- Patofyziologie endokrinního systému II DA9C30FF3 DA9C30FFU1 DA9C30FFU2 Hormony a jejich receptory DA9C30FF4 Žlázy nezávislé na ose hypotalamus-hypofýza: a)Endokrinní část pankreatu b)Příštitná tělíska c)Dřeň nadledvin d)Renin-angiotensinový systém DA9C30FFU3 DA9C30FFU4 Negativní zpětná vazba Somatotropin (STH) * polypeptid * Řízení somatostatin a somatoliberin. Zvýšená sekrece v noci (hluboké fáze a non REM spánek), hladovění, zátěž (stres), snížení koncentrace volných mastných kyselin. Ve stáří se sekrece snižuje. * Cílová tkáň •játra a tuková tkáň -odbourávání triglyceridů, hyperglykemizující účinky. Tvorba somatomedinů (insuline like factor 1 - IGF 1) •kosti a chrupavky - prostřednictvím somatomedinů (IGF 1) • · · · • Somatostatin-struktura DA9C31FF1 Hlavní význam STH •= růst tkání •è účinky: ·podporuje růst svalové hmoty (proteoanabolický účinek) ·podporuje růst pojivové tkáně, kostí a chrupavek ·štěpí tuky, jako zdroj energie pro anabolismus (přímý lipolytický účinek) ·snižuje zpracovávání glukózy (zdrojem energie jsou volné mastné kyseliny, glukóza zůstává v krvi a zvyšuje se glykémie) Hypersekrece STH v dětství • Gigantismus • zvýšená tvorba STH před uzavřením růstových chrupavek –nadměrný vzrůst (220-240 cm) –někdy i snížené IQ až do pásma debility –poruchy metabolismu (cukrů, tuků, minerálů) –příznaky dané adenomem: bolesti hlavy, poruchy zorného pole, sekundární hypopituitarismus -např. porucha sexuální maturace, sekundární hypotyreóza, insuficience nadledvin – postcard-gigantismus01 DA9C31FF3 Hypersekrece STH v dospělosti •Akromegalie • zvýšená tvorba STH po uzavření růstových chrupavek •růst membranózních kostí a chrupavek •růst měkkých tkání (zvětšování orgánů) •nadměrné pocení a nepříjemný zápach, mastná kůže •svalová slabost a únava •porucha metabolismu tuků, cukrů a minerálů (riziko vzniku diabetu) •příznaky dané adenomem (á) Hyposekrece STH •Nanismus • snížená tvorba STH v dětství • proporcionální porucha růstu •â výkonnost svalů •â denzity kostí •poruchy metabolismu – • snížená tvorba STH v dospělosti •â výkonnost svalů, â denzity kostí, poruchy metabolismu tuků, cukrů a minerálů Levi –Loran: nemají receptory pro somatomediny Pygmejové netvoří somatomediny Hypotalamicko - hypofyzárně – nadledvinová osa •Glukokortikoidy vs. Mineralokortikoidy •Glukokortikoidy –Adaptace metabolismu na stres – tzn. masivní fyzické i psychické zatížení –Hlavním zástupcem KORTIZOL • •Mineralokortikoidy –Zasahují pomocí renální retence sodných iontů a eliminace draselných iontů do vodního a minerálového hospodářství –Hlavním zástupcem ALDOSTERON • • Cholesterol Pregnenolon Progesteron 11deoxykortikosteron Kortikosteron 18 hydroxykorti kosteron Aldosteron 17 hydroxy pregnenolon 17 hydroxy progesteron 11 deoxykortizol Kortizol DHEA Androstendion Estradiol Testosteron Desmoláza 21 hydroxyláza 11b hydroxyláza 18 hydroxyláza 21 hydroxyláza 11b hydroxyláza 11b hydroxyláza Steroidogeneze v kůře nadledvin •Kortizol – stimulace CRH přes ACTH –Vázán na transkortin (víc než 90%), ale také albumin a TEBG –Ve formě vázané – neaktivní –Sekrece sleduje koncentraci volného kortizolu •Jaké je působení glukokortikoidů? Kortizol: Hlavní význam • • = metabolismus cukrů na úkor metabolismu proteinů cíl “všemi dostupnými prostředky udržet dostatečnou glykémii, jako zdroj energie pro mozek” • – účinky : Ø glukoneogeneze z AK a MK Ø proteolýza Ø lipolýza Ø snížení citlivosti receptorů pro inzulin Ø potlačení proteoanabolismu imunosupresivní , antialergické a antiflogistické účinky, snížené vstřebávání Ca2+ v GIT Ø sekrece dřeně nadledvin, sekrece gastrinu Hypersekrece kortizolu •Cushingova choroba, syndrom (v 70% hypofýza, 15% ektopie,10% adenom kůry, iatrogenně) • » – • porucha metabolismu bílkovin (proteokatabolismus) • silné tělo, tenké končetiny, měsícovitá tvář • atrofie svalů a podkoží • převislá tenká kůže, strie • špatné hojení ran • porucha metabolismu cukrů, tuků, iontů a vody • diabetes • osteoporóza • hypertenze • hirsutismus • žaludeční vředy (gastrin) • lokálně: poruchy zraku Testikulární feminizace – nedostatek androgenů (deficit 5 alfa desmoláza) nebo porucha citlivosti reeptorů adrenogenitální syndrom – nadměrná tvorba testosteronu u žen •Addisonova choroba • hypokortikalismus (příčina: autoimuita, hypoplazie, atrofie) • snížení sekrece kortizolu, aldosteronu i pohlavních hormonů • § poruchy metabolismu živin při zátěži § poruchy vodního a minerálového hospodářství (hypotenze, slabost (snížení K+) § kožní pigmentace (při zvýšené sekreci ACTH) § § § addisonská krize - život ohrožující situace Hyposekrece kortizolu •Aldosteron –Nejdůležitějším stimulem pro sekreci je angiotenzin II, který se tvoří při poklesu renálního perfúzního tlaku –Účinek prostřednictvím CRH a ACTH je malý RAAS Nadledviny: Aldosteron: Charakteristika •steroidní hormon •řízení sekrece systémem RAAS •ACTH není zpětná vazba (!) •Funkce: retence sodíku a vody, vylučování draslíku • Poruchy: Connův syndrom lhypertenze lhypokalémie Addisonova choroba Nadledviny: Dřeň • Adrenalin a noradrenalin – deriváty aminokyselin • • • • • • • • • • Účinek na: Adrenalin Noradrenalin Srdce Posiluje všechny vlastnosti srdečního svalu (inotropii, chronotropii, dromotropii, bathmotropii) Posiluje hlavně inotropii Cévy Vazodilatace ve svalech a v CNS Vazokonstrikce v kůži a útrobách (GIT, ledviny) Povšechná vazokonstrikce Tlak krve Zvyšuje systolický tlak Zvyšuje diastolický tlak Metabolismus Stimuluje metabolismus cukrů Stimuluje metabolismus tuků Adrenalin Noradrenalin Srdce pozitivně inotropní, chrono-, dromo- a bathmotropní účinek pozitivně inotropní účinek Cévy vazodilatace ve svalech a v CNS vazokonstrikce v kůži a útrobách (GIT, ledviny) vazokonstrikce Tlak krve zvyšuje systolický tlak zvyšuje systolický i diastolický tlak Metabolismus stimuluje metabolismus cukrů stimuluje metabolismus tuků Hypersekrece: feochromocytom Ø hypertenze (záchvatová) à bolesti hlavy, nervozita, třes, úzkost Ø tachykardie Ø bledost, pot Hypotalamicko - hypofyzárně – tyreoidální osa •Uvolňování hormonů š.ž. funguje na úrovni TRH resp. TSH •Negativní zpětná vazba díky působení T3 •Tyreoglobulin –Glykoprotein tvořený ve folikulárních buňkách štítné žlázy –Váže na sebe jodidy a ty se z něj posléze uvolňují •TBG • Štítná žláza •Tvorba hormonů •tyroxin - T4, •trijodtyronin - T3 • • •závislá na přívodu jódu potravou nebo pitnou vodou. •Složená z folikulů, vyplněných koloidem •Koloid = zásoba hormonů ve vazbě na tyreoglobulin •Mezi folikuly jsou uloženy parafolikulární buňky, které produkují hormon kalcitonin •Zásoba tyreoglobulinu normální štítné žlázy vystačí asi na 100 dnů DA9C31FF5 •Jód je vychytáván z krve jako anorganická sůl (jodid sodný nebo draselný) a zabudováván do tyrozinové molekuly tyreoglobulinu, tvořené ve folikulárních buňkách •Jodované zbytky tyrozinu (MIT = monojodtyrozin, DIT - dijodtyrozin) se kondenzují a tvoří jodtyroniny T3 (MIT + DIT) a T4 (DIT + DIT). •Po sekrečním podnětu (TSH) se endocytózou vrací z koloidu do buněk a exocytózou z buněk do krve. Regulace sekrece •Hypotalamický TRH a hypofyzární TSH. •TSH se vyplavuje v pulsech a také v denním rytmu •Vysoké hladiny T3 a T4 inhibují zpětně tvorbu TSH. •Proto se hladiny TSH zvyšují při poškození štítné žlázy a snižují při hypertyreóze (utlumena reakce hladiny TSH a TRH). Účinky hormonů štítné žlázy •V krvi vázány na TBG (tyroxin vázající globulin) a TBPA (tyroxin vázající prealbumin). •Jen 0,04% T4 a 0,4% T3 jsou ve volné formě. •Metabolicky účinné jsou jen volné hormony. •T4 se ve tkáním metabolizuje na účinnější T3 (když jeho potřeba stoupá) nebo na reverzní (biologicky neúčinný) T3 (rT3) (když jeho potřeba klesá). Účinky hormonů štítné žlázy •Vývoj člověka - morfologický (diferenciační) faktor - vývoj lidského mozku (intrauterinně i těsně po narození). •Atyreóza plodu vede ke vzniku kongenitálního kretenizmu. •Snížená produkce T3 a T4 u novorozenců bez léčení - irreverzibilní mentální retardace. • Účinky hormonů štítné žlázy •Hlavně - metabolický •Zvyšují metabolismus a spotřebu kyslíku ve všech tkáních těla (kromě mozku, sleziny a varlat - chybí receptory) •- mozek chráněn před nedostatkem kyslíku •při celkovém hypermetabolizmu. Účinky hormonů štítné žlázy •V srdci •pozitivně chronotropní a inotropní účinek (podobně jako katecholaminy - T3 a T4 zvyšují počet adrenoceptorů v srdci) •Projevem hypotyreózy je bradykardie a redukce srdečního výkonu •Projevem hypertyreózy je tachykardie • Účinky hormonů štítné žlázy •Důsledek hypertyreózy je zvýšení krvetvorby zprostředkované erytropoetinem •T3 a T4 potencují účinek kortizolu •T3 a T4 zrychlují nervovou odpověď •Hypertyreóza vede k osteoporóze (urychlená resorpce kostí) •Při hypotyreóze stoupá cholesterolémie, při hypertyreóze klesá. thyroid_overview - 1 regulacethyr Přední část hypothalamu Stopka hypofýzy Hypertyreóza •Stav hypermetabolismu a hyperaktivity kardiovaskulárního a neuromuskulárního systému indukovaný vysokými hladinami hormonů štítné žlázy •akcelerace fyzických a mentálních procesů •tremor •nervozita •redukce hmotnosti •exoftalmus • Hypertyreóza uprimární postižení •Gravesova-Basedowa choroba (difuzní toxická struma) •toxický adenom •T3 tyreotoxikóza usekundární hypertyreozy •při Hashimotově nemoci •při subakutní tyreoditidě •u folikulárních karcinomů štítné žlázy •u adenomů hypofýzy hypothyreoza1 Hypotyreóza uprimární postižení ––nedostatečnost štítné žlázy •Vrozená •Lymfocytární tyreoiditida •Deficience jódu •Thyroidectomie usekundární postižení – nedostatečnost hypofýzy fig11-4 hypot4 Novorozenecký screening hypotyreózy •Incidence 1 : 5 000 •Screening u novorozenců •Neléčené onemocnění – mentální postižení dítěte Vliv hypotyreózy matky na mentální vývoj dítěte •Studie provedená na 25 000 vzorcích •Děti (6-9 let) matek s poruchou funkce štítné žlázy –IQ v 15% nižší než 85 •Kontrolní skupina euthyroidních a léčených matek –IQ dětí jen v 5% nižší než 85 Cells of the Islets of Langerhans Islets&Exocrine2 pancreas Beta buňky - INSULIN Alfa buňky - glukagon Delta buňky - somatostatin Pankreas http://www.cdha.nshealth.ca/transplantservices/imagestransplant/pancreas.gif http://cal.man.ac.uk/student_projects/2000/mnby7lc2/pancreas.htm •1922: Objev insulinu jako metabolického • regulátoru – Dr. Fredrick Banting,Univerzita • Toronto (+ Charles Best – student medicíny) • •1950: Objev, že utilizace glukózy je • zprostředkována zvýšenou permeabilitou • buněčné membrány pro glukózu • •1971: Objev insulinového receptoru • - nezbytný pro zprostředkování vlastního • účinku • •1991: Objev Insulinového receptorového substrátu 1 (IRS-1) • banting INSULIN Dr. Fredrick Banting insulin insulin Patofyziologie diabetu mellitus Definice DM •DM je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykemií v důsledku nedostatečného účinku inzulinu –absolutní deficit –relativní deficit •chronická hyperglykemie vede ke vzniku pozdních projevů (komplikací) DM –sítnice –ledviny –nervy –velké cévy Diagnostika DM •(1) klasické symptomy diabetu + náhodná glykemie ³11 mmol/l –náhodná = kdykoliv během dne bez ohledu na poslední jídlo –klasické symptomy = polyurie, polydipsie •(2) FPG (fasting plasma glucose) ³6.7 mmol/l –nalačno = min. 8 h od posledního jídla •(3) 2-h PG (postprandial glucose) ³11 mmol/l během oGTT –75g glukózy rozpuštěné ve vodě Regulace glykemie •hormonální –hlavní •inzulin •glukagon –modulující •glukokortikoidy •adrenalin •růstový hormon •nervová –sympatikus –parasympatikus Vzájemné přeměny látek v intermediárním metabolizmu Jak se dostává glukóza do buňky ? Glukozovy transporter Inzulin – dependentní glukózový transporter (GLUT 4) 1.Vazba inzulinu na inzulinový receptor na povrchu buněčné membrány. 2.Tvorba intracelulárního signálu 3.Inserce GLUT4 z neaktivního místa do b. membrány 4.Transport glukózy přes buněčnou membránu Inzulin •exocytózou do portální krve –50% odbouráno při prvním průchodu játry •denní produkce ~20-40 U –1/2 bazální sekrece –1/2 stimulovaná •bazální sekrece pulzatilní –5-15 min intervaly •stimulovaná – glukóza, AK, MK, GIT hormony –časná fáze (hotový inzulin) –pozdní fáze (syntéza de novo) proinsulin insulin Langerhansovy ostruvky Langerhansovy ostrůvky Syntéza inzulinu Vztah glykemie - sekrece inzulinu Inzulinový receptor Inzulin receptory B Z hlediska působení inzulinu rozeznáváme tkáně: •inzulindependentní –svalová a tuková tkáň •integrace GLUT4 do cytoplazmatické membrány •facilitovaná difuze glukózy a následná tvorba zásob –játra •stimulace glykogenolýzy •inhibice glukoneogeneze •non-inzulindependentní –všechny tkáně (vč. svalů, tuku a jater) •transport glukózy závisí –na koncentračním spádu –hustotě transportérů (GLUT1, 2, 3, 5, …) –intenzitě glykolýzy • Diabetes mellitus •je heterogenní syndrom charakterizovaný hyperglykemií způsobenou funkční deficiencí účinku inzulinu, a to buď v důsledku jeho úplného chybění nebo periferní rezistence k působení inzulinu • •prevalence DM –celkové populaci cca 5% –nad 65 let je to již 20% • Příčiny inzulinové deficience •absolutní –destrukce b buněk Langerhansových ostrůvků • •relativní –abnormální inzulin •abnormální molekula inzulinu (mutace) •defektní přeměna preproinzulínu na inzulin •cirkulující protilátky proti inzulinu nebo receptoru –inzulinová rezistence v cílové tkáni •receptorový defekt •postreceptorová porucha • Patogeneze nedostatku inzulinu Nedostatek inzulínu Klasifikace DM I. DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus typu 1 (T1DM) Diabetes mellitus typu 2 (T2DM) Gestační diabetes mellitus Další specifické typy - genetické defekty funkce β buněk (zejm. MODY) - geneticky založené abnormality inzulinového receptoru - choroby exokrinního pankreatu - endokrinopatie - iatrogenní - některé další genetické syndromy II. PORUŠENÁ GLUKÓZOVÁ TOLERANCE (PGT) -s obezitou -bez obezity -spojená s jinými syndromy a stavy DM 1. typu (dříve IDDM) •selektivní destrukce b-bb LO (autoimunitní) u geneticky disponovaných jedinců –chrom. 6 - HLA (DR3-DQ2 a DR4-DQ8) –chrom. 11 - gen pro inzulin (VNTR) •autoimunita –provokace infekcí (viry) –zprostředkovaná T-lymfocyty, ale tvoří se i protilátky proti b buňkám (ICA, GAD) •manifestace obvykle v dětství •absolutní závislost na exogenním inzulinu • • DM 2. typu (dříve NIDDM) •nerovnováha mezi sekrecí a účinkem inzulinu •genetická predispozice – polygenní –inzulinová rezistence –porucha sekrece •při manifestním T2DM současně přítomná inzulinová rezistence i porucha sekrece inzulinu –v důsledku faktorů zevního prostředí –typicky ve středním věku •90% jedinců obézních – metabolický syndrom • Inzulinová rezistence •stav, kdy fyziologické množství inzulinu nevyvolá adekvátní odpověď •vede ke kompenzatornímu hyperinzulinismu •ten dále zhoršuje situaci down-regulací inzulinových receptorů scooping insulin_resistance Maturity-onset diabetes of the young (MODY1-6) •skupina monogenních autozomálně dominantních typů DM •manifestace v dětství, adolescenci či časné dospělosti –familiární výskyt diabetu s mendelistickým přenosem •geneticky podmíněná dysfunkce b-buněk –ale dlouhodobě měřitelný C-peptid bez známek autoimunity •dvě podskupiny –MODY v důsledku mutací v glukokináze (MODY2) •glukokináza = glukózový senzor (vázne uvolňování a produkce •inzulinu) •lehčí forma bez výrazného rizika pozdních komplikací –MODY v důsledku mutací v transkripčních faktorech (ostatních 5 typů) •těžké defekty b-buněk progresivně vedoucí k diabetu se závažnými pozdními následky •postižena glukózou stimulovaná tvorba a uvolnění inzulinu a proliferace a diferenciace b-buněk • Základní charakteristiky T1DM, T2DM a MODY T1DM T2DM MODY Nástup mládí (výjimečně v dospělosti LADA) dospělost mládí Gen. predispozice ano (oligogenní) ano (polygenní) ano (monogenní) Klinická manifestace často akutní pozvolná či náhodné zjištění pozvolná Autoimunitní proces ano ne ne Inzulinová rezistence ne ano ne Závislost na inzulinu ano ne ne Spojení s obezitou ne ano ne Klinický obraz manifestního DM •důsledkem vzestupu osmolality krve, osmotické diurézy a dehydratace –klasické příznaky •polyurie (nokturie) •žízeň •polydipsie •únavnost a malátnost •přechodné poruchy zrakové ostrosti •poruchy až ztráta vědomí •dech páchnoucí po acetonu –další příznaky •časté infekce močového ústrojí a kůže •zvýšená kazivost chrupu a paradentóza •extrémní hyperglykemie (>40 mmol/l, osmolalita >350 mosmol/l) –diabetická ketoacidóza •hyperketonemie, metabolická acidóza a hyperglykemie –hyperosmolární neketoacidotická hyperglykemie •hyperglykemie, dehydratace a prerenální uremie bez výrazné ketoacidózy –laktátová acidóza •terapii biguanidy (typ perorálních antidiabetik) •přidruženými hypoxickými stavy (sepse, šok, srdeční selhání) Pozdní projevy (komplikace) DM •mikrovaskulární –diabetická retinopatie –diabetická nefropatie –diabetická neuropatie (senzorická, motorická, autonomní) •makrovaskulární –zvýšená prevalence ICHS, ICHDK, COM •kombinované –diabetická noha •další –periodontitida, katarakta, glaukom Glykace proteinu Neuropaticky vred Orální glukózový toleranční test