Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
David Šafránek
22.9.2011
Tento projekt je spolufinancován Fvrapským sociálním fonríer
)7počtem České repuhl ky
EVROPSKÁ UNIE
NVESTICE DO ROZVOJE VZDELÁVANÍ
Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Obsah
Informace o předmětu
Úvod
Historie
Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Obsah
Informace o předmětu
Úvod
Historie
Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Obsah a cíle předmětu
• základní principy modelování v systémové biologii
• utvoření paralely dynamický systém — živý organismus
• praktické seznámení s nástroji
• matematické metody
• výpočetní metody
• stránky předmětu:
http: //www. f i. muni. cz/~xsaf ranl/PB050/
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Co získám absolvováním?
• schopnost porozumět současným SB modelům
• schopnost vyznat se v hierarchii procesů v živé buňce
• pochopení základních metod kvantitativního modelování biologických procesů
• pochopení základní vlastností dynamiky
• schopnost pracovat s několika nástroji pro analýzu SB modelů
• rozšíření povědomí o významu informatiky pro SB
• rozšíření obecných vědomostí v oblasti komplexních systémů
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Co se zde nenaučím...
• pochopit biologii
• modelování prostřednictvím agentů
• modelování prostorových a difůzních procesů
• předpovídat počasí :-)
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Osnova
1. Historie a zaměření probírané oblasti
2. Základní pojmy a principy (systém, model, simulace)
3. Biologické sítě a jejich vlastnosti
4- Biologický proces jako dynamický systém, dynamické modely
5. Deterministický model reakční, enzymové a transkripční kin etiky
Dynamika developmentálních sítí
7. Případové studie E. coli
8. Stochastický model a Monte Carlo simulace
9. Dynamické vlastnosti a jejich analýza, pojem robustnosti 10. Nástroje COPASI, Dizzy, BioCHAM - praktické seznámení
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Požadavky na ukončení
• vypracování projektu 50 bodů
• zadání bude zveřejněno do 31.10.
• práce ve skupinách (doporučeno po dvojicích)
• max. 100 bodů za projekt, rozděleno rovným dílem mezi členy skupiny
• během zkouškového období proběhne prezentace projektů závěrečný test 50 bodů
• možnost zisku bonusových bodů za aktivitu na přednáškách
• kolokvium: min. 40 bodů
• zkouška: min. 45 bodů pro známku E
Úvod
Obsah
Informace o předmětu
Úvod
Historie
Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Úvod
Hlavní teze: Organismus = komplexní systém
genotyp
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a
Hlavní teze: Organismus = komplexní systém
Úvod
Subteze: Živá buňka = komplexní systém
Úvod
Co je komplexní systém?
• podotázka - co je systém?
Úvod
Co je komplexní systém?
• podotázka - co je systém?
• soubor vzájemně propojených objektů vymezený určitou hranicí s okolím
• holistické uchopení reálného objektu (Aristoteles: "Metafyzika")
"Celek je více než jen souhrn jeho částí."
• srovnej např. motor (mechanický systém) a živou buňku (biologický systém)
Úvod
Co je komplexní systém?
• podotázka - co je systém?
• soubor vzájemně propojených objektů vymezený určitou hranicí s okolím
• holistické uchopení reálného objektu (Aristoteles: "Metafyzika")
"Celek je více než jen souhrn jeho částí."
• srovnej např. motor (mechanický systém) a živou buňku (biologický systém)
• komplexní systém - populární označení čehokoliv složitého...
• mnoho definic, např.:
A system that involves numerous interacting agents whose aggregate behaviors are to be understood. Such aggregate activity is nonlinear, hence it cannot simply be derived from summation of individual components behavior.
[Jerome Singer]
Úvod
Co je nelineárnost?
• nelineární aktivita systému vzniká takovou kompozicí dílčích aktivit, kterou nelze vyjádřit jako jejich superpozici (lineární kombinaci) srovnej:
• míchání RGB barvy z jednotlivých komponent
• štěpná jaderná reakce (explozivní produkce neutronů při štěpení uranu)
http://vlab.infotech.monash.edu.au/simulations/ non-linear/nuclear-chain-reaction/
Informace o předmětu
Uvod
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Příklad.
overshooting top     _ y
anvil
í i
mammatus clouds
flanking line
/ f cumulonimbus
/
rv-r''
SW    precipitation-free base   wall cloud
precipitation NE
Informace o předmětu
Úvod Základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Příklad...
4 km tttKH
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Co je emergentní vlastnost?
• "neočekávaná" vlastnost neodvoditelná přímo z chování částí komplexního systému
• příčinou je kombinatorická exploze možných interakcí mezi částmi systému (vyplývá z nelinearity)
• schopnost sebeorganizace, integrace, kolektivní chování
• koncept známý od Aristotela
Úvod
Třídy složitosti (neumělých) systémů
• systémy s neorganizovanou složitostí
mnoho komponent interagujících "čistě" náhodně
• lze analyzovat statisticky
• např. plyn v nádobě
• systémy s organizovanou složitostí
• interakce komponent není zcela náhodná, dochází k emergenci - netriviálním součinnostem uvnitř systému
• nelze analyzovat přímo (nutnost simulace)
• např. živá buňka
• řeší teorie komplexních systémů
• pojem "complex adaptive systems" - důraz na sebe-organizaci
Weaver, Warren (1948). "Science and Complexity" . American Scientist 36 (4): 536-44. PMID 18882675
Úvod
Živá buňka jako komplexní systém
Charakteristické vlastnosti
• pamět - budoucí vývoj závisí na minulosti
• otevřenost - těžko definovat hranici systému, systém je v tzv. termodynamickém gradientu (dochází k výměně energie s okolím)
=> systém je typicky vzdálen energetické rovnováze
• možnost kaskádového narušení - např. destrukce jádra vyvolá řetězec destrukcí
• emergentní vlastnosti - např. hromadění bakterií v nutričním gradientu
• zanoření složitosti - např. vícebuněčné organismy
• zpětné vazby uvnitř systému - např. příjem nutrientů na membráně řízen vnitřními podmínkami v buňce
Úvod
Systémová biologie
• nový směr v biologii implikovaný vývojem v neživých vědách
• paradigma: komplexní pohled (opak tzv. redukcionismu) organismus chápán jako komplexní systém (biologický systém)
• předmětem studia jsou interakce, nikoliv komponenty
• kořeny v živých i neživých vědách
• biochemie a molekulární biologie (kinetika enzymů)
• matematická simulace a obecná teorie systémů
• boom od roku 2000
• hlavní motivací je pochopení chování živé buňky
• podložené znalostí genomu
• vyžaduje úzkou mezioborovou kooperaci: biologie, matematika, fyzika, informatika, technické inženýrství, chemie...
Úvod
Úrovně pohledu na biologický systém
• Kitano H. "Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology". Curr Genet. 2002
1. zachycení struktury systému
• interakce látek v buňce definované chemickými reakcemi
• obtížné získat kvantitativní informace (parametry reakcí)
Úvod
Úrovně pohledu na biologický systém
• Kitano H. "Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology". Curr Genet. 2002
1. zachycení struktury systému
• interakce látek v buňce definované chemickými reakcemi
• obtížné získat kvantitativní informace (parametry reakcí)
2. analýza chování systému
• intra vs. intercelulární pohled
• záleží na míre kvantitativních znalostí
• různé metody - experimentální a výpočetní (simulace)
• chování v extrémních podmínkách (hladovění, tlak,.. .)
Úvod
Úrovně pohledu na biologický systém
• Kitano H. "Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology". Curr Genet. 2002
1. zachycení struktury systému
• interakce látek v buňce definované chemickými reakcemi
• obtížné získat kvantitativní informace (parametry reakcí)
2. analýza chování systému
• intra vs. intercelulární pohled
• záleží na míre kvantitativních znalostí
• různé metody - experimentální a výpočetní (simulace)
• chování v extrémních podmínkách (hladovění, tlak,.. .)
3. řízení systému
• vývoj léčiv, genetické modifikace
Úvod
Úrovně pohledu na biologický systém
• Kitano H. "Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology". Curr Genet. 2002
1. zachycení struktury systému
• interakce látek v buňce definované chemickými reakcemi
• obtížné získat kvantitativní informace (parametry reakcí)
2. analýza chování systému
• intra vs. intercelulární pohled
• záleží na míre kvantitativních znalostí
• různé metody - experimentální a výpočetní (simulace)
• chování v extrémních podmínkách (hladovění, tlak,.. .)
3. řízení systému
• vývoj léčiv, genetické modifikace
4- konstrukce biologického systému
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Jak umožnit tyto pohledy?
viz Statistika I - statistická analýza dat z experimentů (tzv. deskriptívni model)
• použitelné pro kvalitativní pohled, nikoliv pro kvantitativní
• problémy: mnoho rozměrů, kombinatorická exploze korelací, nelineární závislosti. ..
řešení nabízené SB je dynamický model
Kolekci dosud známých faktů a obecných principů vytvoříme model, pomoci něhož lze simulovat/predikovat vývoj systému v čase z daných výchozích podmínek. Tento model bude mít smysl pouze tehdy pokud bude potvrzovat dostupná experimentální data.
vhodné využití experimentálních dat:
• rekonstrukce modelu (identifikace komponent a závislostí mezi nimi, tzv. -omics)
• zpřesnění (tzv. "fitování") modelu
uvod
Modelování a predikce v systémové biologii
rekonstrukce sítí
databáze biol. znalostí + literatura
biologická sít
hypotézy
specifikace modelu
SBML, diferenciální rovnice, boolovská sít, Petřino sít, ...
validace modelu
genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ...
objevené vlastnosti
dotazy na model
analýza modelu
statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking
verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz
uvod
Modelování a predikce v systémové biologii
rekonstrukce sítí
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Nástroj: virtuální (in silico) laboratoř
rekonstrukce sítí
databáze biol. znalostí + literatura
validace modelu
genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ...
specifikace modelu	
SBML, diferenciální rovnice, boolovská sít, Petriho sít,...	
-f.;-e •n -_	
	
d;ľ - «'ÄÄ teles]	
i £||S     íi£S íilFS	""" ""'i„
i3 - ia[ts]	
analýza modelu
statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking
verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz
>
Úvod
Příklady úspěšných aplikací
• studium vývoje vulvy v háďátku obecném (C. elegans)
• studium cirkadiálních rytmů v ovocné mušce (Drosophila melanogaster)
• studium genové regulace při osmotickém stresu E. coli
• první kroky k pochopení fototaxe, chemotaxe bakterií
• první modely vysvětlující proces fotosyntézy
• studium signálních drah ovlivňujících rakovinové bujení
Historie
Obsah
Informace o předmětu
Úvod
Historie
Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Historie
Od redukcionismu k integrativnímu přístupu
• ve druhé polovině 20.stol. výzkum zaměřený na individuální komponenty
• objev Lac operonu a mechanismu transkripce (J. Monod, F. Jacob 1961)
• sekvenování genomu
• objevy proteinů a jejich chemických sloučenin
• biologické funkce individuálních komponent
• na počátku 21.stol. prudký vývoj
• sekvenován genom většiny organismů včetně člověka
• začíná vznikat "katalog buněčných komponent" jednotlivých organismů
• masivní identifikace komponent (jednotlivých genů) a jejich funkce
• genomika, proteomika, metabolomika
• umožněno díky high-throughput technologiím
• DNA mikročip
Informace o předmětu
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Historický vývoj
vývoj molekulární biologie
HT sekvencování nukleotidu
HT genomu zisk rozsáhlých dat
analýza genomu rozvoj bionformatiky
regulace metabolismu 1957
lac operon (1961)
analogové simulace 1960-65
simulátory metabolických sítí
in silico modely pro viry a krvinky - velmi hrubé
SYSTÉMOVÁ BIOLOGIE
modely dle genomu in silico simulace
Informace o předmětu
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Historický vývoj
vývoj molekulární biologie
regulace metabolismu 1957
lac operon (1961)
analogové simulace 1960-65
HT sekvencování nukleotidu
HT genomu zisk rozsáhlých dat
experimentální biologie
in silico metody
simulátory metabolických sítí
in silico modely pro viry a krvinky - velmi hrubé
analýza genomu rozvoj bionformatiky
SYSTÉMOVÁ BIOLOGIE
modely dle genomu in silico simulace
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Obsah
Informace o předmětu
Úvod
Historie
Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Centrální dogma
PROTEIN
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Základní molekuly organizmu ("atomy syntaxe")
• DNA
kyselina deoxyribonukleová
• složena ze dvou řetězců nukleotidů {A, G, C, T}
• primární struktura — sekvence nukleotidů
• sekundární struktura — šroubovice (double helix)
• stabilní molekula
• obsahuje genetický kód (genom)
• RNA
• kyselina ribonukleová
• zpravidla jeden řetězec nukleotidů {A, G, C, U}
• nestabilní molekula
• přenáší genetickou informaci
• několik typů — mRNA (informační), tRNA (transferová), rRNA
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Základní molekuly organizmu ("atomy syntaxe")
Informace o předmětu
Úvod
Historie
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Základní molekuly organizmu ("atomy syntaxe")
• protein
• molekula složená z aminokyselin
• mají složité prostorové (terciální) struktury
• nestabilní
• výskyt v cytoplazmě i extracelulárně
• tvoří komplexy s ostatními proteiny
• umožňují a ovlivňují biochemické procesy
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Funkční význam ("sémantika")
[DNA]
• genom = geny + nekódující sekvence DNA
• gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu
• obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA
• prokaryota - gen je ucelená sekvence
• eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA
• gen — řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence
-1-
promotor       kódovací sekvence gen
sekvence DNA
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Funkční význam ("sémantika")
[DNA]
• genom = geny + nekódující sekvence DNA
• gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu
• obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA
• prokaryota - gen je ucelená sekvence
• eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA
• gen — řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence
+
promotor       kódovací sekvence sekvence DNA
gen
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Funkční význam ("sémantika")
[DNA]
• genom = geny + nekódující sekvence DNA
• gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu
• obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA
• prokaryota - gen je ucelená sekvence
• eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA
• gen — řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence
RNA-polymeraza
+
promotor       kódovací sekvence sekvence DNA
gen
Informace o předmětu
Úvod
Historie
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Funkční význam ("sémantika")
[DNA]
• genom = geny + nekódující sekvence DNA
• gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu
• obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA
• prokaryota - gen je ucelená sekvence
• eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA
• gen — řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence
RNA-polymeraza
sekvence mRNA
í   t í
transkripce
promotor
kódovací sekvence
sekvence DNA
gen
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Transkripce a translace genetického kódu
DNA
i
mRNA
i
protein
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Funkční význam ("sémantika")
[niRNA]
• messanger (informační) RNA
• transkripční médium
• kopíruje a přenáší kódující sekvenci DNA
• uspořádání do tripletů nukleotidů - kodony
■		f-1	■9	in	10	
c		c	C	C	c	c
ŕ>	0		Q	o	0	ů
-=	-u		T5	"3	■a	T3
o	n	o	<3	O		O
O	u	u	O	u	u	U
I—I—II—II—I—I—II—I
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Funkční význam ("sémantika")
[tRNA]
• transfer (transferová) RNA
• translační médium
• molekula tRNA obsahuje právě jeden antikodon
• antikodon kóduje jednu z 20 aminokyselin
• mapováním antikodonů na kodony mRNA je vyrobena primární struktura proteinu
[protein]
• funkce enzymu
• receptor externího signálu
• regulátor transkripce - transkripční faktor (TF)
• aktivátor
• represor
• katalyzátor metabolismu
Informace o předmětu Úvod Historie
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Příklad aktivátoru
X -► Y
©
X binding site
-L — r
gen Y
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Příklad aktivátoru
signal Sx
gen Y
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Příklad aktivátoru
signál Sx
gen Y
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Příklad aktivátoru
signál Sx
gen Y
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Příklad aktivátoru
signál Sx
(D ©
zvysem transkripce
gen Y
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Přiklad represoru
©
gen Y
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Přiklad represoru
signál Sx
0^©
gen Y
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Přiklad represoru
signál Sx
gen Y
Informace o předmětu Úvod Historie
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
RNA-polymeráza + TFs + DNA —> mRNA
Úvod
Historie
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Transkripce v eukaryotické buňce
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Centrální dogma — shrnutí
• motor biochemie řídící živý organismus
• exprese genu = koncentrace kódovaného proteinu
• transkripce + translace probíhá dlouho (v řádu minut)
• posttranslační modifikace — tvorba vyšší prostorové struktury
• u eukaryotických buněk posttranskripční úpravy
sestřihování (slicing)
základní pojmy a principy
Koncept hierarchie
A D
A —> B -C
ioľ
i
Genotype
Phenotype (physiology)
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Biochemické procesy v buňce
• molekulární komponenty - proteiny, DNA, RNA,... interakce na různých úrovních (transkripce, metabolismus,...)
• příjem signálů a živin (nutrientů) na membráně
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Biochemické procesy v buňce
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Biochemické procesy v buňce
Informace o předmětu
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Biochemické procesy v buňce
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Funkční vrstvy buňky
vrstva metabolismu
• rozsáhlý soubor katalytických (enzymových) reakcí
• příjem a zpracování energie v buňce
• rozklad a syntéza látek transdukce signálů
• kaskády reakcí zpravovávající externí/interní signál
• receptory externích signálů na membráně interakce proteinů
• tvorba proteinových komplexů
• transkripční faktory a enzymy metabolismu transkripční regulace
• řízení proteosyntézy
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Biologické sítě a dráhy
• biochemická interakce molekul popsaná grafem
• uzly
• molekuly/komplexy biochemických látek
• biochemické reakce
• hrany
• regulace (aktivace, represe, katalýza)
• příslušnost k reakci (produkt, zdroj)
• dráhy — zaměřené na určitá specifika (látky, reakce)
• typicky signální dráhy
• sítě — komplexní interakce
• různé úrovně abstrakce
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Interakce proteinů
Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Metabolická dráha
A     I     B C     I P
E     I     F     |     G H I J K L
3 mm
základní pojmy a principy modelování a simulace
Konstrukce sítě — reakce
glutamate + ATP —> gammaglutamylphosphate + ADP
O glutamate
Substrate
2.7.2.11 I
Produces
O ATP
O ADP
O gamma-glutamyl phosphate
základní pojmy a principy modelovaní a simulace
Konstrukce sítě — enzymová katalýza
ggk + glutamate + ATP -> ggk + ggp + ADP
O glutamate
gamma-glutamyl kinase
Substrate
O ATP
^}-1 catalyses |-»-| 2.7.2.11"|
Substrate
O ADP
O gamma-glutamyl phosphate
základní pojmy a principy
Konstrukce sítě — inhibice/'aktiv'ace
I inhibit
O proline
O gl utamate
C ATP
gamma-glutamyl kinase substn
-1 catalyses |-»-| 2.72.11 |"
Substrate . Produces
O ADP
O gamma-glutamyl phosphate
Informace o předmětu
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Konstrukce sítě — transkripce
I inhibit
O proli
O glutamate
O ATP
prog            gamma-glutamyl kinase sabstn %-\expii      ]--1 catalyses |-»-| 2.7 2.11 \'
O ADP
O gamma-glutamyl phosphate
základní pojmy a principy
Konstrukce sítě — negativní vazba
I mhib}ti~\
I kinase J
Q g I Jta m ate
-O ATP
piojj gamma-glutamyl kinasej^ |
- I ťrjrasjŕa*J -►T"!--| farára: | -► |  2.7,2.11 "| '
0 gamma-glutamyl phosphate
gamma-gljtamylphospfiate reductase
_ _ I _-ONADPH;H+
5-        I iSFfWJJOij -►f}-        I ra.tiľj.-ŕ^ I -1.1,1.41 j
1 NADP;PÍ ^ glutamate gamma-semialdehyde
I   :pont,ineou; |
pfoQ       1-pyrroline-6-carboxylate reductase
j       "O H20
C 1-pyiroline-carboxylate O MADPH
O NADP
1.5.1.:
I
-Q proline
Informace o předmětu Úvod Historie
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Konstrukce sítě — transkripční regulace
Horno serine-O-melA succinyltransferase
0--\expiessióř\-►'^~[
I Down -regulation ~|
Methionine Holorepressor
PH05 PhoSp
*ř-1 expression-►^p~|-
A
I     up-reguiaUon \ Pho4p
základní pojmy a principy
Příklad metabolické dráhy
L-Aawi08yH--Metnioniiw
Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Abstrakce metabolické dráhy - schematický diagram
aspartate
o
methionine
základní pojmy a principy
Transkripční sít — genetická regulace v E.coli
Signal (lack of carbon source)
pi p2 rrn
Modelování a simulace
Obsah
Informace o předmětu
Úvod
Historie
Základní pojmy a principy Modelování a simulace
Modelování a simulace
Proč dělat model?
ca
Pochopit vlastnost organismu (případně jeho reakci na dané podmínky prostředí) se všemi příčinami. Predikovat možné důsledky.
Modelování a simulace
Proč dělat model?
Cíl
Pochopit vlastnost organismu (případně jeho reakci na dané podmínky prostředí) se všemi příčinami. Predikovat možné důsledky.
Problém
Těžko realizovatelné in vitro, kde jsou jen omezené možnosti určitých experimentů.
Modelování a simulace
Proč dělat model?
Cíl
Pochopit vlastnost organismu (případně jeho reakci na dané podmínky prostředí) se všemi příčinami. Predikovat možné důsledky.
Problém
Těžko realizovatelné in vitro, kde jsou jen omezené možnosti určitých experimentů.
Řešení
Vytvořit model zachycující všechny známé vztahy související se zkoumanou vlastností. Analýzou a simulací odvodit/potvrdit experimenty a dosavadní hypotézy. Předvídat nové hypotézy.
Modelování a simulace
Typy modelů
• statické modely
• tzv. network biology: metabolic control analysis, flux balance analysis, . ..
• statická analýza biologické sítě jako grafu/matice
• statistické srovnání topologie s náhodnými grafy
• dynamické modely
• aplikace teorie dynamických systémů
• simulace vývoje v čase
• nutná znalost dynamických zákonů (např. reakční kinetika)
Budeme-li hovořit o modelu (bez přívlastků), budeme myslet dynamický model.
Informace o předmětu
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Uplatnění modelu
rekonstrukce sítí
databáze biol. znalostí + literatura
biologická sít
hypotézy
specifikace modelu
SBML, diferenciální rovnice, boolovská sít, Petřino sít, ...
validace modelu
genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ...
objevené vlastnosti
dotazy na model
analýza modelu
statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking
verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz
Informace o předmětu
Úvod
Historie
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
In silico model
• abstraktní (formální, výpočetní) model
• teoretický (idealizovaný) obraz skutečného organismu
—> problém vztahu mezi modelem a modelovaným objektem
• sestává z množiny proměnných a množiny logických a kvantitativních relací mezi proměnnými
živy
dynamicky |[|| system g
formálni model
M
in vitro/in vivo
S©M
Modelování a simulace
Simulace modelu
simulace představuje "spuštění" modelu pro dané výchozí nastavení proměnných v daném prostředí
simulace imituje skutečné chování modelovaného objektu na určité úrovni abstrakce
simulace umožňuje predikci hypotéz
simulace zobecňuje a doplňuje in vivo/in vitro experimenty • predikce má smysl pouze pro validovaný model!
Modelování a simulace
Shrnutí
• biologický systém definován interakcemi mezi jeho komponentami
• interakce jsou omezeny základními zákony chemie ale i evolučním vývojem
• syntaxí organismu-systému je sít komponent
• sémantikou organismu-systému je jeho funkce (dynamika)
• základní koncepty systémové biologie
• důraz na interakci, součinnost
• hierarchie
• modelování a simulace
Modelování a simulace
Shrnutí
rekonstrukce sítí
databáze biol. znalostí + literatura
validace modelu
genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ...
specifikace modelu		
SBML, diferenciální rovnice boolovská sít, Petriho sít,.		
, .j . . .		*Q-K>,i>r
d;ľ - tiir.is. k[a\		
i £||S     íi£S íilFS		"i-
ÍŮ - la|tl-|		
analýza modelu
statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking
verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz
>
Modelování a simulace
Základní literatura
Alon, U. An Introduction to Systems Biology: Design Principles of Biological Circuits. Chapman & Hall, 2006.
Kita no, H. Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology. Curr Genet., 2002.
Ellner, S.P. and Guckenheimer, J. Dynamical Models in Biology. Princeton University Press, 2006.
Bolouri, H. Computational Modeling of Gene Regulatory Networks - a Primer. Imperial College Press, 2008.
Informace o předmětu
Úvod
Historie
základní pojmy a principy
Modelování a simulace
Doplňující literatura
U Palsson, B. Systems Biology: Properties of Reconstructed Networks. Cambridge University Press, 2006.
0 de Vries, G. et al. A Course in Mathematical Biology:
Quantitative Modeling with Mathematical and Computational Methods. S.I.A.M., 2006.
Q Edelstein-Keshet, L. Mathematical Models in Biology. S.I.A.M., 2005.
U Wilkinson, D.J. Stochastic Modelling for Systems Biology. Chapman & Hall/CRC Mathematical & Computational Biology, 2006.
Modelování a simulace
Poděkování
Předmět připravován za podpory projektu OPvK Vzdělání pro konkurenceschopnost, projekt "Inovace bakalářského a magisterského studijního oboru Bioinfotmatika ve směru Systémová biologie", reg. číslo CZ.1.07/2.2.00/07.0464.
Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky.
INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ