A N É M I E Dr. Kissová Oddělení klinické hematologie Anémie n Anémie (chudokrevnost)- chorobný stav, charakterizovaný snížením hemoglobinu pod fyziologickou mez pro daný věk a pohlaví n Anemický syndrom- příčinou anémie nemusí být porucha krvetvorby, ale celá řada nejrůznějších chor. stavů- sekundární anémie Normální hodnoty KO Krevní obraz - červená řada Možné ovlivnění l dehydratace / hyperhydratace l odběr z kanyly l zvýšený objem plazmy (těhotenství, splenomegalie) Výskyt anémie n nejčastější chorobný stav n dle WHO -nutriční anémie u 30% lidstva Klinické příznaky anémie n souvisí s poruchou prokrvení tkání a jejich nedostatečným zásobováním kyslíkem n intenzita příznaků závisí na rychlosti vzniku n vzniká-li anémie pomalu, uplatňují se kompenzační mechanismy Kompenzační mechanismy anémie § posun disociační křivky doprava (2,3 difosfoglycerátu v ery) § přesun krve z tkání méně citl.na nedostatek O[2] (ledviny, kůže) § min. výdej, umož.  viskozitou krve § erytropoezy   erytropoetin Klinické příznaky anémie § subjektivní: únavnost, slabost, dušnost, palpitace, závratě § objektivní: bledost sliznic a kůže (zjistitelná při poklesu hb pod 90 g/l), ikterus, splenomegalie, otoky atd. Diagnostický přístup § Anamnéza: RA: aném., ikterus, splenect. OA: krevní ztráty, oper. GIT, alkohol, NSA, menses, aborty, gravidity, toxické látky § Fyzikální vyš: lymfadenopatie, organomegalie, hemoragická diatéza § Hematol. vyš: KO, ev. KD, morfologie erytrocytů Laboratorní vyšetření anémií § KO , diferenciální rozpočet , retikulocyty § morfologie erytrocytů § SP, trepanobiopsie s barvením Fe § Fe v séru, sat.transferinu, feritin, transferin § kys. listová, vit. B[12], bi, LD, EPO, ev. vstřeb. křivka Fe, SOK ….. Diferenciální rozpočet bílé řady Morfologie erytrocytů n změny velikosti - mikrocyty - makrocyty - anizocytoza- přítomnost nestejně velkých erytrocytů n změny barvitelnosti ery - hypochromie - anulocyty - polychromázie- přít. mladých ery se zbytkovým obsahem RNA, modrofialové zbarvení Morfologie erytrocytů n změny tvaru ery - terčovité erytrocyty - drepanocyty - sférocyty - slzičkovité erytrocyty - stomatocyty - ovalocyty - poikilocyty - schistocyty - echinocyty-neostré, krátké, až 20 výběžků - akantocyty- ostré, delší, do 10 výběžků Morfologie erytrocytů n buněčné inkluze v erytrocytech - bazofilní tečkování- nahromadění ribozomů - Howell-Jollyho tělíska- fragmenty DNA - Cabotovy prstence- mikrofilamenta? - Heinzova tělíska- agregáty hemoglobinu, které se dotýkají vnitřní membrány erytrocytu Klasifikace anémií obecně Morfologická klasifikace MCV: ¯ 84 fl - mikrocyt. 84-95 fl - normoc. 96 fl - makrocyt. RDW : > 15,2 - s anizocyt. < 15,2 - homogenní MCH: 28 - 34 pg normochr. < 28 pg hypochrom. Mikrocytární hypochromní anémie § sideropenické § fragmentační HA § ß-talasém. homoz. _____________________________ § ACD § ß-talasém. heteroz. Normocytární normochromní anémie § incipientní siderop. § sideroblastické § sy myelofibrózy _________________________ § hereditární sférocytóza § AA po transfuzích § chron. hepatopatie § akutní poztrátová Makrocytární normochromní anémie § perniciozní anémie § těhot. megalobl. an. § sideroblastická an. § AIHA _____________________________ § AA bez transfuzí § MDS § ci jater, hypotyreóza Patofyziologická klasifikace 1.Anémie z poruchy tvorby ery 2.Anémie ze zvýšené ztráty ery-HA 3.Akutní posthemorhagická anémie 4.Anémie ze sdružených příčin a ACD 1.Anémie z poruchy tvorby ery 2.Anémie ze zvýšené ztráty ery Sideropenická anémie n anemický syndrom vznikající na základě nedostatku železa n železo- jeden ze základních stavebních kamenů molekuly hemu Metabolismus železa n v organismu dospělého člověka 3,5-5 g železa n funkční železo: hemoglobin(65-70%), myoglobin (5%), cytochromy, peroxidáza, kataláza n transportní a zásobní železo: transferinové železo (0,1%), ferritin a hemosiderin (25-30%) Hodnocení metabolismu železa § železo v séru, transferin a saturace transferinu § sérový feritin § sideroblasty a zásobní železo v kostní dřeni § solubilní receptory pro transferin § exkrece Fe močí po chelatačních látkách Solubilní receptory transferinu n jsou v rovnováze s receptory vázanými na erytropoetických buňkách n ELISA (monoklonální protilátky) 2,8 - 8,5 mg/L n sandwich EIA (polyklonální protilátky) 0,85 - 3,05 mg/L n vyjádření v poměru: sTfR/log feritin zvyšuje sensitivitu i specifitu vyšetření Solubilní receptory transferinu n nedostatek Fe vede k rychlému zvýšení syntézy - diagnóza sideropenie n není ovlivnění reakcí akutní fáze a rozpadem buněk è umožňuje diferenciální diagnózu anémie chronických onemocnění, včetně diagnózy sekundárního nedostatku Fe u těchto stavů Solubilní receptory transferinu odráží celkovou masu erytrocytárních prekurzorů n zvýšení: hemolytické anémie, talasémie, polycytémie n snížení: hypoplastické anémie, anémie u renálního selhání Nedostatek železa 3 stupně nedostatku Fe: n Prelatentní sideropenie- není ovlivněna dodávka Fe do erytroblastů KD n Latentní sideropenie- zásoby Fe jsou vyčerpány, snížena dodávka pro erytropoezu, není anémie n Sideropenická anémie- rozvoj anémie Sideropenická anémie - etiopatogeneze n Nadměrné ztráty- déletrvající denní ztráty 6 ml krve, iatrogenní ztráty krve- odběry, dárcovství krve n Nedostatečný přívod- nedostatek Fe v potravě, porucha vstřebávání Fe ze střeva při on. trávicí trubice n Zvýšená potřeba- těhotenství, růst Sideropenická anémie - klinické příznaky n Nespecifické: únava, závratě, podrážděnost, palpitace, dušnost, bolesti hlavy n Specifické příznaky: - poruchy neuromuskulární- ztráta pozornosti, ztráta zájmu…. - postižení epiteliálních tkání- třepení, lámání nehtů, koilonychie, pálení jazyka, angulární stomatitida, dysfagie, asympt. gastritidy - postižení růstu u dětí - poruchy imunity na zákl.snížené bun. imunity - pika – pojídání neobvyklých substancí Sideropenická anémie -diagnostika n nejprve normocytární anémie n při poklesu Hb pod 110 g/l mikrocytární a., anizocytoza a mikrocytoza n v nátěrech periferní krve až anulocyty n počet trombocytů zvýšen n počet retikulocytů n. nebo zvýšen n vyšetření KD není nezbytné n barvení na Fe v KD- chybí Fe v makrofázích, snížen počet sideroblastů v KD Sideropenická anémie - diagnostika n snížení plazmatického Fe v séru n zvýšená celková kapacita pro železo n snížená saturace Fe n snížená hladina ferritinu n zvýšení solubilních receptorů transferinu n nutné zjistit příčinu sideropenie!!!! Sideropenická anémie - léčba n odstranění příčiny krevních ztrát n substituce železa- dlouhodobá léčba (3-6 měsíců po vymizení anémie) n parenterální Fe- absolutní intolerance p.o.preparátů, porucha vstřebávání Fe Sideroblastická anémie n zmnožení sideroblastů v kostní dřeni n přítomnost prstenčitých sideroblastů v kostní dřeni (vyzrálejší jaderné prekurzory erytroidní řady, v jejichž mitochondriích dochází ke kumulaci železa) n při barvení pruskou modří pozitivní granula uspořádaná kolem jádra normoblastu Sideroblastická anémie n Dědičné sideroblastické anémie- vrozené defekty enzymů, které se účastní syntézy hemoglobinu, dochází k poškození mitochondriálních enzymů n Získané sideroblastické anémie - anémie z nedostátku pyridoxinu - alkoholismus (20-30% alkoholiků) - léky –izoniazid, pyrazinamid, cykloserin - anémie při otravě olovem- bazofilní tečk. - chronické zánětlivé choroby, tu - myelodysplastický syndrom reverzibilní x irreverzibilní Anémie chronických onemocnění n přítomná porucha hemoglobinizace- nezvýznamnější patogenetický mechanismus n ¼ anemických syndromů ve vyspělých zemích Anémie chronických on. - etiopatogeneze n snížená erytropoeza v důsl. nedostatečné produkce EPO n snížená odpověď KD na účinek EPO n snížené uvolňování Fe z makrofágů kostní dřeně- ve tkáních je Fe dostatek, ale nemůže být využito pro tvorbu hemoglobinu n přežívání ery v periferní krvi je lehce zkráceno n i zmnožení objemu cirkulující plazmy Rozlišení sideropenie a ACD Barvitelné železo v kostní dřeni - rozlišení sideropenie a ACD Sideropenie: n počet sideroblastů snížen; pod 10%, průměr 2,5% n zásobní železo v makrofázích je sníženo; 0 - 1/6 pozitivních makrofágů Anémie chronických onemocnění: n počet sideroblastů je snížen méně; 6-20%, průměr 13% n zásobní železo v makrofázích je v normě nebo zvýšeno; 2 - 6 pozitivních makrofágů Megaloblastové anémie = skup.anem.sy různé patogeneze vyznačující se megaloblastovou přestavbou v KD Etiologie: - porucha metabol. vit. B[12] nebo kys.list. - porucha syntézy DNA-působení léků (antimetabolity, cytostatika) - porucha v genet.vybavení bb. (MDS) Makrocytární anémie - schéma Metabolismus vitaminů obecně VITAMIN B12 = kofaktor homocystein-metyl-transferázy ® katal.homocystein  methionin KYS. LISTOVÁ = substrát pro vznik tetra-hydrofolátu Metabolismus vit. B[12] § maso, mléko, vejce § denní spotřeba 1,6- 4,0 μg § hladina v krvi 160-900 μg/l § zásoba v organismu 2-4 mg § vstřebává se v ileu § pro jeho resorpci ®vnitřní faktor § vnitř.f. + zevní f. (vit. B[12] ) Þ KOMPLEX (vazba na spec.receptory ilea) Metabolismus kys.listové § vit.skup.B, rozpustný ve vodě § list.zelenina, maso, kvasnice, vnitřnosti § denní spotřeba 1 mg, při dělení bb. § hladina v krvi 3 - 20 μg/l § zásoby v org.: 6 - 10 mg § vstřebává se v tenkém střevě Morfologie megaloblastové anémie § Erytrocyt. řada: - plazmojader. asynchronie - jádro méně hutné, bohatá cytoplazma - nejl. u polychromního NBL § Granulocyt. řada: - velké tyče, metamyelocyty § Trombocyt. řada: - hypersegmentace, bizarní jádra Příčiny MA I- deficit vit. B[12] Malabsorpce: žaludek - pernic.anémie, vroz.defekt vnitř.faktoru - část.nebo totál.gastrectomie střevo - celiak.sprue, selekt.malabsorpce vit. B[12] s proteinurií - sy stagnující kličky - resekce ilea nebo Crohnova ch. - nákaza škulovcem - léky - metformin Dieta: vegetariáni Příčiny MA II – deficit kys.listové Příčiny MA III - abnormality Ostatní MA z nedostatku vit. B[12] § Postresekční: stav po totální gastrektomii (vnitř.f.- 0); ¯ Fe § Primární malabsorpce: u 1/3 MA  vit. B[12] + folát + Fe § Porucha resorpce v term. ileu (bakter. kolonizace) Ostatní MA z nedostatku kys. list. § Nutriční MA: nevhodná strava, staří lidé, alkoholici (¯ folát) § MA ze spotřeby folátů: gravidita, adolescence, HA, MPS (th.: 1 mg/d., u malabs. až 5 mg/d. § MA u jaterních ch.: ¯ schop. poškozen. jat. bb. vázat kys. list a vit. sk. B § MA polékové: cytostat.- MTX, anest. NO Perniciózní anémie - m.Addison-Biermer = z nedostatku vit. B[12] na autoimunit.podkladě, v důsledku autoprot.Þ porucha resorpce vit. z GIT. Epidemiologie: - starší lidi,  v sev.Evropa (Skandinávie, GB) - ženy častěji: 1,4 - 1,6 :1 Perniciozní anémie -etiologie a patogeneze § nedostatek vnitř. f. pro resorpci vit. B[12] § protil.proti pariet. bb., vnitř. f. nebo „blokující protil.“ - brání navázání komplexu na receptor v tenkém střevě § přítomny i antithyreoidální protilátky § atrofická gastritis a ¯ HCl § ¯ vit. B[12]  k nedostatku A –adenosyl- methioninu (zdroj metylových skupin)  pro syntézu myelinu Perniciozní anémie -klinické příznaky 1.Celkový vzhled: bledost až ikterus, suchá kůže, hyperpigm., ¯ hmot., febrílie 2.GIT potíže: vyhlazený jazyk, pálení, nechutenství, průjmy 3.Hepatomegalie: kongest.srd.selh., splenomegalie u 20% 4.Postižení nerv.syst.: u ¯ vit. B[12] bez anémie, postiž.bílé hmoty, dorz.a lat.provazců a kůry mozk.; parest., nestab., spasticita, hyporeflexie, porucha paměti, deprese, halucinace Perniciozní anémie -laboratorní nálezy § MCV> 100fl, leu-, trombopenie,  retik. § morfologie KD: megal.přest. méně zralé formy  modrá dřeň, erytropoéza, velké tyče, mmyel., hyperseg. mgk., bizarní tv. § periferní krev: makroovalocyt.,hyperseg. § barv.na Fe:sideroblasty, makrofágy+ § Bi konjug.,LD § ¯vit. B[12] , přežívání ery, Schillingův test+ § protil.proti pariet.bb+ nebo vnitř faktor+ Diff.dg pernicozní anémie vs. cytopenie Nehematol. on.: § hepatopatie § hypersplenismus § hypotyreóza § infekce (vir.,TBC) § SLE aj. syst. ch. § nádor. infiltr. KD Hematol.on.: § MDS, AML M6 § ITP, AIHA (Evans) § HCL § aleukem. f. AL § sy myelofibrózy § AA, Fanconi a. Terapie perniciozní anémie § 300 μg/l vit. B [12] p.e., 6-7 dnů Þ 5.-7.den retikulocyt.krize (ret.0,100 a ) § možno i 1000 μg/l 14dní § po úpravě KO Þ vit.B[12] 300 μg/l /měsíc § p.o.vit.B [12] Þ jen u nutriční PA ! K^+ při^ th.kobalaminem  suplementace ! medikace jen kys.listovou je nevhodná ! transfúze ojed. při klinic.projevech an. Aplastické anémie n heterogenní skupina anemických syndromů, char. cytopenií v periferní krvi n příčina tkví v poruše normální funkce kmenové buňky n porucha kmenové buňky ve funkci sebeobnovy než schopnosti diferencovat n v kostní dřeni- buněčně chudá dřeň nebo snížení erytropoezy Aplastické anémie - dělení n podle vzniku - vrozené (Fanconiho, Blackfanova- Diamondova) - získané: idiopatické sekundární n podle závažnosti - chronická cytopenie - těžká aplastická anémie - velmi těžká aplastická anémie Aplastická anémie n selhání hematopoetických kmenových buněk v jejich proliferaci a/nebo diferenciaci n hypocelularita kostní dřeně n periferní cytopenie n imunitní mechanismy- inhibice T-lymfocyty protilátkami nebo lymfokiny Možné vvolávající vlivy dřeňového útlumu n Léky n Chemické látky n Virové infekce n Fyzikální vlivy- záření Kritéria aplastické anémie n Chronická cytopenie- Hb 100 g/l, leu 3,0, granulocyty 1,5, trombocyty 100 n SAA- Hb 100, leu 1,5, granulocyty 0,5, trombocyty 20 n VSAA – Hb 100 g/l, leu 1,5 G/l, granulocyty 0,2 G/l, trombocyty 10 G/l Aplastická anémie- diagnostika n anémie makrocytární, normocytární n trombocytopenie s nízkým MPV x rozdíl oproti periferním trombocytopeniím n leukopenie n kostní dřeň hypoplastická až aplastická, relativně zmnoženy zbylé lymfocyty, buňky plazmatické a makrofágy n Nutné ověřit trepanobiopsií ! Hemolytické anémie n za normálních okolností přežívá červená krvinka v oběhu 120 dní n intravaskulární destrukce- v krevním oběhu, v cévách n extravaskulární destrukce- především ve slezině n hemolytické stavy- předčasná destrukce ery n rozvoj anémie při nerovnováze mezi zvýšenou tvorbou a zánikem erytrocytů Hemolytické anémie n je- li hemolýza tak vystupňovaná, že zvýšená erytropoéza nenahradí ztrátu erytrocytů n je-li omezená erytropoetická kapacita dřeně a krvetvorba nemůže být zvýšena tak, aby to nahradilo ztráty n výrazem zvýšeného úsilí KD kompenzovat zkrácené přežívání erytrocytů je retikulocytoza Počet retikulocytů n manuální metody 0,002- 0,020; CV ± 33,9% n automatické metody (supravitálně) 0,005 - 0,016; ale i 0,008 - 0,025 u mužů a 0,008 - 0,041 u žen; CV ± 5% n absolutní počet 25 - 70 . 10^6/L Retikulocytární index ret% x (Hb pac./ Hb. norm.) : KF KF (korekční faktor) = 1,0 - 2,5 dle Hb n normální odpověď dřeně na anémii RI = 2 - 3 n snížená odpověď dřeně na anémii RI < 2 n zvýšená odpověď dřeně na anémii RI > 3 Tradiční využití stanovení počtu retikulocytů n diagnostika hemolytických anémií n stanovení léčebné odpovědi – na podání vitamínu B[12] – na substituci folátů – na substituci železa Hemolytické anémie n korpuskulární hemolytické anémie- příčina zkráceného přežívání je v samotném ery n extrakorpuskulární- příčina mimo krvinku samotnou Korpuskulární hemolytické anémie n vrozené a získané (jen PNH) n podle povahy postižení ery - z poruchy membrány ery - z poruchy metabolismu erytrocytů - z poruchy struktury hemoglobinu Hemolytické stavy s poruchou membrány erytrocytů n hereditární sférocytóza n hereditární eliptocytóza n hereditární stomatocytóza n hereditární akantocytóza n paroxysmální noční hemoglobinurie Hemolytické stavy s poruchou metabolismu erytrocytů n snížená aktivita enzymů v ery- zkrácené přežívání ery n genetické odchylky- bodové mutace, inzerce, delece Ø defekty enzymů anaerobní glykolýzy- defekt pyruvátkinázy, hexokinázy Ø defekty enzymů glutationového metabolismu- defekt G-6-PDH, glutaionsyntetázy a glutathionreduktázy Ø defekty enzymů nukletidového metabolismu Hemolytické stavy z poruchy struktury hemoglobinu n vrozené geneticky podmíněné poruchy primární struktury hemogl. řetězců – hemoglobinopatie Ø Hemoglobinopatie S Ø Hemoglobinopatie C Ø Choroby z Hb D,E Ø Choroby z nestabilních hemoglobinů Ø Hemoglobinopatie s hemoglobiny M Ø Hemoglobinopatie s hemoglobiny se zvýšenou afinitou ke kyslíku Ø Talasemie alfa, beta Talasemie n anémie způsobené poruchou tvorby jednoho nebo více polypeptidových řetězců hemoglobinu n vrozená dědičná on. n poškození alfa řetězce- alfa talasémie n poškození beta řetězce- beta talasémie Talasemie- lab.nálezy n mikrocytární hypochromní anémie n anizocytoza n poikilocytoza, bazofilní tečkování, terčovité erytrocyty, Howell-Jollyho tělíska n haptoglobin snížen, zvýš. bili n v KD lehká hyperplazie erytropoezy se zvýšenými zásobami železa Extrakorpuskulární hemolytické anémie n Imunitní hemolytické anémie - způsobené alloprotilátkami- protilátky namířené proti antigenním strukturám ery 1. akutní (intravaskulární) hemolytické potransfuzní reakce 2. pozdní potransfuzní hemolytická reakce 3. Hemolytické on. novorozence Extrakorpuskulární hemolytické anémie n Imunitní hemolytické anémie - způsobené autoprotilátkami 1. autoimunní hemolytická anémie s tepelnými protilátkami 2. autoimunní hemolytická anémie s chladovými protilátkami 3. paroxysmální chladová hemoglobinurie 4. polékové hemolytické anémie 5. symptomatické autoimunní hemolytické anémie Extrakorpuskulární hemolytické anémie n Neimunní hemolytické anémie - z chemických příčin-Cu, Pb, kyslík, jedy, nedostatek fosfátu - z infekčních příčin- malárie - z fyzikálních příčin- popáleniny, umělé chlopně, extrakorporální oběh - mikroangiopatické hemolytické anémie Mikroangiopatické hemolytické anémie n Hemolyticko-uremický syndrom n Trombotická trombocytopenická purpura n HELLP sy v graviditě n Katastrofický antifosfolipidový syndrom n Sekundární MAHA Anémie v graviditě § optimální průtok krve placentou Þ  visk. krve  hemodiluce  objem plazmy  o 40-60%, obj. ery o 20-30% § Hb 100-110 g/l - II. trimestr gravidity § Hb  ve III. trimestru na původní hodnoty § anémie megalobast. a sideropenická § profylaxe v graviditě