Úvod do antimikrobiální terapie 1 MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 4.3.2009 Narůstající bakteriální rezistence • Závažný celosvětový problém (aktivity ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) a WHO • Doporučení pro členské země Evropské unie zavedení Národních programů s cílem zabránit dalšímu vzestupu ATB rezistence omezením nadužívání ATB a opatřeními zabraňujícími šíření multirezisentních kmenů (multisektorový charakter, oblast humánní i veterinární) • Multirezistentní kmeny původci závažných infekcí i pouhá kolonizace (často zbytečná aplikace antibiotik) • Situace na počátku 21.století je natolik hrozivá, že je současná doba často označovaná jako „postantibiotické období“ • Vývoj nových antibiotik zaostává Česká republika Lokální úroveň - ATB střediska (AS) -85% populace (nejvíc v Evropě) Národní úroveň - Pracovní skupina pro monitorování ATB rezistence (PSMR)- vedoucí AS, koordinátor NRL pro ATB CEM (Centrum epidemiologie a mikrobiologie) SZÚ ČLS JEP - Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP) – koordinuje mezioborové Doporučené postupy pro používání ATB a kontrolu ATB rezistence (mezioborová spolupráce odborných společností ČLS JEP). http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty MZ – pracovní skupina (mikrobiologie, farmakologie, infekčního lékařství, klinické discipliny a veterinárního lékařství) pro přípravu Národního programu ATB politiky (NAP)- (na doporučení expertů WHO a ECDC) Akční plán Národního programu ATB politiky 2006,2007: -- Intervence ve prospěch snížení rezistence k chinolonům -- Plošná intervence ve prospěch zlepšení antibiotické preskripce v primární pediatrické péči --Vzdělávací intervence ve prospěch kontroly výskytu MRSA Akční plán Národního programu ATB politiky 2008,2009: --ATB rezistence a organizace ATB středisek, legislativa ,kontrola šíření multirezistentních mikroorganismů) Priority Národního programu antibiotické politiky • Vycházejí z doporučení obsažených v základních dokumentech WHO a EU • Surveillance ATB rezistence – PSMR (vedoucí AS) , centrální pracoviště NRL pro ATB CEM SZÚ, od r. 2000 nezávislý Evropský projekt antibiotické rezistence (EARSS)- Ve FNUSA od 1.1. 09 čtvrtletní statistka vybraných rezistentních kmenů, nová směrnice • Surveillance spotřeby ATB v ČR špatná dostupnost, svázaná administrativou, rutinní surveillance spotřeby ATB neexistuje, data nedostupná, proto nelze spolupracovat v projektu Evropské surveillance antibiotické rezistence (ESAC) Ve FNUSA od 1.1. 09 ke čtvrtletní statistice spotřeba ATB po klinikách • Ovlivňování kvality používání ATB – cíl: střídmé používání, optimalizace ATB terapie i profylaxe, omezování rizika vzestupu ATB rezistence. Doporučené postupy-mezioborová spolupráce odborných společností na půdě ČLS JEP. Koordinátor je SKAP ČLS JEP http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty • Vzdělávání odborné i laické veřejnosti Ve FNUSA přednášky na klinikách 1x ročně • Kontrola šíření rezistentních mikroorganismů – mezioborové Pracovní skupiny pro NI Ve FNUSA od 1.1. 09 tým pro NN schůzky 1x za čtvrt roku Projekty • EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) - Evropská surveillance antibiotické rezistence • ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) - Evropská surveillance antibiotické spotřeby • ABS International (Antibiotic strategy) - Mezinárodní antibiotická strategie (vyspělost nemocnic v ATB politice) • IPSE Improving Patient Safety in Europe – Zlepšení bezpečnosti pacienta (NI) EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) www.earss.rivm.nl Nezávislý dlouhodobý projekt surveillance antibiotické rezistence invazivních izolátů bakterií na národní a evropské úrovni Cíle Shromaždovat srovnatelné a validní údaje o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí, identifikovat vznik nové rezistence na území Evropy, využít výsledky s cílem omezit vznik a šíření ATB rezistence Indikátorové kmeny (izolované z krve a likvoru): Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Enterococcus faecalis/faecium Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus MRSA 2000 4,3%, 2006 13,2%, 2007 16,1% MRSA – výskyt dnes • Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v USA (asi 60%), podobně v státech jižní Evropy a Velké Británie • V ČR je zaznamenán vzestupný trend výskytu MRSA- ze 4% v r. 2000 na 16,1% v r. 2007 (podle údajů NRL pro antibiotika) • Výskyt MRSA v ČR v invazivních infekcích je od roku 2000 sledován celoevropským systémem EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System). www.earss.rivm.nl Gramnegativní bakterie • s produkcí širokospektrých betalaktamáz plazmidově i chromozomálně kódovaných • s rezistencí na karbapenemy • s rezistencí na fluorochinolony • s rezistencí na aminoglykosidy Členění betalaktamáz (podle uložení genů) Chromozomálně kódované betalaktamázy např. Amp C cefalosporinázy u enterobakterií, které se objevovaly už před ATB érou. Aplikace betalaktamových ATB patří nyní k hlavním selektivním faktorům, ovlivnujících betalaktamázovou produkci u některých bakterií. Plasmidově kódované betalaktamázy, pravděpodobně všechny betalaktamázy kódované plasmidy mají chromozomální původ. Nejčastěji se vyskytující enzym je TEM 1, dále TEM 2 a SHV 1, PSE 1 a PSE 4. V poslední době masivně ESBL (Extended Spektrum Beta –Lactamases) Poznámka na průvodce ve FNUSA: Kmen produkuje širokospektrou betalaktamázu ESBL. Nedoporučujeme podávat beta-laktamová antibiotika (peniciliny a cefalosporiny). Účinná je terapie karbapenemy (Tienam, Meronem). Kmen je epidemiologicky závažný. Kmen produkuje konstitutivní betalaktamázu typu AMP C. Nedoporučujeme podávat beta-laktamová antibiotika (peniciliny a cefalosporiny s výjimkou cefepimu). Kmen je epidemiologicky závažný. Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae a cefalosporiny Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony Escherichia coli Escherichia coli a fluorochinolony Pseudomonas aeruginosa a ceftazidim Pseudomonas aeruginosa a karbapenemy Klebsiella pneumoniae a karbapenemy • V České republice byly prokázány všechny nebezpečné fenomény antibiotické rezistence • Rezistence má stále vzestupnou tendenci • Současná opatření zabraňující dalšímu šíření jsou nedostatečná • Další vývoj a šíření bakteriální rezistence závisí na rychlosti a důslednosti účinné intervence, na porozumění problému a především na ochotě změnit některé hygienické návyky Antibiotická politika a správná antibiotická praxe (def. WHO) • ATB politika: souhrn opatření, jejichž cílem je vysoká kvalita používání ATB ve smyslu účinné, bezpečné a nákladově efektní léčby a profylaxe, při maximálním omezení rizika vzestupu ATB rezistence • ATB praxe : Nákladově efektivní používání antibiotik, s maximální klinickou účinností a minimem nežádoucích účinků včetně vývoje antibiotické rezistence Antibiotikum-definice Substance biologického, semisyntetického nebo syntetického původu, která vykazuje selektivní toxicitu proti bakteriím a je tudíž potenciálně použitelná k léčbě infekcí. Desinficiencia a antiseptika nejsou do této definice zahrnuty. Mechanismus účinku antiinfektiv Růst a množení mikrobů je podmíněno řetězem stavebních reakcí, při nichž základní substráty jsou získávány z okolí a syntézy jsou řízeny enzymy. Jestliže je některá součást nahrazena nesprávnou, reakce se zastaví. Antiinfektiva jsou právě takovými „náhradami“, které vstupují do různých mikrobiálních stavebních dějů, které zastaví, což vede k smrti bakterií. Třídění ATB • přirozená vs. umělá (ATB vs. chemoterapeutika) • cidní vs. statická • podle mechanismu účinku • podle cílového agens protistafylokoková, protipseudomonádová… ) • podle lokalizace infekce (uroseptika, respirační chinolony) Základní rozdělení podle mechanismu účinku: • poškození buněčné stěny • postižení nukleových kyselin (vč. nespecifického poškození) • zásah do funkce ribozómů ATB: selektivní toxicita pro prokaryonta Účinek na makroorganismus – je neutrální nebo nežádoucí (ničení běžné mikroflóry, alergie, toxické účinky) Antibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, jehož infekce je léčena, ale celou populaci Poškození buněčné stěny Inhibice tvorby peptidolykanu • ß-laktamy • glykopeptidy • bacitracin • fosfomycin • D-cykloserin Poškození cytoplasmatické membrány • polypeptidy Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) ATB s účinkem na DNA specifický účinek • ansamyciny (= rifamyciny) • chinolony nespecifický účinek • blok kysel. listové - sulfonamidy - trimetoprim • modifikace makromolekul - nitroimidazoly - nitrofurany ATB inhibující proteosyntézu • tetracykliny • makrolidy • linkosamidy • chloramfenikol • streptograminy • oxazolidinony • kyselina fusidová • Mupirocin • aminoglykosidy Proč testovat antimikrobní citlivost in vitro ? • Předpoklad klinické účinnosti- volba optimálního přípravku • Znalost trendů ve vývoji rezistence • Epidemiologický význam (sledování NN) • Odhad mechanismů rezistence interpretativní přístupy (čtení) • Vazba na PK a PD parametry (MIC) Hlavní metody testování citlivosti • Kvalitativní : disková difusní metoda • Kvantitativní : - diluční metody (agar, bujón) - diluční mikrometoda - E-test Testování citlivosti k antibiotikům Testování citlivosti k antibiotikům Testování citlivosti k antibiotikům Diskově difusní metoda • Výhody : - technická jednoduchost, cenová dostupnost, srozumitelná interpretace výsledku, flexibilita testovaných antibiotik • Nevýhody : - omezené spektrum bakteriální spektrum - rozdílné požadavky na testovací média, inkubační atmosféru, délku inkubace… (S.maltophilia, Bacillus spp. …) - nízká citlivost pro určení některých závažných fenotypů R ( VISA, MRSA, VanB… - vyšší nároky na standardizaci - kvalitativní hodnocení MIC • Minimální inhibiční koncentrace - nejnižší koncentrace látky schopná způsobit inhibici růstu testované bakteriální monokultury (v mg/l = μg/ml) – bez viditelného růstu po 16- 20 h inkubace při 35 ^0C MBC • Minimální baktericidní koncentrace BC – nejnižší koncentrace ((mg/l = μg/ml) schopná usmrtit 99,9 % příslušné bakteriální populace v daném inokulu (za stejných podmínek jako MIC) Cidní- mikrob může být usmrcen (mikrobicidní účinek) vs. statická pouze inhibován jeho růst (mikrobistatický účinek). ATB Statická ATB: velký rozdíl mezi MIC a MBC Rozdělení je umělé - plynulá stupnice MBC/MIC - záleží na druhu bakterie (CLMF, COT mohou být cidní) - cidní ATB lze použít ve statickém režimu rozdělení na baktericidní a bakteriostatická antibiotika (mikrobicidní a mikrobistatické antimikrobiální látky) není vždy jednoznačné některé látky mají v nižších dávkách bakteriostatický účinek, ale lze ještě dosáhnout i baktericidních koncentrací, aniž by došlo k.poškození pacienta účinek antibiotika navíc ovlivňuje jak velikost jednotlivé dávky, tak také časové rozložení podávání – a to u každého antibiotika jinak Výsledky testování a jejich interpretce • Citlivý – kategorie přípravků použitelných pro léčbu (po splnění dalších kritérií), bez prokazatelného mechanismu R • Středně citlivý – riziko léčebného selhání, přítomen nízký stupeň přirozené nebo získané R, možnost přizpůsobení (zvýšení ) dávky • Rezistentní – terapeutický efekt nepravděpodobný, přítomnost vysoké hladiny přirozené nebo získané R Faktory ovlivňující úspěšnost léčby in vitro účinným lékem • Základní onemocnění, stav imunity • Farmakologické vlastnosti • Místo infekce – absces, CNS, bronchiální sliznice • Extra x intracelulární baktérie • Přítomnost biofilmu… Nevýhody- cidního účinku • Rychlé lýza bakteriální buňky - uvolnění endotoxinu • Fragmenty buněčné stěny a pneumolysin u pneumokoků – zánětlivá reakce, prostaglandiny, edém mozku… Výhody – statického účinku • Syndrom toxického šoku a účinek klindamycinu – vyšší klinická účinnost ve srovnání s peniciliny • Schopnost působit na baktérie ve stacionární fázi a inhibovat produkci toxinu…