Získané poruchy hemostázy Rozdělení získaných poruch hemostázy • podle jednotlivých systémů krevního srážení – trombocytární – plazmatický systém • podle funkčního dopadu – hyper- – hypo- – kombinace • podle mechanismu vzniku – imunopatologické (protilátkové) – konzumpční – hypoprodukční – hyperprodukční Cévní příčiny • purpura – senilis – steroidní • Schönlein-Henochova purpura, vaskulitidy • endogenní toxémie (urémie, sepse) • nedostatek vitaminů - skorbut Není laboratorní diagnostika kromě R-L testu a DK klinické vyšetření – morfologie krvácivých projevů Získané poruchy trombocytů • porucha funkce • trombocytóza • trombocytopenie – imunologické • ITP • aloimunní (novorozenecká, potransfúzní) • HIT • antifosfolipidový syndrom – neimunologické příčiny • porucha tvorby – toxické, infekce, léky, TU, deficit AF, B12 • zvýšená spotřeba - DIC, TTP, HUS, MAHA, HELLP, Kassabach-Merritt syndrom • porucha rozdělení - hypersplenismus, hypertermie Získané trombocytopatie • polékové – záměrné • ASA – inhibice COX • ticlopidin, clopidogrel – inhibice ADP indukované agregace • abciximab – blok GP IIb/IIIa – jako nežádoucí účinky • antirevmatika • urémie – akumulace guanidinsukcinolové kyseliny – porucha adheze, agregace i metabolismu • paraprotein (lymfoprolifrace) • myeloproliferace – tvorba hypofunkčních trombocytů, sek. vWCh Získané trombocytózy • reaktivně: – infekty, nádory, záněty, stres – při sideropenii – po splenektomii – následkem krvácení • esenciální trombocytémie: – klonální myeloproliferace • doprovází i ostatní myeloproliferace: – CML, myelofibrózu, polycytémii vera Idiopatická trombocytopenická purpura (ITP) Morbus Werlhofi • způsobená autoprotilátkami • často vlivem virozy • ve dřeni většinou hyperplazie megakaryocytů – protilátky však mohou být i proti megakaryocytům • forma: – akutní: • imunokomplexy virus+protilátka s vazbou na trombocyty • u dětí • nepřechází do chronické – chronická • protilátky přímo proti trombocytům • léčba: kortikoidy, imunoglobuliny, splenektomie, jiná imunosuprese Heparinem indukovaná trombocytopenie HIT HIT –typ I: • přímý proagregační efekt heparinu, trombocyty >100x10^9/l HIT - typ II: • komplex heparin-PF4-protilátka reaguje s destičkovým Fc receptorem a vyvolá uvolňovací reakci • předpokládá se, že se jedná o genetickou odchylku Fc destičkového receptoru • výskyt 4. - 15. den po nasazení heparinu • počet trombo často < 60 x10^9/l • důležitější je relativní pokles - o 50% HIT 2 vysoce pravděpodbné • u 50% nemocných paradoxní trombózy - označováno HITT HIT - typ 2 – diagnostika a léčba • laboratorně (+ klinicky vyloučení jiné příčiny, event. trombóza): – pokles trombocytů - o 50% – agregace trombo - nízká senzitivita, vysoká specifita – ELISA pro komplex heparin-PF4 protilátky – nejvhodnější sledov. uvolnění 14C-serotoninu – cytoflowmetrie - IgG/M asociované s trombo » - vysoká senzitivita, nízká specifita – HIPA - heparinem indukovaná aktivace destiček • léčba: – zkřížená reaktivita mezi UFH a LMWH udávána i ve více než 60%; nejnižší je udávána u Fragminu (cca 25%) – Refludan (inhibitor IIa), Arixtra (oligosacharid s anti-Xa) Alogenní imunologické trombocytopenie • novorozenecká trombocytopenie – matka tvoří protilátky proti destičkám plodu – většinou anti-HPA1a (2-3% populace je HPA1a negativní, 10% z nich vytváří protilátky) – léčba: imunoglobuliny + matčiny trombocyty (promyté a ozářené) • potransfúzní purpura – asi týden po transfúzi – léčba: imunoglobuliny Neimunologické trombocytopenie ze zvýšené spotřeby (trombhemoragické) MAHA = mikroangiopatické hemolytické anemie • TTP – deficit ADAMTS 13 – často vlivem protilátek, léků, infekcí, vrozený defekt – HMW multimery vWF aktivují trombocyty » agregace – anemie, trombocytopenie, poškození ledvin, CNS, teplota – léčba plazmaferezami, imunosupresí • HUS – poškození endotelu imunokomplexy – u dětí v důsledku poškození toxinem E. coli s průjmem – anemie, trombocytopenie, poškození ledvin • HELLP – hemolysis, elevated liver, low platelets – v graviditě poškození endotelu v játrech (bolesti) • DIC – konzumpce i koagulačních faktorů • Kassabach-Merrittové sy – DIC při velkém hemangiomu Terapie trombocytopatií / penií • Trombokoncentrát: < 10 x 10^9 / l < 20 x 10^9 / l - rychlý pokles, jiná rizika < 50 x 10^9 / l - operace, krvácející, AML M3 < 80 - 100 x 10^9 / l - operace CNS, oční • KI: TTP, HUS, HIT II • zohlednit: - koagulogram (fibrinogen) - je-li trombocytopatie - klin. stav - krvácení - rychlost poklesu Získané plazmatické poruchy • jaterní choroby • urémie • nádory • nedostatek K vitamínu (+ kumariny) • antikoagulační léčba UFH + LMWH • monoklonální paraprotein • hormonální antikoncepce • sepse • DIC • APS (LA, ACLA) • získané specifické inhibitory (nejčastěji iFVIII) Jaterní postižení • porucha syntézy plazmatických faktorů • tvorba abnormálních proteinů • současně hypersplenismus – pancytopenie • ¯PT, ¯fibrinogen , ¯ AT III, ¯trombocyty (leu, Hb), MCV • porucha monocyto-makrofágového systému jater • aktivace fibrinolýzy • často chronický DIC • vzácně získané inhibitory Urémie • především porucha primární hemostázy – funkce a metabolismu trombo – metabolismu endotelu ( PGI[2],NO) – interakce trombo - cévní stěna – retrakce – cévní abnormity - angiodysplázie • porucha plazmatických faktorů – FVIII, fbg, AT – ¯ PC, PS – ¯ fibrinolytické aktivity Malignity • porucha cévní stěny (infiltrace nádorem, hyperviskozita a leukostáza) • trombocytopenie (infiltrace dřeně, léčba, infekce, hypersplenismus, DIC), trpatie • chronický DIC (parakoagulační aktivita nádorových buněk) – TF: přítomen na většině nádorových buněk, • následkem aktivace leukocyty exprimují TF – uvolňují různé enzymy s koagulační aktivitou – MAHA • defekt plazm. faktorů (infiltrace jater) • aktivace fibrinolýzy (proteolytická aktivita nádorových buněk) Nedostatek K vitamínu • nezbytný pro tvorbu funkčních koagulačních faktorů: – II, VII, IX, X – PC, PS, PZ • laboratorně patol. PT, následně i aPTT • fyziologicky u novorozenců • záměrně při léčbě kumariny • nechtěně: – při ATB léčbě, parenterální výživě, obstrukční ikterus, malabsorpce • léčba: – K vitamín – koncentrát faktorů protrombinového komplexu, ČZP Vliv heparinu • nejčastěji arteficiálně následkem proplachů venózních katetrů heparinovou zátkou: – odběr z kanyly – odběr z venepunkce, ale po proplachu hepar. zátkou • trombinový čas, aPTT, N reptilázový čas • terapie trombózy –prodloužení aPTT 1,5-2,5 (2-3x) – anti-IIa 0,2-0,4 j/ml - anti-Xa 0,35-0,7 j/ml LMWH: – pouze někdy aPTT při terapeutickém dávkování – anti-Xa (odběr za 3-4 h. od aplikace s.c.): • 0,2-0,4 j/ml - profylaxe • 0,5-1,0 j/ml - terapie Monoklonální protein • váže se na trombocyty, plazmatické faktory • interferuje s vazbou trombocyt-endotel • vzácně jako amyloid – sek. defekt FX • chování protilátek s následnou inhibicí funkce • inhibice formace fibrinu • hyperviskozita Vliv gravidity: Ü PS Û Fbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, PAI Vliv HAK: ÛFbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, FII, X, XI Ü PS, AT III Vliv fyz. i psych. stresu: ÛFbg, FVII, FVIII, vWF ÛtPA Üa2AP, Plg Vliv zánětu Û Fbg, FV, FVII, FVIII, vWF Û 1AT, PAI-1, tPA, 2MG, Plg Vliv sepse • poškození endotelu • aktivace monocytů a granulocytů, exprese TF • přímá aktivace trombocytů • rozvoj DIC • ¯ fibrinogen, prokoagulačních faktorů a inhibitorů • ¯ trombocyty Hyperkoagulační získané poruchy • defekt inhibitorů (AT, PC, PS, APCR) • zvýšení FVIII, fibrinogenu • zvýšení PAI - 1 • hyperhomocysteinémie Imunitně podmíněné poruchy hemostázy • běžné - vysoká prevalence a incidence • krvácivé, trombotické, asymptomatické • mnohočetný mechanizmus vzniku • různé cílové struktury - proteiny, lipidy, uhličitany, léky • diagnostika komplexní a obtížná Imunitně podmíněné poruchy hemostázy Cílová struktura: • buňky – hlavně buňky endotelu – krevní elementy – buňky jater • humorální - především plazmatické faktory Získané inhibitory koagulačních faktorů Nespecifické n bez vazby na konkrétní koagulační faktor - lupus antikoagulans - monoklonální protilátky - fibrin / fibrinogen degradační produkty Získané inhibitory koagulačních faktorů Specifické n vazba na jednotlivé koagulační faktory - neutralizující - vazba na funkční místo - non-neutralizující - odstranění CIK 4 FVIII, FIX 4 vWF 4 FV, FII 4 FVII, FX, FXI, FXIII Imunitně podmíněné poruchy hemostázy • běžné - antifosfolipidové protilátky, gamapatie, ITP, HIT • vzácné - inhibitory FVIII, IX, V, ostatní faktory, protilátky proti hovězímu trombinu, získaná von Willebrandova choroba, amyloid Imunitně podmíněné poruchy hemostázy Laboratorně zjišťujeme: • prodloužení časů koagulačních testů • snížení aktivity či koncentrace faktorů • pozitivní směsné testy (aPTT, PT, TČ) – kroužící antikoagulans: směsný test před a po inkubaci 2 h. v poměru PPP P/N 1/4, 1/1, 4/1 • snížení či alterovaná funkce trombocytů Protilátky proti faktoru VIII • většinou lidé starší 50ti let (po porodu) • autoimunní choroby, malignity, gravidita, léky, 40-50% idiopaticky • klinicky většinou těžké krvácení: – do podkoží a svalů – ze sliznic, poúrazově, do CNS – 8-22% mortalita Protilátky proti faktoru VIII n laboratorní diagnostika: n izolovaně  aPTT n směsný test n kroužící antikoagulans (inkubace) n dif. dg. lupus antikoagulans n arteficiální snížení faktorů vyšetřovaných na bázi aPTT Protilátky proti faktoru VIII • léčba krvácení: – FEIBA, rFVIIa (NovoSeven), (DDAVP) – vysoké dávky FVIII < 5 BU/ml • po předchozí plazmaferéze • eradikace inhibitoru: – imunosuprese (KS+CFS, CSA), imunoglobuliny – plazmaferéza s imunoadsorpcí Kazuistika - pacient č. II koagulační nálezy n - Fbg 4,82 - PT 0,87 INR - TČ 18 s n - aPTT 2,45 R (FS actin 2,41 R) n kroužící antikoagulans na bázi aPTT: inkubace před po pacient 88,8 s 96,1 s normál 32,6 s 35,0 s P / N = 4 / 1 59,6 s 83,8 s 1 / 1 44,0 s 70,7 s 1 / 4 36,3 s 51,5 s n - F VIII:C 0,5% - inhibitor F VIII 12 B.U. / ml n - F IX:C 120% - F XI:C 93% - F XII:C 96% Kazuistika – pacient č. III koagulační nálezy - F XII:C Protilátky proti fibrinogenu • allo- po substituci • nízká hladina auto- se vyskytuje běžně • u těhotných, u patol. gravidit titr • v průběhu infekcí, autoimunních chorob, hepatopatií • klinicky němé, ale i krvácení či trombózy • TČ, PT, aPTT, reptil. čas • směsný test na bázi TČ Protilátky proti faktoru V • auto-/allo-/xeno- • velmi vzácně při léčbě vrozeného deficitu • bez známé příčiny, po operacích, podávání ATB, nádorová onemocnění • klinika - většinou těžké krvácivé projevy, nejčastější je hematúrie • aPTT, PT • léčba obtížná - ČZP, PCC, trombocytové koncentráty, rFVIIa; – plazmaferéza kombinovaná s imunosupresí, mimotělní immunoadsorpce Protilátky proti FII, V Xenoprotilátky Øpředevším proti fibrinovým lepidlům Øtřídy IgG i IgM Øproti trombinu, FV, ale i tkáňovému faktoru Øasymptomaticky i krvácení i trombózy Ø TČ, aPTT, PT, v normě reptil. čas Ø léčba: - PCC, ČZP, - plazmaferéza kombinovaná s imunosupresí, mimotělní immunoadsorpce Fibrin glue syndrom Ø fibrinová lepidla obsahovala hovězí FII Ø vznikají xenoprotilátky proti FII a FV (kontaminuje FII) Ø laboratorně: prodloužení TT při testování s použitím hovězího trombinu, kde není zkřížená reaktivita test se normalizuje při použití humánního trombinu Ø klinická manifestace je vzácná, častější při opakovaném užití Získaný inhibitor F II n nejčastěji proti hovězímu trombinu - nutnost vyšetření TČ lidským trombinem n izolovaný proti lidskému trombinu - krvácivý stav, kdy je koagulogram v normě - nutnost vyšetření TČ lidským trombinem - monoklonální gamapatie - lupus antikoagulans Heparin-like antikoagulans • TČ, koriguje se – protamin sulfátem – toluidinovou modří – heparinázou • u malignit, po léčbě nádorů nadledvin suraminem – inhibuje enzymy degradující glykosaminoglykany – obdobně u hepatopatií ¯ degradace, uvolnění • léčba – protamin sulfát Protilátky proti koag. faktorům • FIX (obdobné projevy jako u iFVIII, ale vzácnější) – u autoim. chorob, po porodu, malignity – klinicky: většinou těžké krvácivé projevy • FVII - allo-/auto- bronchogenní Ca • FX - auto - amyloidóza, virové infekce DCD včetně TBC; vazba na léčbu erytromycinem; u nádorů; často přechodné • klinicky mohou být těžké krvácivé projevy, po léčbě i trombotické projevy Protilátky proti koag. faktorům • FXI - allo- časté u vrozených defektů – auto- u autoimunních chorob – klinicky spíše krvácivé projevy • FXII - auto- velmi vzácné - SLE; fenothiazin, chlorpormazin, prokainamid – klinicky většinou němé • FXIII - auto-/allo- u vrozeného defektu XIII – po Izoniazidu, prokainamidu – inhibice aktivace FXIII, polymerace fibrinu • vazbou na FXIII či na fibrinogen – klinicky - sklon k těžkému krvácení – léčba koncentrát FXIII Protilátky proti vWF • allo- u vWch • auto- vzácnější • obvykle navázány na velké multimery a způsobují funkční defekt nebo zvýšenou clearence • lymfoproliferace, monoklonální gamapatie, autoimunní choroby, nádory, • směsné testy na vWF:RCo, vWF:Ag většinou negativní • klinicky - němé, krvácení • léčba krvácení: - FVIII, rFVIIa, – imunosuprese, imunoglobuliny, plazmaferéza Antifosfolipidové protilátky • protilátky fosfolipid-dependentní • heterogenní skupina autoprotilátek namířených proti makromolekulárním proteinům vázaným na negativně nabité, většinou fosfolipidové povrchy Antifosfolipidové protilátky – mechanismus účinku • inhibice: – uvolnění prostacyklinu z endotelu a trombocytů – aktivace proteinu C • prostřednictvím inhibice trombomodulinu – aktivace AT III potencované heparan sulfátem – aktivace fibrinolýzy komplexem prekalikren+FXII • potenciace: – aktivace trombocytů – tvorby FXa na povrchu trombocytů Antifosfolipidový syndrom klinická kriteria Trombózy: • jedna a více arteriální a/nebo venózní trombóza • trombóza malých cév v jakékoli tkáni či orgánu prokázaná zřetelně klinicky, UZ vyšetřením metodou dle Dopplera nebo histopatologicky (bez známek zánětlivých změn v cévní stěně) • ne povrchové tromboflebitidy Antifosfolipidový syndrom klinická kriteria Poruchy těhotenství: • tři a více následných samovolných potratů před 10. týdnem gestace (vyloučení jiných příčin) • jedno a více úmrtí morfologicky normálního plodu (dokumentováno sonograficky nebo přímým vyšetřením) po 10. týdnu gestace • jedno a více předčasných narození (34. týden a dříve) zdravého novorozence při těžké preeklampsii nebo těžké insuficienci placenty Antifosfolipidový syndrom laboratorní kriteria Antikardiolipinové protilátky (ACLA): • IgG a/nebo IgM isotypu jsou přítomny ve středním nebo vysokém titru (> 40 j/ml nebo > 99. percentil) anti-b-glykoprotein I • IgG a/nebo IgM isotypu závislých ACLA protilátek > 99. percentil • jsou přítomny dva a vícekrát v odstupu 12 a více týdnů • jsou vyšetřeny standardizovaným typem ELISA Antifosfolipidový syndrom laboratorní kriteria Lupus antikoagulans: • prokázán dva a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů • detekce je provedena dle doporučení SSC ISTHpro detekci lupus antikoagulants/fosfolipidově závislých protilátek – průkaz prodloužení screeningového testu – nedochází ke korekci normální plazmou – zkrácení po přidání nadbytku fosfolipidů – vyloučení jiných poruch Antifosfolipidový syndrom - diagnóza Přítomnost minimálně jednoho kriteria: • laboratorního • klinického: – maximální odstup 5 let od labor. kriteria Indikace vyšetření APA Laboratorní nálezy: • nevyjasněné prodloužení koagulačního testu závislého na fosfolipidech (aPTT) • náhodné zjištění trombocytopénie - obvykle lehkého až středního stupně Kriteria trombofilie v osobní anamnéze: • trombóza v mladším věku – žilní před 45. rokem věku (včetně novorozence) – arteriální před 35. rokem • opakované trombózy • atypická lokalizace trombóz • opakované časné ztráty plodu nebo jedna pozdní Typy APS a terapie • Typ I (žilní) – LMWH, UFH, W • Typ II (tepenná) – LMWH, LD UFH, ASA, W • Typ III (CNS, retin.) – LMWH, ASA, W, (retinální - pentoxyphyllin) • Typ IV (kombinace) – LMWH, LD UFH, W • Typ V (aborty) – LMWH, ASA • Typ VI (bez trombózy) – nejasné (ASA, LD W), při dalším riziku trombózy LMWH, LD UFH