Výzkum a vývoj léčiv a jejich patentování a registrace Právo biotechnologií 2012 Filip Křepelka krepelka@law.muni.cz Druhy zdravotnického výzkumu nSledování stávajícího stavu včetně obvyklých metod zdravotní péče n--------------- nVědomé vyvolání určitého zvláštního stavu na modelech či zvířatech (laboratorní výzkum) a na lidech (klinický výzkum) -1) zátěžové testy (také mimo zdravotnictví, například v armádě, v podnicích) -2) posuzování zdravotnických metod -3) výzkum a vývoj zdravotnického materiálu: n 3a) laboratorní a klinické hodnocení léčiv n 3b) zkoušky zdravotnických prostředků n Léčiva – legislativa nV ČR zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech – do roku 1997 žádný zvláštní zákon o léčivech nebyl, uplatňovalo se podzákonné právo, reguluje humánní i veterinární léčiva. nLegislativa ES a EU: dříve série postupně zaváděných směrnic, nyní kodifikační směrnice 2001/83 (kodex humánních léčiv). nStandardy WHO a International Conference for Harmonization related to Pharmaceutical Products WHO. Léčiva a léčivé přípravky – definice nOdlišení humánních a veterinárních léčiv (a rostlinolékařských přípravků dle jiné legislativy). nDefinice: chemická či biologická látka / směs, jež slouží diagnóze, terapii, prevenci či paliaci (zmírnění) onemocnění lidí. nNyní se vymezují pouze léčivé přípravky. Zákon nebyl dříve nejlépe formulován. Vedle léčivých přípravků existují ještě jako suroviny a polotovary léčivé a pomocné látky. Možná definice léčiva zahrnuje „léčivé přípravky a léčivé látky“. Zvláštní kategorie léčivých přípravků a hraniční případy nSpeciální druhy léčivých přípravků: vakcíny, séra, alergeny... nČástečně uznávaná alternativa: homeopatika. nHraniční výrobky: léčebná kosmetika, potravní doplňky, „bylinky“, koření, léčivé nápoje, minerální vody? nJak vést hranici mezi LP a těmito výrobky? Kdy se uplatní legislativa o léčivech? Léková správa nČinnosti: registrace, dozor na výrobou, oběhem a užíváním léčiv, postihování a potlačování nebezpečných anebo nežádoucích praktik. nV ČR Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) jako úřad podřazený ministerstvu. nFood and Drug Administration (USA): vzor moderní správy léčiv. nEMEA: kooperační orgán a agentura ES, propojuje národní lékové úřady. nWHO, ICH WHO: globální standardizace a kooperace. n Podnikání s léčivy nVýrobci: musejí splnit velký počet personálních, materiálních, organizačních a finančních nároků. nVelkoobchod: má zvláštní role, je-li cizí výrobce. nLékárenství: stanovení předpokladů pro lékárenství za účelem zajištění bezpečnosti, diskuse o optimálním rozsahu „lékárenského monopolu“. Regulace lékárenství v některých zemích: omezení na individuální podnikání, numerus clausus, povinné úkoly při zajišťování zásobování léčiv. nPodávání zdravotnickými zařízeními, „sebeobsluha“. Registrace (autorizace) léčiv nPodstata registrace: úřední povolení k dodávání a užívání jako léčivého přípravku. nDržitel registrace (může být výrobce či obchodník) má řadu právem stanovených povinností. nPředpoklady: doložení relativní účinnosti a neškodlivosti registrovaných léčivých přípravků na odborné literatuře či výsledcích studií. nRegistrace se dnes uděluje na dobu pěti let. Význam lékového výzkumu a vývoje nZdravotnický výzkum přispívá ke zlepšování zdravotní péče, je tedy prospěšný pacientům. nHospodářsky, sociálně a politicky ze zlepšování zdravotní péče též těží „systém“ (výrobci, výzkumné ústavy) a „profesionálové“ (zkoušející lékaři, vědci). nZejména laboratorní a klinické hodnocení léčiv je nepřehlédnutelnou složkou jak zdravotnictví, tak také výzkumu. nNáklady se hradí především z patentů. nZnačný význam mají též státní peníze (granty). Výroba a laboratorní hodnocení léčivé látky nVývoj a stabilizace léčivé látky (laboratoře) nLaboratorní hodnocení in vitro (v reakci s jinými látkami ve spojení s počítačovými modely) nLaboratorní hodnocení in vivo (na zvířatech – etické a následkem toho též právní meze jsou někde poměrně úzké: Velká Británie) n Klinické hodnocení léčiv nKlinické hodnocení: s lidmi -1. fáze: testování toxicity, zpravidla se zdravými dobrovolníky (probandy) či pilotní studie s pacienty. -2. fáze: základní testování účinnosti s pacienty -3. fáze: prohloubené testování účinnosti s pacienty nÚspěch je předpokladem registrace (přednáška 8) nDalší hodnocení (též 4. fáze): testování účinnosti s pacienty, vědecké sledování zdravotní péče, může být předpokladem pro další registraci, rozšíření indikace. Metodologie (klinického) hodnocení léčiv nNutnost provádění hodnocení na odpovídajícím souboru probandů a pacientů kvůli statistické významnosti. nBiostatistika jako aplikovaná matematika a informatika (na Masarykově univerzitě působí samostatný ústav – Institut biostatistiky a analýz). nVhodnost srovnávání se stávajícími léčivy a s neléčením. nPotřebnost omezení zaujatosti (tzv. bias): zaslepení studie (jedno-slepá, dvojitě-slepá studie): pacient, popř. pacient i lékař nevědí o tom, zda jde o hodnocené vyvinuté léčivo, srovnávací běžně užívané léčivo nebo zdánlivý lék (placebo). Etická regulace nNorimberský kodex: stručný a naléhavý soupis zásad zdravotnického výzkumu, formulovaný při odsuzování nacistických lékařů, klade důraz na bezpečnost subjektu a jeho informovaný souhlas. Vytvořen jednou provždy v souvislosti s odsuzováním nacistických „lékařů – vědců“. nHelsinská deklarace: opakovaně aktualizovaný kodex Světové lékařské asociace (WMA), rozlišuje přínosný a nepřínosný (pro pacienta) klinický výzkum, na výzkum se nahlíží jako na zvláštní zdravotní péči. nSměrnice (guidelines) CIOMS (rada mezinárodních organizací medicínských věd) stanoví propracované pokyny včetně komentářů pro jednotlivé situace v klinickém výzkumu. Právní regulace nICH WHO: standardy šestistranné konference (USA+ES+Japonsko: lékové úřady a farmaceutický průmysl): řada standardů, nejedná se ale o mezinárodní smlouvy. nHarmonizační legislativa EU nPasáže v zákoně o léčivech (§§ 51 – 59 pro humánní léčiva). nPodzákonné předpisy. nHojné odkazování na zdravotnickou etiku, popř. přímo na jednotlivé etické kodex a technicko-organizační dokumenty ICH WHO. „Subjekti“ výzkumu n„Subjekt“ je člověk, na kterém se výzkum provádí. Slovo se užívá proto, aby se člověk nestával „objektem“. Termín je používán jinak než v právu obecně. nPacienti: účast na klinické studii pro ně má možný přínos, představuje šanci na vyléčení nProto je potřeba uvažovat také o zařazení těch, kteří nedokáží vyslovit souhlas nebo čelí zvláštním rizikům n--- naopak ---- nProbandi (zdraví dobrovolníci): účast na klinické studii pro ně nepředstavuje přímý osobní přínos, proto se za účast platí. Platba ovšem nemá být přemrštěná, aby nelákala nepřiměřeně. Zranitelní (vulnerabilní) „subjekti“ nOsoby nezpůsobilé či jen omezeně způsobilé vyslovit souhlas: děti, popř. mládež, senioři, osoby v bezvědomí nebo v kómatu a duševně nemocní: účast je přípustná jenom v případě očekávaného přínosu při výzkumu neuskutečnitelném s jinými subjekty. nDívky a ženy v plodném věku obecně a těhotné ženy zvláště: nebezpečí pro zdraví (možných) potomků. nVězni, vojáci nebo studenti (zvláště medici): hrozba tlaku na účasti, zmenšení zátěže nebo snahy zalíbit se. nKritika zařazování „bílého muže“ a léčení jeho nemocí, přehlížení chudých, žen apod. n„safari research“ Informovaný souhlas nSouhlas musí být dobrovolný. nSouhlas musí být založen na vysokém stupni – vyšším než při běžné léčbě - informování o přínosech, rizicích, alternativách klinické studie. nPlná informovanost však není subjektivně ani objektivně možná. Vždyť proto se příslušná studie provádí. nSouhlas musí být písemný. nV případě nezpůsobilých subjektů, je-li jejich účast vůbec přípustná, souhlas musí vyjádřit zákonný nebo ustanovený právní zástupce. Komplex farmaceutického klinického výzkumu n n(1) zadavatelé (sponsors): velcí výrobci léčiv (výzkumní výrobci, jež se pak těší patentové ochraně registrovaného léčiva) či subjekty zřízené ad hoc. n(2) Zdravotnická zařízení, resp. jejich jednotlivá pracoviště (centra), kde se provádí klinická studie. Běžně řada center ve více zemích (tzv. multicentrické a internacionální studie), neboť není snadné najít příslušné a ochotné pacienty. n(3) Tzv. smluvní výzkumné organizace (CRO) zajišťují organizaci klinické studie v určitém území, zpravidla jednoho státu se znalostí právního, kulturního, sociálního, ekonomického a technologického rámce. Smlouvy o organizaci nSjednává zadavatel se zdravotnickým zařízením – včetně osobního souhlasu zkoušejícího lékaře. nJedná se v zásadě o smlouvy o kontrolní činnosti: ověřování určitých skutečností se zákazem zohledňování přání zadavatele ohledně výsledku, neboť je veřejný zájem na jeho pravdivost (v mezích metod). nSložité smlouvy mají řadu úskalí (nábor subjektů a jeho oceňování, úhrady jednotlivých úkonů, řešení mimořádných situací, osobní vztahy ke zkoušejícím lékařům) Jednotliví výzkumníci nV laboratořích pracují vědci různých specializací. nVe zdravotnických zařízeních pracují zkoušející lékaři se zvláštními povinnostmi (osobní získávání informovaného souhlasu od pacienta či jeho zástupce) a další zdravotníci podílející se na klinické studii. nOdborníky pro organizaci a kontrolu laboratorního a klinického výzkumu zaměstnávají též zadavatelé a CROs. Zvláštní kategorie: tzv. monitoři a auditoři. nKlinická studie bývá zvláštní složkou (často okrajovou) všeobecné zdravotní péče o pacienta. nÚčast na klinické studii přináší pro lékaře a další personál dodatečné výdělky, zkušenost a akademický věhlas, proto mají zájem na účasti. Etické komise nMají posuzovat etickou a legální složku navrhované studie na základě posouzení dokumentace (protokol, brožura, CFR, vzory informovaných souhlasů) a po slyšení. nDnes jsou vesměs právem předpokládanými orgány. V ČR pro klinické hodnocení léčiv a zkoušky zdravotnických prostředků. nBez souhlasu etické komise není studie (klinické hodnocení léčiva, posouzení metody, zkoušení zdravotnického prostředku) přípustná. n V řadě států včetně ČR si ještě stát vyhrazuje povolování studie úřadem (Státní ústav pro kontrolu léčiv, Ministerstvo zdravotnictví) Podoby etických komisí nObecně: složení z lékařů, dalších odborníků, právníků, akademických etiků, duchovních, zástupců veřejnosti. nFrancie: komise jako oblastní agentury. nUSA: institutional review boards, zřizují se v rámci výzkumných zdravotnických zařízení, důraz na přítomnost laiků a outsiderů. nNěmecko: etické komise se zřizují při zemských lékařských komorách. nV ČR: napodobování USA (snaha co nejvíce uspořit odmítáním zřízení státních institucí) Jednotlivé druhy právní odpovědnosti při provádění zdravotnického výzkumu nJe třeba rozlišovat civilní odpovědnost za újmu způsobenou rizikovou podstatou hodnoceného léčiva, zkoušeného zdravotnického prostředku či posuzované metody od pochybení při poskytování zdravotní péče. nJe naopak vhodné odmítat právní odpovědnost za neúčinnost experimentální terapie. Nositelé civilní odpovědnosti nKdo nese odpovědnost? Je tendence ji vázat na zadavatele a vyvazovat zdravotnické zařízení. Mám za to, že by to mělo být naopak. Pacient má největší vztah ke zdravotnickému zařízení (nemocnici), studie je doplňková k další léčbě a zadavatel je vzdálen. nJakou odpovědnost by mohli a měli nést zkoušející lékaři, etické komise, stát? Podle mého názoru spíše veřejnoprávní než soukromoprávní. n Pojištění výzkumu nKlinické studie je přikázáno pojišťovat. nPojištění by mělo pokrývat skutečné hrozby vyplývající z klinické studie v dostatečné míře. nPokud má jít o pojištění odpovědnosti, tak musí být odpovědnost právem založena. Jinak by bylo asi vhodnější volit pojištění újmy na zdraví. nJe tendence zajišťovat pojištění pro více zemí specializovanými mezinárodně působícími pojišťovnami (ve střední Evropě např. Gerling). Závěrečné poznámky o soudobém lékovém výzkumu nSoudobé standardy klinického výzkumu se všemi podrobnostmi jsou v ČR dovozem vyvolaným zájmem českých nemocnic, není po jejich uplatňování odpovídající společenská poptávka. Tomu odpovídá jejich uplatňování. nMezinárodní standardy se ne vždy vhodně potýkají s právem jednotlivých států. nAngličtina je obecný jednací jazyk lékařsko-vědecké komunity. Používá se tak intenzivně, že to někdy znesnadňuje obsluhu právního rámce. Patentová ochrana léčiv – skutečnost nV současné době státy poskytují vynálezcům léčivých přípravků a léčivých látek patentovou ochranu. Požaduje to mezinárodní právo (WTO, WIPO). nV ČR zákon č. 527/1990 Sb. nDříve řada států patentování nepřipouštěla. nPatentování je důležité pro zabezpečení zisků potřebných pro kompenzaci výdajů za výzkum a vývoj, který často není úspěšný využitím monopolu či licenčních poplatků. nPatentová ochrana 20 let + dodatkový certifikát, reflektující nutnost patentování před registrací + datová exkluzivita (zákaz poukazu na výsledky vývoje konkurencí při registraci). nVýzkumní výrobci a výrobci tzv. generik mají protikladné zájmy na patentové a další podobné ochraně. Patentová ochrana - kritika nDůvody proti patentování: zvyšování cen až k nedostupnosti, mínění o nemorálnosti zisků. nŘada států připouští vyvlastnění či omezení patentu nucenými licencemi. nV souvislosti s patentováním léčiv se řeší spory o rozsah patentování. Mají se patentovat látky, resp. jejich kombinace, způsoby jejich výroby a nebo dokonce způsoby jejich užití (indikace). nUplatnění práv duševního vlastnictví je sporný ve světovém měřítku zejména v souvislosti se zabezpečením účinných léčiv na HIV/AIDS v méně vyspělých zemích zasažených epidemií (spory před národními soudy či na půdě WTO).