Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky David Šafránek 13.10.2011 Tento projekt je spolufinancován Fvmpskym sociálním fondem s státním rozpočtem České repuhliky. NVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ Metody dynamické analýzy Obsah základní principy spojitých modelů dynamiky Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelů dynamiky Metody dynamické analýzy Obsah základní principy spojitých modelů dynamiky Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelů dynamiky Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Východiska • biologický systém definován interakcemi mezi jeho komponentami • interakce jsou omezeny základními zákony chemie ale i evolučním vývojem • jako "syntaxi" organismu (systému) lze chápat sít interakcí mezi jeho komponentami • statická analýza • sémantikou organismu-systému je jeho funkce (daná vývojem v čase, tzv. dynamikou) • dynamická analýza Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Dynamický model - definice Dynamický model je mechanistický popis sledovaného jevu umožňující simulaci a predikci jeho vývoje v čase. Pojem mechanistický zde značí explicitní inkluzi známých elementárních procesů produkujících ve vzájemné součinnosti námi pozorované chování sledovaného jevu. Srovnej se statistickými modely dat, např. lineární regrese - tzv. popisné modely. Dynamický model sestává ze dvou základních komponent: • množina stavových (závislých) proměnných (chápány formou stavového vektoru, hodnota stavového vektoru v daném okamžiku určuje stav systému) • systém dynamických rovnic (implicitní pravidla specifikující změnu stavu v čase, chápány jako funkce současných a minulých stavů) Model může být doplněn množinou vstupních (nezávislých) proměnných reprezentujících vývoj určitých aspektů okolí v čase. Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Dynamický model biologického systému Základní konstrukty biochemického modelu • sledované jevy — komplexní procesy, např. metabolismus • elementární procesy — chemické reakce • stavové proměnné — koncentrace látek => stav — vektor koncentrací látek v určitém okamžiku • dynamické rovnice - popis změny stavu dané projevem reakcí => rychlost reakce charakterizuje konstanta ([M • s-1]) přeměna: A k B syntéza: A + B AB rozklad: AB A + B Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Třídy modelů dynamiky Varianty způsobu zachycení času a změny stavových proměnných kvalitativní model proměnné diskrétni spojité Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Deterministické vs. stochastické modely dynamiky Deterministický model • makropohled — předpoklad vysoké molární koncentrace látek • populační pohled (průměrné chování) • stav = vektor aktuálních koncentrací látek • za daných podmínek generuje jediné chování Stochastický model • mikropohled — interakce individuálních molekul • individuální pohled (chování jedince) • stav= vektor aktuálního počtu molekul jednotlivých látek • za daných podmínek generuje více různých chování Metody dynamické analýzy Obsah základní principy spojitých modelů dynamiky Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelů dynamiky Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Spojitý model dynamiky kompartmentu pritok (inflow) odtok (outflow) Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelu dynamiky Spojitý model dynamiky kompartmentu l(t) [ml/s] pritok (inflow) vodni barel W(t) [ml] O(t) [ml/s] odtok (outflow) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Spojitý model dynamiky kompartmentu tO tO+h t Uvažujme h malý časový úsek v němž změny /(t) a 0(t) (pro t £ (to, to + /?)) jsou zanedbatelné (konstantní). Potom lze psát: W(t + h) = W(t) + /(t) • h - O(t) • /i Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Spojitý model dynamiky kompartmentu l(t) [ml/s] tO tO+h t W(t + h) - W(t) /(O-o(0 dW A - 0 — =/(t) - O(t) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Spojitý model dynamiky kompartmentu to to+h • uvažujme /(ŕ) = 0, jak závisí O(t) na obsahu barelu W(t)l Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Spojitý model dynamiky kompartmentu to to+h • uvažujme l(t) — 0, jak závisí O(t) na obsahu barelu W(ť)l • 0{t) ■ h = W{ť) - W{t + h) => pro h 0: O {t) = • v termodynamice byla dokázána (za zjednodušujících termodynamických podmínek) přímá závislost 0(t) na W(t): 0{t) = k- W(t) kde k je konstanta charakterizující přímou úměrnost [s_1] PŘEDPOKLAD: OBSAH KOMPARTMENTU JE IDEÁLNĚ PROMÍCHÁN Kroemer, Herbert; Kittel, Charles (1980). Thermal Physics (2nd ed.). W. H. Freeman Company. Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Energetický proces chemických reakcí • různé energetické stavy molekuly • např. komplex AB méně stabilní než individuální výskyt molekul A, B • při přechodu mezi energ. stavy dochází k výměně energie • energie požadována pro aktivaci procesu (aktivační energie) • energie uvolněna během procesu (volná energie) • pro biologický systém je zdrojem většiny energie metabolismus • absolutní teplota ovlivňuje kinetickou energii molekul • pro úspěšnou realizaci reakce musí byt splněno: • správná prostorová konfigurace (orientace) molekul • dostatek kinetické energie Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Konverze/rozklad látky v čase A —► B • reakce 1. řádu • ireversibilní (jednosměrná reakce) • reaktantem (příp. produktem) je jedna molekula • odpovídá všem druhům přírodního rozkladu/konverze • radioaktivní rozpad, • aktivace/inaktivace molekuly, • fluorescence, ... Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Konverze/rozklad látky v čase A OaltHbl^?^ B • předpokládejme [A] nádoba obsahující v čase ŕ rt/\ molekul • kolik molekul "přeteče" do nádoby [B] za jednotku času? 1. výběr molekul z nádoby [A] v čase t => počet vybraných molekul úměrný počtu molekul v nádobě ŕa/cen/\(ŕ) ~ k ■ n/\(ŕ) kde k (nepřímo) zachycuje průměrnou pravděpodobnost nalezení molekuly v nádobě (za daných energetických podmínek) 2. provedení reakce Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Konverze/rozklad látky v čase A Oa(t)=lb(t)=?> f \ B předpokládejme [A] nádoba obsahující v čase t molekul kolik molekul "přeteče" do nádoby [B] za jednotku času? • hodnota úbytku přímo úměrná hodnotě íia v daném okamžiku dnA(t) dt k-nA(t) • koeficient úměrnosti k [s-1] tzv. reakční konstanta (koeficient) - charakterizuje rychlost reakce (fyzikální aspekty jevu) • předpokladem je ideální promíchanost látek v reakčním prostředí (nezávislost na individuálním chování molekuly) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Charakterizace reakční konstanty • energetické (termodynamické) podmínky • reakční konstanta charakterizuje frekvenci relizace reakce • závislost na absolutní teplotě T (Arheniův zákon): -ea k oc e rt • Ea ... aktivační energie reakce • ŕ? ... plynová konstanta Polach K. J., Widom J., A Model for the Cooperative Binding of Eukaryotic Regulatory Proteins to Nucleosomal Target Sites, Journal of Molecular Biology, Volume 258, Issue 5, 24 May 1996, Pages 800-812, ISSN 0022-2836, DOI: 10.1006/jmbi. 1996.0288. Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Konverze/rozklad látky v čase dnA{t) -j- = k-nA(t) • jaká funkce má stejný tvar jako její derivace? • f(t) = 1 + ř + t2/2\ + t3/3\ + ř4/4! + ... f(t) = ef • platí Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Exponenciální rozklad/konverze A-^B f1 = k-nA(t) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Exponenciální rozklad/konverze A-^B _í*aí£l = k . ^(t)^ „„(t) = n/((0). e- • lineární dif. rce 1. řádu • jednoznačné řešení • numericky aproximovatelné Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Exponenciální rozklad/konverze Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelů dynamiky yn+i = yn + Ar • f{tn,yn) 1. init ř0, yo> Ar, n; 2. for j from 1 to n do 2.1 m := f{t0,y0); 2.2 yi :=y0 + Atm; 2.3 ři := ío +Ar; 2.-4 řo := ti; Ž.5 y0 — yi; 5. end Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Eulerova metoda Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Model dynamiky rozkladu/konverze B M = -k[A] 4fí = k[A] Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Model dynamiky rozkladu/konverze B M = -k[A] 4fí = k[A] Ekvilibrium: d[A] _ d[B] = vyčerpání zdrojové látky A => asymptoticky stabilní stav Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelíj dynamiky Průběh rozkladu/konverze v čase Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelu dynamiky Reversibilní konverze látky v čase A^B d[A\ dt d[B] dt -k![A] + k2[B] ki[A]-k2[B] Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Reversibilní konverze látky v čase Ekvilibrium: d[A\ = dt d[B] dt d[A] d[B] dt dt -k1[A] + k2[B] ki[A] - k2[B] = 0<*k1[A] = k2[B] [B] [A] ki k2 Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Průběh reversibilní konverze v čase Prubeh v case ~~i 30 [A]|Time-[B]|Time [AE]|Time Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Zákon o aktivním působení hmoty A + B —>AB rychlost reakce je přímo úměrná součinu koncentrací reaktantů • přímá úměrnost je určena reakční konstantou • význam: [počet kolizí molekul reaktantů] x [pravděpodobnost kolize] • předpokladem je ideální promíchanost látek v reakčním prostředí (nezávislost na individuálním chování molekuly) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Zákon o aktivním působení hmoty lab(t)=Oa(t)=Ob(t)=? B AB Oa(t)=Ob(t)=? rychlost reakce je přímo úměrná součinu koncentrací reaktantů • přímá úměrnost je určena reakční konstantou • význam: [počet kolizí molekul reaktantů] x [pravděpodobnost kolize] • předpokladem je ideální promíchanost látek v reakčním prostředí (nezávislost na individuálním chování molekuly) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Model dynamiky syntézy dvou látek A + B-^AB d-f - -mm d-§ = -mm ^ - mm reakce 2. řádu, k je měřeno v [M 1s -1] reakce vyšších řádů málo pravděpodobné (kolize molekul) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelů dynamiky Model dynamiky (binárního) rozkladu sloučenin AB -^A+B d[A\ dt d[B] dt d[AB] dt k[AB] k[AB] -k[AB] Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Průběh binárního rozkladu v čase a 10 20 30 40 60 |-[AB]"[A] [B] Základni principy spojitých Model dynamiky reversíbilní reakce AB^A + B k? d[A] - kľ[AB] - k2[A][B] dt dt d[AB] dt ki[AB] - k2[A][B] -k1[AB] + k2[A][B] Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Průběh reversibilní reakce v čase Pru beh v case 120 -ni 0 -II i-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-r o 0.2 _04_ 0,6_ o.e - [A]|Timel- [B]|Time| [AB]|Time Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Paralelní reakce A^B^C+D k1 k2 k3 A -1 0 0 B 1 -1 1 C 0 1 -1 D 0 1 -1 d/dt decay forward reverse [A] -kl [A] [B] +kl [A] -k2[B] +k3[C][D] [C] +k2 [B] -k3[C][D] [D] +k2[B] -k3[C][D] Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelů dynamiky • COPASI http://www.copasi.org/ • DlZZy http://magnet.systemsbiology.net/software/Dizzy/ • BioNESSIE http://www.bionessie.org/ • MatLAB, Maple, Mathematica, ... Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie zdraví infikovaní uzdravení (dočasne imunní) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie zdraví infikovaní uzdravení (dočasne imunní) • způsob šíření: individuální kontakt • léčba trvá cca. 2 týdny • předpokládáme přítomnost alespoň jednoho infikovaného Základni principy spojitých modelů Populační model šíření epidemie - proměnné definice závislých proměnných • počet zdravých — S • počet infikovaných — / • počet vyléčených — R Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie - proměnné • definice závislých proměnných • počet zdravých — S • počet infikovaných — / • počet vyléčených — R • definice nezávislých proměnných • čas — t • mohli bychom uvažovat navíc např. prostor, věk Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie - konstanty • nutno specifikovat rychlost jednotlivých za jednotku času dynamických vztahů Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie - konstanty • předpokládejme, že průměrně 2 lidé ze 100 infikovaných se uzdraví za den • tedy pravděpodobnost uzdravení za jeden den je pt, = j^q • definujeme rychlost procesu uzdravení b, [počet uzdravení/den] b = =-den^1 = —den^1 den 100 50 • podobně lze definovat konstanty a (rychlost nákazy) a c (rychlost ztráty imunity) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie - rovnice zdraví uzdravení (dočasne imunní) • uvažujeme-li pouze nezávislý proces uzdravování, dostáváme: Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie - rovnice • vstupní proměnou procesu nákazy není jen počet zdravých jedinců • proměnná závisí na počtu nemocných! zdraví infikovaní Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie - rovnice zdraví _^_ infikovaní Metody dynamické analýzy Základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie - rovnice r zdraví a infikovaní \ • jelikož předpokládáme šíření choroby přímým kontaktem osob, dle zákona o aktivním působení hmoty lze přírůstek infikovaných uvažovat jako přímo úměrný součinu počtu infikovaných a zdravých osob: • konstantu a [počet nakažených/den] nahrazujeme konstantou a [počet nakažených/(počet zdravých x den)] Metody dynamické analýzy Populační model základní principy spojitých modelu dynamiky šíření epidemie - rovnice Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Populační model šíření epidemie - alt. zápis r zdraví a infikovaní \ c uzdravení (dočasne imunní) S + l / I R R -U S Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Kermack-McKendrick model zdraví a infikovaní -► uzdravení (dočasne imunní pro c = 0 (permanentní imunita, ^ —> oo) dostáváme: ^ = -a/S -=«/S-W dt dt Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Shrnutí • deterministický přístup poskytuje tzv. makropohled (populační model) • ireversibilní reakce 1. řádu modelována jako exponenciální přeměna látky • zákon o aktivním působení hmoty modeluje reakce se dvěma produkty/reaktanty (reakce 2. řádu) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Shrnutí • deterministický přístup poskytuje tzv. makropohled (populační model) • ireversibilní reakce 1. řádu modelována jako exponenciální přeměna látky • zákon o aktivním působení hmoty modeluje reakce se dvěma produkty/reaktanty (reakce 2. řádu) • rychlost reakce charakterizována limitní změnou koncentrace produktu v čase • změna koncentrace produktu v čase Ar — [počet kolizí molekul reaktantů] x [pravděp. účinnosti kolize] • vyjádřeno přímou úměrností se součinem koncentrací molekul reaktantů Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Shrnutí • deterministický přístup poskytuje tzv. makropohled (populační model) • ireversibilní reakce 1. řádu modelována jako exponenciální přeměna látky • zákon o aktivním působení hmoty modeluje reakce se dvěma produkty/reaktanty (reakce 2. řádu) • rychlost reakce charakterizována limitní změnou koncentrace produktu v čase • změna koncentrace produktu v čase Ar — [počet kolizí molekul reaktantů] x [pravděp. účinnosti kolize] • vyjádřeno přímou úměrností se součinem koncentrací molekul reaktantů • obecný zákon používaný pro deterministické modelování populačních jevů • možnost simulace (Eulerova metoda) Metody dynamické analýzy základní principy spojitých modelu dynamiky Poděkování Předmět připravován za podpory projektu OPvK Vzdělání pro konkurenceschopnost, projekt "Inovace bakalářského a magisterského studijního oboru Bioinfotmatika ve směru Systémová biologie", reg. číslo CZ.1.07/2.2.00/07.0464. Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ