TOXIKOLOGIE SPECIÁLNÍ UHLOVODÍKY POLYCYKLICKÉ AROMATICKÉ U. (PAU, PAH) n KOMEPLEX VÍCE NEŽ 100 LÁTEK n 26 PODROBNĚ TESTOVÁNP n 7 HUMÁNNÍ KARCINOGENŮ: n Benzo/a/antracen, Benzo/a/pyren, Chrysen, Indopyren, Benzo-fluorantény VÝSKYT n UBIKVITÁRNÍ – PŘI HOŘENÍ ORGANICKÝCH LÁTEK n ZDROJE: - HOŘENÍ, PRŮMYSL, DOPRAVA, KOUŘENÍ - POTRAVINY, VODA - LÉKY (masti) INDIKÁTORY KONTAMINACE OVZDUŠÍ n BENZO/A/PYREN (BaP) n PYREN (P) – 33x více n FLUORANTÉN (F) – 70x více CESTY VSTUPU n RESPIRAČNÍ n ALIMENTÁRNÍ - individuální rozdíly 100 – 250 násobné n KOŽNÍ VSTŘEBÁVÁNÍ n BĚHEM cca 30 MINUT n VÍCE V PLICÍCH NEŽ V GIT n ENTEROHEPATÁLNÍ OBĚH n PROSTUP PLACENTÁLNÍ BARIÉROU METABOLISMUS n JSOU LIPOSOLUBILNÍ n V I. FÁZI: DIOLY (hydrolýza), EPOXIDY (oxidace) – CYP 1A1 (BaP) n VE II. FÁZI: GLUTATHION-S.TRANSFERÁZA CÍLOVÉ ORGÁNY: n VSTUPNÍCH CEST: respirační, kůže, GIT n VYLUČOVACÍ: ledviny, močový měchýř n JINÉ : PRSNÍ ŽLÁZA, JÁTRA, OČNÍ ČOČKA, DĚLOŽNÍ ČÍPEK, ORGÁNY S RYCHLOU PROLIFERACÍ BUNĚK ÚČINKY TOXICKÉ n DESTRUKCE PROLIFERUJÍCÍCH BUNĚK: n REPRODUKČNÍ SYSTÉM n LYMFATICKÝ SYSTÉM n HEMATOPOETICKÝ SYSTÉM ÚČINKY MUTAGENNÍ n PO BIOLOGICKÉ AKTIVACI – OXIDAČNÍ REAKCE V I. FÁZI n ENZYMY CYTOCHROMU P450 JSOU I V PLACENTĚ! n KOVALENTNÍ VAZBY s DNK, RNK ÚČINKY KARCINOGENNÍ n NĚKTERÉ PAU MAJÍ VYSOKOU POTENCI n TUMORY VZNIKAJÍ V MÍSTECH APLIKACE I V MÍSTECH VZDÁLENÝCH ÚČINKY METABOLITŮ n VELKÝ VÝZNAM MÁ UMÍSTĚNÍ VOLNÉHO RADIKÁLU VE STRUKTUŘE CYKLICKÝCH PRSTENCŮ – ZÁLIVOVÉ REGIONY ODHAD DENNÍHO PŘÍJMU n ZDROJ BaP PAU n VODA ,0011 ,027 n STRAVA ,16-1,6 1,6-16,0 n VZDUCH ,01-,04 ,21 n CELKEM ,17-1,7 1,8-16,2 n + KOUŘENÍ ,4 (10cig/den) PREVENCE n PREFERENCE ŠETRNÉ KULINÁŘSKÉ ÚPRAVY POTRAVIN n NEKOUŘENÍ n PREFERENCE CENTRÁLNÍHO VYTÁPĚNÍ n ODKLON DOPRAVY NITRODERIVÁTY PAU DOSUD JEN MÁLO POZNATKŮ VÝSKYT / ZDROJE n UBIKVITÁRNĚ, V OVZDUŠÍ n ZDROJ: HLAVNĚ VÝFUKOVÉ PLYNY ÚČINKY n VYŠŠÍ MUTAGENNÍ A KARCINOGENNÍ POTENCIÁL n VELKÝ VÝZNAM MÁ UMÍSTĚNÍ NITRO-SKUPINY VE STRUKTUŘE CYKLICKÝCH PRSTENCŮ VÝHLEDOVĚ n NUTNOST INTENZÍVNĚJŠÍHO ZÁJMU VÝZKUMNÍKŮ, TOXIKOLOGŮ, POLITIKŮ HALOGENOVANÉ AROMATICKÉ UHLOVODÍKY DDT, PCB, PBB, PCDD, PCDF DDT - HISTORIE n DI-CHLOR, DI-FENYL, TRI-CHLOR ETAN n SYNTETIZOVÁN PŘED 2.SV.VÁLKOU n POUŽIT PROTI PŘENAŠEČŮM MALÁRIE (Anopheles) n INSEKTICID DDT - HISTORIE n ZA 15 LET UŽÍVÁNÍ: n MALÁRIE ERADIKOVÁNA ve 37 ZEMÍCH se 728 MIL. OBYVATEL n V 80 ZEMÍCH se 618 MIL.OBYVATEL PRODLOUŽENÍ STŘEDNÍ DÉLKY ŽIVOTA ZE 32 NA 52 LET (1948-1972) DDT - VLASTNOSTI n EXTRÉMNĚ LIPOFILNÍ n OBTÍŽNĚ SE METABOLIZUJE => DDE,DDA n KUMULACE V POTRAVNÍCH ŘETĚZCÍCH (TUKOVÁ TKÁŇ ŽIVOČICHŮ) n EXTRÉMNÍ PERZISTENCE V ŽP CESTY VSTUPU n ALIMENTÁRNÍ - POTRAVINY ŽIVOČIŠNÉHO PŮVODU n RESPIRAČNÍ, KOŽNÍ - PŘI PROFESNÍM POUŽITÍ n RARITNÍ: TERAPEUTICKÉ PŘI TĚŽKÉM STÁDIU Ca PANKREATU ÚČINKY U ČLOVĚKA n VELMI NÍZKÁ TOXICITA n NENÍ MUTAGENNÍ n JE KARCINOGENNÍ? - PŘÍMÁ KARCINOGENITA NEPROKÁZÁNA - ZVYŠUJE VYPLAVOVÁNÍ ENZYMŮ CYTOCHROMU P450 ÚČINKY OSTATNÍ n KARCINOGENNÍ U JEDNOHO DRUHU LABORATORNÍ MYŠI n INTERAKCE S VÁPNÍKEM – VEJCE DRAVÝCH PTÁKŮ n INSEKTICIDUM I PRO UŽITEČNÝ HMYZ OPATŘENÍ n ZÁKAZ UŽÍVÁNÍ VE VYSPĚLÝCH ZEMÍCH – NÁHRADA ZA JINÉ SKUPINY INSEKTICIDŮ n POKRAČUJÍCÍ UŽÍVÁNÍ V ANTIMALARICKÉM PROGRAMU (V INTERIÉRECH) - VZNIK REZISTENCE STUDIE V ČSR n HODNOTY REZIDUÍ (lidská tuková tkáň) : V LETECH 1960 – 1985 NA STEJNÉ ÚROVNI n MONITORING REZIDUÍ V MATEŘSKÉM MLÉCE – TRVALE KLESAJÍCÍ TREND POLYCHLOROVANÉ BIFENYLY PCB VLASTNOSTI A UŽITÍ n PODLE KOMBINACÍ POČTU A UMÍSTĚNÍ ATOMŮ CHLORU cca 210 INDIVIDUÁLNÍCH KONGENERŮ n V KOMERČNÍCH SMĚSÍCH POUŽÍVÁNO cca 90 KONGENERŮ n VYSOCE LIPOSOLUBILNÍ n EXTRÉMNĚ PERZISTENTNÍ RETARDACE HOŘENÍ n NÁPLŇ EL. KONDENZÁTORŮ a TRANSFORMÁTORŮ n IMPREGNACE A NÁTĚRY DŘEVA n PRŮMYSLOVÁ MAZADLA (OLEJE, PASTY, BRZDOVÉ KAPALINY) n BARVY, LAKY KOMERČNÍ VÝROBA n USA – Aroclor n JAPONSKO – Kanechlor n SSSR – Sovol n ČSSR – Delor n FRANCIE - Phenochlor n ITÁLIE – Fenchlor n NSR - Clophen KUMULACE n V POTRAVNÍCH ŘETĚZCÍCH - TUK ŽIVOČICHŮ n FAKTOR BIOKONCENTRACE U VODNÍCH ŽIVOČICHŮ n 1 – 76 TISÍC: n VODA: ppb ŽIVOČIŠNÝ TUK: ppm HLAVNÍ ZDROJE n RYBY mořské: v USA 1 – 215 ppm sladkovodní – Michigan, Ontario – 20 ppm Minto (Quebec) 0,1 ppm n KRAVSKÉ MLÉKO: ČSR, NDR: siláž, nátěry v kravínech n KONTAMINOVANÝ RÝŽOVÝ OLEJ OTRAVY YUSHO (1968), YUCHENG (1978) n CHLOÁKNÉ n HYPERPIGMENTACE, PIGMENTOVÉ SKVRNY n NEUROPATIE – PARESTEZIE, SNÍŽENÍ RYCHLOSTI VEDENÍ VZRUCHU n TĚHOTENSKÉ GESTOZY, ABORTY ÚČINKY EMBRYOTOXICKÉ n PIGMENTACE n RŮSTOVÁ RETARDACE n SNÍŽENÍ IMUNITY (látkové i buněčné) ÚČINKY EXPERIMENTÁLNÍ n ZVÝŠENÍ: n RESORPCE ZÁRODKŮ n EMBRYONÁLNÍ ÚMRTNOSTI n POTRATOVOSTI n VROZENÝCH MALFORMACI n „SPINNING“ SYNDROM ÚČINKY POZDNÍ n MUTAGENNÍ NEPROKÁZÁNY, NEBO JEN VELMI SLABÉ n KARCINOGENNÍ – NEPŘÍMÉ = INDUKCE MIKROSOMÁLNÍCH ENZYMŮ CYTOCHROMU P450 JDE SKUTEČNĚ O PCB? n VĚTŠINA Z POPSANÝCH ÚČINKŮ SE PROJEVILA JEN U YUSHO/YUCHENG PACIENTŮ n OLEJ S OBSAHEM PCB BYL TEPELNĚ ZPRACOVÁVÁN n MOŽNÁ KONTAMINACE PCDF, PCDD PCB V MATEŘSKÉM MLÉCE n ADI pro PCB: 0,001 mg/kg hmotnosti n PRO SPLNĚNÍ ADI PRO KOJENCE MUSÍ MLÉKO OBSAHOVAT MAX. 0,01 mk/kg (mléka) = 2,5 ppm V TUKU (WHO 1983) => n Denně dítě vypije 150 ml mléka/kg hmotnosti KOJIT či NEKOJIT? n CHEMICKÉ LÁTKY V MATEŘSKÉM MLÉCE (USA, 1982): n AROMATICKÉ U. benzen, etylbenzen, toluen, xylen, styren, benzaldehyd,… n HALOGENOVANÉ U. trichloretylen, trichloretan, tetrachlormetan, chloroform, trichlorbenzen, metylchlorid, freony, … CHEM. LÉTKY - pokračování n CYKLICKÉ U. cyklohexan, cyklopentan,... n ALDEHYDY, KETONY acetaldehyd, benzaldehyd, aceton, n-butanal, … n SLOUČENINY SÍRY sirouhlík, … n KYSELINY, EPOXIDY, ESTERY, ÉTERY, ALKANY, ALKENY, … KOJIT !!! n POZITIVNÍ PŘÍNOS KOJENÍ JE MNOHOSTRANNÝ n CHEMICKÉ LÁTKY V MATEŘSKÉM MLÉCE JSOU VE STOPOVÝCH KONCENTRACÍCH PREVENCE JE MOŽNÁ n PO DOBU KOJENÍ NEREDUKOVAT TĚLESNOU HMOTNOST MATKY n OMEZIT KONZUM KONTAMINOVANÝCH POTRAVIN n OMEZIT PROFESNÍ EXPOZICI n SURVEILLANCE REZIDUÍ XENOBIOTIK V MATEŘSKÉM MLÉCE PREVENCE - pokračování n SKRÍNING A ANAMNÉZA EXPOZICE n MOBILIZACE A ELIMINACE REZIDUÍ PŘED OTĚHOTNĚNÍM n LONGITUDINÁLNÍ SLEDOVÁNÍ VÍCE EXPONOVANÝCH KOJENCŮ POLYCHLOROVANÉ DIBENZO- DIOXINY TETRACHLOR-DIBENZO-PARA- DIOXIN (TCDD) VÝSKYT n NEMAJÍ PRAKTICKÉ POUŽITÍ, JSOU KONTAMINANTY ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ, n VZNIKAJÍ PŘI SPALOVÁNÍ CHLOROVANÝCH UHLOVODÍKŮ n BYLY I V MINULOSTI, NYNÍ ZVÝŠENÝ VÝSKYT ODHAD EMISÍ (g ekviv/ rok) n METALURGIE 50-150 n SPALOVNY DOMOVNÍ 50-100 n SPALOVNY TOXICKÝ 2 – 6 n SPALOVNY NEMOCNIČNÍ 10 n VÝFUKOVÉ PLYNY 5 - 15 n VÝROBA PAPÍRU 4 – 6 n SPALOVÁNÍ DŘEVA,UHLÍ 1 ODHAD PŘÍJMU n OVZDUŠÍM A POTRAVOU 1,4 ng/den n VODOU A RYBAMI 0,8 ng/den n KOJENÍM: USA 5-10 pg/kg/den VIETNAM 5 -“- VIETNAM 908 -“- => 90 -“- PŘENOS ZE SPALOVEN n OVZDUŠÍM 0,08 pg/den n ZELENINOU 0,3 pg/den n ŽIVOČIŠ. POTRAV. 2,5-6 pg/den CELKEM 2,8 – 6,3 pg/den VLASTNOSTI n EXTRÉMNĚ LIPOFILNÍ n EXTRÉMNĚ TOXICKÉ: LD50 (ug/kg): n Botulotoxin 3-10 TCDD 25-45 n Síran thalia 15.000 n Strychnin 16.200 n Kurare 20.000 n Oxid arsenitý 45.000 DDT 460.000 ÚČINKY EXPERIMENTÁLNÍ n ZTRÁTY HMOTNOSTI n ATROFIE BRZLÍKU n VNITŘNÍ KRVÁCENÍ, PANCYTOPENIE n ZMĚNY V KOSTNÍ DŘENI n ZÁNĚTLIVÉ INFILTRACE n IMUNODEFICIENCE ÚČINKY TERATOGENNÍ - exp n PORUCHY POHLAVNÍCH BUNĚK n SNÍŽENÍ PLODNOSTI n REZORPCE ZÁRODKŮ n SPONTÁNNÍ POTRATY n VROZENÉ VÝVOJOVÉ VADY EPIDEMIE OTRAV LIDÍ n VETERÁNI VIETNAMSKÉ VÁLKY (Agent Orange) n SEVESO (1976) n YUSHO, YUCHENG (?) n PŘÍZNAKY VELMI RŮZNORODÉ n NEBYL NALEZEN VZTAH K EXPOZICI PŘÍZNAKY OTRAV n CHLORÁKNÉ n IMUNODEFICIENCE n PORUCHY TRÁVENÍ n PORUCHY JATER n NEURASTENIE n TERATOGENNÍ ? n KARCINOGENNÍ ? (sarkomy měkkých tkání, non-Hodgkin lymfom) MECHANISMUS ÚČINKŮ n VAZBA NA ACETYLCHOLINOVÉ RECEPTORY n INDUKCE VYPLAVENÍ MIKROSOMÁLNÍCH ENZYMŮ CYTOCHROMU P450 n OVLIVNĚNÍ METABOLISMU JINÝCH XENOBIOTIK NORMATIVY, REZIDUA n ADI: 7 - 910 pg/den n REZIDUA U POPULACE 7 pg/g tuku n U PROFES. EXPONOVANÝCH 600 pg/g n ODPOVÍDÁ DENNÍMU PŘÍJMU 30 pg n PŘÍNOS ZE SPALOVEN + 6 pg/den by zvýšil úroveň reziduí na 8,2 pg/g tuku ODHAD ZVÝŠENÍ RIZIKA Ca n VLIVEM 70ti LETÉ EXPOZICE 1 MIL. LIDÍ LÁTKÁM V OVZDUŠÍ: n BENZEN + 71 n FORMALDEHYD + 58 n TETRACHLORMETAN + 13 n PCDF + PCDD + 10-20 n TRICHLORETYLEN + 6-7 PREVENCE n TECHNICKÁ OPATŘENÍ PŘI SPALOVÁNÍ ODPADŮ A V PRŮMYSLOVÉ VÝROBĚ n NEKOUŘIT ! PŘÍPRAVKY NA OCHRANU ZEMĚDĚLSKÝCH PLODIN PESTICIDY ROZDĚLENÍ DLE UŽITÍ n HERBICIDY n INSEKTICIDY n AKARICIDY n RHODENTICIDY n FUNGICIDY n DEFOLIANTY n DESIKANTY n PLEVELE n HMYZ n ZÁRODKY HMYZU n HLODAVCI n HOUBY n LISTÍ n VYSOUŠENÍ ZPŮSOBY APLIKACE n POSTŘIK, POPRAŠOVÁNÍ n ZÁLIVKA n PLYNOVÁNÍ n KLADENÍ NÁVNAD n LETECKÁ APLIKACE ORGANOFOSFÁTY n SNADNO SE ROZKLÁDAJÍ n INHIBITORY CHOLINESTERÁZY => HROMADĚNÍ ACETYLCHOLINU = > DRÁŽDĚNÍ PARASYMPATIKU n TYPY OTRAVY: NIKOTINOVÝ, MUSKARINOVÝ, POSTIŽENÍ CNS n PŘÍČINY: NEDODRŽENÍ BEZPEČNOSTI PRÁCE, ZÁMĚNA CHLOROVANÉ U. n DDT - HCB, HCH, ENDRIN, ALDRIN, DIELDRIN n MÉNĚ STABILNÍ, VÍCE TOXICKÉ n PŘÍČINY OTRAV: NEDODRŽENÍ BEZPEČNOSTI PRÁCE, ZÁMĚNA KARBAMÁTY n INSEKTICIDY, AKARICIDY n PRŮBĚH OTRAVY : DRÁŽDĚNÍ KŮŽE, SLIZNIC, n DÁLŠÍ PRŮBĚH PODOBNÝ JAKO U ORGANOFOSFÁTŮ SLOUČENINY MĚDI n FUNGICIDA n RELATIVNĚ MÁLO TOXICKÉ, n OTRAVY HLAVNĚ ALIMENTÁRNÍ n HEMOLYTICKÁ ANEMIE, INSUFICIENCE LEDVIN PREVENCE n DODRŽOVÁNÍ ZÁSAD PRO PRÁCI S JEDY n OCHRANA ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ n ZBYTKY NECHAT V PŮVODNÍCH OBALECH n ZAHÁJIT IHNED PRVNÍ POMOC – PŘERUŠIT EXPOZICI