Vztah komplexních chorob a prostředí Jan Kučera 150663@mail.muni.cz Obezita a metabolický syndrom • choroby, na jejichž vzniku a progresi se podílí „komplex“ genetických, epigenetických a vnějších faktorů fenotyp nevykazuje klasickou mendelistickou dominantní či recesivní dědičnost jako důsledek změn v jediném lokusu • predisponující geny (geny malého účinku, polygeny) zvyšují pravděpodobnost onemocnění, ale nedeterminují jednoznačně jeho přítomnost je nutné spolupůsobení negenetických faktorů (prostředí) dieta, fyzická aktivita, kouření, komorbidity, a interakcí genů mezi sebou Komplexní nemoci komplexní onemocnění jsou charakterizována: neúplnou penetrancí patologického fenotypu u určité části osob, přestože zdědí nevýhodný genotyp (tedy soubor vícero alel) se patologický fenotyp nerozvine existencí fenokopií patologický fenotyp může být přítomen u lidí, kteří nejsou nosiči zmíněného genotypu genetickou heterogenitou (lokusovou a alelickou) klinický obraz není specifický, ale může se rozvinout v důsledku záměn v genech ležících na různých lokusech (= lokusová heterogenita), v jednotlivých genech může být přitom vícero mutací či polymorfizmů (= alelická heterogenita) polygenní dědičností predispozice k rozvoji patologického fenotypu se zvyšuje pouze při simultánním výskytu určitého souboru alel vysokou populační frekvencí alel zodpovědných za rozvoj patologického fenotypu každá jednotlivá predisponující alela pravděpodobně není sama o sobě výrazně patogenní spolupůsobením dalších mechanizmů přenosu mitochondriální dědičnost, imprinting http://www.lifepathproject.eu/sites/default/files/exposomefinal.jpg Obezita nadměrné nahromadění tukové tkáně v množství negativně ovlivňující zdravotní stav, způsobená nerovnováhou mezi příjmem a výdejem energie  diagnostika je založena na relativní hmotnosti, vyjádřené indexem BMI a obvodem pasu  přesné stanovení je v běžné praxi obtížné (DEXA, CT, MRI)  metabolicky a sekrečně aktivní tkáň: rozdíly => bílá vs. hnědá tuková tkáň (role v termogenezi), podkožní vs. břišní (SAT vs. VAT)  protektivní účinky podkožního tuku (riziko liposukce?) Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K: Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat Publ Gr 2011, 11:85–97. https://www.nature.com/articles/s41576-021-00414-z/figures/2 Anatomická distribuce tukové tkáně http://www.stembook.org/node/561.html Heterogenita tukové tkáně • Adipocyty (tukové buňky) • Buňky stromální vaskulární frakce Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006;6:772–783. Plasticita tukové tkáně • Bílá tuková tkáň (WAT, vWAT, scWAT) • Hnědá tuková tkáň (BAT) • Termogeneze, exprese rozpřahovacích proteinů (UCP1, UCP2) • Béžová tuková tkáň (Beige/Brite AT) • Růžová tuková tkáň (Pink AT) Valencak TG, Osterrieder A, Schulz TJ. Sex matters: The effects of biological sex on adipose tissue biology and energy metabolism. Redox Biol 2017;12:806–813. https://www.frontiersin.org/files/Articles/1250487/fendo-14-1250487-HTML/image_m/fendo-14-1250487-g001.jpg https://myendoconsult.com/learn/adipose-tissue-physiology/Cinti S. UCP1 protein: The molecular hub of adipose organ plasticity. Biochimie 2017;134:71–76. https://diabetesjournals.org/diabetes/article/63/11/3686/34165/Temperature-Acclimated-Brown-Adipose-Tissue Adipokiny • Nejednotnost používání pojmů (proteiny sekretované adipocyty vs. tukovou tkání) • Široké spektrum proteinů (~600), rozdílné funkce • Autokrinní, parakrinní, endokrinní působení Fasshauer M, Blüher M. Adipokines in health and disease. Trends Pharmacol Sci 2015;36:461–470. Působení adipokinů na fyziologické procesy Fasshauer M, Blüher M. Adipokines in health and disease. Trends Pharmacol Sci 2015;36:461–470. Změny v sekreci adipokinů v závislosti na množství tukové tkáně Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat Publ Gr 2011;11:85–97. https://www.nature.com/articles/s41576-021-00414-z/figures/2 https://www.nature.com/articles/s41576-021-00414-z/figures/2 Leptin • První objevený (1994) prototypický adipokin, produkt obese (ob) genu, evolučně konzervovaný • Odráží množství tukové tkáně => více tuku = více leptinu (kontrolka dostatku energie) • Nedostatek tukové tkáně = méně leptinu => aktivace okruhů CNS zodpovědných za příjem potravy a pokles energetického výdeje • Působení především v nukleus arcuatus hypotalamu a mozečku • Inhibice orexigenních NPY a AgRP neuronů, aktivace anorexigenních proopiomelanokortinových neuronů • Regulace neuronů 2.řádu s melanokortinovým receptorem 4 Ingalls AM, Dickie MM, Snell GD. Obese, a new mutation in the house mouse. J Hered 1950;41:315–317. Beall C, Hanna L, Ellacott KLJ. CNS Targets of Adipokines. Compr Physiol 2017;7:1359–1406. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4873617/ Leptin – lék na obezitu? • Léčba exogenním leptinem u vrozené leptinové deficience • Úprava váhy, stravovacích návyků, změny v centrech mozku zodpovědných za hlad a sytost Sadaf Farooqi I, Matarese G, Lord GM, et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest 2002;110:1093–1103. Paz-Filho G, Mastronardi C, Delibasi T, Wong M-L, Licinio J. Congenital leptin deficiency: diagnosis and effects of leptin replacement therapy. Arq Bras Endocrinol Metab 2010;54:690–697. U polygenní formy obezity administrace leptinu bez průkazného efektu: vliv leptinové rezistence Shintani T, Higashi S, Suzuki R, et al. PTPRJ Inhibits Leptin Signaling, and Induction of PTPRJ in the Hypothalamus Is a Cause of the Development of Leptin Resistance. Sci Rep 2017;7. Hummel KP, Dickie MM, Coleman DL. Diabetes, a new mutation in the mouse. Science https://www.dovepress.com/obesity--ndash-are-we-continuing-to-play-the-genetic-ldquoblame-gamerd-peer-reviewed-fulltext-article-AGG Polygenní formy obezity GWAS - genome wide assoaciation studies, geny asociované s obezitou (CNS vs. periferie, často tuková tkáň) FTO (Fat mass and obesity-associated protein) MC4R (Melanocortin 4 receptor) BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) Polygenní formy obezity II https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2955913/ Karpe F, Pinnick KE: Biology of upper-body and lower-body adipose tissue—link to whole-body phenotypes. Nat Rev Endocrinol 2014, 11:90–100. Metabolicky zdravá obezita vs. nezdravá obezita https://en.wikipedia.org/wiki/TOFI#/media/File:Variation_in_visceral_fat_in_men_with_the_same_waist_circumference.jpg Mýtus žije Eckel N, Li Y, Kuxhaus O, Stefan N, Hu FB, Schulze MB. Transition from metabolic healthy to unhealthy phenotypes and association with cardiovascular disease risk across BMI categories in 90 257 women (the Nurses’ Health Study): 30 year follow-up from a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2018. doi:10.1016/S2213-8587(18)30137-2. METABOLICKÝ SYNDROM (Syndrom X, Reavenův syndrom) skupina rizikových faktorů klíčová role inzulinové rezistence https://www.nature.com/articles/s41580-021-00390-6.pdf https://www.nature.com/articles/s41580-021-00390-6.pdf http://contemporaryobgyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/content/tags/fetal-programming/fetal-programming-and-adult-obesity?page=full&trendmd-shared=0 Metabolický syndrom – vývojově naprogramován? https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1028455917300025?via%3Dihub metabolický syndrom spojen s intrauterinní růstovou retardací a nízkou porodní váhou  (thrifty phenotype) hypothesis; „šetřivý fenotyp“  I vysoká porodní hmotnost zvyšuje riziko obezity důležitá dostupnost potravy v následujícím období, catch-up growth časová okna působení, závislost na množství a délce expozice, individuální citlivost deficity vs. vysoké dávky makro i mikronutrientů představují možný problém teratogeny http://expectingparent.weebly.com/uploads/2/6/0/0/26008759/6255844_orig.jpg, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2621047/ The fetal and infant origins of adult disease. Barker DJ; BMJ. 1990 Nov 17; 301(6761):1111. Maternální expozice v průběhu těhotenství Metabolický syndrom – prenatální vlivy? Hladomor v Holandsku, zima 1944/1945 (Dutch famine, Hongerwinter) Moderní, rozvinutá země, přesné záznamy, follow-up jedinečná kohorta Rozdílné výstupy: horší pro 1. trimestr vyšší prevalence obezity a diabetu II. typu změny v metabolismu glukózy změny v lipidovém profilu defekty neurální trubice schizofrenie změny v metylaci IGF2? prenatální vliv vícegenerační vliv vs. strarvace v I. trimestru https://academic.oup.com/aje/article/146/10/810/74095 https://www.awm.gov.au/blog/2010/04/29/food-from-heaven-460-squadron-and-operation-manna-1945/ transgenerační vlivy II: Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) Överkalix (SWE) populační studie (záznamy 1895 – 1920): vztah mezi dostupností potravy v prarodičovské generaci a efektem u generace vnuků/vnuček děda před pubertou dobře živený (i krátkodobě) snížená životnost vnuků, větší diabetická mortalita vztah mezi kouřením u otce a obezitou u dětí prepubertální otec kouří syn má větší sklon k obezitě (BMI, obvod pasu); ne tak u dcer pozorované efekty často závislé na pohlaví https://worldwide.promega.com/resources/product-guides-and-selectors/protocols-and-applications-guide/epigenetics/ Epigenetika aneb co nad tím vězí? Epigenetika řeší regulacích funkce genů mimo změny v pořadí nukleotidů Epigenetické „značky“ jsou ovlivnitelné prostředím, reverzibilní a přenositelné do další generace http://dx.doi.org/10.1038/nrd3674 Epigenetická regulace genové exprese vliv maternální diety v těhotenství gen agouti, produktem je signální molekula ovlivňující pigmentaci melanocytů konstitutivní exprese vede (kromě zbarvení srsti) ke sklonu k obezitě a diabetu (agouti signální molekula je antagonista α-melanocyt stimulujícího hormonu, inhibice melanocortin-4 receptoru, jednoho z klíčových regulátorů potravního chování) exprese může být umlčena methylací Lekce od myší agouti viable yellow (Avy), recesivně letální alela https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2822875/ https://www.nature.com/articles/nrg3142/figures/2 význam stravy bohaté na donory methylové skupiny (vitamín B12, methionin, kyselina listová, genistein, alkohol)  více S-adenosylmethioninu (SAM) vede k umlčení konstitutivní exprese methylací alternativního promotoru IAP  efekt patrně i nezávisle na SAM (genistein)  účinnost v určitých časových oknech opačný účinek endokrinních disruptorů (např. BPA), lze kompenzovat dietou https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20084100 https://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/nutrition/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21029734 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867414002864 Transgenerační nebo intergenerační efekt? https://harvardmagazine.com/2017/05/is-epigenetics-inherited behaviorální epigenetika aneb licking and grooming matters! koordinace stresové odpovědi glukokortikoidový receptor (GR) v neuronech hippokampu, koordinace stresové odpovědi při narození je GR methylovaný - umlčený  mateřská péče v prvním týdnu vede k demethylaci genu pro GR => více GR, lepší zvládání stresu  málo péče = myš je snadno stresovaná, úzkostlivá (výhoda/nevýhoda v závislosti na prostředí)  ovlivnění exprese stovky dalších genů http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/rats/ Lekce od myší II vlivy paternální prekoncepční expozice na epigenetiku spermií (aneb díky, táto) alkohol (chronická i akutní expozice) => méně potomstva, menší porodní váha, ADHD-like, menší mozek i další orgány, kognitivní a behaviorální defekty, náchylnost k infekcím vysokotučná dieta => deregulace β-buněk u samiček F(1) generace => vyšší BMI, poruchy metabolismu glukózy, insulinová rezistence, lze upravit cvičením otce nízkoproteinová dieta => změny v metabolismu lipidů a cholesterolu kokain => poruchy učení a paměti stres => behaviorální defekty akrylamid, radiace… => přímé poškození DNA ve spermiích https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4913293/ častá souvislost se sníženou aktivitou DNA methyltransferáz => hypomethylace a aktivace běžně „vypnutých“ genů Lekce od myší III Korelace neimplikuje kauzalitu http://www.tylervigen.com/spurious-correlations