logické operátory a tagy (označení) • Arc – propojení uzlů • příslušnost k procesu (anotace stoichiometrií) • modulace (stimulace, katalýza, inhibice, povinná stimulace) • příslušnost (vstup/výstup) k logickému operátoru • ekvivalence EPN/CN a tagu Specifikace modelu Základní konstrukty SBGN PD • specifické vlastnosti uzlů • nespecifikovaná entita • jednoduchá molekula • makromolekula • multimer • část nukleové kyseliny (jednotka informace) • sink Specifikace modelu Základní konstrukty SBGN PD • opatření EPN stavovou proměnnou • obecný zápis: hodnota proměnná • proměnná – vazebné místo • hodnota – kovalentní vazba – fosforylace (P), metylace (Me), . . . • opatření EPN dodatečnou informací (materiál, kardinalita,..) • opatření EPN značkou vícenásobného výskytu Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN PD Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN PD Specifikace modelu Základní konstrukty SBGN PD • Container Node – komplexy • součástí komplexu mohou být libovolné EPNs a další komplexy Specifikace modelu Základní konstrukty SBGN PD • Container Node – kompartmenty • součástí jsou libovolné EPNs a CNs • ke kompartmentu se často uvádí informace (pH prostředí, teplota, . . . ) • EPNs uvnitř kompartmentu jsou kvalifikované jmenným prostorem kompartmentu Specifikace modelu Základní konstrukty SBGN PD • encapsulation – zanořování (abstrakce) • jedna vrstva modelu je nazývána mapou • abstrakce představuje vytvoření “abstrahovaného objektu” a příslušné podmapy (submap) • k propojení je využito tagů Specifikace modelu Základní konstrukty SBGN PD Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN PD Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN PD Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN v CellDesigneru Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN v CellDesigneru Kinázová kaskáda v signální dráze MAPK/ERK Specifikace modelu Specifikace modelu – základní reakce (SBGN) simple reaction reversible reaction association (synthesis) dissociation association/dissociation (reversible) Specifikace modelu Specifikace modelu – základní reakce (SBGN) inflow degradace Specifikace modelu Specifikace modelu – katalytické reakce (SBGN) simple enzymatic reaction (catalysis) reversible enzymatic reaction Enzyme Kinetics (Michaelis−Menten) Mass−action Kinetics interakce: hyperhrany (reakce)interakce: hyperhrany (reakce + regulace) Specifikace modelu Specifikace modelu – katalytické reakce (SBGN) Příklady katalytických reakcí fosforylace fosforylace (zjednodusena verze) defosforylace defosforylace (zjednodusena verze) Specifikace modelu Specifikace modelu – stoichiometrické reakce (SBGN) 2 2 H2 O2 H2O re1 −2 −1 2 2H2 + O2 → 2H2O Specifikace modelu Specifikace modelu – genetické regulace (SBGN) Příklad trnaskripční regulace v Process Diagramu Specifikace modelu Specifikace modelu – genetické regulace (SBGN) Zjednodušení vyjádřené v Activity Flow A prot prot B Specifikace modelu SBGN specifikace modelu • SBGN umožňuje poměrně přesný zápis sítí • podobně jako UML nemá jednoznačnou syntax • více možností zápisu téhož objektu/jevu • podobně jako UML nemá formální (operační/denotační) sémantiku • význam hyperhran v PD diagramech • význam hran a uzlů (aktivit) v AF diagramech Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN ER • přesný popis vztahů mezi entitami Specifikace modelu Specifikace modelu – SBGN AF • aktivita: jednotka funkčnosti, která ovlivňuje nebo je ovlivňována dalšími aktivitami • popis regulačních (modulačních) interakcí mezi aktivitami • lze zanořovat podobně jako PD Specifikace modelu SBML specifikace modelu • Systems Biology Markup Language (http://sbml.org/) • standard pro biologické modely (XML formát) • hlavní část SBML popisuje hypergraf (biologickou síť) • základní elementy: • substance (ListOfSpecies) – uzly grafu • reakce (ListOfReactions) – hyperhrany • substance mají význam proměnných (v libovolných jednotkách) • reakce jsou interakce mezi substancemi • reaktanty, produkty, [ modifikátory ] • k reakcím možno definovat sémantiku (kineticLaw) Specifikace modelu SBML specifikace modelu Specifikace modelu SBML specifikace modelu • • • • • • • • • • < /model> Specifikace modelu SBML specifikace modelu • definice prostorového uspořádání buňky • možnost kompartmentů variabilního objemu • jmenný prostor pro species • z fyzikálního hlediska předpokládáno dokonale promíchané prostředí Specifikace modelu SBML specifikace modelu • komponenty kvalifikované kompartmentem • význam buď počet (initialAmount) nebo hustota (initialConcentration) • některé látky moho být identifikovány jako vstupní (boundaryCondition) Specifikace modelu SBML specifikace modelu • možno přiřadit ke kompartmentu (pouze informativní atribut) • nepovinné kineticLaw popisuje sémantiku (definuje vztah pro okamžitou rychlost reakce) • parametry definují hodnoty v kineticLaw Specifikace modelu SBML specifikace modelu compartment_1 function k species_1 Specifikace modelu SBML specifikace modelu k A k A • definice libovolné matematické funkce • zápis v (podmnožině) MathML • jako proměnné a konstanty slouží další objekty SBML species, parameters • možno pracovat s jednotkami Specifikace modelu SBML specifikace modelu příklad MathML kódu 42 3.3 příklad MathML kódu s použitím SBML units 10 Specifikace modelu SBML specifikace modelu • popis jednotek (nemá vliv na interpretaci hodnot) • slouží jako informace pro modelovací nástroj • možnost udržení korektního chápání sledovaných veličin Specifikace modelu SBML specifikace modelu • obecná definice matematického modelu chování proměnných a vztahů mezi nimi • assignement – okamžité přiřazení tvaru X = f (V ) (např. iniciální nastavení hodnoty proměnné) • algebraic – algebraické rovnice tvaru 0 = f (X) determinující vlastnost některých proměnných • rate – definice dynamiky proměnné tvaru dX dt = f (V ) Specifikace modelu SBML specifikace modelu 1 S1 S1 100

Species S1 is out of range.

• omezení na nastavení proměnných a parametrů modelu • může být interpretováno simulačním nástrojem • nemá vliv na chování proměnných modelu Specifikace modelu SBML specifikace modelu P_1 P_2 10 k2reset • efekt (eventAssignement) může být aplikován na Species, Compartments, Parameters • události mohou mít definovánu dobu odezvy (delay) • více událostí zařazených pro tentýž okamžik mají nedefinované pořadí (lze přiřadit priority) Specifikace modelu SBML specifikace modelu • SBML umožňuje anotaci jednotlivých konstruktů modelu • zavádí standard MIRIAM (Minimal Information Required In the Annotation of Models) http://biomodels.net/miriam/ • schéma pro zápis anotací v rámci SBML tagů • anotace tvůrců modelu a publikačních zdrojů • anotace komponent modelu s použitím externích anotačních databází Specifikace modelu SBML specifikace modelu Specifikace modelu SBML specifikace modelu • Systems Biology Ontology (EMBL - European Bioinformatics Institute) http://www.ebi.ac.uk/sbo/ • ontologie systémově biologických pojmů – pojmy definující strukturu modelu a jeho součásti • podpora v SBML Specifikace modelu SBML specifikace modelu k R k R R Specifikace modelu SBML vrstvy (levels) • liší se úrovní detailnosti • vrstvy koexistují • kompatibilita zaručena v případě použití úrovně detailu definovaného nižší vrstvou • např. level 1 nejsou events, nejsou function definitions, nižší anotační možnosti • level 2 zavádí funkce, události, propracované anotace, typování hodnot, constraints • level 3 upřesňuje koncepty level 2 a zavádí modularitu (formou rozšiřujícího balíku) Specifikace modelu Nástroje pro SBML vývoj nástrojů s podporou SBML Specifikace modelu Nástroje pro SBML • CellDesigner – http://celldesigner.org/ • COPASI – http://www.copasi.org/ • Dizzy – http://magnet.systemsbiology.net/software/Dizzy • SBMLToolBox (Matlab) – http://sbml.org/Software/SBMLToolbox • MathSBML (Mathematica) – http://www.sbml.org/mathsbml.html • SBML ODE Solver – http://www.tbi.univie.ac.at/~raim/odeSolver/ • LibSBML API – http://sbml.org/Software/libSBML • ... (viz http://sbml.org/SBML_Software_Guide/SBML_ Software_Matrix) Specifikace modelu SBML model repository • BioModels – http://biomodels.net • JWS Online – http://jjj.biochem.sun.ac.za/ • E-Cell – http: //www.e-cell.org/ecell-models/repository/SBML Specifikace modelu SBML level 3 packages Specifikace modelu CellML • obecná definice dynamických modelů • k reakcí přidán obecnější koncept “connection” • silnější práce s jednotkami, podpora parciálních ODE • slabší podpora nástrojů • lze převádět do/z SBML (např. BioModels) • http://www.cellml.org/ • nástroj OpenCell – http://www.physiome.org.nz/cellml/tools/opencell/ • vyvíjeno užší komunitou (University of Auckland)