Antimikrobiální terapie 2 MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 11.3.2009 Peniciliny • Betalaktamová ATB, původně produkty hub- Penicillium notatum • Struktura - vždy čtyřčlenný betalaktamový kruh, který se u PNC spojen thiazolidinovým pětičlenným kruhem • Mechanismus účinku – inhibice tvorby buněčné stěny - vazba na PBP, což jsou nosiči enzymů transpeptidázy, transglykosidázy a karboxypeptidázy, které jsou zodpovědné za syntézu peptidoglykanu (součást bakteriální stěny), vazba na PBP irreverzibilní, účinek baktericidní • nejpoužívanější antibiotika • baktericidní, rychlý nástup účinku, krátký postantibiotický efekt, netoxická Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) Základní peniciliny • Relativně úzké spektrum • Některé nestálé v kyselém prostředí žaludku • Biologická dostupnost (F) ( podíl metabolicky nezměněného léčiva z podané dávky, který se po podání dostane do systémové cirkulace) úměrná kvalitě lékové formy (30 - 60 %) • Vazba na bílkoviny plazmy 65 - 80% (ATB se reverzibilně váží na bílkoviny plasmy, dynamický proces, v plasmě se neustále obnovuje rovnováha mezi volným a vázaným podílem farmaka. Volný podíl farmaka v plasmě vytváří rovnováhu s volným podílem farmaka ve tláních, vázaný podíl antibiotika je údajně neúčinný, měla by působit jen volná frakce, ale neplatí to zcela) • Krátký eliminační poločas (0,5 - 1,0 h) Biologický poločas eliminace (t1/2) určuje dobu, za kterou poklesne množství farmaka v těle (koncentrace v krvi) na polovinu své počáteční hodnoty • Stále v indikovaných případech lék volby – Streptococcus pyogenes a další hemolytické streptokoky, pneumokoky, meningokoky, listerie, treponemy, gonokoky, difterie, anthrax, aktinomykózy Terapeutické koncentrace antibiotika a vztah k MIC • MIC ATB je měřítkem jeho vnitřní aktivity proti danému patogenu in vitro • In vivo je klinická účinnost ATB ovlivněna farmakokonetikou (PK) a farmakodynamikou (PD) a odpovědí makroorganismu • PK se vztahuje k absorbci, distribuci a eliminaci léčiva, proto určuje časový průběh koncentrací léčiva ve tkáních a těl. tekutinách • PD popisuje vztah mezi koncentrací léčiva v plasmě a farmakologií,resp. toxikologií tj, jeho účinkem • PK a PD parametry dohromady určují bakteriologický účinek in vivo PK/PD parametry betalaktamů • Betalaktamy vykazují časově závislý účinek usmrcování mikrobů, tj. účinnost je nezávislá na plasmatické koncentraci za předpokladu, že je dosaženo koncentrace nad hodnotou MIC daného mikroba. • Neboli: velmi vysoké koncentrace mají stejný účinek jako ty těsně nad hodnotou MIC • Neboli: pro maximální antimikrobní efekt musí být dávkovací režim takový, aby sérové koncentrace převyšovaly hodnotu MIC co možná nejdelší dobu- tato hodnota je měřena jako procento z dávkového intervalu a je vyjádřena jako čas nad MIC • Bakteriologický a klinický účinek betalaktamů nastupuje tehdy, jestliže sérové koncentrace ATB překračují hodnotu MIC pro daný patogen po asi 40% dávkového intervalu (čas nad MIC ≥40% u penicilinů a ≥50% u cefalosporinů) • Proto je možno zvýšit účinnost betalaktamů prodloužením jejich dávkovacího intervalu Peniciliny, antibiotika závislá na čase • Terapeutické koncentrace PNC by se proto neměly dlouhodobě pohybovat pod hodnotami MIC pro daný druh. Pouze u lehčích infekcí postačuje, když koncentrace PNC je jen 40% dávkového intervalu nad úrovní MIC Peniciliny Základní peniciliny • Acidolabilní (inj.) – Benzylpenicilin (Penicilin G) ve vodě dobře rozpustný, i.v. – Prokain benzylpenicilin (24 h) ve vodě těžko rozpustný sůl, s prokainem, pouze i.m. – Benzathin-benzylpenicilin (Pendepon compositum) (na konci a profylaxe) suspenze krystalů pouze pro i.m. • Acidostabilní (p.o.) – Fenoxymethylpenicilin (V-penicilin) (4 - 6 h…8 h) – Benzathin-fenoxymethylpenicilin (Ospen) (6 - 8 h) draselná sůl PNC V s prodlouženým účinkem – Penamecilin (Penclen) (8 h) Základní peniciliny • Draselná sůl benzylpenicilinu (Penicilin G…) – Obsah draslíku: v 1 g (t.j. 1,67 MIU) draselné soli je obsaženo 2,7 mmol K! – Při obvyklém dávkování 2 - 30 MIU po 4 - 6 h, t.j. cca 120 MIU je podáno 134,1 mmol K/24h! • Prokain benzylpenicilin – možnost alergie i na prokain Oxacilin (Prostaphylin) • Protistafylokokové ATB, špatně se vstřebává ze zažívacího traktu, pouze v i.v. formě • Eliminován ledvinami ale v 10% i žlučí • Obvyklé dávkování 500-1000mg 4-6x denně, závažné inf.až 12-18g • Endokarditida -lépe 2g 6x než 3g 4x Základní peniciliny nežádoucí účinky • vzácné - peniciliny patří mezi všeobecně bezpečné látky – Alergické reakce různého rozsahu (kopřivka, horečka, bolesti kloubů, až anafylaktický šok (0,05 % )) na kteroukoliv složku léčiva (1 - 10 %,) – Embolicko-toxické reakce • Nicolaův syndrom (embolicko- toxická reakce) - část dávky depotního PNC pronikne intraarteriálně-trombóza, nekrotizace oblasti zásobené příslušnou arterií • Hoigného syndrom - embolicko- toxická reakce, část dávky PNC pronikne do žilní cirkulace, náhlý stav, porucha vědomí, hypotenze, křeče,, halucinace, stavy úzkosti, trvá 2-3 min. – Aplikace megadávek • hyperkalémie • podráždění CNS Aminopeniciliny účinek jako G-PEN ¯ Str. pyogenes ¯ Str. pneumoniae Neisseria spp. Actinomyces spp. Clostridium spp. E. faecalis L. monocytogenes H. influenzae ? spirochety ... a dále: + E. coli + Proteus mirabilis + Salm. enterica + Shigella spp. + H. pylori - Proteus indol+ - Klebsiella sp. - Enterobacter sp. - Citrobacter sp. - Bacteriodes fragilis Ampicilin Amoxicilin (p-hydroxy-AMP) Nežádoucí účinky Vznik rezistence na betalaktamová antibiotika • Enzymatický typ tj. produkcí inaktivačních enzymů (betalaktamáz), které zničí veškerá betalaktamová ATB, nestabilní vůči beta-laktamázám. Hlavní cíl betalaktamových ATB jsou PBP(proteiny vážící peniciliny). Hlavní příčinou rezistence u G+ i G- • Neenzymatický typ - modifikací struktury buněčných PBP (S. pneumoniae, H. influenzae) • Syntéza nových PBP, které ATB nerozliší (MRSA) • Snížení počtu přenašečů (porinů) u G- bakterií (multirezistntní G- NI kmeny) • Efluxní pumpy • Inhibitory ß-laktamáz Amoxicilin + kys. klavulanová Ampicilin + sulbaktam Režimy při orální léčbě Augmentin 3x 625 mg Augmentin 2x 1g Praktický význam hodnoty T nad MIC • Je docíleno koncentrace nad MIC pro mikroorganismus s MIC 2 mg/l po dobu asi 40% dávkového intervalu a to jak při dávce 3x denně 500 mg tak při dávce 875 mg 2x denně ko-amoxicilinu. • Pozor na selekční okna! Doporučení k dávkování A) orální léčba AMO/CLA 3x 625 mg jen lehké infekce 4x 625 mg compliance?(dodržení léčebného režimu) 2 x 1g intermitentní režim 3 x 1g O.K. (2,5 g AMO) tbl. s řízeným uvolňováním AMP/SLB: dávky 1,5 g ampicilinu/den je dosaženo až při režimu 3x 2 tbl. Doporučení k dávkování B) parenterální terapie AMP/SLB: lag. 1,5g; AMO/CLA: lag. 1,2g minim. á 8 hod, lépe á 6 hod. max. dávka: AMP/SLB 4x 3g (8g AMP/d) max. dávka: AMO/CLA: 4x1,2(4gAMO/d) Je možné přidat AMP: 4x (AM/INH + 2-3 g AMP) ® celková dávka AMP 12-16 g/d Piperacilin/Tazobactam(Tazocin) • Kombinace PIP/TAZO v poměru 8:1 • Pouze v i.v. formě, per os se nevstřebává • Širokospeké spektrum G+ i G- i PSAE • Dobrý průnik do tkání, vazba na bílkoviny plasmy z 16-22% • Cmax: za 40-60 min po i.m. • intervaly podávání á 6-8 hod • vyluč. 80% močí,20% žlučí • Není odolný vůči ESBL ani MRSA a VRE • Indikace: závažné nemocniční infekce Základní peniciliny • Indikace: Konsensus používání antibiotik I. Penicilinová (betalaktamová) antibiotika. HOZA J., JINDRÁK V., MAREŠOVÁ V., NYČ O., SECHSER T., SUCHOPÁR J., ŠVIHOVEC J., URBÁŠKOVÁ P. Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních respiračních infekcív primární péči. Zadavatelé: Odborná společnost praktických dětských lékařů ČLS JEP Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP Infekce dýchacích cest • Přesnější je mluvit o zánětech dýchacích cest, s narůstající alergizací populace může mít konkretní onemocnění stejně dobře infekční nebo alergickou příčinu případně alergický zánět může navazovat na infekční. V běžné praxi není vždy možné tyto situace na první pohled odlišit, zvláště u onemocnění horních dýchacích cest • Bateriální, virové a alergické noxy indukují zánětlivou odpověď sice různými cestami, konečný efekt je však navzájem klinicky velmi podobný. Etiologie respiračních nákaz • Zhruba v 80% virová etiologie, zapomíná se na to, zvláště u faryngitidy, bronchitidy, a v menší míře i u sinusitidy a otitidy • Bakteriální záněty mívají jasnou symptomatologii, ale pouhá hlenohnisavá sekrece může mít příčinu stejně virovou nebo alergickou, protože všechny tyto záněty vyústí do invaze neutrofilů do místa zánětu. Přehled hlavních patogenů Bakteriální Str. pyogenes Str. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis Staph. aureus Legionella B. pertussis C. diphtheriae M. pneumoniae Chl. pneumoniae Spotřeba makrolidů (J01FA) a rezistence Streptococcus pyogenes