Vrozené poruchy krevního srážení P. Smejkal Poruchy krevního srážení • Stavy, kdy se v důsledku chybění nebo nedostatečné (nadbytečné) funkce některé z látek potřebných pro krevní srážení objevuje sklon ke krvácivým nebo trombotickým příhodám Rozdělení poruch krevního srážení Dle dědičnosti: • Vrozené- porucha tvorby - nedostatečná tvorba, dysproteinemie • Získané- porucha tvorby - zvýšený obrat- spotřeba - ztráty Dle projevů: • Hypokoagulační poruchy – vedou ke krvácivým projevům • Hyperkoagulační poruchy- projevy TEN Vrozené krvácivé stavy dělení • cévní stěna (Ehler-Danlos, Rendu-Osler) • trombocyto- – penie (TAR, Wiskot-Aldrich, Grey platelet sy) – patie (Glanzmann-Nageli, Bernard- Soulier) • plazmatické koagulace – hemofilie – von Willebrandova choroba – defekty ostatních koagulačních faktorů – a2-antiplazmin, PAI-1, protein Z ? Krvácivé projevy Krvácivé projevy - laboratoř • Počet trombocytů, aPTT, PT, fibrinogen, (TT, ReT) • doba krvácení, PFA-100, vWF:RCo • ověření počtu a morfologie trombocytů • specifické vyšetření jednotlivých faktorů či trombocytárních funkcí Frekvence hereditárních (AR) defektů koagulačních faktorů - homozygoti faktor odhadovaná prevalence v populaci • Fibrinogen 1 : 1 000 000 • FII 1 : 2 000 000 • FV 1 : 1 000 000 • FVII 1 : 300 000 – 500 000 • FV+VIII 1 : 2 000 000 • FVIII (XR) 50 – 80 : 1 000 000 • FIX (XR) 10 – 15 : 1 000 000 • FX 1 : 1 000 000 • FXI 1 : 1 000 000 (Ashkenazi 8% heterozygoti) • FXIII 1 : 1 000 000 • MvW (AD) 100 – 1 000 : 1 000 000 HEMOFÍLIE - výskyt • Sporadický výskyt v rodině (25 - 30%) – po generace přenos pouze ženami, tj. bez klinické manifestace – nová mutace • 100-160/milion mužů • Hemofilie A (FVIII) 1/5000 – 10000 chlapců • Hemofilie B (FIX) 1/30000-500000 chlapců HEMOFÍLIE A/B - dědičnost • X-recesivně dědičná • vázaná na pohlavní chromozom X • onemocní muži, ženy jsou přenašečky • jistá přenašečka – dcera hemofilika – matka více než jednoho hemofilika/více než jedné jisté přenašečky – matka jednoho hemofilika + pozitivní rodinná anamnéza Dědičnost hemofílie – X-recesivní (rodokmen) Působení FVIII a IX v koagulační kaskádě – TENÁZA FIX XIIa FVIIa-TF XIa FIXa FVIIIa FVIII FX FXa FVa FV FII FIIa fibrinogen FIBRIN Hemofilie A, B - diagnostika • krvácení: - 10% při porodu (ICH) - 50% do 1 roku (klouby, svaly) - 70% do 1,5 roku • aPTT (+ inhibitor FVIII ) • těžká < 1% FVIII / FIX - časté spont. krvácení (1 x měs.) • středně těžká 1 - 5% FVIII / FIX - spont. krvácení méně často • lehká 5 - 40% FVIII / FIX - krvácení potraumatické HEMOFÍLIE - diagnostika hemofílie m.v.Willebrand • aPTT - N • PT (Quick) N N • doba krvácení N N  • stanovení FVIII vWF, FVIII HEMOFÍLIE – prenatální diagnostika • u těžké hemofilie především • nutnost UZV ověření délky gravidity • odběr choriových klků 10. – 12. týden • amniocentéza 14. – 16. týden • 40% těžké hemofilie A: – inverze v intronu 22 Hemofílie – způsoby léčby koncentráty Profylaxe • primární: – dle věku: • zahájení: – < 2 roky – před prvním krvácením do kloubů – dle prvního krvácení: • zahájení: – po prvním krvácení do kloubu – nezávisle na věku • sekundární (v ČR od konce 90. let) • krátkodobá On demand Hemofílie - léčba • FVIII:C 1 j. / kg ~ 2% t2 = 12 h • FIX:C 1 j. / kg ~ 1% t2 = 18 h • děti snížení: – recovery o 30 - 50% – t2 o 30 - 50% – rFIX ¯ recovery, stejný t2 Hemofílie - profylaxe • hladina faktoru > 1 - 2% • A: FVIII 25 – 40 j./kg 3 x týdně • B: FIX 25 – 40 j./kg 2 x týdně • 2 - 3 x vyšší spotřeba (dražší) než léčba on demand • pokles: – život ohrožujících krvácení – krvácení do kloubů – klinické i radiologické kloubní skóre • příznivý vliv na riziko vzniku inhibitoru oproti on demand – riziko iFVIII při expozici koncentrátům < 6–12 měsíců Léčba hemofílie HEMOFÍLIE - výskyt inhibitoru • alloprotilátky • protilátky většinou třídy IgG • 1 BU / ml = inhibice ve směsi na 50% – Bethesda jednotka • PUP (previous untreated patient) s těžkou hemofílií A: – medián 12 ED (9 – 36), do 40-50 ED, oj. > 100 ED – medián věk věku 2 roky (1,7 – 3,3) HEMOFÍLIE - chování inhibitoru Responder "Low" "High" • odpověď na 0/pomalý vzestup titru podání FVIII vzestup titru • titr inhibitoru < 5 B.U./ml > 5 B.U./ml • výskyt cca 20-50% cca 50-80% HEMOFÍLIE - stanovení inhibitoru Metoda Bethesda Old Oxford New Oxford FVIII norm.plazma koncentráty FVIII inkubace při 37°C 2 hod. 1 hod. 4 hod. definice inhibice 1 U/ml 0,5 U FVIII 0,75 U FVIII 0,5 U FVIII Inhibitor – prevalence (počet v určitém okamžiku) • neselektovaná populace hemofiliků 5 - 7% *Wight J., Haemophilia 2003 • těžká hemofílie A 8 – 44% VB, Francie (1500 těžké HA) 12 – 13% • lehká a stř. těžká hemofílie A 3 – 13% • hemofilie B 1,5 – 3% *Textbook of Hemophilia, Blackwell Publishing 2005 Inhibitor – incidence u hemofílie A (počet během určitého období) HEMOFÍLIE – inhibitor - léčba krvácení • koncentráty lidského FVIII (< 5 BU/ml) • koncentráty vepřového FVIII – riziko parvoviru • koncentráty aktivovaných faktorů protrombinového komplexu FEIBA 100 j/kg á 12h • koncentrát rFVIIa NovoSeven – 90-120 µg/kg á 2-3 h. do zástavy krvácení • DDAVP • plazmaferéza (s imunoadsorpcí imunoglobulinů) • koncentráty protrombin. komplexu Imunotoleranční léčba (ITI - immune tolerance induction) • Bonnský protokol – 200 j / kg / den + Feiba 200 j / kg / den – úspěšnost 85% • Malmö – IAPF iFVIII < 10 BU + FVIII > 30% 10–14 D + CFS 12-15 mg/kg D 1-2, 2-3 mg/kg D 3-10 + IgG 2,5-5 g/kg D1 + 0,4 g/kg D4+5 – úspěšnost 47% • low dose (< 50 j / kg / D) – u LR – úspěšnost 67% Možnosti ortopedické léčby • synoviortéza • synovektomie – artroskopická (kolena, kotníky) – otevřená (i lokty) • totální protéza - záchrana funkce kloubu – kolena, kyčle • artrodéza – znehybnění – odstranění bolesti – při infekci TP kolene Defekty ostatních koagulačních faktorů • dědičnost AR • vzácné - těžké defekty 1 / 1 000 000 (homozygoti, dvojití heterozygoti) • dysfibrinogenemie (AD, krvácení i TEN) • snížení: - fibrinogen, F II, V, VII, X, XI, XII FXIII, protein Z, a2AP, PAI, PK, HMW kininogen • zvýšení: - tPA Prokoagulační faktory u novorozence Stabilní hladina: • fibrinogen > 1,5 g / l • FVIII > 50% • FV, FXIII > 30 – 40% Snížení u novorozenců: • FII, FVII > 25% Æ40-60% • FIX, FX, FXI, FXII > 10-15% Æ30-50% - 1/2 roku - 18 let > 50% (80-85% hladiny v dospělosti) - v dospělosti > 55 -70% Zvýšení u novorozenců: • vWF - normalizace po 3 měsících Koagulogram u novorozence • PT d1 d90 d180 < 1,6 INR < 1,26 INR < 1,2 INR • aPTT < 1,6 R < 1,5 R < 1,28 R Inhibitory koagulace u novorozence Snížení: • AT III > 40% (Æ60%) normalizace 4. – 6- měsíc > 15% (Æ40%) 30. – 36. týden • PC > 15% (Æ35%) > 30% 3. měsíc > 40% 6. měsíc – 5 let > 45% 5 – 10 let > 55% 11 – 10 let • PS > 15% (Æ35%) > 55% po 3. měsíci • HCII > 10% (Æ45%) > 50% po 6. měsíci Zvýšení: • a2MG > 100% normalizace ve 20 letech Vliv gravidity: Û Fbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, PAI Ü PS Vliv HAK: Û Fbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, FII, X, XI Ü PS, AT III Vliv zánětu: Û Fbg, FV, FVII, FVIII, vWF Û 1AT, PAI, tPA, 2MG, Plg Vliv fyz. i psych. stresu: Û Fbg, FVII, FVIII, vWF Û tPA Üa2AP, Plg Hypofibrinogenemie (afibrinogenemie) • AR – < 1g/l prodlužuje aPTT, PT, TČ – funkční aktivita stejná jako antigen - koncentrát (MP, kryoprotein) - hemostatická hladina 0,5 - 0,6 g / l - při krvácení dosáhnout >1,0 g / l - profylaxe v těhotenství Dysfibrinogenemie • Diagnostika: – TT i reptilázový čas, ale i normální i  – Antigen > funkční aktivita (Clauss) • Fenotyp (většinou AD): – Asymptomatické 55% (Aa Arg 16 His) – Krvácení 25% (Aa Gly 17 Val) – Trombóza 20% (Arg 554 cys) • Screening trombofilie • Popsáno 330 mutací • Terapie: – Krvácení: jako u afibrinogenemie – Trombózy: LMWH, kumariny – Potraty • LMWH • substituce Defekty koagulačních faktorů • FII - těžký defekt nepopsán(4-10%) – 20 - 40% – aPTT, PT – koncentrát protrombin. komplexu, MP • FVII - PT – 10 - 25% - koncentrát FVII, rFVIIa, protr. komplexu, MP • FX - PT, aPTT – 20% – získaný u amyloidozy – koncentrát protrombin. komplexu, MP Defekty koagulačních faktorů • FV – až ݙvalitativní defeket – aPTT, PT – 25% – MP, trombokoncentrát • FXI – aPTT – 20 – 30% (50%) – vyšetření z čerstvě odebrané plazmy – TAFI  krvácení v místě fibrinolýzy – závažnost krvácivých projevů neodpovídá tíži defektu – koncentrát trombogenní, MP Defekt FXIII • koagulogram v normě • rozpustnost koagula v močovině • krvácení z pupečníku, špatné hojení ran, potraty • 1-3% (30-50%) • koncentrát FXIII, MP - profylaxe á 4 - 5 týdnů (ICH) - á 3 týdny v graviditě při opak. abortech Kombinované defekty typ • I FV+VIII (ERGIC-53) • II FVIII+IX • III FII+VII+IX+X, PC, PS, porucha: - karboxylace - reduktázy vit. K • IV FVII+VIII • V FVIII+IX+XI • VI FIX+XI Defekt FV + FVIII • AR • Defekt proteinu ERGIC-53 – Intracelulární transport – Normální syntéza FV a FVIII – Porucha uvolnění do cirkulace • Hladina většinou 4 – 20% – Méně závažné krvácivé projevy – Není popsán ICH perinatálně • Terapie – ČZP – Koncentráty FVIII Defekty koagulačních faktorů • a2AP – AR – ¯ euglobulinová lýza,  TT – intramedulární hematomy - krvácení s věkem - TA 40 mg/kg/den - MP – neefektivní u homozygotů • PAI-1 – AR – ¯ euglobulinová lýza,  TT – reak. akutní fáze - sek. u amyloidozy Defekty koagulačních faktorů • FXII – aPTT – není indikace MP – suspektní trombofilní stav • prekalikren, HMW kininogen - aPTT • - není indikace MP • PZ – ZK v normě, u části patologie Rumpel-Leede – úloha při vazbě IIa na fosfolipidy – kofaktor při inaktivaci FXa ZPI – klinická významnost ne zcela jasná