DĚDIČNÉ METABOLICKÉ PORUCHY MUDr.Hana Vinohradská OKBH PDM FN Brno Dědičné poruchy metabolismu ( Hereditary metabolic disorders ) • Dříve: vrozené poruchy metabolismu (Inborn errors of metabolism) • Definice: různorodá skupina onemocnění jejichž společným jmenovatelem je přítomnost geneticky podmíněné změny proteinu • Počátek 20.stol.-formulována koncepce DPM – sir Archibald Garrod – 4 DPM • Dnes-DPM-více jak 700 nosologických jednotek Patogeneze DPM • DPM jsou choroby vznikající na molekulární úrovni • Příčinou DPM je změna genetické informace (genu,DNA)→chybný přepis do m RNA→chybná syntéza proteinu→protein o změněné struktuře • Mutace→defektní transkripce→defektní translace • 1 gen kóduje syntézu 1 molekuly proteinu Funkce proteinu v intermediárním metabolismu • Enzym • Transportní protein • Strukturní protein • Regulační protein Nejčastěji-protein funguje jako enzym enzym Substrát → produkt Způsoby přenosu DPM JADERNÁ DNA • Autosomálně recesivní • Autosomálně dominantní • Gonosomálně dominantní • Gonosomálně recesivní MIMOJADERNÁ DNA • Maternální typ dědičnosti ( mitochondriální DNA) Dědičnost AR • Dědí se tak naprostá většina DPM např. PKU) • Onemocnění se projeví pouze u homozygota ( nositel obou defektních alel pro daný znak) • Heterozygot je klinicky zdravý jedinec, je přenašečem defektního genu Dědičnost GR • Abnormní gen recesivního typu je vázán na pohlavní chromozom X • Klinicky se projeví jen u mužů ( mají jeden X chromozom, ženy mají XX) • Je-li postižen jeden z rodičů, pak jsou - muži buď zdraví, nebo trpí chorobou - ženy mohou být z 50% přenašečky Příklady: mukopolysacharidóza Hunterova, glykogenóza typ VIII Grafické znázornění AR a GR typu dědičnosti Maternální typ dědičnosti • Přestože mitochondriální DNA (mtDNA) má zanedbatelný objem proti jaderné DNA, mutace v mtDNA mohou způsobit závažné choroby • 1) Veškeré mitochondrie zdědí každý jedinec výhradně po matce ( mitochondrie zygoty jsou totiž všechny původem z vajíčka, všechny mitochondrie spermie zanikají). 2) V každé buňce je okolo 1000 mitochondrií - jedna mitochondrie s mutovanou mtDNA tudíž na buňku nemá žádný vliv. Zda se mutace v mtDNA nějakým způsobem projeví na úrovni buňky nebo celého organismu závisí na tom, kolik procent mitochondrií má mutovanou genetickou informaci. Incidence (výskyt) DPM • Individuální výskyt poměrně vzácný (1:15 000 – 200 000) • Kolektivní výskyt vysoký (1: 1000) incidence pravděpodobně i vyšší Klasifikace DPM • Podle rychlosti nástupu klinických příznaků • Podle jednotlivých metabolickcýh systémů • Podle subcelulární lokalizace změněného proteinu • Podle analytické metodiky používané pro průkaz DPM 1.Podle rychlosti nástupu klinických příznaků – onemocnění: • Akutní metabolická • S intermitentním průběhem • Chronicky progredující 2. Podle jednotlivých metabolických systémů – poruchy metabolismu • aminokyselin • sacharidů • lipidů • purinů a pyrimidinů • vysokomolekulárních látek • barviv atd. 3. Podle subcelulární lokalizace změněného proteinu – DPM: • cytosolové • mitochondriální • lysozomální • peroxisomální • Golgiho aparátu • iontových kanálů atd. Klinika DPM • Projevy DPM – v kterémkoliv věku od narození až do dospělosti • Manifestace – pestrá, od mírných chronicky probíhajících forem až po akutní život ohrožující stavy • Závažnost se odvíjí od stupně postižení změněného proteinu ( např. aktivita enzymu 0-20%) Klinické příznaky DPM • Nespecifické – těch je většina ( PMR, poruchy svalového napětí, poruchy chování, poruchy vědomí, křeče, neprospívání, zvracení, postižení funkce srdce, svalů, jater, ledvin… • Specifické – např. typický abnormální zápach moče, potu…,ektopie čočky a trombembolické příhody Laboratorní nespecifické nálezy • Acidóza ( např. laktátová při deficitu PDH) • Alkalóza ( např. deficit OTC) • Hypoglykémie • Hyperamonémie • Hypoketóza (s hypoglykémií u poruch βoxidace) • Hyperketóza (u některých org. Acidurií) • Hypourikémie/hyperurikémie (porucha met.purinů) • Hypocholesterolémie/hypercholesterolémie (deficit 7-dehydrocholesterolu tzv. Smith-Lemli-Opitzův sy) 1. Akutní metabolická onemocnění • Začátek: obvykle v časném novorozeneckém či raném kojenecké období • Projevy: respirační selhání, sepse, křeče, poruchy vědomí, protrahovaná žloutenka, rozvíjející se RDS či DIC atd. • Příklady: poruchy metabolismu AMK, galaktózy, ureageneze, organických kyselin, βoxidace mastných kyselin 2. Metabolická onemocnění s chronickým průběhem • Charakteristika: střídání bezpříznakových období s atakami, které se typicky objevují po zátěži např. změna výživy (bílkovinná zátěž), horečnaté období (zvýšená energetická potřeba organismu v průběhu katabolismu)… • Příklady: pozdní formy deficitu OTC, některé poruchy β oxidace MK 3. Chronicky progredující metabolická onemocnění • Charakteristika: zpočátku normální psychomotorický vývoj se po určitém období zastavuje případně dochází k jeho regresi • Příklady: střádavá onemocnění (mukopolysacharidózy, neurodegenerativní onemocnění…) Laboratorní diagnostika DPM • Na úrovni metabolitů • Na úrovni enzymů • Na molekulární úrovni 1.Diagnostika na úrovni metabolitů • Charakteristika: prokazujeme změněnou koncentraci nějakého metabolitu ( substrát, produkt, abnormní metabolit). Nejstarší,nejjednodušší,nejrozšířenější. • Užití: všude tam, kde defektním proteinem je enzym či trasportní protein → v místě metabolického bloku dochází k hromadění substrátu a nedostatku produktu, případně k tvorbě jiných metabolitů v důsledku aktivace alternativních metabolických drah • Materiál: sérum či plazma, moč, likvor, plná krev v podobě suché krevní skvrny na filtračním papírku 1.Diagnostika na úrovni metabolitů - pokračování • Vyšetřované metabolity: AMK, sacharidy, oligosacharidy, glykosaminoglykany, puriny, pyrymidiny,lipidy, steroidy atd. • Používané laboratorní techniky: chromatografie - papírová - tenkovrstvá - kapalinová (iontoměničová, vysokoúčinná HPLC) - plynová (s hmotnostní spektrometrií GC/MS ) elektromigrační techniky - elekrtroforéza - kapilární elektroforéza tandemová hmotnostní spektrometrie MS/MS 2. Diagnostika na úrovni enzymů • Charakteristika: prokazujeme sníženou aktivitu postiženého enzymu. Vyšetření je náročnější (ekonomicky nákladnější, často větší zátěž pro pacienta – odběr materiálu). • Užití: v prenatální diagnostice, pro potvrzení příslušné DPM, obvykle mu předchází vyšetření na úrovni metabolitů • Materiál: leukocyty, erytrocyty a trombocyty izolované z periferní krve, sérum nebo plazma, kultura kožních fibroblastů, tkáň ze svalové či jaterní biopsie 3. Diagnostika na molekulární úrovni • Charakteristika: diagnostika na úrovni DNA prokazuje přímo defektní gen. Ekonomicky nejnákladnější, indikovat uvážlivě • Užití: k definitivnímu potvrzení diagnózy tam, kde tak nelze jednoznačně učinit na základě vyšetření metabolitů či enzymů, dále v genetickém poradenství • Materiál: leukocyty z periferní krve, buňky z plodové vody získané amniocentézou, buňky choriových klků získané biopsií placenty Léčba DPM • Na úrovni metabolitu • Na úrovni enzymu • Na buněčné úrovni • Jediná kauzální léčba – na buněčné úrovni. • Léčba symptomatická a podpůrná – zmírňuje projevy, neodstraňuje příčinu. 1. Léčba na úrovni metabolitu • Omezení příjmu či vzniku toxických metabolitů (např. dieta u PKU, galaktosémie, prevence katabolismu u aminoacidopatií, org.acidurií) • Odstranění toxických metabolitů ( peritoneální dialýza, hemodialýza,výměnná transfúze) a využití alternativních metabolických drah (např. podávání benzoátu u hyperamonémií) • Podávání metabolických inhibitorů ( např. allopurinol při hyperurikémii ) • Náhrada deficitních produktů ( např. argininu u poruch močovinového cyklu, tyrosinu u PKU) 2. Léčba na úrovni enzymu a) Aktivace enzymu dodávkou koenzymů ve farmakologických dávkách ( např. pyridoxinu u deficitu cystathionin β-synázy) b) Dodávka deficitního enzymu přímo – enzymoterapie ( např. u Gaucherovy či Fabryho choroby, některých typů mukopolysachyridóz či glykogenóz) 3. Léčba na buněčné úrovni • Genová terapie s virovými či nevirovými vektory ( zatím u žádné DPM není užívána rutinně, má svá úskalí • Zvláštní postavení v léčbě pak zaujímá transplantace orgánů a tkání ( např. jater u tyrosinémie, ledvin u cystinózy, kostní dřeně u adrenaleukodystrofie) Příklady nejznámějších DPM • Poruchy metabolismu AMK • Organické acidurie • Poruchy metabolismu sacharidů • Poruchy metabolismu lipoproteinů • Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů • Poruchy metabolismu vysokomol. látek Aromatické AMK – schéma přeměny Hyperfenylalaninémie/ fenylketonurie • Charakteristika: nedostatečná přeměna Phe na Tyr • Příčina: • Deficit fenylalaninhydroxylázy • Porucha metabolismu koenzymu tetrahydrobiopterinu • Výskyt: asi 1:10 000, patří mezi nejčastější DPM • Existuje novorozenecký screening- u nás od r. 1975 celoplošně – Guthrieho test Odběr krve na novorozenecký screening Klinika, diagnostika a terapie PKU • Klinika: u neléčených PMR, epilepsie, ekzém, nízké IQ. Postižené děti-světlé vlasy, modré oči, bledá pokožka, typický je zápach moči po myšině. • Diagnóza: potvrzena kvantitativním stanovením Phe ze séra, lze potvrdit vyšetřením na molekulární úrovni • Terapie: dietní – omezení příjmu Phe ( vynechání přirozených bílkovin, náhrada směsmi esenciálních AMK bez Phe). Terapie celoživotní, do 15 let přísná, stejně tak u žen v prekoncepčním období a v těhotenství Hypertyrosinémie • Charakteristika: heterogenní skupina dědičných onemocnění, u kterých vázne přeměna tyrosinu • Příčina: deficit fumarylacetoacetázy (typI) nebo tyrosinaminotransferázy (typII) • Klinika u typu I: a) akutní forma-u kojenců- zvracení, poruchy růstu, žloutenka, hypoglykémie,koagulopatie, sepse, vitamin D rezistentní rachitis b) chronická forma-děti školního věku-zvětšení jater, poruchy růstu, tubulární dysfunkce, Ca jater Hypertyrosinémie - pokračování • Diagnostika:vysoká hladina Tyr v krvi, vysoký AFP, v moči tyrosylurie, průkaz metabolitu sukcinylacetonu. Je možná diagnostika na molekulární úrovni • Terapie:dieta s omezením Phe a Tyr málo úspěšná, podává se preparát NTBC, který inhibicí fenylpyruvátdioxygenázy zabraňuje tvorbě toxických produktů. Transplantace jater indikována. Alkaptonurie • Charakteristika:nedostat.přeměna Phe a Tyr • Příčina:deficit homogentisátdioxygenázy v ledvinách a játrech → hromadí se kyselina homogentisová a její polymer ochronotický pigment zejména v pojivových tkáních (ochronóza) • Výskyt: relativně vzácná, na Slovensku častá, asi 1:19 000, nejvyšší incidence na světě • Diagnostika: průkaz kys.homogentisové v moči,klinika,diagnostika na molekulární úrovni je možná Alkaptonurie - pokračování • Klinika: závisí na věku pacienta, od narození tmavá barva moče, později projevy ukládání ochronotického pigmentu do sklér, chrupavek ušních a kloubních, zelenomodré zbarvení podpaží, ušního mazu. Nejzávažnější je artropatie. • Terapie: není známá, jen omezení přísunu bílkovin, šetření kloubního aparátu AMK s rozvětveným uhlíkatým řetězcem Leucinóza=nemoc javorového sirupu=MSUD • Příčina: deficit dekarboxylázového systému větvených AMK (valin, leucin, izoleucin)→hromadění jejich oxokyselin v organismu • Klinika:krátce po narození metabolická acidóza, letargie, křeče, kóma. Typický zápach moče po javorovém sirupu, karamelu, Maggi koření • Diagnostika: vysoká hladina Leu,Val, Isoleu v séru i moči, kde rovněž přítomen alloisoleucin • Terapie: symptomatická úprava vnitřního prostředí, chronicky omezení přísunu bílkovin s adekvátní náhradou AMK bez Leu,Val, Isoleu AMK močovinového cyklu Poruchy AMK močovinového cyklu Charakteristika: skupina několika DPM, společným projevem je zvýšená hladina amoniaku v důsledku jeho sníženého odbourávání či zvýšené produkce → ireparabilní poškození mozku • Hyperamonémie typ I • Hyperamonémie typ 2 • Citrulinémie • Argininjantarová acidurie • Hyperornitinémie • Hyperamonémie z deficitu resyntézy NH3 Hyperamonémie typ I • Příčina: deficit karbamoylfosfátsyntetázy • Klinika. Akutní příznaky intoxikace amoniakem, zvracení, porucha vědomí, příznaky se objevují krátce po narození, zhoršení po začátku kojení(přísun bílkovin) • Terapie: intenzivní, úprava vnitřního prostředí, omezení přísunu bílkovin, dialýza k odstranění amoniaku, detoxikace podáním benzoanu sodného • Dědičnost: AR Hyperamonémie typ II • Příčina:deficit ornitinkarbamoylfosfátsyntetázy (OTC) • Klinika: obdobně jako u typu I (akutní průběh jen u chlapců, dívky jsou heterozygotky- mohou mít neurol. příznaky) • Dědičnost: GR • Diagnostika: hyperamonémie, v moči vysoká koncentrace kyseliny orotové, v likvoru vysoký glutamin Citrulinémie • Příčina: deficit argininsukcinátsyntetázy • Diagnostika: zvýšený amoniak, v séru i moči zvýšený citrulin • Klinika: závisí na stupni postižení, průběh akutní až chronický, projevuje se odmítáním stravy, poruchy svalového tonu, křeče, koma • Dědičnost: AR • Terapie: identická jako v předchozích případech, omezení bílkovin Organické acidurie • Charakteristika: skupina těžkých DPM s obvykle akutním průběhem, provázené metabolickou acidózou • Patogeneze: porucha metabolismu AMK, mastných kyselin či sacharidů v důsledku snížené aktivity některého z enzymů event.kofaktoru enzymu, v důsledku chybné funkce respiračního řetězce či elektrotransportních systémů→akumulace organických kyselin v organismu • Klinika: neurologické příznaky ( poruchy vědomí, křeče, změny svalového tonu), poruchy vnitřního prostředí(metabolic.acidóza, hypoglykémie) Dikarboxylová acidurie • Příčina: deficit enzymu acyl-CoA dehydrogenáz o středně dlouhých řetězcích, který se účastní β oxidace mastných kyselin→nedostatečná tvorba ketolátek v játrech jako alternativního zdroje energie pro mozek, kosterní a srdeční sval při nedostatku glukosy • Klinika: spavost, letargie, křeče, bezvědomí, zvětšená játra, obvykle v atakách při vyčerpání zásob glukosy ( hladovění, infekce, horečka) • Laboratorní diagnostika: hypoglykémie pod 2,5 mmol/l bez ketózy!, vysoké hladiny dikarboxylových kyselin v krvi i moči Methylmalonová acidurie (ketotická hyperglycinémie) • Příčina: deficit některého z enzymů methylmalonyl-CoA-mutázy, methylmalonyl-CoA-racemázy, deficit v syntéze deoxyadenosylkobalaminu nebo methylkobalaminu • Klinika: závisí od tíže enzymatického deficitu akutní u novorozenců či mírnější u starších dětí, zvracení, PMR, poruchy vědomí, ketonurie s těžkou acidózou, kóma, anémie • Diagnostika: v séru i moči methylmalonát, 3-hydroxybutyrát, 3-hydroxypropionát, zvýšený glycin Izovalerová acidurie (Choroba potivých nohou) • Příčina: deficit enzymu izovaleryl-CoA-dehydrogenázy→hromadění izovaleryl-CoA v mitochondriích→vznik kyseliny izovalerové, která je příčinou typického zápachu dechu, moči, potu • Klinika: manifestace většinou krátce po narození nechutensví, zvracení, křeče, kóma • Diagnostika: v moči přítomnost N-izovalerylglycinu a jeho oxidačních derivátů Izovalerová acidurie (Choroba potivých nohou) • Příčina: deficit enzymu izovaleryl-CoA-dehydrogenázy→hromadění izovaleryl-CoA v mitochondriích→vznik kyseliny izovalerové, která je příčinou typického zápachu dechu, moči, potu • Klinika: manifestace většinou krátce po narození nechutensví, zvracení, křeče, kóma • Diagnostika: v moči přítomnost N-izovalerylglycinu a jeho oxidačních derivátů Poruchy metabolismu sacharidů Galaktosémie • Laktóza→galaktóza + glukóza • Typy galaktosémie: 1.Z deficitu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy 2.Z deficitu galaktokinázy 3.Z deficitu galaktózo-4-epimerázy • Klinika: rozmanitá, od benigního průběhu u deficitu epimerázy, přes kataraktu u deficitu galaktokinázy až po život ohrožující formu u deficitu transferázy ( tzv.klasická galaktosémie). Přetrvávající žloutenka po narození, zvracení, hypoglykémie… • Diagnóza: TLC, potvrzení cíleným enzymatickým vyšetřením v erytrocytech, DNA analýza možná • Terapie: bezlaktózová a bezgalaktózová dieta(bez mléka) • Dědičnost: AR Poruchy metabolismu fruktózy • Typy: 1.Hereditární intolerance fruktózy z deficitu aldolázy-závažné onemocnění GIT, hypoglykémie, odpor k ovoci, anorexie, zástava růstu 2.Esencialní fruktosurie-benigní odchylka, není hypoglykémie 3.Intolerance fruktózy z deficitu fruktóza-1,6-difosfatázy-hypoglykémie, laktátová acidóza • Diagnostika: fruktosurie-pozitivní redukční!!! zkouška na cukry ( ne na glukózu!), albuminurie, hyperaminoacidurie • Terapie: vyloučení fruktózy ze stravy • Dědičnost: AR Vyšetření sacharidů metodou TLC Pozitivní nález fruktózy a galaktózy v moči Pozitivní nález galaktózy v séru i moči Glykogenózy • Charakteristika: skupina asi 10 DPM, jimž je společný deficit některého enzymu, který se uplatňuje při syntéze či odbourávání glykogenu • Typy: GSD 1a- Gierke - jaterní GSD 2 - Pompe-generalizovaná GSD 3 - Cori-jaterní GSD 4 - Anderson-generalizovaná GSD 5 - McArdle-svalová GSD 6 - Hers atd.-jaterní • Diagnostika: vyšetření defektního enzymu po svalové či jaterní biopsii, případně zátěžové testy Glykogenózy- pokračování • Klinika: jaterní – hepatomegalie, hypoglykémie, hyperlaktacidémie,dyslipidémie. Svalové-svalová slabost, zvýšená únavnost,bolesti svalů, nejsou hypoglykémie, není hyperlaktacidémie, je vyšší CK, ALT, AST , s postižením myokardu – hypertrofická kardiomyopatie • Terapie: většinou jen symptomatická • Dědičnost: AR, jen typ IX vázaná na X-chromozom Dědičné poruchy metabolismu lipoproteinů • Charakteristika: vznik v důsledku zvýšené syntézy nebo sníženého odbourávání liporpteinových částic • Typy: dříve klasifikace dle Fredricksona, dnes členění na 1.Familiární hypercholesterolémie 2.Familiární defekt apolipoproteinu 100B 3. Polygenní hypercholesterolémie 4.Familiární smíšená hyperlipidémie 5.Familiární hypertriacyglycerolémie • Incidence: vysoká (1:400) • Dědičnost: převážně AD, proto tak časté Familiární hypercholesterolémie • Charakteristika: v důsledku deficitního LDL receptoru izolované zvýšení celkového cholesterolu bez zvýšení TGL. Hodnoty TCh 7-10mmol/l u heterozygotů, u homozygotů přes 20 mmol/l. • Klinika: velmi časné aterosklerotické změny, šlachové a kožní xantomy, arcus lipoides cornae, ICHS, IM v mládí u homozygotů, u heterozygotů do 50 let. • Diagnostika: klinika, biochemické vyšetření tukového spektra, molekulárně genetické vyšetření • Terapie: nízkocholesterolová dieta, statiny Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů • Charakteristika: heterogenní skupina onemocnění popsaná teprve v nedávné době, příčinou deficit některého z enzymů purinového či pyrimidinového metabolismu • Klinika: různorodá, projevy neurologické, imunohematologické, metabolické, průběh akutní, intermitentní až chronický, závažnost benigní až život ohrožující • Diagnostika: hladina kyseliny močové v krvi a moči, hematologické vyš. (megaloblastová anémie), vyšetření purinových a pyrimidinových metabolitů v krvi a moči metodou HPLC, stanovení aktivity dotčených enzymů v erytrocytech či leukocytech, u některých možné molekulárně genetické vyšetření Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů-pokračování • Typy: příklady 1.Leschův-Nyhanův sy-deficit hypoxantinguanin-fosforibosyltransferázy-dnavý syndrom, urolitiáza 2.Deficit adenosindeaminázy-sy těžkého kombinovaného imunodeficitu 3.Deficit xantinoxidázy-xantinurie, moč. kameny 4.Orotové acidurie-PMR, těžká hypochromní anémie • Léčba: symptomatická, podávání allopurinolu snižuje následky vysoké hladiny kyseliny močové (dnavý syndrom), dieta s nízkým obsahem purinů (masové vývary, vnitřnosti, černý čaj, Maggi koření…) Poruchy metabolismu vysokomolekulárních látek • Charakteristika: nesourodá skupina chorob vzniklých v důsledku deficitu některého z lysozomálních enzymů, resp. jejich aktivátorů či inhibitorů s následným hromaděním typických metabolitů→střádání→střádavé choroby=tesaurismózy • Typy: 1.Mukopolysacharidózy 2.Oligosacharidózy 3.Gangliosidózy atd. Mukopolysacharidózy • Klinika: po relativně dlouhém bezpříznakovém období se objevuje kraniofaciální dysmorfie, PMR, hepatosplenomegalie,kardiomyopatie,poruchy růstu, poruchy chování atd. • Charakteristika: dochází ke střádání glykosaminoglykanů=mukopolysacharidů (chondroitinsulfát,heparansulfát,dermatan-sulfát,keratansulfát). • Diagnostika: zvýšené vylučování GAG v moči, elektroforétou vyšetříme spektrum GAG, definitivní dg. založena na průkazu enzymového deficitu v leukocytech či fibroblastech, u některých typů možná molekulárně genetická diagnostika Další DPM • DPM mitochondriálního metabolismu ( mitochondrie dodávají buňkám energii činností cca 50 enzymů – nejdůležitější pyruvátdehydrogenázový komplex, enzymy respiračního řetězce a cyklu trikarboxylových kyselin)-deficit →nedostatečný energetický metabolismus • DPM peroxisomu ( např. Zellwegerův sy-deficit βoxidace velmi dlouhých MK=VLCFA) • DPM mědi, zinku, železa ( např.Wilsonova choroba-hepatolentikulární degenerace-v krvi nízká hladina Cu a ceruloplasminu, vylučování Cu močí vysoké, ukládání mědi v jatrech a pak prakticky všude v org.) Odkazy na informační zdroje o DPM • Literatura: *J.Hyánek a spol.-Dědičné metabolické poruchy-biochemické, klinické a genetické aspekty(1991) *G.F.Hoffmann,W.L.Nyhan a další-Dědičné metabolické poruchy (překlad 2006) *T.Zima-Laboratorní diagnostika –zde vybrané kapitoly k DPM(I.Šebesta,J.Zeman) *J.Racek-Klinická biochemie-vybrané kapitoly k DPM • Internet: všechny známé DPM katalogizuje tzv. Mc.Kusicův katalog, který je dostupný na internetu- www.ncbi.nlm.nih.gov. Zde OMIM=Online Mendelian Inheritance in Man Díky za pozornost!