Antimikrobiální terapie 9 MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 15. 4. 2009 ATB pro rezistentní G+ infekce • Vankomycin (Edicin) • Teikoplanin (Targocid) • Linezolid (Zyvoxid) • Quinupristin + dalfopristin (Synercid) • Tigecyklin (Tygacil) • Daptomycin Glykopeptidy vankomycin 1956 Eli Lilly teikoplanin 1978 MMD Glykopeptidy vankomycin (1956) teikoplanin (1978) Mechanismus účinku: Inhibice syntézy mukopeptidu buněčné stěny Rezistence: Vzniká obtížně, ne během léčby, částečně zkřížená Účinnost glykopeptidů • stafylokoky • streptokoky beta hemolytické • korynebakteria • peptostreptokoky • propionibakteria • klostridia • aktinomycety • enterokoky • strept. alfa hemol. • listérie • stafylokoky – tolerantní kmeny, Staph.haemolyticus • Lactobacillus • Leuconostoc • Erysipelothrix • Pediococcus Získaná rezistence (E. faecium) Van A: D-ala – D-ala Þ D-ala – D-lac VAN + TEI; transpozon, plasmid Van B: D-ala – D-ala Þ D-ala – D-lac indukuje VAN, působí na VAN i TEI obv. chromozomální (ale i plasmid) Van C: E. gallinarum a j., low-level resist. chromozomální Van D: E. faecium (vzácně), R[VAN] > R[TEI] chromozomální Van E: E. faecium (výjimečně), pouze VAN Vankomycin (Edicin) Amycolatopsis orientalis (Streptomyces orientalis) Vankomycin: Pk, Pd • nevstřebává se z GIT • distribuce odpovídající ECT (V[d] 0,6 l/kg) • vazba na albumin cca 10% • poločas 6-8 hod • vylučování močí • bez metabolizace • Účinek: time above MIC • PAE 1-3 hod Toxicita, NÚ • původně časté NÚ (nečistoty) • nefrotoxicita, ototoxicita • lokální flebitida • alergie • léková horečka • Při rychlé aplikaci red man syndrom • ojeď. neutro-, trombocytopénie nutno podávat v pomalé infúzi (1g v 500 ml FR, kapat 60 min) Dávkování vankomycinu dospělým 2 -3 g/den (2-4 dávky) děti: 20-40 mg/kg Farmakokinetika : individualizace dávkování, měřit hladiny ! Teikoplanin (Targocid) Actinoplanes teichomyceticus 2-4x vyšší účinnost na citlivé kmeny Farmakokinetika nevstřebává se z GIT velká molekula, vazba na albumin >90% pomalý průnik do tkání Velký PAE 2-10 hod vylučování ledvinami > 95% V[d] = 0,09 ... 0,8-1,6 l/kg)dobrá distribuce do tkání) t[1/2] = 20-30 min ... 32-176 hod (90 hod) nutnost nasycovacího režimu na úvod Toxicita, NÚ, dávkování • nefro- a ototoxicita vzácně • ojeď. alergie, trombocyopenie, elevace JT • není mutagenní, teratogenní, karcinogenní • v graviditě nevyzkoušeno • 200 – 400 – 800 – 1200 mg/d Indikace • G+ sepse • infekční endokarditida • infekce kostí a kloubů • infekce měkkých tkání • febrilní neutropénie • enterokokové IMC dekontaminace GIT, léčba Cl. difficile VAN vs. TEI • rychlejší nástup • PAE 1-2 hod • standardní farmakokinetika • měření hladin • nižší cena Lepší pro • akutní stavy • chirurg. profylaxi • menší toxicita • PAE 2-10 hod • snášenlivost • podávání 1x denně • možnost podat i.m. • není nutná zátěž tekutinami Lepší pro • doléčení • ambulantní léčbu Linezolid Quinupristin + dalfopristin Linezolid Linezolid - Pd Linezolid Linezolid - Pk Linezolid - průnik Linezolid - NÚ Linezolid - NÚ Linezolid - indikace Linezolid - dávkování Linezolid - hodnocení Quinupristin/dalfopristin Quinupristin/dalfopristin Quinupristin/dalfopristin Qp/dp - farmakokinetika Qp/dp NÚ Qp/dp - použití Qp/dp - použití Qp/dp - hodnocení Enterococcus faecalis VRE • Poprvé zachyceny v r. 1986 na hematologických odděleních a transplantačních jednotkách v USA • V ČR první záchyt v r. 1997 u pacientů na hematoonkologické klinice FN Olomouc, • Přenos rukama personálu, přístroji, pomůckami • Jsou následkem nadměrné aplikace vankomycinu a mnoha širokospektrých ATB, ke kterým jsou enterokoky primárně rezistentní (cefalosporiny, fluorochinolony, aztreonam, klindamycin, metronidazol) • Většinou pouze kolonizují střevo, ale mohou vyvolat i závažná endogenní nozokomiální onemocnění • Byly izolovány i od zdravých jedinců (důsledek růstového působku avoparcinu (glykopeptidu) ve zvířecí stravě VRE 2002 8,4%, 2003 3,2%, 2005 14,1%, 2007 4,4% Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus § významný lidský patogen § u třetiny zdravých lidí jako komensál na kůži a sliznicích (nos, perineum, axila, vulva) § při poruše přirozené odolnosti se projeví jako patogen § onemocnění od banálních kožních infekcí až po závažné záněty vnitřních orgánů a smrtící sepse, otravy z potravin § nozokomiální patogen § odolný vnějším vlivům, odolává vyschnutí, teplotě do 60˚C,některým desinf. prostředkům § řada faktorů virulence- enzymy a toxiny (hemolyziny,enterotoxiny) S. aureus - historie vzniku rezistence • 1928- A. Fleming objevil účinek penicilinu na koloniích kmene S. aureus • 40 léta-výroba penicilinu ve Velké Británii a USA • 50 léta – téměř 50% nemocničních kmenů S. aureus PNC rezistentní (produkce beta-laktamázy) z nemocnice šíření do komunity (v současnosti přes 80% S. aureus produkuje penicilinázu • 60 léta - na trh uveden meticilin (odolný vůči penicilináze S. aureus), posléze oxacilin aj. záhy první MRSA v universitních nemocnicích (Velká Británie) • 70-80 léta - endemické až epidemické rozšíření MRSA ve větších nemocnicích • 90 léta - rozšíření MRSA v malých nemocnicích • dnes - MRSA i v komunitě MRSA - Mec A gen – determinanta methicilinové rezistence • Rezistence MRSA k betalaktamovým antibiotikům je způsobena produkcí alterované transpeptidázy 2a-(PBP2a) kódované genem mecA • mecA gen lokalizován na SCC mec elementu (staphylococcal cassette chromosome mec) • S. aureus získal mecA gen patrně od koagulázanegativních stafylokoků Staphylococcal Cassete Chromocsome mec SCC mec • SSCmec je unikátní mobilní element nesoucí: • mec geny (mecA gen, mecl-mecR1 regulátory exprese mecA genu) –rezistence k betalaktamům • ccr geny (recombinase A a B) – geny odpovědné za excisi či integraci SSC mec elementu z nebo do chromozomů stafylokoků • transpozony (rezistence k ATB) • integrované kopie plasmidů (rezistence k ATB) • Doposud bylo identifikováno 5 různých SSCmec typů označených jako SCCmec I-V Staphylococcal Cassete Chromocsome mec SCC mec Typ I - vyskytoval se v 60 letech nese pouze mecA gen Typ II a typ III – typické nemocniční multirezistentní MRSA převládající v 80 letech obsahující vícečetné geny rezistence obsahující transpozon Tr554(Ery R) obsahují inserční sekvenci IS431 s plasmidy rezistence k těžkým kovům Typ IV a V – obsahují opět pouze mecA gen Typ IV identifikován nejprve u komunitních MRSA, dnes rozšířen i u nozokomiálních, je vysoce mobilní-šíří se horizontálním přenosem. Je patrně odpovědný za nárůst prevalence MRSA v dnešní době MRSA – výskyt dnes • Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v USA (asi 60%), podobně v státech jižní Evropy a Velké Británie • V ČR je zaznamenán vzestupný trend výskytu MRSA- ze 4% v r. 2000 na 16,1% v r. 2007 (podle údajů NRL pro antibiotika) • Výskyt MRSA v ČR v invazivních infekcích je od roku 2000 sledován celoevropským systémem EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System). www.earss.rivm.nl MRSA 2000 4,3%, 2006 13,2%, 2007 16,1% Komunitní MRSA • Infekce u osob bez rizikových faktorů pro infekci MRSA • Citlivé k řadě antibiotik • Geneticky heterogenní, nepříbuzné s nozokomiálními MRSA • Vznikly v komunitě de novo • Nesou SSCmec typ IV a jsou patrně novými molekulárními produkty druhu S. epidermidis • Komunitní MRSA mohou produkovat PVL- cytotoxin (způsobuje destrukci leukocytů, nelze se bránit fagocytózou) a vyvolávat hnisavé infekce kůže, měkkých tkání, nekrotizující pneumonie u dětí a adolescentů Nozokomiální MRSA • Nesou SSCmec typ II a III, který se vyvinul komplexní rekombinací a přeskupením archaického SSCmec typu I, jsou typické nemocniční multirezistentní MRSA • Nemají PVL, infekce ran a popálených ploch, pneumonie, infekce spojené s přítomností umělých materiálů… • Vysoké riziko: JIP, popáleninová a transplantační oddělení, kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie a traumatologie, neurochirurgie • Střední riziko: všeobecná chirurgie, urologie, neonatologie, gynekologie, dermatologie • Nízké riziko: interní obory, neurologie q Specifické riziko: psychiatrie, léčebny dlouhodobě nemocných Rizikové skupiny pacientů § Pacienti s prokázaným nosičstvím nebo infekcí MRSA v anamnéze § Pacienti přijímaní na JIP k plánovanému chirurgickému výkonu (zejména kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie, neurochirurgie) § Pacienti s anamnézou pobytu na rizikových odděleních v posledních 12. měsících § Pacienti překládaní ze zdravotnických zařízení s vysokým výskytem MRSA § Pacienti překládaní nebo přicházející z geografických oblastí s vysokým výskytem MRSA (Španělsko, Řecko, Itálie) Přenos MRSA přímý nepřímý Ruce ošetřujícího personálu operační nástroje, diagnostické přístroje léčebné roztoky, injekční stříkačky, biologické preparáty Vyhledávání a monitorace MRSA pozitivních pacientů ve zdravotnických zařízeních Vstupní vyšetření u rizikových pacientů a na rizikových odděleních Monitorace při výskytu MRSA: 2-3x týdně Vzorky minimálně 2, vždy výtěr z nosu většinou výtěr z nosu + perinea (event. výtěr z krku) potenciální infekční ložiska: rány, sputum, pupek, moč u cévkovaných, invazivní vstupy… Hlavní zásady intervence při výskytu MRSA IZOLACE PACIENTA - vyčleněný pokoj - označení pokoje BARIÉROVÝ OŠETŘOVACÍ REŽIM - individuální pomůcky a přístroje ZÁSADY VSTUPU OSOB - OOPP pro zdravotnický personál (jednorázové rukavice, plášť, čepice a obličejová rouška) - omezení pohybu kolujících zdravotníků - dezinfekce rukou OSOBNÍ HYGIENA PACIENTA - mytí pacienta - dekolonizace REŽIM ÚKLIDU A MANIPULACE S PRÁDLEM - úklid s dezinfekcí 3 x denně - kontejner na použité prádlo a biologický odpad ZÁVĚREČNÁ DEZINFEKCE - provedení stěrů z prostředí Interpretace nálezu MRSA • Pouhý nález MRSA v jakémkoliv klinickém materiálu není důvodem pro okamžité nasazení antibiotické léčby • Potvrzení etiologického uplatnění je velmi obtížné a vyžaduje komplexní posouzení všech klinických symptomů a laboratorních nálezů • Nejúčinnějším opatřením, při výskytu MRSA je rychlá izolace nemocných a důsledné dodržování zásad hygienického režimu • Eradikace jakéhokoli typu nosičství u zdrav. personálu a pacientů je velmi obtížná a doporučované a užívané metody eradikace nejsou vždy efektní - Bactroban (mupirocin) mast, Framykoin (neomycin,bacitracin) mast Terapie MRSA infekcí Glykopeptidy (vancomycin-Edicin, Vancocin, teicoplanin- Targocid) jen i.v., omezené tkáňové průniky, toxicita Linezolid (Zyvoxid) i.v. i p.o., dobré tkáňové průniky (CNS, plíce) Quinupristin/dalfopristin ( Synercid) jen i.v., Daptomycin (Cubicin) jen i.v., v ČR neregistrovaný Minocyclin v ČR registrovaná jen p.o. forma, dobrý průnik do CNS, u MRSA infekcí není zaměnitelný s doxycyklinem! Tigecycline (Tygacil) i.v., dobrý tkáńový průnik, zbytečně široké spektrum Lehčí infekty: Trimethoprim+sulfametthoxazol (Biseptol), Sledované kmeny MRSA ve FNUSA • Rok 2005 2006 2007 2008 • Počet MRSA 68 114 118 92 • I. NK 4 4 7 9 MRSA v ráně infekce či kolonizace-kazuistiky Renata Tejkalová, MÚ FNUSA Brno Libor Urbánek, I. CHK FNUSA Brno Petr Hošek, Chirurgie Nem.Milosrdných bratří, Brno Kazuistika č. 1 • 5.9.2006, muž JK, r.1940 přijat z kožní kliniky spádové nemocnice na chirurgii Nem. Mil. bratří k amputaci palce pro gangrénu palce a IV. prstu LDK. OA: diabetes II. typu, varices cruris, st.p. trombose bérce levé nohy, ICHS • Při vyšetření DK: pulzace bilaterárně hmatná do podkolení, periferie teplá, v oblasti palce a IV. a III. prstu LDK počínající gangréna, hluboký defekt s nekrotickou spodinou, hybnost kloubů bez omezení, bakt. stěry S. agalactiae • 19.9. operace – amputatio hallucis pedis l. sin. profylakticky Zinnat, lok. Betadine sol., propuštěn domů Kazuistika č. 1 • 25.9.-29.9. rehospitalizace na interně, dušnost, kardiální subkompenzace, převazy na chirurgii á 2 dny, objednán do FN Bohunice k angioplastice • ambulance chir.: defekt po amputaci levého palce, povlečen černými a žlutými nekrózami, živé granulace, nekróza 3. a 4. prstu, v meziprstí páchnoucí gangréna, • CRP 50, ATB ampi 1g 4 x denně a genta 240 mg 1x denně, lokální toiletta rány, dop. překlad zpět na chirurgii Kazuistika č. 1 • 29.9. příjem na chirurgii k amputaci 3. a 4. prstu LDK • 2.10. operace (ampi+ genta) 12.den • 10. 10. zhoršení stavu, interní konzilium, teplota 37,8 o C, CRP 149, leuko 10,5 pokračující gangréna levé nohy, ATB změněna na Zinnat a Ciprinol • 11.10. amputace LDK v bérci pro pokračující gangrénu • 16.10. úspěšně provedena angioplastika bércových tepen ve FN Bohunice, dop. rehabilitace v chodítku, převazy, překlad na internu Kazuistika č. 1 • 17.10.-25.10. následuje řada interních konzilií a chir. převazů pahýlu, propuštěn domů, dop. kontroly na chir. ambulanci • 2.11.-15.11. opakované kontroly, rána se nehojí, secernuje, povleklá,, drobné nekrózy, dop. pouze lokálně čistit, hrozí další amputace nohy • 22.11. přijat zpět na odd. chirurgie pro postupující infekci a k event. vysoké amputaci LDK Kazuistika č. 1 • 24.11.konzultace s ATB střediskem dop. odebrat bakt. stěry, nález MRSA. • doporučená léčba Zyvoxidem byla oš. lékařem zamítnuta • pacient odmítá amputaci a je proto propuštěn domů s dop. docházet k čištění rány ambulantně • 27.11. doma nasazen Zyvoxid tbl. (opatřila rodina), nadále čištění rány na ambulanci • postupně výrazné zlepšení, epitelizace rány… • 22.3. pahýl zhojen, zcela klidný, pacient chodí pomocí protézy Kazuistika č. 1 • Pacient léčen 7 měsíců, 3x operován • Přes nezlepšující se chronický infekt minimální počet bakteriologických odběrů • První konzultace s ATB střediskem až při čtvrté hospitalizaci • Snaha ušetřit vedla nakonec ke značnému prodražení celé léčby a k závažným a nezvratitelným změnám organizmu Kazuistika č. 2 • 2.6. 2007 žena SI, r. 1989, spadla ze židle a zranila se na pravém bérci, bezvýznamná OA • RTG fraktura pravého vnitřního kotníku zasahující hluboko do ATC kloubu, bez výraznější dislokace • 3.6. operace- osteosyntéza zevního i vnitřního kotníku (použity šrouby), spongioplastika s využitím syntetického hydroxyapatitu - (defekt vyplněn granulátem), profylakticky Vulmizolin • 6.6. propuštěna domů, ponechána fixace ve střižené sádře, chůze o berlích, dop. kontrola u OL Kazuistika č. 1 • 7.6. ambulance I. CHK - serosní prosak rány na zevním kotníku, rána lok. ošetřena • 8.6. febrilie, defekt až počínající nekroza, naslepo Augmentin p.o., bakt. stěry • 2.7. kontrola, nález MRSA, nasazen Biseptol p.o. • 20., 23. a 25. 7. kontrola, MRSA neg., rána ne zcela zhojená • 3.8. přijata k extrakci kovu z kotníku z důvodu dehiscence rány Kazuistika č. 2 • 4.8. operace, extrakce 4 šroubů a dlahy, dle chirurga ještě ne zcela prohojeno, propuštěna domů s dop. klidový režim, berle bez nášlapu, kontrola za týden, bez ATB • 5.8.-20.10. opakované kontroly u OL i na ambulanci I. CHK, defekt se postupně měnil, otevřená secernující píštěl, lokáně Prontosan, dle inform. OL nasadil Zinnat • Po 3 měsících 24.10. přijetí k revizi kotníku na I. CHK z bakt. stěrů opakovaně MRSA • 25.10. OP: evakuace retence hydroxyapatitu a zkalené tekutiny, důkladná exkochleace až do makroskopicky zdravé spongiosy. Zdrojem infekce pravděpodobně hydroxyapatit v místě fraktury, který nebyl přeosifikován. Proplach Betadinou, celkově Biseptol Kazuistika č. 2 • 25.10.-17.12. řada dalších ambulantních kontrol, stav bez výraznějšího zlepšení • 17.12. konzultace s ATB střediskem, rozhodnutí o podání Zyvoxidu p.o., žádanka pro revizního lékaře potvrzená ATB střediskem • Revizní lékař žádost neschválil, a doporučil oš. lékaři pacientu přijmout • 27.12. druhý pokus + telefonní konzultace s revizním lékařem, nakonec Zyvoxid schválen • 7.1. 2008 výrazné zlepšení, • 17.1. zcela zhojená rána, další kontrolní stěry na MRSA neg. Kazuistika č. 2-závěr 1 • Pacientka léčena 8 měsíců, první informace o nálezu MRSA již týden od první operace • Opakovaně řada antibiotik bez většího terapeutického efektu, z úsporných důvodů snaha řešit chronickou infekci lokální terapií • OTÁZKA ZNÍ: ušetřilo se opravu? Kdyby byl Zyvoxid podán hned při extrakci šroubů při znalosti bakteriálního nálezu MRSA (vytvoření píštěle) pravděpodobně by se ušetřily další 4 měsíce zbytečné léčby Závěr • Nález MRSA nepřeceňovat ale ani nepodceňovat • Odebírat bakteriologické vzorky, monitorovat osídlení rány + sledovat dynamiku zánětlivých parametrů • Šetřit na počátku léčby znamená mnohdy léčbu značně prodloužit a tím i prodražit