Příklady dynamických modelů: Populační modely PA052 Lekce 5 lekce přidána v reakci na reálnou pandemickou situaci ve světě Systém šíření nákazy v populaci • Interakční síť mezi třídami zdravých, nakažených a uzdravených jedinců v populaci • Příklad nelineárního (makro)biologického systému se zpětnou vazbou • Emergentní dynamické vlastnosti • např. oscilační chování (více vln nákaz za sebou) • Aplikace mechanismů teorie dynamických systémů používaných ve výpočetní systémové biologii Dynamické modely v epidemiologii • Historicky rozvíjeno v oblasti matematické biologie • Výchozí myšlenky — R. Ross, Kermack, McKendrick [1927] • Princip spojitých dynamických modelů (tzv. kompartmentových modelů) používaných v systémové biologii (viz Lekce 4) Model SIRS uzdravení (dočasne imunní) v_._) Tři kategorie populace jako interagující entity: S: susceptible (zdraví), I: infected (infikovaní), R: recovered (uzdravení) Uniformně rozmístěni ("dobře promícháni") v kompartmentu dané oblasti, země, státu. Model SIRS uzdravení (dočasne imunní) v_/ Základní interakce: S + l —> 21 I —> R R —> S Model SIRS uzdravení (dočasne imunní) v_J Tři závislé proměnné modelu: S(t): susceptible (zdraví), l(t): infected (infikovanO, R(t): recovered (uzdravení) Význam odpovídajících proměnných je absolutní počet v daném kompartmentu. Model SIRS uzdravení (dočasne imunní) v_/ Konstantní velikost celkové populace: S(t) + l(t) + R(t) = N, N ... velikost populace v libovolném čase t je celková populace rovna N Model SIR uzdravení (dočasne imunní) v_J Zjednodušená varianta: zisk permanentní imunity po vyléčení Model SIR a infikovaní S + l -2+21 Pravidlo dynamiky (deterministický model) Kolik nových nákaz za den? I(t+l)=f(S(t),I(t)) v rámci populace přímá úměra vůči S(t) a l(t) f(S(t), /(O) = «x 5(0 x /(/) a ... pravděpodobnost přenosu nákazy v populaci za den (nákaza kontaktem, kontakt je binární operace, např. handshake) Model SIR a infikovaní S + l -^21 Pravidlo dynamiky (deterministický model) Kolik nových nákaz za den? /(r+l)=/(S(0,/(0) v rámci populace přímá úměra vůči S(t) a l(t) f(S(t\ 7(0) = ax S(t) X 7(0 P a ... pravděpodobnost přenosu nákazy v populaci za den, a — — N P ... očekávaný počet "přenosných" kontaktů 1 člověka za 1 den Model SIR infikovaní S + l -^21 Pravidlo dynamiky (deterministicky model) v rámci populace přímá úměra vůči S(t) a l(t) fWl /(O) = 4 x W) x l{t) N P ... očekávaný počet "přenosných" kontaktů 1 člověka za 1 den 1 — ... průměrná doba mezi kontakty infikované osoby s jinou osobou, která je při kontaktu infikována Model SIR infikovaní S + l -^21 Pravidlo dynamiky (deterministický model ve spojitém čase) dynamika popsána diferenciálně ve spojitém čase: dS dl — = - f(S(ť), 7(0) — = fW), 7(0) dt dt Model SIR infikovaní S + l -^21 Pravidlo dynamiky (deterministický model ve spojitém čase) dynamika popsána diferenciálně ve spojitém čase: dS p dl P — = - — xS(i)Xl(i) — = — xS(t)xI(t) dt N dt N Model SIR infikovaní -r x i(t) uzdravení (dočasne imunní) dR dt = y X /(ŕ) Y ... očekávaná frekvence uzdravení 1 Tinf — — ... průměrná doba vyléčení Y (od nákazy po ukončení infekčnosti) Model SIR — shrnutí zdraví P infikovaní uzdravení (dočasne imunní) dS 0 — = - — X 5(ř)x/(0 dt N ^ X 5(0 X 7(0 - Y X 7(0 dR dt = y x 7(0 Základní reprodukční číslo R0 = -=pxTinf ľ kolik průměrně osob nakazí jeden infikovaný (četnost kontaktu po dobu trvání infekčnosti) dS dt R o Tinf x x S(t) x I(t) dl dt R o Tinf X N 1 X S(t) X I{t)--x I{t) inf dR dt 1 T> X/(r) inf Základní reprodukční číslo dl B — =^xS(t)xI(t)-yXl(t) dt N dl dt dl dt dl dt i(t) x x 5(0 - y) — = 7(0 x (■ N x 5(0 - y) R o 7(0 x y x (-^ x 5(0 -D dl R0 N — < 0 => — x 5(0 - 1 < 0 => 5(0 < — dt N R0 efekt tzv. stádní imunity (herd immunity) Populační model vs. model buňky • Jedinci populace i molekuly dané substance uvažovány v kompartmentu • území/region vs. buňka • Populace representována veličinou počtu jedinců • reálné hodnoty jsou umělou aproximací (průměrné hodnoty) • Substance representována koncentrací v molarech (množství molekul v objemu) • reálné hodnoty vystihují "intenzitu" roztoku (situace v průměrné buňce) • Dobrá promíchanost (v obou případech) • neustálý volný pohyb (každý objekt má stejnou šanci potkat libovolný jiný objekt) • Interakce formou reaktivních událostí (v obou případech) • pravidla dynamiky řízená zákonem o aktivním působení hmoty (populace jako "materiál") Populační model vs. model buňky srovnejte např. s dynamikou jedné kaskády kináz v MAPK signální dráze • jednotlivé stavy kinázy (jednotlivé stavy populace) • k přenosu signálu je nutné mít aktivní protein Ras (přítomnost infikovaného jedince v populaci) • každá dílčí změna kinázy je reversibilní (v SIRS je reversibilita jen cyklická — ztráta imunity) cel my_place Implementace SIR v CellDesigner ( 0*----- my_place • http://celldesigner.org • každá SBGN entity pool (zde typ "simple molecule") odpovídá dobře promíchané substanci v daném kompartmentu • reakce S +1 ^ 21 representována jako modifikovaná (positivně regulovaná) reakce 1. řádu: S -> 1\1 • k provedení je třeba "substrátu" i "enzymu" v poměru 1:1 • produktem je nová molekula "enzymu" mulace SIR modelu v CellDesigner Time Tinf = 10 dní, R0 = 2.4 imulace SIR modelu v CellDesigner imulace SIR modelu v CellDesigner 10,000,000 9,500,000 9,000,000 8,500,000 8,000,000 7,500,000 7,000,000 6,500,000 6,000,000 4- 5,500,000 c 2 5,000,000 4,500,000 4,000,000 3,500,000 3,000,000 2,500,000 2,000,000 1,500,000 1,000,000 500,000 Time 7;.n/= 10 dni, fl0=1.4 Simulace SIR modelu v CellDesigner lilo- 0.9-0.8-0.7-Ceases" 0.3 -0.2 ■ - o.i-o.o- 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 25.0 27.5 30.0 32.5 35.0 37.5 40.0 42.5 45.0 47.5 50.0 Time temporální program snižování R0 (např. globální karanténa) Simulace SIR modelu v CellDesigner 700,000 675,000 650,000 625,000 600,000 575,000 550,000 525,000 500,000 475,000 450,000 425,000 400,000 c 375,000 | 350,000 rt 325,000 300,000 275,000 250,000 225,000 200,000 175,000 150,000 125,000 100,000 75,000 50,000 25,000 225 250 275 Time 500 Tinf = 10 dní, R0 postupně snižováno dle předch. slidu Simulace SIR modelu v CellDesigner 2,500,000 2,400,000 2,300,000 2,200,000 2,100,000 2,000,000 1,900,000 1,800,000 1,700,000 1,600,000 1,500,000 1,400,000 § 1,300,000 O E 1,200,000 1,100,000 1,000,000 900,000 800,000 700,000 600,000 500,000 400,000 300,000 200,000 100,000 0 R0 á [ \ neřízeno r---- ^^^^ -------- ----- R0 nzen( D ^^^^^ ^^^^^^ s2:l s5:l 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500 Time Tinf = 10 dní, R0 konst. vs. postupně snižováno Rozšíření SIR modelu - SEIR S + I^E + I E -+ I I -+ R zavedení nové kategorie: E ... exponovaní (exposed) infekce se přenese na exponovaného, ale projeví se až po inkubační době 7) Rozšíření SIR modelu - SEIR S + E + I E -> I I^R f(S(t), 7(0) = a X S X 7 fiEit)) = 8XE /(/(i)) = y X7 Rozšíření SIR modelu - SEIR S + E + I E -> I I^R R0 1 1 1 ,/(0) = -^x-x5x/ f{E(f)) = — xE /(/(*)) = —x Tinf N inc inf Rozšíření SIR modelu - SEIR Rn 1 u x — xSxI Tinf N R0 1 1 x — xSxI--xE Tinf N inc dl 1 1 - — XE- XI dt T inc Tinf dR i — XI dt Tinf mulace SEIR modelu v CellDesigner 10,000,000 9,500,000 9,000,000 8,500,000 8,000,000 « 5,500,000 ■--------r S E R 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500 Time Tinf = 2-9 dní> Tinc = 5-2 dní> ^0 = 2A Příklad z praxe: epidemie C0VID19 Day 56 linear scale Susceptible 10,016,861 (99.98%) Population not immune to . disease. 1 -266/day Population currently in incubation. Number of infections actively circulating. Population no longer infectious due to isolation or immunity. D Exposed 850(0.01%) A 103 /day Infectious 351 (0.00%) 421 day Removed 1.000(0.01%) 117/day 3 Recovered Full recoveries, i 360(0.00%) | Hospitalized 112(0.00%) \ 14/day Active hospitalizations. Deaths. I Fatalities :■ 4(o.oo%) A 1/day Intervention on day 100 «||» (drag me) ^fto = 2.20 2,000,000 1,500,000 1,000,000 to decrease transmission bV e.ee* ' '-" Kt = 2.20 —> ....Mill Day 0 2C 80 BJ 120 140 180 2CC http://aabaoh.github.io/COVID/index.html Příklad z praxe: epidemie C0VID19 • studie C0VID19 na základě dat získaných údajně ve Wuhanu a dalších provinciích Číny: • https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30260-9 • využití modelu SEIR • estimace Rq pro COVID19 na lodi Princess Cruise • https://doi.ora/10.1016/j.ijid.2020.02.033 • obecná problematika estimace R0 • https://medium.com/data-for-science/epidemic-modelinq-101 -or-whv-vour-covid19-exponential-fits-are-wronq-97aa50c55f8 • https://wwwnc.cdc.gOv/eid/article/25/1/17-1901 article • https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000282 Další varianty modelu SIR • modely zahrnující vitalitu — růst-zánik populace (birth and dead) • MSIR (zahrnutí pasivní imunity získané po narození na nějakou dobu) • modely zahrnující tzv. přenašeče (carriers), jedinci, kteří šíří, ale nemají příznaky • modely implicitně uvažující parametr četnosti kontaktu měnící se v čase • modely rozšířené o vakcinovanou část populace • modely zahrnující mobilitu populací Problémy modelování • průměrné chování populace (nezahrnuje různou lokální distribuci nákazy) • lze využít stochastické modely (ve spojitém čase, viz Lekce 4) • obtížné získávání parametrů ze zkreslených dat (reálná data nejsou k dispozici, pouze zlomek případů je evidován) • těžko řešitelné v praxi Příklady stochastické simulace N = 100, iniciální podmínky i parametry ve všech případech shodné Příklady stochastické simulace N = 100, iniciální podmínky i parametry ve všech případech shodné Systémová biologie a COVID19 https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified https://www.livescience.com/how-coronavirus-infects-cells.html Systémová biologie a COVID19 • dráhy související s vnikem a přítomností viru v lidské buňce nejsou zatím k dispozici • detailní model by vysvětlil chování infikované buňky a ukázal možnosti léčby • současný výzkum cílí na vstupní bod buněk dýchací tkáně — receptor ACE2 (postup neřeší situaci v případě, kdy již virus v buňce je přítomen) • https://science.sciencemaq.org/content/367/6483/1260 • https://science.sciencemaq.org/content/367/6485/1444 • jednou z cest je posun v SB imunologické odezvy (velmi komplikované — účastní se více typů buněk...nejde o úroveň jedné buňky...) • https://www.frontiersin.org/articles/1Q.3389/fimmu.2018.QQ320/full • https://reactome.Org/PathwavBrowser/#/R-HSA-168256 Užitečné odkazy • model nákazy COVID19 na Slovensku • deterministický model v diskrétním čase (t -» t + 1) • https://izp.sk/covid-19/ • https://izp.sk/wp-content/uploads/2020/04/CRN IZP 29-3-2020 final4.pdf • model zahrnuje mobilitu populace • diskrétní model přináší možné matematicko-numerické komplikace, tzv. nestability (spojitá proměnná vs. diskrétní čas; např. nestabilní chování logistického růstu pro určité parametry, viz https:// qeoffboeinq.com/2015/03/chaos-theory-loqistic-map/) • veřejná data o C0VID19 v ČR • https://onemocneni-aktualne.mzcr.cz/covid-19 Shrnutí • epidemiologie pomocí abstraktních nástrojů paradigmatu systémové biologie • ukazuje universální použití přístupu SB — od obecného modelu chování populace po detailní chování jednotlivých buněk a jejich okolí • využití typů modelů diskutovaných v předchozí lekci • cvičení: CellDesigner a populační modely šíření infekce