PB050 Modelování a predikce v SB
David Šafránek
Nástroj BioCHAM
zpracováno pro verzi 3.7
14.1.2021
oproti COPASI možnost kvalitativní analýzy
kvantitativní analýza rozšířena o možnost
ověřování dynamických vlastností
analýza robustnosti modelu vzhledem k dané
vlastnosti
rozšířené možnosti specifikace modelu
http://lifeware.inria.fr/biocham3/
Nástroj BioCHAM 3
BioCHAM Model
rule-based přístup k zápisu modelu
struktura modelu:
sada pravidel (vzorce kinetiky nepovinné)
specifikace iniciálních podmínek
parametry, makra, invarianty, události
deklarace molekul a kompartmentalizace
temporální vlastnosti
BioCHAM Model – Objects
object = molecule | molecule::cname (makro)molekula
kvalifikace kompartmentem nepovinná
bez udání se uvažuje „Default“
molecule =
name název molekuly
| molecule-molecule komplex (asociativní, komutativní operace)
| molecule~{sname,...,sname} modifikace (stav) molekuly
| #name genetický materiál (promotor, gen)
| ( molecule )
Příklady: S1, S2, E, E-S1, E-S1-S2
(E-S1)~{p1,p2}, E-S1~{p1}
TF-#genA
Konstrukce pro reprezentaci substrátů - species
BioCHAM Model – Objects
object_pattern = molecule_pattern | molecule_pattern::simple_pattern
variable = ? | $name
simple_pattern = name | variable
molecule_pattern = simple_pattern
| molecule_pattern-molecule_pattern
| molecule_pattern~{simple_pattern,...,simple_pattern}
| molecule_pattern~variable
| gene
| ( molecule_pattern )
Příklady: declare MAPK~{{},{p1},{p1,p2}}
MAPK~{p1,?} ... MAPK~{p1}, MAPK~{p1,p2}
MAPK~$P ... MAPK~{}, MAPK~{p1}, MAPK~{p1,p2}
MAPK-? ... jakýkoliv komplex obsahující MAPK
lze navíc omezit:
MAPK~$P where p2 not in $P.
Konstrukce pro reprezentaci substrátů – patterny
BioCHAM Model - Rules
Konstrukce pro reprezentaci reakcí
reaction = kinetics for basic_reaction anotace reakce vzorcem kinetiky
| basic_reaction deklarace reakce
| name : basic_reaction pojmenování reakce (nepovinné)
| name : kinetics for basic_reaction
basic_reaction = solution => solution. ireversibilní reakce
| solution =[object]=> solution. modulovaná ireversibilní reakce
| solution <=> solution. reversibilní reakce
| solution <=[object]=> solution. modulovaná reversibilní reakce
solution = _ prázdný objekt
| object
| integer*object stechiometrie
| solution + solution komplexace
| ( solution )
BioCHAM Model - Rules
E + S => E-S.
E-S => E + S.
E-S => E + P.
E + S <=> E-S.
E + S => E + P.
S => P.
P => _.
Příklady
BioCHAM Model - Rules
kinetics = simple_kin deklarace vzorce
| (simple_kin , simple_kin) deklarace vzorce pro reversibilní reakci
simple_kin = [object] koncentrace objektu
| float konstanta
| simple_kin 'op' simple_kin alg. výraz ('op' -- *, +, -, /, ^)
| MA(simple_kin) makro pro mass action kinetiku
| MM(simple_kin, simple_kin) makro pro Michaelis-Menten kinetiku
| H(simple_kin, simple_kin, int) makro pro Hillovu kinetiku
| (simple_kin)
Anotace reakcí matematickými vzorci
BioCHAM Model - Rules
Příklady:
1) 0.1*[S]*[E] for E + S => E-S.
1*[E-S] for E-S => E + S.
1*[E-S] for E-S => E + P.
2) (0.1*[S]*[E], 1*[E-S]) for E + S <=> E-S.
3) (MA(0.1), MA(1)) for E + S <=> E-S.
MA(1) for E-S => E + P.
4) MM(100, 22) for S =[E]=> P.
5) (MA(3.3),MA(0.4)) for MEK~$P + RAF~{p1} <=> MEK~$P-RAF~{p1}
where p2 not in $P.
BioCHAM Model - Rules
makro MA( k ) je expandováno dle zákona mass action:
MA( k ) for A + B => C. MA( k ) == k*[A]*[B]
MA( k ) for A => B. MA( k ) == k*[A]
Reprezentace kinetiky mass action
BioCHAM Model - Rules
makro MM( V, K ) je expandováno:
MM( V, K ) for S => P.
MM( V, K ) == V*[S]/(K+[S])
makro H( m, K, n ) je expandováno:
H( m, K, n ) for S => P.
H( m, K, n ) == m*[S]^n/(K^n + [S]^n)
Reprezentace kinetiky Michaelis-Menten a Hillovy kinetiky
BioCHAM Model - Rules
libovolnou hodnotu v kinetických výrazech lze parameterizovat
definice parametru:
parameter( name, float ).
Příklad:
parameter( k, 0.1 ).
k*[A]*[B] for A + B => C.
Parametrizace modelu
BioCHAM Model - Rules
přímé nastavení, nastavení kopií:
present( object_pattern, value ).
present( object_pattern, name ).
nastavení na nulu:
absent(object_pattern).
Iniciální podmínky
>load_biocham(enzyme_ma).
>numerical_simulation(200).
>plot.
>load_biocham(enzyme_mm).
>numerical_simulation(200).
>plot.
>list_molecules.
>list_initial_state.
>list_parameters.
>list_rules.
BioCHAM Model - Cvičení
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Jako atomické propozice jsou uvažovány logické výrazy nad reálnými
hodnotami (koncentracemi), značeno LTL(R).
je formule LTL
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Sémantika
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Interpretace nad (konečnými) simulacemi
[A]>6 U (X(([A]<=6 & [A]>=5) U (X([A]<5 U (X(([A]>=5 & [A]<=6) U [A]>6))))))
G ([A]>=0 & [A]<=10)
F ([A]<5)
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Formální sémantika pro (konečné) simulace
Uvažujeme simulaci (trace) T=(s0
,s1
,...,sn
). Každý bod si
je určen trojicí zahrnující aktuální
čas, hodnoty simulovaných proměnných a hodnoty jejich derivací v daném bodě.
Definujeme relaci splnitelnosti pro atomické propozice triviálně, dále podle
struktury formule:
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Syntax LTL(R)
ltl = condition
| (ltl)
| F(query) finally
| G(query) globally
| X(query) next
| ltlUltl until
| !(ltl) negation
| ltl & ltl conjunction
| ltl | ltl disjunction
| ltl xor ltl exclusive or
| ltl -> ltl implication
| ltl <-> ltl equivalence
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Syntax LTL(R)
condition = simple_kin < simple_kin
| simple_kin > simple_kin
| simple_kin = simple_kin
| simple_kin =< simple_kin
| simple_kin >= simple_kin
BioCHAM – Kvantitativní LTL
>load_biocham(enzyme_ma).
>numerical_simulation(200).
>check_ltl(G(d([P])/dt>=0)).
Použití LTL(R) – ověřování vlastnosti vzhledem k simulaci
>check_ltl(([E]>=90) U (X(([E]>10 & [E]<90) U (X ([E]>=90))))).
>check_ltl((d([E])/dt>=0) U (X((d([E])/dt<0) U (X (d([E])/dt>=0)))).
Příkaz check_ltl se provádí na poslední provedené simulaci.
BioCHAM – Kvantitativní LTL
>check_ltl(G(Time=10 -> [P]<100) & (Time=100 -> [P]>200)).
>check_ltl(G(Time>100 -> G([P]>470))).
>check_ltl(G((Time>5 & Time<20)->(d([E-S])/dt<1 & d([E-S])/dt>(-1)))).
Použití LTL(R) – vlastnosti vyjadřující se k časovému bodu
BioCHAM – Šablony formulí
Uvažujme formuli Φ = F([A]>7 & F([A]<3)).
Z formule lze vytvořit šablonu parametrizací konstant:
Φ(x,y)=F([A]>x & F([A]<y))
Parametrizace konstant v atomických propozicích
BioCHAM – Kvantitativní LTL
>solve(F(G([P]=v))).
>solve(F(G([P]>=v))).
>solve(G(Time>v -> G([P]>470))).
>solve(G(Time>100 -> G([P]>v))).
>solve(G((Time>5 & Time<v)->(d([E-S])/dt<1 & d([E-S])/dt>(-1)))).
>solve(F(Time=v & ([P]>=100 & [P]=<110))).
Funkce solve pracuje nad poslední simulací.
Použití LTL(R) – valuace parametrizovaných formulí
BioCHAM – Šablony formulí
Parametrizace konstant v atomických propozicích
Platnost šablony Φ(y1
,y2
)=F([A]>y1
& F([A]<y2
)) pro danou
simulaci T je vymezena podprostorem v R2
, tzv. doménou
validity, zn. DT,Φ(x,y), definovanou všemi hodnotami
proměnných y1,
y2
, pro něž je formule splněna.
BioCHAM – Šablony formulí
Parametrizace konstant v atomických propozicích
Pro Φ(y1
,y2
)=F([A]>y1
& F([A]<y2
)) uvažujme instance:
Φ1
= F([A]>7 & F([A]<3))
Φ2
= F([A]>12 & F([A]<3))
Φ3
= F([A]>14 & F([A]<3))
Formule Φ1
a Φ2
leží mimo doménu validity, jsou od ní různě (Euklidovsky) vzdáleny.
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Pro danou simulaci T a formuli Φ definujeme stupeň porušení
(violation degree):
vd(T,Φ)=dist(Φ,DT,Φ(v))
kde v je vektor všech proměnných ve formuli Φ
● hodnota kvantizující, jak daleko je formule od platnosti pro
trajektorii T
● pokud vd(T,Φ), formule je splněna
Příklad:
vd(T,Φ1
)=0, vd(T,Φ2
)=2, vd(T,Φ3
)=4
Použití LTL(R) – stupeň porušení vlastnosti
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Normalizovaná forma, tzv. stupeň splněnosti (satisfaction degree):
● hodnota charakterizující platnost formule pro trajektorii T:
TRUE odpovídá hodnotě 1
FALSE je určeno asymptoticky (k 0)
Příklad:
sd(T,Φ1
)=1, sd(T,Φ2
)=0.3, sd(T,Φ3
)=0.2
Použití LTL(R) – stupeň porušení vlastnosti
BioCHAM – Kvantitativní LTL
>satisfaction_degree(F(G([P]>=v)),[v],[470],200).
● vrátí hodnotu stupně splněnosti
● příkaz inherentně provádí simulace
● délka simulace určená posl. parametrem (zde 200)
● v tomto případě je hodnota parametru 470 a vlastnost je
v modelu enzyme_ma splněna, tedy míra nesplnění bude 1
Použití LTL(R) – míra nesplnění vlastnosti
BioCHAM – Kvantitativní LTL
>satisfaction_degree(F(G([P]>=v)),[v],[470],200).
>satisfaction_degree(F(G([P]>=v)),[v],[100],200).
>satisfaction_degree(F(G([P]>=v)),[v],[800],200).
Použití LTL(R) – míra nesplnění vlastnosti
BioCHAM – Robustnost
Uvažujme systém S, vlastnost a, a množinu vychýlení systému P
(tzv. množinu perturbací). Např. změna parametrů.
Pro charakterizaci faktu, do jaké míry systém zachovává
požadovanou vlastnost při uplatnění perturbací, je využíván pojem
robustnosti (definovaný H. Kitanem).
Robustnost je definována pomocí evaluační funkce Da
S
popisující
míru zachování požadované vlastnosti systému při perturbaci.
Uvažujeme-li pro každou perturbaci p z P pravděpodobnost
uplatnění prob(p), je robustnost definována jako vážený průměr
hodnot evaluační funkce přes množinu perturbací:
Míra robustnosti
BioCHAM – Robustnost
Uvažujme vlastnost Φ=F(G([P]>=v)) požadující ustálení
koncentrace produktu [P] na hodnotě alespoň v.
Uvažujme vychýlení kinetických parametrů modelu v daném
rozsahu (množina perturbací). Jaký vliv má na platnost
uvažované vlastnosti Φ?
Definujeme pojem robustnosti vlastnosti Φ vůči množině
perturbací P jako vážený průměr stupně splněnosti na
simulacích získaných pro tyto perturbace (hodnota z [0,1]):
Použití LTL(R) – míra robustnosti LTL vlastností
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Použití LTL(R) – absolutní vs. relativní robustnost
Shodná robustnost vlastnosti „performance“ dvou různých systémů při téže množině
uniformě rozložených perturbací.
Uvažovaná robustnost postihuje průměrné chování při uniformě rozložených
perturbacích (v rozsahu [-10,10]). Pokud uvažujeme perturbaci 0 (nominální chování),
vlastnost obou systémů se liší, ačkoliv robustnosti (obsah pod křivkou) jsou totožné.
Z tohoto důvodu hovoříme o absolutní robustnosti.
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Použití LTL(R) – absolutní vs. relativní robustnost
Shodná robustnost vlastnosti „performance“ dvou různých systémů při téže množině
uniformě rozložených perturbací.
Relativní robustnost je definována poměřením absolutní robustnosti vůči hodnotě
evaluační funkce nominálního případu (zn. p*):
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Uvažován perturbační model pro vychýlení parametru k1 v obou směrech dle
normálního rozložení s koeficientem variance 0.5 okolo původní nastavené
hodnoty.
Příkaz provede 50 simulací dle různého náhodného samplování k1, délka každé
simulace je 200.
Vrátí absolutní robustnost danou přímo samplováním k1 nebo relativní
robustnost (poměřenou vůči neperturbovanému k1).
Absolutní robustnost je počítána jako průměrný stupeň splněnosti vlastnosti
přes všechny samplované parametrizace.
Relativní robustnost je absolutní robustnost poměřená stupněm splněnosti
vlastnosti v neperturbovaném modelu.
Použití LTL(R) – míra robustnosti
>robustness_normal([k1],[0.5],F(G([P]>=v)),[v],[470],50,200).
BioCHAM – Kvantitativní LTL
Použití LTL(R) – míra robustnosti
>robustness([k1],[0.5],F(G([P]>=v)),[v],[470],50,200).
>robustness([k2],[0.5],F(G([P]>=v)),[v],[470],50,200).
>robustness([k3],[0.5],F(G([P]>=v)),[v],[470],50,200).
>robustness([k1,k2,k3],[0.5,0.5,0.5],F(G([P]>=v)),[v],[470],50,200).
>robustness([k1,k2,k3],[0.5,0.5,0.5],F(G([P]>=v)),[v],[100],50,200).
>robustness([k1,k2,k3],[0.5,0.5,0.5],F(G([P]>=v)),[v],[800],50,200).
Literatura k BioCHAMu
Přednáška připravena dle článku:
Aurélien Rizk, Grégory Batt, François Fages, Sylvain Soliman: A general computational
method for robustness analysis with applications to synthetic gene networks.
Bioinformatics 25(12): (2009)
Dokumentace viz
http://contraintes.inria.fr/BIOCHAM3/DOC/manual.html