Acidobazická rovnováha Základní fakta - opakování Regulace A-B rovnováhy Patofyziologie nejvýznamnějších poruch Kyseliny vs. báze • definice: Bronsted-Lowry (1923) Kyselina: H+ donor Báze: H+ akceptor • normálni A:B pomer ~ 1:20 M -Q Henderson-Hasselbachova rovnice: pH = 6.1 + log([HC03-] / 0.03 pC02) síla je definována jako tendence odevzdat (popř. přijmout) hydrogenový iont do (z) rozpustidla (tj. vody v biologických systémech) množství H+ v krvi se udává jako pH raději něž absolutní koncentrace v mmol/l, protože změny aktivity enzymu odpovídají až řádovým změnám koncentrace H + (Saccharomyces cerevisiae, S. S0rensen) pH = -log [H+] pH je tedy nepřímým ukazatelem [H+] • pH 7 = lxlO"7 (= 0.0000001) mmol/l CAVE! hydrogenové ionty (tj. protony) neexistují v roztoku volně ale isou 6) vázány s okolními molekulami vody vodíkovými Cd • t[H+] o faktor 2 způsobuje i pH o 0.3 pH 7.40 pH 7.00 pH 7.36 pH 7.44 40 nmol/l 100 nmol/l 44 nmol/l 36 nmol/l 7.35 - 7.45 (normal blood pi I range) neutrální x normální pH plazmy • pH 7.4 (7.36-7.44) -> normální • pH 7.0 neutrální ale fatální!!! 1 o 7.2 (acidosis) 14 7.0 (death) Proč je pH tak důležité ? [H+] v nmol/l, [K+, Na+, Cľ, HC03] v mmol/l; přesto je [H+] zásadní: • pH má efekt na funkci proteinu • vodíkové vazby = 3-D struktura = funkce • všechny známé nízkomolekulární a ve vodě rozpustné sloučeniny jsou téměř kompletně ionizovány při neutrálním pH • pH-dependentní ionizace (tj. náboj) slouží jako účinný mechanismus intracelulárního zadržení ionizovaných látek v cytoplazmě a organelách • výjimky: • makromolekuly (proteiny) • většinou nesou náboj, zadrženy díky velikosti nebo hydrofobicitě • lipidy • ty které zůstávají intracelulárně jsou vázány na proteiny • odpadní produkty • je cílem se jich zbavit Nejdůležitější,A pH je intracelulární intracelulární pH je udržováno zhruba neutrální (-6.8 při 37°C) protože toto je pH při kterém jsou intermediární metabolity ionizovány a zadrženy v buňce ^ pN -> [H+] = [OH"] pN = 7.0 při 25°C pro čistou H20 pN = 6.8 při 37°C intracelulárně extracelulární pH je vyšší o cca 0.5 až 0.6 pH jednotek, což reprezentuje zhruba 4-násobný gradient usnadňující přestup H+ z buňky • stabilita intracelulární [H+] je zásadní pro metabolizmus • stabilní intracelulární pH je udržováno: • pufrováním (chemické, metabolické, sekvestrace v organelách) • změnami arteriálního pC02 • únikem fixních kyselin z buňky do extracelulární tekutiny pH je neustále "narušováno" metabolismem produkce metabolických kyselin "volatilní" kyselina (C02 resp. H2C03) • intermecjjární metabolismus substrátu co2 + h2o -> h2co3 • "fixní" kyseliny • silné anorganické kyseliny • metabolismus zejm. proteinů resp. AK sírová (Met, Cys) chlorovodíková (Arg, Lys) • metabolismus nukl. kyselin fosforečná (zejm. DNA) laktát • anaerobní glykolýza keto látky • metabolismus mastných kys. -> ketogeneze -> kys. acetooctová a hydroxymáselná regulace pH inracel. a extracel. pufry plíce - respirace (C02) ledviny reabsorpce HC03" • exkrece H+ Food intake I Digestion f Absorption + Cell metabolism or loodstuľa IrrtracellLhJar , arid extracellular 1, buffering RespiiertoTy buffering Monvolatlte acids Proteins and Bicarbonate Rertól buffering ľtonvolatižf! acids Excreted (combined wliti urinary buffer bases; metabolismus kontinuální produkce kyselin kompletní oxidace glukózy a mastných kys. anaerobní glykolýza, ketogeneze, aminokyseliny, nukleotidy "volatilní" kyseliny C02 {resp. H2C03) 12,000 - 24,000 mmol/den >>>>> wfixní" kyseliny laktát, fosfát, sulfát, acetoacetát, b-hydroxybutyrát, (resp. jejich kyseliny) 70 - 100 mmol/den 5% rozpuštěný v krvi (-> PC02) C02 + H20 -> H2C03 -> H++HC03 5% rozpustený v cytoplazme Ery 80% C02+H20 -(CA)-» H2C03 -> H+ + HC03 10% C02 (karbamino)-Hb^- pufry! J [H+] = 24x(pCO?/ [HCOJ) í pC02 -> centr, a períf, chemoreceptory -> resp. centrum (medula obl.) -> resp. svaly pco2 = vcq2 / va H+ EXKRECE reabsorpce bikarbonátu sekrece H+ Pufry (1) proteiny (© amfoterní) • H+ a C02 mohou volně difundovat přes plazmatickou membránu a být pufrovány • ECT - zejm. albumin • hemoglobin v Ery je vlastně součástí ECT!!! • ICT - buněčné proteiny (2) anorganické pufry • ECT - zejm. bikarbonátový • H2C03/HC03- • ICT - zej. fosfátový • H3PO4/ H2P04- + HPO42- (3) transcelulární výměna H+/K+ • změny ABR ovlivňují i rovnováhu draslíku a naopak !!! • ~ ^ H+v extracelulárním prostoru; ^ K+ ~ H+ do intracelulárního prostoru (cave kompenzace ledvinami) • hormonální ovlivnění !!! *- Na+ katecholaminy inzulín rgány zapojené v regulaci ABR Ery jsou co do parametru ABR v rovnováze s plazmou vysoká pufrovací kapacita hemoglobin - hlavní pufr pro C02 exkrece C02 alveolárni ventilací: minimálně 12,000 mmol/den respirační centrum reaguje citlivě (minuty), maximum kompenzace za 12 - 24 hod, pak pokles citlivosti reabsorpce filtrovaného bikarbonátu: 4,000 až 5,000 mmol/den exkrece fixních kyselin (aniont a příslušný H+): cca 100 mmol/den významná C02 produkce kompletní oxidací substrátů (20% celkové denní produkce) metabolismus amoniaku přeměna NH4+ na ureu spotřebovává HC03" produkce plazmatických proteinů zejm. albumin (viz anion gap) kostní anorganická matrix = krystaly hydroxyapatitu (Ca10(PO4)6(OH)2] příjem H+ výměnou za Ca2+, Na+ a K+ při dlouhodobé acidóze (např. urémie, RTA) uvolňování HC03", C03" a HP042" resorpce kosti ale součást patogeneze poruchy, ne kompenzační mechanizmus ABR!!! Regulace resp. systémem - C02 změny ve stimulaci respiračního centra pomocí pC02 (resp. H+ v CSF) a p02 (<60mmHg) změna alveolární ventilace poruchy paCo- = Vco, / Va acidemie • mozkové respirační centrum • t alveolární ventilace • -> 4- C02 alkalemie • mozkové respirační centrum • i alveolární ventilace • -> Ť co2 X Celkový C02 v krvi: = [HC03] + [H2C03] + [karbamino C02] + [rozpuštěný C02] J Respirační centrum htiyťier CÉfitůraúf lhů bran UioiisItary cťxilrd úf breathing) PrůpťlOCĚp[ůr£ i-ri musela s and Jotnls Receptors; for toucfi, lemperaíura. and páin shunuíi .Ras i^iratory Canters In the medlila and pons determine basic rhythm íá re&plrallon é při déletrvající resp. acidóze (t PaC02) se citlivost dechového centra na PaC02 snižuje a primárně reaguje na Pa02. Podání kyslíku (léčebné) muže proto někdy vést k prohloubení resp. acidózy nebo až respirační zástavě !!! Regulace ledvinami - H+ & HC03_ proximální tubulární • mechanizmy: • reabsorpce filtrovaného HCO3- • karboanhydráza • NHE-3 výměník (reabsorpce HCO3- spojena s reabsorpcí Na+) • produkce NH4+ • z glutaminu v prox. tubulu za současné tvorby HC03_ • glutamin je jednou z forem depozice odpadního dusíku (v játrech) • většina recykluje v dřeni ledviny • pokud odvedeno krví zpět do oběhu, metabolizace v játrech za vzniku močoviny distální tubulární mechanizmy: • "čistá" exkrece H+ • normálně 70mmol/den • max. 700mmol/den • společně s proximálním tubulem se může exkrece H+ zvýšit lOOOx!!! (^pH moči 4.5) • reakce s HP042" - t "titrovatelné" acidity (TA) • obohacení luminální tekutiny o NH4+ • reabsorpce zbývajícího HC03_ Regulace ABR v úsecích nefronu interstiGium bunka proximälniho tiibutu lumen ■ intersticium dist tubulus/sber. kanaiek lumen GLUTAMIN I glutamt'näza GLUTAMAT + NH, I glutamätdeh ydrogenäza a-KETOGLUTARÄT + NH3 - + HCO " Na++-HCO, * NH + ix h < Nr-HCO, + H+ —>-H+ 3 t n--w n ■ —-► H+ + -> NH + •K H,0 + CO, HP042 titrovatelnä acidita GLUTAMAT + NH, — Y glutaminäza I GLUTAMIN Na+/K+ ATP-áza • elektrogenní (poměr 3 Na+ :2 K+) • energie pro sekundárně-aktivní transporty s Na+ K+ K+ Hodnocení A-B rovnováhy Arteriální krev (interval) Žilní krev pH 7.40 7.38 - 7.42 7.33 - 7.43 H+ (nmol/l) 40 36 - 44 pC02 (mmHg/kPa) 40/ 5.3 35 - 45 / 5.1 - 5.5 41 - 51 HCO3- (mmol/l) 25 22 - 26 24 - 28 BE ±2 AG (mEq/l) 12 10 - 14 H b saturace (%) 95 80 - 95 70 - 75 p02 (mmHg) 95 80 - 95 35 - 49 Hodnocení A-B rovnováhy • mnohem přesnější je hodnocení arteriální krve, hodnoty venózní krve jsou velmi proměnlivé podle okamžité situace (tj. metabolických nároků jednotlivých tkání) • BE (base excess/deficit) - HC03~ t nebo i • = množství fixní kyseliny nebo báze, která musí být přidána do vzorku krve aby bylo dosaženo pH 7.4 • AG (anion gap) ~12 - 15 • = rozdíl v plazm. koncentraci hlavních kationtů (Na+ a K+) a aniontů (Cľ a HC03-) • rozdíl reprezentuje běžně nestanovované anionty jako fosfáty, sulfáty, anionty organických kyselin, albumin Poruchy A-B rovnováhy • acidóza (resp. acidemie) vs. alkalóza (resp. alkalemie) • poruchy jsou definovány podle jejich efektu na pH ECT před tím než s uplatní sekundární kompenzační faktory acidemie: arteriální pH<7.36 (i.e. [H+]>44 nM) alkalemie: arteriální pH>7.44 (i.e. [H+]<36 nM) • etiologie - izolované vs. smíšené A-B poruchy • respirační acidóza nebo alkalóza • abnormální proces vedoucí ke změně pH v důsledku primární změny pC02 • non-respirační (metabolická) acidóza nebo alkalóza • abnormální proces vedoucí ke změně pH v důsledku primární změny [HC03] • primární porucha pufry kompenzace korekce Pufrování, kompenzace a korekce poruch ABR respirační selhání produkce HC03' v erytrocytu pufry reakce s HCQ3 akumulace H+ respiracni • (1) pufrování • především intracelulární proteiny (Hb !!!) • (2) kompenzace • hyperventilace • zpravidla omezená, protože porucha respirace byla příčinou poruchy • renální - úspěšnost závisí na funkci ledvin • (3) terapií nebo odstraněním vyvolávající příčiny ztráta metabolické • (1) pufrování • především bikarbonátový systém • (2) kompenzace • hyperventilace - úspěšnost závisí na funkci dých. systému • renální - úspěšnost závisí na funkci ledvin, porucha ledvin mohla být příčinou poruchy!! akutní porucha tPco3 (dny) I kompenzace fH+ sekrece f N H, syntézy zvýšení sekrece NH4 zvýšení ventilace t (hodiny) JHC03 zvýšení sekrece NH4* tplazm. HCO " tri* sekrece -tlNH3 syntézy |Pco2 normalizace plazm. HC03- Respirační acidóza (RAC) ipH v důsledku tPaC02 (>40 mmHg = hyperkapnie) akutní (^pH) chronická (IpH nebo normálni pH) y paCQ2 - VCQ2 / VA • renální kompenzace - retence HC03~ a zvýš. exkrece H+ (3 - 4 dny) príčiny: • (1) pokles alveolárni ventilace - naprostá většina případů • porucha se může vyskytnout na jakékoliv úrovni kontrolního mechanizmu respirace • stupeň hypoxémie koresponduje s mírou alveolárni hypoventilace • zvýšení %02 ve vdechovaném vzduchu upraví pouze "čistou hypoventilaci" 111 vzrůst arteriálního pC02 je normálně velmi silným stimulem ventilace takže respirační acidóza se v případě, že regulace není porušena, rychle upraví kompenzatorní hyperventilací V-/ 2) zvýš. koncentrace C02 ve vdechovaném vzduchu opak. vdechování vydechovaného vzduchu obsahujícího C02 více C02 ve vdechovaném vzduchu insuflace C02 do dutin (např. laparoskopické výkony) 3) zvýšená produkce C02u hyperkatabolických stavů např. maligní hypertermie, sepse, popáleniny Nedostatečná alveolárni ventilace centrální (CNS) příčiny • deprese resp. centra opiáty, sedativy, anestetiky • CNS trauma, infarkt, hemoragie nebo tumor • hypoventijace při obesitě (Pickwickuv syndrom) • cervikální trauma nebo léza C4 a výše • poliomyelitis • tetanus • srdeční zástava s cerebrální hypoxií nervové a muskulární poruchy Guillain-Barre syndrom myasthenia gravis myorelaxnci toxiny (organofosfáty, hadí jed) myopatie plicní onemocnění a hrudní defekty akutní COPD trauma hrudníku - kontuze, hemothorax pneumothorax diafragmatická paralýza plicní edém adult respiratory distress syndrome reštrikční choroba plic aspirace nemoci dýchacích cest • laryngospasmus • bronchospasmus / astma zevní faktory • nedostatečná mechanická ventilace Metabolické důsledky hyperkapnie C02 pohotově proniká plazm. mebránou • útlum intracelulárního metabolizmu extrémně vysoká hyperkapnie: • anestetický efekt (pCO2>100mmHg) příznaky z hypoxemie stimulace SNS - tachykardie - pocení t cerebrální perfůze f intrakraniální tlak stimulace ventilace RENALNI KOMPENZACE zvýšený pCOz J3 pACO2>90 mmHg není kompatibilní se životem u pacienta dýchajícího okolní vzduch: pA02 = [0.21 x (760 - 47)] - 90/0.8 = 37 mmHg RAC - kompenzace a korekce akutní kompenzace - především pufrováním! • cca 99% pufrování intracelulárně • proteiny (vč. hemoglobinu) a fosfáty jsou nejdůležitější pro C02 ale jejich koncentrace je nízká v poměru k množství C02 které je potřeba pufrovat • bikarbonátový systém nemůže pufrovat "sám sebe" u RA • efektivita kompenzatorní hyperventilace zpravidla omezena chronická kompenzace - renální • t retence HC03, maximum za 3 až 4 dny • t paC02 -> tpC02 v prox. a dist. tubulu tH+ sekrece do lumen • t HC03 produkce (tj. plazma [HC03] vzroste) • t Na+ reabsorpce výměnou za H+ • t NH4+ produkce a sekrece k "pufrování" H+ v tubulárním lumen, regenerace HC03 korekce - pC02 se po obnovení dostatečné alveolární ventilace rychle normalizuje • léčba základné příčiny pokud možno • mechanická podpora ventilace • rychlý pokles pC02 (zejm. u chron. RA) může vést k: těžké hypotenzi "post-hyperkapnické" alkalóze Respirační alkalóza (RAL) jakákoliv příčina hyperventilace vede k poklesu pC02, tpH a tím k RAL příčiny stimulace perif. ehe m o receptoru • hypoxie (anémie, vysoký nadm. výška, srd. selhání, cyanotická srd. vada, ...) stimulace plieních receptoru • restr. choroby plic [pneumonie, embólie, fibróza, edém] • hyperstimulace dechového centra • léky (salicyláty), theofylin, ... • těhotenství (progesteron) • sepse • jaterní insuficience (toxíny) • intrakraniální hypertenze • encefalitida • mozk. nádory psychogenní - hysterie, anxieta, bolest kompenzace • pufry (zejm. intracelulární proteiny = uvolnění H+) • pokles renální exkrece H+ a reabsorpce HC03 pokles NH4+ produkce a sekrece komplikace • uvolněním H+ z vazby na plazm. proteiny se mění jejich vazebná kapacita pro jiné kationty, např. Ca2+ -> pokles koncentrace ionizovaného Ca2+ v plazmě -> pokles prahu dráždivosti (Na/Ca výměník vs. prahový potenciál) -> parestezie Metabolická (nerespirační) acidóza (MAC) IpH v důsledku 47.2 převažuje efekt stimulace SNSo (katecholaminu) • při pH<7.2 • přímý inhibiční vliv [H+] na kontraktilitu • vasodilatační efekt [H+] • (4) zvýšená kostní resorpce (pouze u chronické acidozy) dlouhodobě pH 7.2 p02 (mmHg) stimulace SNS - tachykardie - vasokonstrikce HYPERVENTILACE "KUSSMAULOVO DÝCHÁNI" MAC - kompenzace respirační • hyperventilace (Kussmaulovo dýchání) renální - max. acidifikace moči (pH~4.5) • kompletní reabsorpce bikarbonátu • max. ekrece H+ • zvýšení NH4+ produkce a sekrece Etiologie MAC vysoký AG ( = normochleremická MAC) • ketoacidóza • diabetes • alkoholismus • hladovění • laktátová acidóza • typ A - porucha perfuze • typ B - terapie diabetu biguanidy • renální selhání • akutní • chronické = urémie • intoxikace • ethylenglykol • methanol • salyciláty normální AG (hyperchloremická MAC) • renální • renální tubulární acidóza • proximální = porucha reabsorpce bikarbonátu distální = porucha acidifikace moči (exkrece H+) • GIT • průjem • enterostomie • drenáž pankreatické štávy nebo žluče • fistula tenk. střeva Běžné typy MAC - ketoacidóza základní poruchy • zvýšená lipolýza v tukové tkáni - mobilizace MK • zvýšená produkce ketolátek z acetyl CoA (lipolýza TG) v játrech (3-hydroxybutyrát, acetoacetát, ) • jejich vzájemný poměr závisí na poměru NADH/NAD+ regulačně je to důsledek • i inzulin/glukagon • t katecholaminy, t glukokortikoidy (1) diabetická • hyperglykemie + precipitující faktory (stress, infekce) • lipolýza (inzulín, katecholaminy) - MK - dysregulace metabolismu MK v játrech (inzulín, glukagon) - foxidace MK - T acetyl CoA -ketogeneze • klin. projevy jsou důsledkem hyperglykemie a ketoacidózy (2) alkoholická • typicky chron. alkoholik několik dní po posledním excesu, hladovějící metabolizace etanolu na acetaldehyd a acetát spotřebovává NAD+ • inhibice glukoneogeneze, favorizuje ketogenezu (3) hladovění Běžné typy MAC - laktátová acidóza • za normálních okolností veškerý laktát recykluje !! • pyruvát - kompletní oxidace • glukoneogeneze (60% játra, 30% ledvina) • renální práh (5 mmol/l) za norm. okolností zajišťuje kompletní reabsorbci laktátu • laktátová acidóza • (1) zvýšená produkce • fyzická námaha, křečové stavy • jaterní metabolismus je tak efektivní, že tyto stavy samy o sobě nevedou k déledobější acidóze • (2) porucha metabolizace laktátu • typ A = hypoxická • šok (hypovolemický, distribuční, kardiogenní), hypotenze, anemie, srd. selhání, jaterní selhání, malignity, ... nejčastěji kombinace !!! • typ B = inhibice kompl. metabolismu • nejč. léky - biguanidy (inhibice ox. fosforylace v mitochondriích) Metabolická alkalóza (MAL) TpH v důsledku ŤHC03- patofyziologicky - klasifikace podle toho, jak je změněn cirkulující volum: • (A) hypovolemická MAL • v důsledku ztráty kyselé ECF -typicky prolongované zvracení či odsávání žal. šťávy • nadužívaní diuretik (mimo acetazolamid a K-šetřící) • kompenzatorní retence Na v ledvině (aldosteron) je provázena renální exkrecí H+ • kongenit. hypochloremie • některé průjmy (sekreční - Cl ztráty) • diabetes insipidus • Barterův syndrom ta ecf zvraceni ■ hy po volem ie H+CI Na+CI K+CI proxlmálni NaHCO, distální Na+ reattóOrpCe'' -ř- hypokalemie neabsorpce (v la al do&teron) [via AT II 3 MHE-3J zvýšená distální zvýšená NH3 H+ sekrece syntéza zvýšená H+ sekrece v ledvině1 _I metabolická alkalóza Metabolická alkalóza • (B) normo-/hypervolemická MAL • posthyperkapnická • zvýš. přísun bází (antacida / NaHC03, CaC03) • primárni hyperaldosteronismus • sekundárni hyperaldosteronismus (např. renovask. hypertenze) • Cushingův syndrom • jaterní selhání (terciární hyperaldosteronismus) • kombinováno s RAL v důsledku stimulace resp. centra metabolity • kompenzace • pufry • retence pC02 poklesem stimulace resp. centra • ale omezená kompenzace, protože při ~ pC02=55mmHg již přebírá kontrolní roli kyslík • renální kompenzace rovněž omezena, protože ledvina je buď důvodem vzniku poruchy (B) anebo je zásadní úprava hypovolémie (A) a pak se podílí na vzniku bludného kruhu 45