Patofyziologie pohybového systému Poruchy kostí • Kost: • Organická složka (40-45%)-z 90% kolagen, dále proteoglykany • Anorganická složka (55-60%)-hydroxylapatit Ca5(P04)3(OH) • Buňky: osteoblasty (ALP), osteoklasty (ACP), osteocyty (převažují u zralé kosti) • ALP vytváří z pyrofosfátů (rozpustné) P04 (nerozpustná), ACP z P04 dihydrogenfosfát (rozpustný) Canaliculi Endosteum Lamellae openings on surface Hormonální regulace osteoblastů a osteoklastů Regulace remodelace kosti RF - resorpční fáze Aktivační frekvence - častost aktivace kostních remode-lačních jednotek Podle: Štěpán J. Osteoporóza v praxi. Praha, Triton 1998. Hojení zlomeniny hematoma cartilaginous bony callus and 'e^odehing and granuFafion callus cartiEaginous tissue remnants Osteoporóza • Úbytek kostní hmoty při zachovaném poměru anorganické a organické složky • Převaha resorpce nad novotvorbou • Prevalence 7 - 10%, u žen nad 50 let 50% • Diagnóza: měření kostní density (DEXA) • Příčinou většinou úbytek pohlavních hormonů (zejm. po menopauze, dále hypogonadismus, Addisonova choroba, Cushingova choroba) • Nutriční příčiny (nedostatek Ca) • Maligní onemocnění (zejm. maligní myelom - tvorba PTHrP, převaha osteoklastických faktorů nad osteoprotektivními) STROMAL CELLS (NORMAL) RANKL OPG STROMAL CELLS {GIANT CELL TUMOR) RANKL OPG MULTIPLE MYELOMA PTHf RANKL OPG BREAST CANCER PTHrP RANKL OPG PROSTATE CANCER RANKL OPG Osteoporóza - léčba • Pohybová aktivita - cvičení 20 min. denně (imobilita rizikovým faktorem • Vitamin D • Kalcium • Lososí kalcitonin • Hormonální substituční léčba • Prevence pádů Osteomalácie • Organická složka kosti dominuje nad anorganickou - demineralizace • V dětství porucha růstu - rachitis (křivice), osteomalácie po skončení vývoje • V biochemickém nálezu 4^ Ca (většinou), 4^ fosfátů, mírné ^ PTH (sekundárně) • Příčinou většinou ^ vitaminu D • Další příčiny: fosfaturie (porucha resorpce fosfátu v ledvinách), deficit ALP - osteomalácie rezistentní na vitamin D Osteodystrofie • Zrychlení obratu kostní hmoty - deformace kostí • Výrazně 1^PTH • Primární hyperparathyreóza: hyperplázie či nádor příštítných tělísek • 'Ka, ^fosfáty • Léčba většinou chirurgická • Sekundární hyperparathyreóza - obvykle při selhání ledvin • vKa, ^fosfáty • Často i metabolická acidóza (resorpce fosfátů z kostí) • Léčba - léčba renálního selhání, suplementace Ca • Projevy někdy i jako osteoporóza nebo osteomalácie Klouby Chrupavka • Buněčná složka: • Chondroblasty (nezralá forma, produkují velké množství extracelulární matrix • Chondrocyty (zralá forma, méně extracelulární matrix) • Extracelulární matrix • Proteoglykany (kys. hyaluronová, chondroitin sulfát...) • Kolagen (II. Typu) • Zralá chrupavka neobsahuje cévy Záněty kloubů - etiologie • infekční (Staph, aureus) • parainfekční (borelióza, revmatická artritída - Str. pyogenes) • degenerativní (osteoartróza - napr. gonartróza, coxartróza, omatróza, spondylartróza) • metabolická (dna) • autoimunitní (Revmatoidní artritída, Bechtérev, SLE) Záněty kloubů - následky • Bolest • Edém, serózní výpotek • Hojení granulační tkání -> ankylóza • Páteř - útlak nervu • Kloubní deformity • Léčba: NSAIDs, kortikoidy, imunosupresiva, specifická léčba (např. parainfekční, dna), kloubní náhrada Vertebral Disorders Kosterní sval - excitace a kontrakce Akční potenciál kosterního svalu • připomíná akční potenciál nervového vlákna • depolarizace vede, podobně jako u kardiomyocytu, k otevření vápníkových kanálů na membráně, ty přímo interagujís ryanodinovými receptory sarkoplasmatického retikula (SR) • dochází k uvolnění Ca2+ze sarkoplazmatického retikula • na rozdíl od kardiomyocytu se výrazněji neuplatňuje přísun vápníku z extracelulárního prostoru Action potential Resting potential i i-1-1-1-r 1 2 3 4 5 6 time (ms) Kontrakce svalového vlákna • Po navázání Ca2+troponinový komplex pohne s molekulou tropomyosinu tak, že na aktinovém vláknu odhalí vazebné místo pro myosin • Následně dochází k posunům myosinové „hlavy" po aktinovém vláknu za spotřeby ATP tak dlouho, dokud je v cytoplasmě dostatek Ca2+. • Transport Ca2+ze sarkoplasmy do SR je aktivní-což „stojí ATP" i při izometrické kontrakci, ale umožňuje relaxaci. Zdroje energie pro kosterní sval • ATP (2 sekundy) • Kreatinfosfát (cca do 30 sekund) - nevytváří laktát • Glukóza • anaerobní cca 6 sekund - 1 minuta -> produktem laktát aH+^ svalová únava, vazodilatace • aerobní cca od 30 sekund („čtvrtkařská krize'' - kumulace laktátu -> „kyslíkový dluh) • Glykogen (cca 90 minut) • Tuky cca od 90 minut („krize po 30 kilometrech" - hypoglykémie) • V extrémním případě i proteiny (horolezci) Poruchy svalů • Primární • Poruchy excitace • Poruchy kontrakce • Poruchy energetického metabolismu • Svalové dystrofie • Sekundární • Atrofie (denervace, imobilizace) • Kachexie (hladovění, nádory, CHOPN, srdeční selhání) • Endokrinní (např. glukokortikoidy) • Záněty • Hyperkalémie, hypokalémie Periodická svalová paralýza • heterogenní skupina onemocnění charakteristických přechodnými epizodami svalové slabosti v trvání hodin až týdnů dle typu • obvykle familiární onemocnění • podkladem jsou nejčastěji kanálopatie (Na, K i Ca) • sekundární periodická svalová paralýza při výraznějších změnách koncentrace K+ oběma směry, tyreotoxicitě (vystupňovaná aktivita sodno-draselné pumpy) • mechanismem je buď hyperpolarizace nebo přetrvávající depolarizace svalové buňky, jíž následuje inaktivace Na+ kanálů • vyvolávajícím faktorem může být přísun K+nebo cukrů, pokles K+, chlad, svalová námaha vystřídaná odpočinkem Duchenneova a Beckerova svalová dystrofie • Poruchy dystrofinu - proteinu, který spojuje aktinová vlákna s membránou a extracelulární matrix • Klíčová je porucha integrity membrány s nekontrolovatelným průnikem Ca2+ • Postižení jsou mužského pohlaví • X-vázaná dědičnost, asi 1/3 mutací de novo • Alelická heterogenita: delece, duplikace, bodové mutace • S poruchou čtecího rámce (frameshift) - výsledkem zcela nefunkční produkt, protein není ve vazbě na membránu přítomen (DMD) • Bez poruchy čtecího rámce - výsledkem dysfunkce dystrofinu různého stupně (BMD) DMDa BMD-klinický průběh • Nekróza myocytů se střídá s regenerací (později ale převládnou degenerativní procesy) • Náhrada myocytů kosterního svalstva i srdce vazivem a tukovou tkání • Poruchy chůze mezi 2.-3. rokem věku • Ztráta schopnosti chůze kolem 12 let • Smrt mezi 20. - 30. rokem • U BMD velmi variabilní exprese (někdy téměř asymptomatická), není jasná korelace mezi množstvím funkčního dystrofinu a klinickou závažností DMDa BMD-léčba Neexistuje specifická léčba s prokázaným dlouhodobým účinkem Fáze klinických studií: • Genová terapie (ale: gen pro dystrofin příliš velký než aby se vešel do virového vektoru -> nutnost použití zkrácených verzí - nižší účinnost) • V budoucnosti snad CRISPR-CAS • Exon skipping - oligonukleotidy, které se vážou na místa sestřihu hnRNA • S introny se tak vystřihnou i některé exony - výsledkem zkrácený dystrofin, ale bez framesh • Cílem je postižení podobné BMD • Ataluren - schválen EMA Adjuvantní léčba: • Glukokortikoidy • Kardioprotektivní léčba (ACE-inhibitory, (3-blokátory, diuretika) Nádorová anorexie/kachexie • v úvodu se jedná o nespecifický obranný mechanismus (energetická deprivace rostoucího tumoru) • postupně se stává nevýhodnou - kachexie vede ke snížení imunitních funkcí • nádorovou anorexii lze experimentálně vyvolat TNF-oc • patofyziologicky je podstatou abnormální aktivace hypotalamických center regulujících příjem potravy (n. arcuatus) cytokiny („anorexiny": IL-1, IL-6, TNF-oc) • cytokiny stimulují sekreci serotoninu a tím stimulaci neuronů produkujících PO M C/C ART • hypotalamická centra odpovídají dlouhodobým snížením orexigenního NPY při nadprodukci anorexigenních POMC/CART • nádorová kachexie je důsledkem nádorové anorexie a dalších příčin (spotřeba energetických zásob nádorem, účinky léčby, obstrukce)