MUNI MED Ateroskleroza a ICHS Ateroskleróza - definice ■ Athera - kaše, sclerosis - ztvrdnutí ■ Jedná se o zánětlivé onemocnění cévní stěny (zejm. tepenné) charakterizované akumulací lipidů v přeměněných makrofázích - pěnových buňkách ■ Vzniká tak aterosklerotický plát, který v závislosti na své stabilitě může způsobit akutní či chronickou okluzi Ateroskleróza - epidemiologie Kardiovaskulární choroby tvoří celosvětově asi 1/3 všech úmrtí (nejčastějsí příčina) V ČR a Evropě je podíl cca 1/2 Z toho asi 80% připadá na nemoci spojené s aterosklerózou, zejména srdce a mozku Jedná se také o v r\i v - \i r v/-v. nejrozsirenejsi pncinu morbidity a invalidity. U žen nastupuje v průměru cca o 10 let později než u mužů, v celkovém součtu je incidence i úmrtnost podobná ICHS a COM - mortalita (WHO 2011) Gbbal Atlas on Cardiovascular Diseases Prevention and Control Včetně hemorrhagické CMP WHO (2011), 'World Health Organization - Global atlas on CVD prevention and control, URL: http: //whqlibdoc .who. int/publications/ 2011/9789241564373 eng.pdf. Patogeneze - teorie ■ V patogenezi aterosklerózy se uplatňuje více mechanismů ■ Je tedy možné zaujmout více úhlů pohledu na aterosklerózu 1) „endoteliální teorie" („response to injury" - ateroskleróza jako následek poškození endotelu a následné zánětlivé reakce) -Russell Ross, 1973 2) „autoimunitní teorie" (buněčný typ autoimunity - infiltrace subendoteliálního prostoru leukocyty, zejm. T-lymfocyty a makrofágy, převaha zánětlivých molekul a cytokinů, vychytávání oxidovaných lipoproteinů makrofágy a jejich přeměna v penové buňky, migrace hladkých svalových buněk) - Rudolf Virchow, 1856 3) „nádorová teorie" (proliferace a klonální selekce zejm. u SMC) -Benditt & Benditt, 1973 4) „lipidová teorie" (poškození endotelu tepen oxidovanými lipoproteinovými částicemi, zejm. LDL a remnanty VLDL či chylomikronů, propagace aterosklerózy v důsledku jejich retence a receptorovycn vazeb) - Nikolaj AniČKOv (Anitschkow), 1913 Cévní stěna Endoteliální poškození a dysfunkce ■ Endoteliální dysfunkce časově předchází rozvoji aterosklerózy ■ Projevuje se zejména sníženou syntézou NO -> vasokonstrikce, sníženou syntézou antikoagulačních faktorů (TFPI, trombomodulin) ■ Dále: zvýšená exprese cytokinů a adhezivních molekul (ICAM, VCAM), zvýšená propustnost - „prosakována částic (zejm. lipoproteinů) z krve do subendoteliálního prostoru ■ K poškození endotelu dochází působením následujících mechanismů: 1) Mechanické namáhání při hypertenzi 2) Nízké nebo proměnlivé „střižné napětí (shear stress) cévní stěny - určuje predilekční lokality 3) Neenzymová glykace proteinů endotelu při hyperglykémii 4) Složky cigaretového kouře (zejm. dehet) - zvyšují riziko aterosklerózy 3-6x, nejsilnějsí rizikový faktor aterosklerózy tepen dolních končetin 5) Zánět o nízké intenzitě (low grade inflammation) 6) Lipotoxicita - poškození oxidovanými lipoproteiny, zejm. LDL - ty pak dále pronikají do subendoteliálního prostoru Úloha zánětu v ateroskleróze Endoteliální dysfunkce, oxLDL a zánět vessel Lumen Endothelium IntÍETIB Media Plaque Progression over rime Full, L. E., Ruisanchez, C, Monaco, C. (2009), 'The inextricable link between atherosclerosis and prototypical inflammatory diseases rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus', Arthritis Res Ther, 11 (2), 217. Zánět cévní stěny ■ Makrofágy v cévní stěně vychytávají poškozené (oxidované) lipoproteiny (zejm. LDL) pomocí svých „scavengerovýchT (čistících) receptoru ■ Tak vznikají pěnové buňky, produkující řadu zánětlivých mediátorů ■ Dalším autoantigenem můžou být heat shock proteiny (Hsp 60) ■ Pěnové buňky podporují migraci dalších leukocytárních populací ■ Navíc dochází k migraci buněk hladké svaloviny z médie do intimy a jejich proliferaci - může vést až k okluzi cévního lumen ■ Hladké svalové buňky v aterosklerotické lézi jsou oligoklonální, část pochází z cirkulujících prekurzorů ■ V patogenezi se uplatňují také T-lymfocyty - zejména typ Thl, Thl7 -jejich cytokiny podporují migraci monocytů ■ Naopak frakce Treg (CD25+) je antiaterogenní ■ V rozvinutém aterosklerotickém plátu jsou i neutrofily Infekční agens asociovaná s rozvojem aterosklerózy Chlamydia (možná kauzální úloha v cévní zánětlivé reakci - „infekční hypotéza" - Pekka Saiku, 1992) HIV CM V (Cytomegalovirus) Staphyloccocus Salmonella Pneumococcus Proteus Herpes Simplex Klebsiella Meningococcus Helicobacter Pylori Hepatitis- C Mycobacterium TB Lipidy a ateroskleróza Frakce lipoproteinů ■ Aterogenní: LDL, remnanta chylomikronů a IDL, Lp (a) ■ Aterogenní modifikace (oxidace, glykace, agregace) - v cirkulaci - v subendoteliálním prostoru ■ Antiaterogenní: HDL ■ Mutace v apolipoproteinech, jejich receptorech a funkčně svázaných enzymech mohou zapříčinit monogenní formy aterosklerózy Metabolismus lipoproteinů Průnik aterogenních lipoproteinů ■ Musí být dostatečně malé (tj. ne chylomikrony a čerstvé VLDL) ■ V endotelu transcelulární transport (vezikuly) a paracelulární transport („leaky junctions") ■ V transcelulárním transportu se podílejí scavengerové receptory SR-B (naopak vazba na LDL-receptor podporuje internalizaci lipoproteinů - role předchozích aterogenních modifikací) Retence v subendoteliálním prostoru ■ Vezikulární transport endoteliemi probíhá oběma směry -tj. rychlé odstraňování volných lipoproteinů ze subendoteliálního prostoru ■ Vazba na subendoteliální glykosaminoglykany —► retence ■ Další modifikace (oxidace / glykace / agregace...) —► vazba na scavengerové receptory makrofágů („toxické li po proteiny") 1 Pre-lesional susceptible area of the arterial wall with diffuse intimal thickening (DIT) ' Lowering plasma apoB LPs and decreasing risk factors will prevent future vascular disease PRE ■ bany lipoprotein retention ■ Lowering plasma apo8 LPs and decreasing risk factors will readily promote removal of atherogenic components and prevent maladaptive responses and future disease TEENS Diffuse intimaä thickening (DIT) P apoB-LPs in plasma Endothelium vswics in media Retained LPs Atherothrombotic vascular disease Fibrous cap ,000000 * **** * * Mast Expanded inüma rich in retentive proteoglycans Plaque necrosis with cholesterol crystals L < =) Tcell Dying M<(i TWENTIES AND BEYOND1 ' Advanced responses to LP retention, including maladaptive inflammation, M$ death, and plaque necrosis ■ LP retention continues to accelerates - Lowering plasma apoB LPs and reducing risk factors can promote removal of atherogenic components and promote regression, but reversal is more difficult and prolonged, and vascular disease may still develop Continued responses to LP retention.eg, Mty foam cell formation and SMC migration ■ LP retention starts to accelerate , Lowering plasma apoB LPs and other risk factors can still promote removal of atherogenic components, promote regression, and prevent further responses and future disease • Early responses to LP retention, e.g., monocyte entry - Lowering plasma apoB LPs _i and decreasing risk factors will m readily promote removal of athero ITI genie components and prevent Z further responses and future ^ disease • Future strategies to prevent LP retention are likely to be most feasible up to this stage rozvoj aterosklerózy ■ iniciace ■ zánět ■ remodelace cévní stěny ■ tvorba fibrózní čepičky ■ ztenčení/destabilizace čepičky ■ ruptúra plátu ■ trombóza ■ u stabilního plátu - chronická okluze Trombóza ■ Patologická aktivace hemostázy v cévním řečišti nebo v srdečních dutinách ■ V arteriích obvykle následek poškození cévní stěny, výrazná role aktivace destiček ■ Ulcerace nebo prasknutí fibrózní čepičky Virchowova trias ■ Stavy vedoucí ke vzniku trombu 1) porucha toku krve - např. stagnace při imobilizaci, fibrilace síní, srdeční selhání 2) porucha cévní !» výstelky - např. ruptúra aterosklerotického plátu, umělé povrchy, poškození endotelu - jtrombomodulin Rudolf Virchow (1821-1902), německý patolog a politik 3) trombofilni stavy Genetika aterosklerózy ■ Celková heritabilita koronárni nemoci srdeční a cerebrovaskulární aterosklerózy je asi 50% ■ U aterosklerózy periferních tepen méně (20-30%) ■ Polygenní determinace (s výjimkou těžkých vrozených poruch lipidového metabolismu a vaskulopatií na čistě imunitním podkladě) ■ „Thrifty genotype hypothesis" - primární nastavení lidského organismu je obezitogenni a prozánětlivé (pochází z „věku moru a hladu") ■ Asi 300 kandidátních genů, běžné varianty mají malé efekty ■ Genetické studie (vč. celogenomových) vysvětlují jen cca 25% z celkové heritability - obdobně u jiných komplexních chorob - co se zbytkem? Onemocnění spojená s aterosklerózou Infarkt myokardu Ischemická choroba srdeční (s angínou pectoris) Srdeční selhání Ischemická cevni mozková příhoda Vaskulární demence Formy koronárni aterosklerózy: Stabilní a nestabilní plát u ICHS ■ Stabilní angína pectoris - bolest při námaze ■ Nestabilní angína pectoris - akcelerovaná AP, nebo bolest i v klidu, snížená reakce na vazodilatancia - Forma akutního koronárního syndromu ■ Minimální myokardiální léze - Bolest na hrudi + laboratoní markery IM - Bez nálezu na EKG nebo poruchy kontraktility dle zobrazovacích metod ■ Non-STEMI - teoreticky ~ non-QIM ~ subendokardiální IM) ■ STEMI - teoreticky ~ QIM ~ transmurální IM) Extracellular space Plasma membrane Sarcoglycan complex - *1 Cytoplasm exchanger channel channels L-type Ca?+ channel Junctin-triadÉn complex- Ryanodine (Caíl-release) channel Cytoskeleton Sarcoplasmic reticulum Connexin channel ■ PhtospKo1amban^"CaJt '•- Tropon in-complex ATPasej Ca3*-uptake .pump Sarcomere (myosin, acting troponin and titan) Extrakce 02 různými tkáněmi /orgány Tkáň / orgán | Ca02 - Cv02 (vol %) % extrakce srdce 10 - 12 65 - 70 kosterní sval (v klidu) 2-5 13 - 30 ledvina 2-3 13 - 20 střevo 4-6 25 - 40 , O v kuze 1-2 7-13 celý organizmus 20 - 30 % teoreticky maximální množství kyslíku, které může být v dané tkáni extrahováno (Ca02 - Cv02) je asi 20 vol % (při Ca02 = 200 ml 02/l = 20 vol %) ve skutečnosti je však maximální extrakce kyslíků asi 15 - 16 vol % vzhledem ke povaze disociační křivky hemoglobinu z tohoto pohledu již zdravé srdce extrahuje už v klidu dvě třetiny veškerého fyziologicky dostupného kyslíku (10 - 12%) při zátěži je nutno zvýšit průtok krve myokardem (koronárni rezerva), zvýšení extrakce již není možné (např. posunem disociační křivky Hb) Koronárni průtok - kvantitativní aspekty množství kyslíku přiváděné koronární krví (V02): - -45 ml 02/min - V02 = Qm x Ca02 ■ průtok myokardem (Qm) = 210 - 240 ml/min v klidu ■ ale 1000 - 1200 ml/min během zátěže ■ koncentrace kyslíku v arteriální krvi (Ca02) = 200 ml 02/l - pro Pa02 = 13.3 kPa a c[Hb] = 150 g/l li: -30 ml 02/min, tj. (2) - velmi vysoká extrakce 02 (A - V02 diference) ve srovnání s jinými orgány při takovéto extrakci je jediným mechanizmem, který dovede zvýšit přívod "kyslíku do myokardu : krevního přítoku ■ zvýšení extrakce z hemoglobinu acidózou, teplotou a\. (tj. posun doprava v disociacní křivce) zde jiz není účinné - Při konstantním tlaku v aortě tohoto lze docílit jedině i = I (norma cca 5 - 6x) Biochemické změny u srdeční ischemie ■ Tkáňová hypoxie ■ Útlum energetického metabolismu (4/ATP a kreatin fosfát) ■ Snížená utilizace mastných kyselin, později i glukózy ■ t ROS ■ sl/pH ■ ^Ca2+ v cytosolu - Zvyšuje energetickou spotřebu - bludný kruh Remodelace srdce na buněčné úrovni Do přetížených kardiomyocytů se dostávají proliferační faktory (katecholaminy, angiotesin II, endotelin-1 Exprese fetálních genů (protoonkogeny) -> fetální fenotyp Hypertrofie kardiomyocytů - f spotřeba O, . - nVDOX 6 - komprese mikrovaskulatury J J^ - hypoxie mění tvar akčních potenciálů některých buněk —► riziko arytmií - apoptóza —► náhrada myokardu vazivem —► porucha inotropie i lusitropie (bludný kruh) - viz mze Hypertrofie hladkých svalových buněk —> ^ rezistence (včetně koronárních cév) Srdeční hypertrofie ■ Primárně kompenzační proces za účelem pokrytí potřeb oběhového systému u: - a) selhávající srdeční funkce (např. ICHS) - b) zvýšení pracovní zátěže ■ objemové přetíženi ■ tlakové přetížení ■ Řízená proliferačními faktory (endotelin-1, angiotensin II, mineralokortikoidy...) ■ Zvyšuje riziko arytmií, ischemického poškození (např. u infarktu myokardu), 4, lusitropie (diastolická dysfunkce) Preload a afterload u srdce 1 Laplaceův zákon pro napětí ve stěně koule: a = ^, P....tlak uvnitř koule li II r....poloměr vnitřku koule B^jfl h....tloušťka stěny koule ■ Preload - napětí ve stěně (N.m2 = Pa - síla na plochu) před začátkem systoly - Hlavním faktorem žilní návrat -> náplň srdečních komor ■ Afterload - nárůst napětí ve stěně během systoly - Hlavním faktorem periferní odpor, u pravé komory odpor plicního řečiště ■ Preload je vyšší u pravé komory, afterload u levé Svalová práce srdce - P-V diagram: P-V diagram u pravé komory P-V diagram v závislosti na preloadu a afterloadu Enddiastolická P-V křivka Inotropie a lusitropie 1^ inotropie („staž ivosf) srdce -posouvá enasysto ickou P-V křivku nahoru 1^ lusitropje („roztažitelnosf) srdce - posouváencldiasto ickou P-V křivku dolu - i relaxace je ATP-dependentní -odčerpání cytosoloveho Ca2+ 4/ inotropie či lusitropie zmenšuje plochu P-V diagramu ítj. snižuje se srdeční práce - následuje kompenzace RAAS a sympatikem spojená se zvýšením preloadu a afterloadu) ť preload a l^afterload ovšem podporují hypertrofii 3^ Limit Frank-Starlingova mechanismu (klesá aktivní síla stahu) Pasivní kontrakce elastickými vlákny - klesá schopnost relaxace „Zájmy" srdce a perfundovaných tkání ■ Z hlediska srdce jsou 4/ preload a 4/ afterload výhodné, z hlediska dodávky energie klíčovým orgánům mohou být spojeny s oběhovým selháním (kompenzační mechanismy preload a afterload zvyšují) ■ Srdeční příčiny oběhového selhání - 4^ inotropie - 4^ lusitropie - 4,TF Remodelace srdce při ť preloadu a afterloadu Objemové přetíženi -excentrická hypertrofie (např. regurgitační vady) • napětí ve stěně je vysoké (Laplaceuv zákon), ale roste lusitropie Tlakové přetížení-koncentrická hypertrofie [napr. stenoticke vady, hypertenze) • klesá napětí ve stěně - vj/ spotřeba 02, nízká lusitropie Poměr h/r fyziologicky 0,3 -,4, vyssi pri zatezi Nad 1,5 nebo pod 0,2 klesá CO Další příčiny srdeční hypertrofie ■ Excentrická: dilatační nebo zánětlivé kardiomyopatie ■ Koncentrická: hypertrofická kardiomyopatie ■ Smíšená: ICHS, reaktivní hypertrofie po infarktu myokardu (excentrická v ischemické oblasti, koncentrická v nepostižené části srdce - tj. kombinace systolické a diastolické dysfunkce) ■ Vrcholový sport: excentrická u vytrvalostních disciplin, koncentrická u silových (CAVE anabolika) - obvykle reverzibilní - velká koronárni rezerva Proč hypertrofie nakonec nesnižuje spotřebu 02 myokardem a = I x r / 2h když napětí ve stěně (tj. potřeba generovat větší tlak bránicí rozpětí svaloviny při přetížení) a tím i MV02 vzroste, hypertrofie iniciálně kompenzuje a snižuje MV02 ale jak se dále celková masa myokardu zvětšuje, MV02 dále rovněž roste - patologická hypertrofie není provázena adekvátním "zhuštěním" koronárního ' R i|iiM|iiii|ii:i;iiii^iii|itiijiiii|i]ii|iiiui|ii|irii|iiiijini|iiii|i Další onemocnění spojená s aterosklerózou ■ Ischemická choroba dolních končetin (ICHDKK) ■ Renovaskulární hypertenze (unilaterální/bilaterální stenóza - Goldblattův model) ■ Steal syndromy ■ Infarkt střeva, ledviny, abdominální angina... Léčba aterosklerózy ■ Léčba rizikových faktorů (úprava životosprávy, antihypertenziva, antidiabetika) ■ Systémová - Léčba poruch lipidového metabolismu ■ Statiny (blokují syntézu cholesterolu) ■ Ezetimib (blokuje absorpci cholesterolu) ■ Inhibitory PCSK9 (zvyšují množství LDL-R) ■ Fibráty (snižují produkci VLDL) ■ Genová terapie u monogenní dyslipidémie - Léčba zánětlivé odpovědi ■ Blokátory IL-1 Léčba 2 Lokální - PTA- Perkutánní transluminální angioplastika ■ POBA: plain old baloon angioplasty ■ BMS: bare metal stent ■ DES: drug-eluted stent - potažený cytostatikem k zabránění hyperplázie neointimy Balloon angioplasty or percutaneous transluminal angioplasty a restenóze BVS: bio-vascular scaffold - rozložitelný, menší zánětlivá odpověď a riziko trombózy Balloon-tipped catheter Balloon inflated with stent - Bypass Arteriální Žilní štěp Expanded stent 123RF.com Restenóza ve stentu ■ Důsledek proliferace hladkých svalových buněk ■ Jistá proliferace je ale nutná k překrytí stentu a stabilizaci subendoteliálního prostom, jinak hrozí riziko trombózy ■ i rizika restenózy u DES je tedy v časné fázi vykoupeno t rizikem trombózy, lokální cytostatika se výrazně vyplácí až v řádu let Děkuji za pozornost