PATOFYZIOLOGIE TĚLESNÉ ZÁTĚŽE APKIN 2015/2016 FSpS MU Brno - světová krize zdravotní péče - dědičnost versus životní styl - hromadná neinfekční onemocnění - inzulinová rezistence Figure 1 Total U.S. Health Care Expenditures (Panel A) and Percentage of Insured Americans Who Were Covered by Employment-Based Health Insurance (Panel B), 1997–2007. > Vzestup o 130 % Neřešitelné! 58 % 2030 •Náklady na úrovni 30 % HDP –Možnosti sociální státní politiky (zejména důchodové zabezpečení a školství) se blíží nule •Stačí pro 58 % obyvatelstva –Co zbývajících 42 % (včetně skupin s největšími nároky – děti a staří)? Průměrná částka na diagnostiku a léčení jednoho pacienta Vzhledem k technologickému pokroku stále zvyšuje (i při perfektně organizovaném zdravotnictví) ? Nové a finančně náročnější diagnostické prostředky a léčebné postupy efektivnější než ty staré Zachraňují zdraví nebo i život daleko většímu počtu lidí P in-surgery-LG rtg Celkové náklady na zdravotní péči CN součin nákladů spojených s léčením jednoho pacienta P a počtu pacientů n CN = P . n cluster_2005 n = stejný nebo bude stoupat P = stoupá CN = vzestup POLITICKY A SOCIÁLNĚ NEŘEŠITELNÉ CN = P . n recession Jediné řešení ! n bude klesat minimálně tak rychle, jak bude stoupat P Výsledky diagnostiky a léčení stále lepší Zlepšení perspektivy nemocných lidí CN = P . n Může klesat počet pacientů, když množství lidí na zeměkouli se stále zvyšuje? Ano Absolutní a zejména relativní počet nemocných lidí může výrazně klesat Nezbytné, aby lidé svým životním stylem vzniku onemocnění preventivně bránili ŽIVOTNÍ STYL Z BIOLOGICKÉHO HLEDISKA komplexní reakce člověka na široké působení prostředí projevuje se ve všech oblastech jeho existence Jestliže životní styl neodpovídá biologickým dispozicím člověka poškození jeho organismu illness ŽIVOTNÍ STYL Biologické dispozice jsou podmíněny geneticky Mimo jiné vyjádřeny schopností dlouhodobě odolávat silnému psychickému a fyzickému stresu Míra odolnosti organismu je tedy určena poměrem mezi genetickou predispozicí a životním stylem heredity ar_0234 + • Od vzniku Homo sapiens sapiens •(minimálně 50 tisíc let) •se člověk z biologického hlediska •prakticky nezměnil. • ADAMEVE • Od vzniku Homo sapiens sapiens •(minimálně 50 tisíc let) •se člověk z biologického hlediska •prakticky nezměnil. • Struktura a funkce jeho řídících a výkonných systémů odpovídá potřebám lovce a ….. • Od vzniku Homo sapiens sapiens •(minimálně 50 tisíc let) •se člověk z biologického hlediska •prakticky nezměnil. • Struktura a funkce jeho řídících •a výkonných systémů odpovídá potřebám •lovce a sběrače sběrače GOOSBERR CARROT MUSH Člověk byl navíc vystaven extrémně vysokým nebo nízkým teplotám Dlouhotrvající pohybová aktivita většinou střední intenzity (v souvislosti se získáváním potravy) nezbytnou součástí životního stylu Požadavky na energetický metabolismus selektivní tlak favorizoval přežití a reprodukci jedinců geneticky predisponovaných k existenci (přežití) v takto fyzicky náročném prostředí V posledním století progresivní pokles úrovně habituální pohybové aktivity + relativní přejídání potravou bohatou na cukry a živočišné tuky Životní styl většiny populace v rozvinutých zemích : odlišný od životního stylu dominujícího v průběhu evoluce formoval naše genomy (soubor veškeré genetické informace uložené v DNA konkrétního organismu zahrnující všechny kódující i nekódující sekvence DNA) Existující populace – většinou potomci masivní migrace a hladomory + genomické profity získané v průběhu vývoje Za současných životních podmínek velké riziko vzniku metabolických a kardiovaskulárních onemocnění Abnormální výskyt některých závažných komplexních chronických onemocnění v populaci, u které došlo k rychlému přechodu z tradičního životního stylu (práce na poli a konzumace zdravé stravy) k západnímu způsobu života •Indiáni kmene Pima •aljašské domorodé kmeny •obyvatelé Polynésie GENY = potrubí komunikace mezi zevním prostředím a buňkami našeho těla Odpovědi na signály zevního prostředí • hormonální • metabolické • nervové Projevují se jako fenotypy (měřitelné odpovědi na genovou transkripci a translaci) http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/07/Gene.png/270px-Gene.png změny tkání a orgánů Zdravotní důsledky životního stylu (ŽS) (ŽS = „environmentální“ projev) spoluvytvářeny našimi geny (hormonální, metabolické a nervové odpovědi na signály zevního prostředí) Transport těchto signálů částečně záleží na struktuře a funkcích našeho genomu Proto - stejný pohybový režim nebo stejné dávky PA individuální odpovědi se výrazně liší • po pohybové intervenci výrazné změny ve fenotypech onemocnění (např. koncentrace krevního cukru nebo lipidů, adipozita, krevní tlak, atd.), • • po stejné pohybové intervenci je výsledek intervence nulový Přirozená (habituální) PA měla střední intenzitu a trvala pravidelně několik hodin denně Shopping%20Street%201 • • Člověk je biologicky (morfologicky i funkčně) adaptován na uvedený způsob života, •i když v současné době žije ve zcela jiných •podmínkách ‑ v urbanizované •a vysoce technologické společnosti. CHICAGO http://prabi2.inrialpes.fr/bamboo/IMG/jpg/evolutn.jpg HYPOKINEZE MPC MPC2 SMAN2 WPC WTWRITR1 BPHONE SEDAVÁ ZAMĚSTNÁNÍ HYPOKINEZE HUM14 HYPOKINEZE CAKE1 DESSERT2 FRDEGGS HOTDOG CHOCLAT CHICKEN2 ICCREAM2 PLTFOOD1 PLTFOOD2 SANDWICH SAUSG2 SMSAUSG SOUP SUGAR MEATLOAJ CHICKEN4 CHOCOF SANDWICJ SUNDAEJ WHOLE1 WHOLEL WHOLES BEER1 BEERJ BOXCHOCJ Bílý mramor PSYCHICKÝ STRES POPLACHOVÁ REAKCE Pergamen Vyplavení katecholaminů a kortizolu Pergamen Příprava organismu na „boj nebo útěk“ TIRED Pergamen Příprava organismu na „boj nebo útěk“ Jestliže „nebojuje nebo neutíká“ (hypokineze) přetrvává é aktivace sympatiku a osy HHN é sekrece katecholaminů a kortizolu é sekrece ADH a prolaktinu se všemi důsledky ? TIRED Velmi pomalé změny ve struktuře lidského genomu (v průběhu tisíce let) SOUČASNÝ ŽIVOTNÍ STYL naroubovaný na neměnící se genetickou bázi člověka řada komplexních chronických onemocnění vyskytují se hromadně u velké většiny industriálních národů Změna životního stylu = = zvýšením PA a zlepšením složení stravy významné snížení rizika vzniku hromadně se vyskytujících neinfekčních chronických onemocnění HNO Disproporce mezi geneticky podmíněnými regulačními možnostmi lidského organismu •a převažujícím životním stylem • zdravotní poruchy onemocnění hromadná neinfekční onemocnění civilizační onemocnění Osvojení životního stylu podobné životnímu stylu našich předků většinou zvrátí progresi HNO !!! VÝZNAMNÁ VARIABILITA INDIVIDUÁLNÍ ODPOVĚDI NA INTERVENCI !!! Vysvětlení? Interakce dědičnosti a životního stylu (IDŽS) !!! VÝZNAMNÁ VARIABILITA INDIVIDUÁLNÍ ODPOVĚDI NA INTERVENCI !!! IDŽS se projeví jestliže v určitých genetických subskupinách se kvantitativně liší poměr mezi životním stylem : projevy onemocnění DNA •Obsahuje dědičné informace •2 vzájemně spojená vlákna (dvojšroubovice) •lineární sekvence 4 nukleotidů (nebo bází): •adenin (A) •guanin (G) •thymin (T) •cytosin (C) •v lineárním sledu drženy pomocí cukr-fosfátové vazby • • DNA tvoří kombinace 4 chemických bazí (hlásky A, C, G a T) Jejich řetěz hlásek vytváří sekvenci DNA (např. AATGCG) http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4c/DNA_Structure%2BKey%2BLabelled.pn_NoBB.png /340px-DNA_Structure%2BKey%2BLabelled.pn_NoBB.png DNA •Mezi sebou obě vlákna dvojšroubovice spojena •na základě vodíkových můstků, •které vznikají pouze mezi dvěma páry bází: •1. adenin k sobě váže pouze thymin a obráceně •2. guanin k sobě váže pouze cytosin a obráceně • •Druhé vlákno je tedy lineární sekvencí bází •komplementárních k bázím vlákna prvního! • •V jednom vláknu na určitém místě adenin, jeho protějškem v druhém vláknu je thymin •Různými kombinacemi bází je v DNA docíleno •uchování dědičných informací. http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4c/DNA_Structure%2BKey%2BLabelled.pn_NoBB.png /340px-DNA_Structure%2BKey%2BLabelled.pn_NoBB.png DNA tvoří kombinace 4 chemických bazí (hlásky A, C, G a T) Jejich řetěz hlásek vytváří sekvenci DNA (např. AATGCG) Většina obecných kombinací hlásek nacházejících se v určité části genomu = normální sekvence Rozdílné varianty obvyklého pořadí = = varianty DNA Např. AAGGCG místo AATGCG Změna 1 hlásky (bod mutace) = = polymorfismus jednotlivého nukleotidu (SNP) •AATGCG = 55 % v populaci = normální varianta, AAGGCG = 45 % = SNP • AATGCG = 99,95 % v populaci = normální varianta, AAGGCG = 0,05 % = vzácná varianta = mutace Kódující a nekódující DNA •Kódující DNA - kóduje protein •(DNA přepsána - transkribována, translací přeložená na řetězec aminokyselin, který se v těle buňky sbalí a vytvoří výsledný protein) •TRANSKRIPCE - pomocí několika pomocných proteinů proveden přepis určité kódující sekvence DNA do nové, chemicky příbuzné ribonukleové kyseliny (RNA) označované jako mRNA •Rozdíl mezi RNA a přepisovanou sekvencí DNA •= •záměna thyminu (T) za uracil (U) •ostatní nukleotidy jsou zachovány („pouze“ transkripce) •mRNA odeslána specializovanému proteinu – ribozomu •= •TRANSLACE • http://user.mendelu.cz/urban/vsg1/molekul/images/struktura/transkripce1.gif Kódující DNA •mRNA odeslána specializovanému proteinu – ribozomu •= •TRANSLACE •mRNA čtena ribozomem •každé trojici nukleotidových bází (tj. tripletům) •se přiřazuje jedna z dvaceti aminokyselin •Postupným překladem tripletů na aminokyseliny •vzniká lineární aminokyselinový řetězec • http://user.mendelu.cz/urban/vsg2/expres4/genkod1.gif Kódující DNA •V prostředí buňky se začne balit •a formovat trojrozměrnou strukturu výsledného proteinu •Pravidla, resp. kód, který je použit pro translaci jednotlivých tripletů na aminokyseliny •= •GENETICKÝ KÓD http://web2.mendelu.cz/af_291_projekty2/vseo/files/59/9242.png Nekódující DNA •Nekódující DNA je taková sekvence DNA, •která nekóduje proteiny • •Dříve junk DNA (tedy odpadní DNA) •Dnes: důležitý význam ovlivňující expresi genů, •u lidského genomu určitý biochemický význam •až 80 % nekódující DNA http://pravdu.cz/sites/default/files/nejstarsi_dna.jpg GEN = = jednotlivé sekvence DNA, vytvářející biologický aktivní produkt Rozdílné sekvence stejného genu = allely (allela je varianta sekvence určitého genu) Osoby s rozdílnými allelami určitého genu = heterozygoti Stejné allely na obou chromozomech = homozygoti http://www.biopedia.sk/images/genetika/fenotyp.gif > Genom = součet všech genů a spojovacích sekvencí unikátní série genů http://www.shiba-dog.de/Images3/genom-CZ.jpg (locus je oblast chromozomu, která má nějaký fyzický znak - marker DNA, allelu nebo gen s nimi spojený) http://www.ubi.ca/images/100_bp_sharp_dna_ladder.jpg http://3.bp.blogspot.com/-PgbY-R13BgY/TX_wipcTnMI/AAAAAAAAADQ/ZxJKM045KcI/s1600/locus.jpg (locus je oblast chromozomu, která má nějaký fyzický znak - marker DNA, allelu nebo gen s nimi spojený) http://www.ubi.ca/images/100_bp_sharp_dna_ladder.jpg http://4.bp.blogspot.com/_KxGHAWT4sPg/TIa1SluZLkI/AAAAAAAABW4/C7nOqBhF06A/s1600/genART.jpg IDŽS se projeví jestliže v určitých genetických subskupinách se kvantitativně liší poměr mezi životním stylem : projevy onemocnění Např. funkčně polymorfní gen podporující vznik relevantního fenotypu onemocnění (diabetes mellitus 2. typu – T2DM) • při životním stylu s vysokou PA se vliv tohoto genotypu na vznik onemocnění se neprojeví (bez T2DM) • při nízké pohybové aktivitě je vliv tohoto genotypu na vznik nebo riziko onemocnění významný (má T2DM) IDŽS se projeví jestliže v určitých genetických subskupinách (např. genotypy ve speciálních genetických locusech) (locus je oblast chromozomu, která má nějaký fyzický znak, marker DNA, allelu nebo gen s nimi spojený) se kvantitativně liší poměr mezi životním stylem : projevy onemocnění Např. funkčně polymorfní gen podporující vznik relevantního fenotypu onemocnění (diabetes mellitus 2. typu – T2DM) • při životním stylu s vysokou PA se vliv tohoto genotypu na vznik onemocnění se neprojeví (bez T2DM) • při nízké pohybové aktivitě je vliv tohoto genotypu na vznik nebo riziko onemocnění významný (má T2DM) ROZUMÍŠ TOMU? http://i.idnes.cz/11/011/gal/FRO3848db_profimedia_0019260301.jpg AHA!!! 1962 (J. Neel): Hypotéza „ÚSPORNÉHO GENOTYPU“ na ní založená teorie IDŽS „ÚSPORNÝ“ metabolismus větší schopností uskladňovat nadbytečnou energii během období „hojnosti“ = snadnější přežití v období hladomoru http://t3.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTUy3wMS8AVVBdJcvKYxL2Ng3iqTrA5oA_RScZj5PAEBjgp4yQR Po většinu období lidské evoluce člověk vystaven fyzicky náročnému prostředí • infekce • tepelný stres • období nedostatku potravy • potřeba vysoké fyzické aktivity V tomto environmentálním kontextu schopnost ukládat tuk do rezervy v období dostatku potravy nezbytná pro prosté přežití Současná epocha minimální nároky na fyzickou aktivitu (SEDAVÝ ŽIVOTNÍ STYL) Lidský genom se velmi málo změnil v průběhu posledních 10 tisíců let = pozdně paleolitický genotyp Odlišná rychlost změn lidského genomu a životních podmínek vede k jejich vzájemné inkompatibilitě vysoce převažující genom úsporné regulace využívání energetických zdrojů : sedavý životní styl = vzájemná inkompatibilita Základní princip hypotézy úsporného genotypu je plausibilní (zejména o období rychlých změn životních podmínek, např. po industriální revoluci) Disproporce mezi geneticky podmíněnými regulačními možnostmi lidského organismu •a převažujícím životním stylem • zdravotní poruchy onemocnění hromadná neinfekční onemocnění civilizační onemocnění Zátěžová intervence přizpůsobena na míru pacientova genotypu výrazně zvýšená její efektivita Ale: Obrovská variabilita genotypické odpovědi na zátěžovou intervenci = genetické variace Genotypická odpověď na zátěž se značně individuálně liší dědičné, ale i zděděné nedědičné faktory L SKEPSE L Navíc - rozsáhlé genetické studie uplatňující zátěžovou intervenci PA většinou nebyla adekvátně kontrolovaná SNP souvisejících s chronickými kardiovaskulárními nebo metabolickými nemocemi velmi časté Např. zhruba polovina všech bělochů je nositelem genové varianty asi o 1,5 kg vyšší tělesná hmotnost významně zvýšené riziko vzniku diabetu 2. typu (T2DM) ? Úsporný genotyp spojený s uvedeným fenotypem Úsporný genotyp + Ženy s malým množstvím tělesného tuku (anorexie, kachexie, neadekvátní vyčerpávající sportovní trénink) velmi často • závažná porucha menstruace • neplodnost • zvýšená náchylnost k infekcím • Tuková tkáň – důležitá role v reprodukci i v přežití Lidský genom je obohacený o geny, které • podporují ukládání tuku • zamezují hubnutí Proto obezita a její patologické důsledky jsou vlastně přirozenou odpovědí na prostředí, ve kterém chybí fyzický stres Vliv životního stylu na rizika chronických onemocnění zprostředkován našimi geny Např. specifické živiny (polynenasycené mastné kyseliny, sodík, nebo zinek) nebo jednotlivé složky PA (tvorba, přeměna a využití energie nebo hypertermie) aktivují geny zapojené do kardiovaskulárních nebo metabolických procesů ovlivňujících pozitivně zdraví člověka Naopak restrikce těchto expozicí vede k poruše genomické regulace Identifikovány geny účastnící se zprostředkování a modifikace vlivů na specifické projevy životního stylu Určení vhodného chování nebo adekvátní výživy pro prevenci nebo léčení chronických neinfekčních nemocí (CHNO) Interindividuální variabilita v náchylnosti k těmto nemocem v daném prostředí částečně odpovídá genetické variaci Např. vliv složení dietních tuků na akumulaci viscerálního tuku + Genetická varianta - při stravě s nízkým zastoupením polynesaturovaných mastných kyselin (PUFA) ve větší míře akumulace viscerálního tuku - - Genetická varianta - při stravě s nízkým zastoupením PUFA nedochází k akumulaci viscerálního tuku - + Genetická varianta - při stravě s vysokým zastoupením PUFA nedochází k akumulaci viscerálního tuku - Genetická varianta - při stravě s vysokým zastoupením PUFA dochází k akumulaci viscerálního tuku Opačný účinek genotypu za situace nízkého nebo vysokého množství dietní PUFA Složení dietních tuků - akumulace viscerálního tuku Na základě genetické analýzy: Dieta obsahuje vysoké množství nasycených mastných kyselin + Genetická varianta - při stravě s nízkým zastoupením PUFA dochází k akumulaci viscerálního tuku identifikace osob více náchylných k • obezitě • riziku kardiovaskulárních • riziku metabolických onemocnění Složení dietních tuků - akumulace viscerálního tuku Na základě genetické analýzy: Dieta obsahuje vysoké množství nasycených mastných kyselin - Genetická varianta - při stravě s nízkým zastoupením PUFA nedochází k akumulaci viscerálního tuku Neusnadní redukci viscerálního tuku POMOCÍ GENOMEM ŘÍZENÉ PREVENCE OPTIMALIZACE VYUŽITÍ NUTRIČNÍ INTERVENCE Vliv PA na krevní tlak (TK) Závisí na genotypu receptoru G-proteinu •Genetická variaci 1 (téměř u 40 % populace) neúčinkuje PA na krevní tlak •Genetická variace 2 silný inverzní vztah mezi PA a TK Uvedená nevýhodná IDŽS by měla být zohledněna při výběru pomocné antihypertenzivní léčbě (Genetická variace 1 - PA nepomůže při léčení TK) !!!PA má i u genetické variace 1 řadu dalších pozitivních vlivů!!! . Vliv genotypu proteinového enzymu FTO (dioxygenáza vázaná na α-ketoglutarát) Pyruvát (3C) CO2 NAD+ NADH + H+ Acetyl-CoA (2C) Oxalacetát (4C) Citrát (6C) Izocitrát (6C) Alfa-ketoglutarát (5C) Sukcinyl-CoA (4C) Sukcinát (4C) Fumarát (4C) Malát (4C) CO2 NAD+ NADH + H+ NADH + H+ NAD+ CO2 GTP GDP P FADH2 FAD NAD+ NADH + H+ Vliv genotypu proteinového enzymu FTO (dioxygenáza vázaná na α-ketoglutarát) kódován genem lokalizovaným na 16. chromozomu Jeho varianty mají vztah k lidské obezitě • Riziková genová varianta FTO 1 – predispozice k obezitě pouze u osob se sedavým životním stylem • Riziková genová varianta FTO 1 – není predispozice k obezitě u osob se střední nebo vysokou úrovní PA • Riziková genová varianta FTO 2 – funguje interakce s PA • Riziková genová varianta FTO 2 – u obézních osob s vysokým rizikem vzniku cukrovky 2. typu (T2DM) se efekt PA neprojeví • Riziková genová varianta FTO 3 - fyzicky aktivní jsou obéznější než osoby bez této rizikové genové varianty Vysvětlení? Nositelé rizikového genu (FTO 3) jsou výrazně náchylnější k přejídání REAKCE A ODPOVĚĎ NA PA SE INTERINDIVIDUÁLNĚ VELMI VÝRAZNĚ LIŠÍ V ZÁVISLOSTI NA DĚDIČNÝCH I NEDĚDIČNÝCH FAKTORECH Obecný preventivní nebo léčebný postup nemá většinou stejnou očekávanou reakci Usilovně hledat všechny faktory které mohou ovlivnit efektivitu programu PA na jejich základě předepsat program který s velkou pravděpodobností bude mít vliv na •ZDRAVÍ •TĚLESNOU ZDATNOST •SPORTOVNÍ VÝKONNOST OPTIMALIZACE ŽIVOTNÍHO STYLU •Nedostatek pohybu • • •Optimalizace pohybového režimu HNI prevence i terapie HNI • ICHS a další onemocnění s atheroskletotickou etiologií • Hypertenze • Diabetes mellitus • Obezita • Některá nádorová onemocnění • atd. Úzký svislý Úzký svislý ATP cAMP IRS Pergamen kinázy Pergamen Protein- kináza B Transport glukózy do buňky Pergamen Atypická protein- kináza C buněčná membrána c Úzký svislý Úzký svislý ATP cAMP Transport glukózy do buňky při svalové kontrakci kináza Svalová kontrakce Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátěž c Úzký svislý Úzký svislý Svalová kontrakce Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátěž Úzký svislý Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na inzulín c Úzký svislý ATP cAMP IRS kinázy Protein- kináza B Transport glukózy do buňky Atypická protein- kináza C buněčná membrána c OPTIMÁLNÍ POHYBOVÁ AKTIVITA •Redukce zatížení insulinových receptorů –Lepší aktivace adenylátcyklázy –Lepší podmínky pro autofosforylaci IRS proteinů –Snadnější a efektivnější přenos informace k vesikulárním substancím GLUT4 –Menší nároky na tvorbu GLU4 •Uvolnění obsazených insulinových receptorů Úzký svislý Svalová kontrakce Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátěž Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na inzulín c OPTIMÁLNÍ POHYBOVÁ AKTIVITA •Redukce zatížení insulinových receptorů –Lepší aktivace adenylátcyklázy –Lepší podmínky pro autofosforylaci IRS proteinů –Snadnější a efektivnější přenos informace k vesikulárním substancím GLUT4 –Menší nároky na tvorbu GLU4 •Uvolnění obsazených insulinových receptorů •Snížení nároků na tvorbu insulinu –Zvýšení účinnosti insulinové směsi –(protrahované zrání insulinu sníží množství proinsulinu ve směsi) •Redukce hyperinsulinemie OPTIMÁLNÍ POHYBOVÁ AKTIVITA •Redukce hyperinsulinemie Zvýšení aktivity lipoproteinové lipasy Redukce hypertriglyceridemie Zvýšení produkce HDL2 Snížení produkce vysokodensitních malých částic VLDL a LDL Redukce zvýšené zpětné resorpce Na Redukce zvýšené hladiny arteriálního adrenalinu Snížená produkce like-insulin GF Mírná redukce hypertense Redukce zvýšené hladiny plazmatického fibrinogenu a koagulačního faktoru VIIC Zlepšení fibrinolytické kapacity (zvýšená aktivace plasminogenu) Úprava porušených hemostatických mechanismů