Dyslipidémie Poruchy lipidového metabolismu Jan Kučera 150663 • estery (nejčastěji triacylglyceroly) vyšších mastných kyselin a alkoholů • společnou charakteristikou těchto látek je hydrofobní charakter • nerozpouští se ve vodě, ale v nepolárních rozpouštědlech • klíčový zdroj energie (nejvyšší energetická hodnota, β-oxidace mastných kyselin) • složka buněčných membrán (fosfolipidy), vedení vzruchu, izolace • signální molekuly (steroidní hormony, prostaglandiny) • zdroj esenciálních mastných kyselin https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Microbiology/Microbiology_%28Boundless%29/02%3A_Chemistry/2.05%3A_Organic_Compounds/2.5.02%3A_Lipid_Molecules FUNKCE Saturované a nesaturované mastné kyseliny • Většina lipidů v cirkulaci je zde jako součást lipoproteinových částic • Část je přeměněna na rozpustné metabolity (ketolátky) • Volné mastné kyseliny (FFA) jsou v krvi vázány na albumin Transport lipidů v krvi https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/lipoprotein Lipoproteiny • kulovité molekulární komplexy tvořené jádrem a obalem. • v hydrofobním jádře jsou soustředěny triacylglyceroly a estery cholesterolu, obal je tvořen z fosfolipidů a neesterifikovaného cholesterolu a apolipoproteinů • Lipoproteinové částice v krvi se liší obsahem lipidové složky a druhem apoproteinu • dle density se dělí na: • Chylomikrony => přenos TAG ze střev do jater, svalu a tuku • lipoproteiny o velmi nízké hustotě (very low density lipoprotein – VLDL) => přenos TAG z jater do tuku • lipoproteiny o střední hustotě (intermediate density lipoprotein – IDL) • lipoproteiny o nízké hustotě (low density lipoprotein – LDL) => přenos cholesterolu z jater do periferie • lipoproteiny o vysoké hustotě (high density lipoprotein – HDL) => sběr cholesterolu z tkání a přenos do jater • Obecně má dráha VLDL-IDL-LDL za cíl dostat endogenní lipidy vytvořené v játrech do periferních tkání • TAG, cholesterol, estery cholesterolu, fosfolipidy https://thoracickey.com/disorders-of-lipoprotein-metabolism/ https://basicmedicalkey.com/lipids-lipoproteins-and-cardiovascular-disease/ • Jsou uloženy na povrchu lipoproteinů • Závisí na nich vše, co se děje s částicí i jejími komponentami (tj. vazba na specifické receptory, indukce/inhibice enzymů a transportních proteinů, + strukturní role) • Jsou označeny písmeny A-M • Některé apolipoproteiny (A, C a E) můžou být vyměněny mezi jednotlivými částicemi Apolipoproteiny https://basicmedicalkey.com/28-lipids-lipoproteins/ https://www.osmosis.org/ Metabolismus lipidů https://www.osmosis.org/ https://www.osmosis.org/ Sekretin •Je secernován do krve “S-buňkami“ duodena po stimulaci H+ v lumen • indukuje sekreci HCO3 - z pankreatu Cholecystokinin • je secernován“I-buňkami“ duodena po stimulaci malými peptidy, AK, mastnými kyselinami v lumen • sekrece amylasy, lipasy a proteas z pankreatu • potencuje účinek sekretinu na vylučování HCO3 • sekrece žlučových kyselin ze žlučníku • Jednotlivé lipoproteinové frakce si mezi sebou mohou vyměňovat apolipoproteiny i lipidovou složku. • V závislosti na skladbě proteinové složky zajišťuje lipoprotein transport lipidů mezi tkáněmi specifickým způsobem. • Rozeznávám tři základní metabolické dráhy (cesty lipoproteinů organismem): • Exogenní • Endogenní • Reverzní Metabolismus lipoproteinů Exogenní dráha • Chylomikrony jsou velké částice vznikající ve střevě • Obsahují všechny hlavní typy apolipoproteinů (A, B, C, E), specifickým apolipoproteinem je ApoB-48 • Působením lipoproteinové lipázy (LPL, tvořena svaly a tukem) na endotelu kapilár, indukované ApoC-II a inhibované ApoC-III, se v periferii zbavují TAG, vzniklé mastné kyseliny prostupují ven z kapilár do tkání (zdroj E => β-oxidace, tvorba zásob (tukové b.) => mastné kyseliny + glycerol => lipogeneze • Většina apolipoproteinů je spolu s TAG předána částici HDL • Vznikají tak chylomikronová remnanta (zbytky), která se pomocí ApoE vážou na LDL receptory v játrech kde uvolňují zbylý cholesterol, estery cholesterolu a zbytky TAG https://geekymedics.com/cholesterol-metabolism/ https://geekymedics.com/cholesterol-metabolism/ • VLDL se svým složením podobají chylomikronům, jsou ale menší a místo ApoB-48 mají ApoB-100 • V periferních kapilárách podstupují podobnou modifikaci jako chylomikrony, jejich remnanta se nazývají IDL • Působením LPL a jaterní lipázy (na endotelu jaterních kapilár) přichází o zbytek lipidů mimo cholesterolu a o ApoE • Vznikají tak částice LDL, které mají pouze jediný apolipoprotein ApoB-100, a dominující lipidovou složkou je cholesterol a jeho estery • ApoB-100 se váže pouze na LDL receptor, který se mimo jater hojně vyskytuje i v periferii. Po vazbě je částice internalizována. Proces slouží k transportu cholesterolu do periferie. • Clearance LDL je relativně pomalá, proto jsou náchylné k oxidaci a jiným modifikacím • LDL-receptor je degradován za přispění chaperonu PCSK-9 Endogenní dráha Reverzní transport • HDL vznikají v nascentní formě v játrech a střevě, převažuje proteinová složka – ApoA1 • Za podpory transportéru ABCA-I je ApoA1 schopen reverzního transportu cholesterolu z periferních tkání do jater a orgánů kde probíhá syntéza steroidních hormonů (vajčníky, kůra nadledvin, varlata) • Od jiných lipoproteinů přijímají apolipoproteiny (mimo ApoB), TAG (výměnou za estery cholesterolu – CETP) a fosfolipidy • ApoA1 aktivuje plazmatický protein LCAT (Lecitincholesterolacyltransferáza) čímž dochází k esterifikaci volného cholesterolu z tkání a navázní do HDL • Díky vazbě ApoA1 na SR-B1 receptor v játrech (a steroidogenních tkáních) zde HDL uvolní cholesterol a mohou pokračovat zpět do oběhu. TAG a fosfolipidy jsou odbourávány jaterní lipázou • Obsahuje-li modifikovaný HDL ApoE, může být internalizován vazbou na jeho receptory • ApoA1 a ApoA1I je vychytáván receptory v ledvinách a transportován do tubulů, může být reabsorbován pomocí cubilinu • příliš mnoho cholesterolu v periferních tkáních aktivuje transportér ABCA1 • HDL pak interaguje s tímto proteinem a sbírá cholesterol, který vrací do jater => prevence rozvoje aterosklerózy • Antiaterogenní • HDL (zejm. nascentní) • Aterogenní • LDL – v subendoteliálním prostoru procházejí oxidativní modifikací, nejsou pak rozpoznány LDL-R, ale scavengerovými receptory makrofágů, vznik pěnových buněk (foam cell) • Nejvíce receptorů LDL-R je v játrech – klíčová role vychytávání LDL • Další modifikace LDL = glykace, glukooxidace, karbamylace (urea), agregace… • Chylomikronová remnanta a IDL – jsou vychytávány scavengerovými receptory i bez modifikací • Lipoprotein (a) • Lipoprotein (a) se podobá LDL. Liší se tím, že na apoproteinu B-100 je navázána další bílkovina, podobná plasminogenu – apoprotein (a). Hyperlipoproteinémie Lp(a) je samostatným rizikovým faktorem aterosklerózy. Aterogenní lipoproteiny https://www.hindawi.com/journals/mi/2013/714653/ • Poruchy lipidového metabolismu, predispozice k ateroskleróze, pankreatitidě, xantomatóze • Nemusí být nutně spojeny s obezitou (ale často bývají) • Typicky ↑celkový cholesterol, ↑LDL-cholesterol, ↓HDL-cholesterol a ↑TAG • Někdy jsou přítomny jen některé komponenty (izolovaná hypertriacylglycerolémie, izolovaná hypercholesterolémie) • Koncentrace LDL se někdy neměří přímo, ale odhaduje se pomocí Friewaldova vzorce: LDL-C = celkový chol. – HDL-C – (TAG/2,2) Dyslipidémie Primární a sekundární dyslipidémie • Primární • Častější • převážně multifaktoriální, polygenně dědičné, často v rámci metabolického syndromu • vzácněji monogenní formy – obvykle mutace apolipoproteinů nebo jejich receptorů • Porucha tvorby nebo clearance TAG a CH • Sekundární • Jsou důsledkem jiného onemocnění • Např. diabetická dyslipidémie, nefrotický syndrom, onemocnění štítné žlázy • Léčiva, alkohol • Nutné řešit primární problém! Klasifikace primárních dyslipidémií • Fredericksonova, dle dominující frakce • Typ I - ↑ chylomikrony • Typ IIa - ↑ LDL • Typ IIb - ↑ LDL a VLDL • Typ III - ↑ remnanta chylomikronů a IDL • Typ IV - ↑ VLDL • Typ V - ↑ VLDL a chylomikrony • Jednoduchá fenotypová klasifikace: • Hypercholesterolémie • zvýšení celkového cholsterolu, hlavně LDL, při zachování normálních hladin TAG • Kombinovaná hyperlipidémie • Jak CH, tak TAG zvýšené, nadměrná tvorba VLDL a LDL • Hypertriacylglycerolémie • Zvýšení TAG, s normálními hodnotami CH, zvýšená syntéza TAG v játrech, nebo porucha odbourávání chylomikronů a VLDL https://lllnutrition.com/mod_lll/TOPIC22/old_version/m221.htm Familiární hyperlipoproteinémie typ I • velmi vzácná (1/1000000), endemická v Québecu • Hypertriacylglycerolémie s velkým množstvím cirkulujících chylomikronů • Defekt LPL (lipoproteinové lipázy) nebo deficit ApoC-II, který je nutným kofaktorem k její funkci • TAG až 50 mmol/l, manifestace v dětském věku, často akutní pankreatitidou nebo trombózou retinálních cév https://casopisvnitrnilekarstvi.cz/pdfs/vnl/2016/11/06.pdf • Autosomálně dominantní onemocnění (1:500), homozygoti závažnější průběh, mutace LDL-R, vzácněji defekty v ApoB nebo PCSK9 • Vysoké hladiny cholesterolu s nízkou hustotou (LDL), v krvi a časný rozvoj kardiovaskulárních onemocnění Familiární hypercholesterolémie • Léčba statiny, sekvestranty žlučových kyselin nebo jinými přípravky pro snížení hhladiny cholesterolu. U závažných forem se provádí LDL aferéza, často bývá nutná transplantace jater a srdce. • Cholesterol se může ukládat na různých místech v těle • nažloutlá políčka okolo očních víček (xanthelasma palpebrarum), • kolem vnějšího obvodu duhovky (arcus senilis corneae) • ve formě bulek na šlachách rukou, nohou, lokte, zejména v oblasti Achillovy šlachy (xantom šlachy). https://www.ccjm.org/content/87/2/109 • cholesterol zvyšující polymorfismy genů pro ApoB, ApoE, PCSK-9, LCAT, CETP a jiných proteinů a faktorů prostředí • Z environmentálních faktorů zejména vysoký kalorický příjem, nedostatek pohybu, vysoké zastoupení cholesterolu v dietě • Úloha fetálního programování a časného postnatálního vývoje • Nadměrná konzumace mastných kyselin a cholesterolu vede k downregulaci LDL-R a aktivaci TLR-4 => indukce zánětlivé odpovědi • Klinicky také vyšší náchylnost k tvorbě žlučových kamenů Polygenní hypercholesterolémie (typ IIa) Kombinovaná hyperlipidémie (IIb) • Příčinou obvykle nadprodukce ApoB v játrech, často zvýšené ApoC-III • Poměr ApoB/ApoA1 je jedním z hlavních rizikových faktorů pro vznik aterosklerózy srdce a mozku • Variabilní fenotyp, často sdružený s inzulinovou rezistencí • Monogenní formy většinou způsobené variantami genů pro ApoC-II, Apo-C-III a CETP • Častější polygenní forma bývá součástí metabolického syndromu, heritabilita cca 20-30% (což je poměrně málo, odtud název „získaná kombinovaná hyperlipidémie“), enviromentální rizikové faktory jsou totožné s polygenní hypercholesterolémií Familiární hyperlipoproteinémie typ III (familiární dysbetalipoproteinémie, FDBL) • Autosomálně dominantní porucha odstraňování zbytků chylomikronů a VLDL. Homozygocie pro mutantní formu apo E (apo E2), které se špatně váže na jaterní receptory, zvýšené VLDL, IDL, chylomikronové zbytky i cholesterol • ApoE se vyskytuje ve třech funkčně odlišných izoformách, E2, E3, E4, které jsou kódovány třemi běžnými alelami ε2, ε3 a ε4 (v české populaci zastoupeny asi 10% - 70% - 20%) • Izoforma E2 se špatně váže na LDL-receptor v játrech, ApoE2 obsahující lipoproteiny se však mohou odbourávat alternativními cestami • U cca 5% homozygotů ε2/ε2 je však odbourávání narušeno v důsledku jejich nezávislého genetického defektu a/nebo metabolického onemocnění (např. DM2) • Časné arterosklerotické změny postihují nejprve dolní končetiny a koronární artérie (u mužů před čtyřicátým rokem, u žen před padesátým rokem věku). • Běžná, fenotypově typ IV, zvýšené VLDL • Geneticky heterogenní onemocnění • Polygenní, příčinou např. deficience LPL, nadprodukce VLDL, deficit ApoA-V (inhibuje produkci chylomikronů a VLDL) • Zároveň často diabetes a obezita, ale geneticky zřejmě na DM nezávislé – ovšem exprese hyperTAGémie je při souběhu obou poruch mnohem výraznější • Nástup často v důsledku alkoholického nebo nutričního excesu • Klinicky často akutní pankreatitidy s těžkým průběhem Polygenní hypertriacylglyceroémie typ IV Familiární hyperlipoproteinémie typ V • Přechodný typ mezi 1. a 4. typem, ↑ VLDL a chylomikrony, zvýšené TAG i CH • Zvýšené riziko akutní pankreatitidy (zejm. při TAG>10 mmol/l), někdy i rozvoj chronické pankreatitidy, xantomy, často bývá přítomen diabetes mellitus 2. typu, obezita a steatóza jater Sekundární dyslipidémie https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7936375/ Diabetická hypertriacylglycerolémie • Nedostatek insulinu nebo insulinová rezistence vede ke zvýšení lipolýzy v adipocytech a uvolňování FFA • V játrech z nich mohou být syntetizovány TAG, které se stávají součástí VLDL • Navíc insulin přímo stimuluje produkci LPL a snad i jaterní lipázy, aktivita těchto enzymů je tak při DM snížená a to přispívá k ↑VLDL (sekundárně také ↓HDL) • Neesterifikované FFA také přímo cytotoxicky poškozují β-buňky pankreatu Léčebné strategie • Úprava životního stylu, pohybová aktivita (HDL) • Snížení kalorického příjmu, nízkotučná (při ↑cholesterolu) a nízkosacharidová (při ↑TAG dieta) – lépe reagují sekundární dyslipidémie • Farmakoterapie: • statiny (inhibují syntézu cholesterolu) • fibráty, niacin (snižují syntézu VLDL) • pryskyřice, ezetimib (snižují střevní absorpci lipidů) • inhibitory PCSK9 (zabraňují internalizaci jaterních LDL-R) • V těžkých případech aferéza, výjimečně i transplantace jater