Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace PB050: Modelování a predikce v systémové biologii David Šafránek 7.10.2020 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. EVROPSKÁ UNIE INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Obsah Informace o předmětu U v od Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Obsah Informace o předmětu /r 7 7 ' ' Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Obsah a cíle předmětu • základní principy modelování v systémové biologii • utvoření paralely dynamický systém — živý organismus • praktické seznámení s nástroji • matematické metody • výpočetní metody • materiály k p'redrrTetu: https: j/is.muni.cz/auth je\/1433/podzim2020/PB050/ Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Co získám absolvováním? • schopnost porozumět současným SB modelům • schopnost vyznat se v hierarchii procesů v živé buňce • pochopení základních metod kvantitativního modelování biologických procesů • pochopení základní vlastností dynamiky • schopnost pracovat s několika nástroji pro analýzu SB modelů • rozšíření povědomí o významu informatiky pro SB • rozšíření obecných vědomostí v oblasti komplexních systémů Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Co se zde nenaučím... • pochopit biologii • modelování prostřednictvím agentů • modelování prostorových a difůzních procesů • předpovídat počasí :-) Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Osnova 1. Historie a zaměření oblasti 2. Základní pojmy a principy (systém, model, simulace) 3. Biologické sítě a jejich vlastnosti 4- Biologický proces jako dynamický systém, dynamické modely 5. Deterministický model reakční, enzymové a transkripční kinetiky 6. Dynamika developmentálních sítí 7. Případové studie E. co li 8. Stochastický model a Monte Carlo simulace 9. Dynamické vlastnosti a jejich analýza, pojem robustnosti 10. Nástroje COPASI, Dizzy, BioCHAM - praktické seznámení Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Požadavky na ukončení • vypracování projektu 50 bodů • zadání bude zveřejněno do 31.10. • práce ve skupinách (doporučeno po dvojicích) • max. 100 bodů za projekt, rozděleno rovným dílem mezi členy skupiny • během zkouškového období proběhne prezentace projektů • ústní zkouška 50 bodů • možnost zisku bonusových bodů za aktivitu na přednáškách • kolokvium: min. 40 bodů • zkouška: min. 45 bodů pro známku E Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Informace o vředmětu Uvod Obsah /r 7 7 ' ' Úvod Hlavni teze: Organismus = komplexní systém genotyp Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Hlavni teze: Organismus = komplexní systém p— O .4 7,. p / genotyp fenotyp = emergentni vlastnost Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Subteze: Živá buňka = komplexní systém genotyp metabolismus, proteosyntéza = emergentní vlastnosti Úvod Co je komplexní systém? • podotázka - co je systém? Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Co je komplexní systém? • podotázka - co je systém? • soubor vzájemně propojených objektů vymezený určitou hranicí s okolím • holistické uchopení reálného objektu (Aristoteles: "Metafyzika") "Celek je více než jen souhrn jeho částí." • srovnej např. motor (mechanický systém) a živou buňku (biologický systém) Úvod Co je komplexní systém? • podotázka - co je systém? • soubor vzájemně propojených objektů vymezený určitou hranicí s okolím • holistické uchopení reálného objektu (Aristoteles: "Metafyzika") "Celek je více než jen souhrn jeho částí." • srovnej např. motor (mechanický systém) a živou buňku (biologický systém) • komplexní systém - populární označení čehokoliv složitého... • mnoho definic, např.: A system that involves numerous interacting agents whose aggregate behaviors are to be understood. Such aggregate activity is nonlinear, hence it cannot simply be derived from summation of individual components behavior. [Jerome Singer] Úvod Co je nelineárnost? • nelineární aktivita systému vzniká takovou kompozicí dílčích aktivit, kterou nelze vyjádřit jako jejich superpozici (lineární kombinaci) RGB vs. vrstva chromatocytů v kožní tkáni chameleóna Informace o předmětu Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace Příklad... Úvod Příklad... 4 km llůw Informace o předmětu Uvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace Co je emergentní vlastnost? • "neočekávaná" vlastnost neodvoditelná přímo z chování částí komplexního systému • příčinou je kombinatorická exploze možných interakcí mezi částmi systému (vyplývá z nelinearity) • schopnost sebeorganizace, integrace, kolektivní chování • koncept známý od Aristotela Úvod Třídy složitosti (neumělých) systémů • systémy s neorganizovanou složitostí • mnoho komponent interagujících "čistě" náhodně • lze analyzovat statisticky • např. plyn v nádobě • systémy s organizovanou složitostí • interakce komponent není zcela náhodná, dochází k emergenci - netriviálním součinnostem uvnitř systému • nelze analyzovat přímo (nutnost simulace) • např. živá buňka • řeší teorie komplexních systémů • pojem "complex adaptive systems" - důraz na sebe-organizaci Weaver, Warren (1948). "Science and Complexity". American Scientist 36 (4): 536-44. PMID 18882675 Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Mapa studia komplexních systémů Informace o předmětu Úvod Mapa Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace studia komplexních systémů A Priiůní r'idi!i:.ii:iiii |PD;. RtfliDnpIdccirói ŕllitňality „ Irrn^íl Theory wi*™ Tinwter»9i?n3iVEÍ4 Oidinaiy dtííeiíňlial «imarKHii ICejalr/cmap? Phd&c Mftŕt Evoluuwisry Sotial dynamici Collcílríí-intolliaciiíiff SeH-of jmiized aiticality Collective _ . . liastil Behavior nansitian nj r.l.-ilil-. Social neí^íik analysa ■"■tlr.i-.lnr^ Nonlinear stylity Dynamics analysis Cľ.ii.ji Populalion systém je typicky vzdálen energetické rovnováze • možnost kaskádového narušení - např. destrukce jádra vyvolá řetězec destrukcí • emergentní vlastnosti - např. hromadění bakterií v nutričním gradientu • zanoření složitosti - např. vícebuněčné organismy • zpětné vazby uvnitř systému - např. příjem nutrientů na membráně řízen vnitřními podmínkami v buňce Úvod Systémová biologie • nový směr v biologii implikovaný vývojem v neživých vědách • paradigma: komplexní pohled (opak tzv. redukcionismu) • organismus chápán jako komplexní systém (biologický systém) • předmětem studia jsou interakce, nikoliv komponenty • kořeny v živých i neživých vědách • biochemie a molekulární biologie (kinetika enzymů) • matematická simulace a obecná teorie systémů • boom od roku 2000 • hlavní motivací je pochopení chování živé buňky • podložené znalostí genomu • vyžaduje úzkou mezioborovou kooperaci: biologie, matematika, fyzika, informatika, technické inženýrství, chemie... Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace Úrovně pohledu na biologický systém • Kitano H. "Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology". Curr Genet. 2002 1. zachycení struktury systému • interakce látek v buňce definované chemickými reakcemi • obtížné získat kvantitativní informace (parametry reakcí) Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace V rovně pohledu na biologický systém • Kitano H. "Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology". Curr Genet. 2002 1. zachycení struktury systému • interakce látek v buňce definované chemickými reakcemi • obtížné získat kvantitativní informace (parametry reakcí) 2. analýza chování systému • intra vs. intercelulární pohled • záleží na míre kvantitativních znalostí • různé metody - experimentální a výpočetní (simulace) • chování v extrémních podmínkách (hladovění, tlak,...) Úvod V rovné pohledu na biologický systém • Kitano H. "Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology". Curr Genet. 2002 1. zachycení struktury systému • interakce látek v buňce definované chemickými reakcemi • obtížné získat kvantitativní informace (parametry reakcí) 2. analýza chování systému • intra vs. intercelulární pohled • záleží na míre kvantitativních znalostí • různé metody - experimentální a výpočetní (simulace) • chování v extrémních podmínkách (hladovění, tlak,. . .) 3. řízení systému • vývoj léčiv, genetické modifikace Úvod Úrovně pohledu na biologický systém • Kitano H. "Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology". Curr Genet. 2002 1. zachycení struktury systému • interakce látek v buňce definované chemickými reakcemi • obtížné získat kvantitativní informace (parametry reakcí) 2. analýza chování systému • intra vs. intercelulární pohled • záleží na míre kvantitativních znalostí • různé metody - experimentální a výpočetní (simulace) • chování v extrémních podmínkách (hladovění, tlak,. . .) 3. řízení systému • vývoj léčiv, genetické modifikace 4- konstrukce biologického systému Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Jak umožnit tyto pohledy? viz Statistika I - statistická analýza dat z experimentů (tzv. deskriptívni model) • použitelné pro kvalitativní pohled, nikoliv pro kvantitativní • problémy: mnoho rozměrů, kombinatorická exploze korelací, nelineární závislosti.. . řešení nabízené S B je dynamický model Kolekcí dosud známých faktů a obecných principů vytvoříme model, pomocí něhož lze simulovat/predikovat vývoj systému v čase z daných výchozích podmínek. Tento model bude mít smysl pouze tehdy pokud bude potvrzovat dostupná experimentální data. vhodné využití experimentálních dat: • rekonstrukce modelu (identifikace komponent a závislostí mezi nimi, tzv. -omics) • zpřesnění (tzv. "fitování") modelu Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Modelování a predikce v systémové biologii rekonstrukce sítí databáze biol. znalostí + literatura jiMAZE t validace modelu genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ... Bacterial DNA biologická sít hypotézy objevené vlastnosti dotazy na model specifikace modelu SBML, diferenciální rovnice, boolovská sít, Petriho sít,... Q NADPH 4.1.2.15 4.6.1.3 4.2.1.10 1.1.1.25 \ erythrose-4- ( \-M -j-H -)-M -►T )-W -►( ) NADP phosphale —— - phosphale ( j ( ) «—O*—H H—O*—Tr*—OATP f 2.5.1.19 U.lJlY Q ADP ^ = -*,[£] [S]+ te[£S] d^ = -kl\E]\S]+k2[ES\ + k3[ES] at - (n[E][S] - k2ES] - k3[ES] I analýza modelu statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking .5 [mmol,mľrriin];g = l p/min] Hť|-P]| [>q| ^^3^V^3 ATP ř 2 51 19 2 71 71 1 ^l-k1[E]S]-k2[E5-_-k,-E5] Q ADP y i analýza modelu statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz □ _Q Úvod Příklady úspěšných aplikací • studium vývoje vulvy v hádátku obecném (C elegans) • studium cirkadiálních rytmů v ovocné mušce (Drosophila melanogaster) • studium genové regulace při osmotickém stresu E. coli • první kroky k pochopení fototaxe, chemotaxe bakterií • první modely vysvětlující proces fotosyntézy • studium signálních drah ovlivňujících rakovinové bujení Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Obsah Historie Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Od redukcionismu k integrativnímu přístupu • ve druhé polovině 20.stol. výzkum zaměřený na individuální komponenty • objev Lac operonu a mechanismu transkripce (J. Monod, F. Jacob 1961) • sekvenování genomu • objevy proteinů a jejich chemických sloučenin • biologické funkce individuálních komponent • na počátku 21.stol. prudký vývoj • sekvenován genom většiny organismů včetně člověka • začíná vznikat "katalog buněčných komponent" jednotlivých organismů • masivní identifikace komponent (jednotlivých genů) a jejich f u n kce • genomika, proteomika, metabolomika • umožněno díky high-throughput technologiím • DNA mikročip Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Od redukcionismu k integrativnímu přístupu komponentová biologie high-througput tenchologie genomika proteomika f systémová biologie integrativní analýza bionformatika modely (in silico) simulace Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Historický vývoj vývoj molekulární biologie 1960-70 Z regulace metabolismu 1957 lac operon (1961) HT sekvencování nukleotidů HT genomu zisk rozsáhlých dat 1980-90 1990-1998 analogové simulace 1960-65 simulátory in silico modely metabolických sítí pro viry a krvinky - velmi hrubé 1970-80 1980-90 analýza genomu rozvoj bionformatiky 1990-2000 SYSTÉMOVÁ BIOLOGIE modely dle genomu in silico simulace 1995-2000 Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Historický vývoj vývoj molekulární biologie 1960-70 HT sekvencování nukleotidů HT genomu zisk rozsáhlých dat 1980-90 1990-1998 Z regulace metabolismu 1957 lac operon (1961) analogové simulace 1960-65 experimentální biologie in silico metody simulátory in silico modely metabolických sítí pro viry a krvinky - velmi hrubé 1970-80 1980-90 analýza genomu rozvoj bionformatiky 1990-2000 SYSTÉMOVÁ BIOLOGIE modely dle genomu in silico simulace 1995-2000 Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Obsah Základni pojmy a principy Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Centrální dogma PROTEIN Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Základní molekuly organizmu ("atomy syntaxe") • DNA • kyselina deoxyribonukleová • složena ze dvou řetězců nukleotidů {A, G, C, 7"} • primární struktura — sekvence nukleotidů • sekundární struktura — šroubovice (double helix) • stabilní molekula • obsahuje genetický kód (genom) • RNA • kyselina ribonukleová • zpravidla jeden řetězec nukleotidů {A, G, C, U} • nestabilní molekula • přenáší genetickou informaci • několik typů — mRNA (informační), tRNA (transferová), rRNA Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Základní molekuly organizmu ("atomy syntaxe Base pair Sugar bat:kl]-:r[: 2 í i i H I Q j GuaniriH H h V-; I [ T j Thyrnine l 1 i RNA DNA Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Základní molekuly organizmu ("atomy syntaxe") • protein • molekula složená z aminokyselin • mají složité prostorové (terciální) struktury • nestabilní • výskyt v cytoplazmě i extracelulárně • tvoří komplexy s ostatními proteiny • umožňují a ovlivňují biochemické procesy Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Funkční význam ("sémantika") [DNA] • genom = geny + nekódující sekvence DNA • gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu • obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA • prokaryota - gen je ucelená sekvence • eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA • gen = řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Funkční význam ("sémantika") [DNA] • genom = geny + nekódující sekvence DNA • gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu • obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA • prokaryota - gen je ucelená sekvence • eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA • gen = řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Funkční význam ("sémantika") [DNA] • genom = geny + nekódující sekvence DNA • gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu • obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA • prokaryota - gen je ucelená sekvence • eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA • gen = řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence RNA-polymeraza sekvence DNA Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Funkční význam ("sémantika") [DNA] • genom = geny + nekódující sekvence DNA • gen - kód (předpis) pro tvorbu proteinu • obsažen vždy kompletní v právě jednom vlákně DNA • prokaryota - gen je ucelená sekvence • eukaryota - gen rozdistribuován po vlákně DNA • gen = řídící sekvence (promotor) + kódovací sekvence RNA-polymeraza t t sekvence mRNA ^ transkripce sekvence DNA Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Transkripce a translace genetického kódu Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Funkční význam ("sémantika") [mRNA] • messanger (informační) RNA • transkripční médium • kopíruje a přenáší kódující sekvenci DNA • uspořádání do tripletů nukleotidů - kodony fco (0 h* c c c O ú O T> "C "O O O O O O O I—II—II—II—I—II—II— Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Funkční význam ("sémantika") [tRNA] • transfer (transferová) RNA • translační médium • molekula tRNA obsahuje právě jeden antikodon • antikodon kóduje jednu z 20 aminokyselin • mapováním antikodonů na kodony mRNA je vyrobena primární struktura proteinu [protein] • funkce enzymu • receptor externího signálu • regulátor transkripce - transkripční faktor (TF) • aktivátor • represor • katalyzátor metabolismu Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Příklad aktivátoru X -► Y gen Y Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Příklad aktivátoru X -► Y signal Sx gen Y Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Příklad aktivátoru X -► Y signal Sx gen Y Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Příklad aktivátoru X -► Y signal Sx gen Y Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Příklad aktivátoru X -► Y gen Y Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Přiklad represoru X -1 Y gen Y Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Příklad represoru gen Y Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Přiklad represoru X -1 Y signal Sx gen Y Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace RNA-polymeráza + TFs + DNA -> mRNA Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Transkripce v eukaryotické buňce Cell membrane Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Centrálni dogma — shrnutí motor biochemie řídící živý organismus exprese genu = koncentrace kódovaného proteinu transkripce + translace probíhá dlouho (v řádu minut) posttranslační modifikace — tvorba vyšší prostorové struktury u eukaryotických buněk posttranskripční úpravy • sestřihování (slicing) Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Koncept hierarchie mRNA Protein products T A O 0 A —* B —* C Aj A H» or I 9"J > gammaglutamylphosphate + ADP O glutamate Substráte O ATP Substráte 2.7.2.11 Froúuces Protíuoes V O ADP O gamma-glutamyl phosphate Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Konstrukce šitě — enzymová katalýza ggk + glutamate + ATP —>> ggk + ggp + ADP O glutamate gamma-glutamyl kinase Substrate O ATP catalyses 2.7.2.11 Produces Substrate Produces V O ADP O gamma-glutamyl phosphate Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Konstrukce šitě — inhibice/aktivace gamma-glutamyl kinase tí— catalyses inhibit ô proline O g I uta mate Substrate O ATP Substrate 2.7.2.11 Produces Produces T OADP O gamma-glutamyl phosphate Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Konstrukce šitě — transkripce prog gamma-glutamyl kinase -{expression]-^T^í- catalyses inhibit ô proline O glutamate Substrate O ATP Substrate 2.7.2.11 Produces Produces T OADP O gamma-glutamyl phosphate uvod základní pojmy a principy modelování a simulace Konstrukce sítě — negativní vazba inhibit^ proB gamma-glutamyl kinase ^m- | exp/vizi^ -^j - I jrargfrrťTI proA flarnma-gl jtamylphosphjate reductase ^- | ůxprttziov\ &V~^- | ca raft -ť-H proQ 1 -pyrrol i ne-5-carboxylate red uctase ^ | azprez:iůí{ ►"^"* \- | cara,"} rť.H Q glutamate i .:.n O ATP O ADP O gamma-glutamyl phosphate .^Qnadph, h+ 1.1.1.41 I ~~*0 NADP; Pi glutamate gamma-semialdehyde Tpournneou.^ O H2Q C 1-pyrroline-carboKylate I 1.5.1. • Q proline O NADPH O NADP Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Konstrukce sítě — transkripční regulace metA s- Homoserine-0-succinyltransferase expression Down -tó-gLfiatiún Methionine Holorepressor PH05 §- expression ± up-regufation PhoSp o Pho4p Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace Přiklad metabolické dráhy metBL opeřen aspartate Klnasa intMiKH«rlne ůfltiytiragBnasfl I L-aaparla1» o-*- 1 J ADP O L-Aspanate-i-P ■-'^*0 MMJP4-; H T L-AafMrtHtawnilald&hyde_ J-----V-f1 lysine Moayntn. O NADP* T L-HomosBrlna — O HSCůA O aplha-sucdnyl-L-HomoBsrlnB 1—^ ' h~*»0 Suodnate O cyatathlonine »J H20 l-j-1- ^ Cobalamln-lnifcpänitenl homocystelna tranametnylaBe Homocystelne mstH Cobalamln-depflndent homcicystelriB tranamelhyljae inetR actfvaJtor J^-rn__- C; ATP □El I . /I- —C Pí; P=1 .-idenoay -_-Me1hloriliw Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Abstrakce metabolické dráhy - schematický diagram aspartate O methionine Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Transkripční sít — genetická regulace v E.coli gyrAB l GyrAB A. DNA supercoiling TopA fis FIS CYA 1 cAMP'CRP |«- Signal (lack of carbon source) tPiNA CRP t Informace o předmětu Uvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Obsah Informace o vředmětu Modelování a simulace základní pojmy a principy modelování a simulace Proč dělat model? ca Pochopit vlastnost organismu (případně jeho reakci na dané podmínky prostředí) se všemi příčinami. Predikovat možné důsledky. základní pojmy a principy modelováni a simulace Proč dělat model? Cíl Pochopit vlastnost organismu (případně jeho reakci na dané podmínky prostředí) se všemi příčinami. Predikovat možné důsledky. Problém Těžko realizovatelné in vitro, kde jsou jen omezené možnosti určitých experimentů. Úvod Základní pojmy a principy Modelování a simulace Proč dělat model? Cíl Pochopit vlastnost organismu (případně jeho reakci na dané podmínky prostředí) se všemi příčinami. Predikovat možné důsledky. Problém Těžko realizovatelné in vitro, kde jsou jen omezené možnosti určitých experimentů. Řešení Vytvořit model zachycující všechny známé vztahy související se zkoumanou vlastností. Analýzou a simulací odvodit/potvrdit experimenty a dosavadní hypotézy. Předvídat nové hypotézy. Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Typy modelů • statické modely • tzv. network biology: metabolic control analysis, flux balance analysis, ... • statická analýza biologické sítě jako grafu/matice • statistické srovnání topologie s náhodnými grafy • dynamické modely • aplikace teorie dynamických systémů • simulace vývoje v čase • nutná znalost dynamických zákonů (např. reakční kinetika) Budeme-li hovořit o modelu (bez přívlastků), budeme myslet dynamický model. Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Uplatnění modelu rekonstrukce sítí databáze biol. znalostí + literatura jiMAZE TIG ANI WlT2"1^1q| » problém vztahu mezi modelem a modelovaným objektem • sestává z množiny proměnných a množiny logických a kvantitativních relací mezi proměnnými živy dynamicky system g formálni model Ml in vitro/in vivo in silico '"A Se m Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Simulace modelu • simulace představuje "spuštění" modelu pro dané výchozí nastavení proměnných v daném prostředí • simulace imituje skutečné chování modelovaného objektu na určité úrovni abstrakce • simulace umožňuje predikci hypotéz • simulace zobecňuje a doplňuje in vivo/in vitro experimenty • predikce má smysl pouze pro validovaný model! Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Shrnuti • biologický systém definován interakcemi mezi jeho komponentami • interakce jsou omezeny základními zákony chemie ale i evolučním vývojem • syntaxí organismu-systému je sít komponent • sémantikou organismu-systému je jeho funkce (dynamika) • základní koncepty systémové biologie • důraz na interakci, součinnost • hierarchie • modelování a simulace Informace o předmětu Uvod Historie základní pojmy a principy Modelování a simulace Shrnuti rekonstrukce sítí databáze biol. znalostí + literatura t validace modelu genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ... Bacterial DNA specifikace modelu SBML, diferenciální rovnice, boolovská sít, Petriho sít, ... Onadph 4.1.2.15 4.6.1. ? 4.2.1.10 1.1.1.25 1 eiythrose-4- (")-^ \-►Q-J phosphate B^T~~~^L_ - —KD—*\ 1—KD—H~H—KDNADP i^~\^r~ phospho^"^^ phosphate ( ) (J ÍĚl = -kiX [5] - k2[ĚS~ + ks [ES] ^>^^3^V^3 atp t 2 5119 2 71 71 i ^l-k1[E]S]-k2[E5-_-l<,-E5] Q adp y i analýza modelu statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz □ _Q Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Základní literatura n| Alon, U. An Introduction to Systems Biology: Design Principles of Biological Circuits. Chapman & Hall, 2006. [5 Kita no, H. Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology. Curr Genet., 2002. 3 Ellner, S.P. and Guckenheimer, J. Dynamical Models in Biology. Princeton University Press, 2006. 3 Bolouri, H. Computational Modeling of Gene Regulatory Networks - a Primer. Imperial College Press, 2008. Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Doplňující literatura Palsson, B. Systems Biology: Properties of Reconstructed Networks. Cambridge University Press, 2006. de Vries, G. et al. A Course in Mathematical Biology: Quantitative Modeling with Mathematical and Computational Methods. S.I.A.M., 2006. Edelstein-Keshet, L. Mathematical Models in Biology. S.I.A.M., 2005. Wilkinson, D.J. Stochastic Modelling for Systems Biology. Chapman & Hall/CRC Mathematical & Computational Biology, 2006. Informace o předmětu Úvod Historie Základní pojmy a principy Modelování a simulace Poděkování Předmět připravován za podpory projektu OPvK Vzdělání pro konkurenceschopnost, projekt 'Inovace bakalářského a magisterského studijního oboru Bioinformatika ve směru Systémová biologie", reg. číslo CZ.1.07/2.2.00/07.0464. Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky. EVROPSKÁ UNIE INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ