- Patofyziologie endokrinního systému I 201497wb Signalizace mezi buňkami Signál je receptorem zachycen buď na vnějším povrchu buňky nebo v cytoplazmě Co musí buňka vnímat? • přítomnost živin/růstových faktorů • přítomnost toxických látek • přítomnost signálů produkovaných okolními buňkami (podmínka správného růstu, vývoje celého mnohobuněčného organismu – koordinace) Princip signalizace - úlohu signálů zajišťují speciální molekuly - pro jejich detekci jsou buňky vybaveny příslušnými receptory Buňka je běžně vystavena mnoha signálům zároveň každá buňka disponuje sadou receptorů, které určují na jaké signály bude reagovat zelená šipka: přežití červená šipka: dělení černá šipka: diferenciace Uvnitř buňky přítomnost komplexu signál-receptor vyvolá specifickou odpověď •změnu genové exprese •změnu aktivity metabolických enzymů •změnu konfigurace cytoskeletonu •změnu permeability membrány pro ionty •aktivaci syntézy DNA •smrt buňky Zastavení buněčné odpovědi je podmíněno degradací nebo inaktivací signální molekuly Rozdělení signálních drah podle rychlosti reakce 3 fáze zpracování signálu 1. Přijetí signálu a jeho konverze do „srozumitelné“ podoby 2. Přenos signálu buňkou 3 fáze zpracování signálu 3. Buněčná odpověď 3 fáze zpracování signálu Rozdělení signálů živočišných buněk podle dosahu • endokrinní (velká vzdálenost, krevní tok, difúze) • parakrinní (do mimobuněčných tekutin, lokální účinek) • synaptické (neurony) • přímý kontakt (signální molekula je ukotvena v membráně a zároveň vystavena receptoru cílové buňky) •autokrinní (buňka produkční je zároveň buňkou cílovou) Některé buňky využívají i přímého propojení se sousedními buňkami Typy signálů •proteiny •peptidy •aminokyseliny •nukleotidy •steroidy •mastné kyseliny a jejich deriváty •plyny Význam rozpustnosti signální molekuly 1.Hydrofilní signály -neprocházejí plazmatickou membránou - -vážou se na povrchové receptory - -z krve se odstraňují během několika minut - -zprostředkovávají krátkodobé odpovědi Význam rozpustnosti signální molekuly 2. Lipofilní signály -v krvi se pohybují prostřednictvím nosičů - -volně procházejí plazmatickou membránou - - vážou se na cytoplazmatické nebo jaderné receptory - -v krvi perzistují hodiny až dni - -zprostředkovávají dlouhodobé odpovědi (výjimka prostaglandiny) Endokrinní systém •Hypothalamus •Hypofýza (adenohypofýza, neurohypofýza) •Periferní endokrinní žlázy •Cílové tkáně (buňky) - = specializované, vysoce účinné organické molekuly produkované endokrinními buňkami na specifické podněty, působící na specifické cílové buňky q Cílové buňky jsou vybaveny receptory (protein, glykoprotein), které vážou hormony (vysoká afinita a specificita) q Vazba hormonu na receptor BIOLOGICKÁ ODPOVĚĎ CÍLOVÉ BUŇKY HORMONY Hormony se podílejí na řízení: 1. Trávení, využití a tvorbě zásob živin 2. Růstu a vývoje 3. Metabolismu iontů a vody 4. Reprodukce A) Účinek hormonu se může projevit pouze tehdy, je-li v cílové buňce přítomen specifický receptor H + R ® H . R komplex spouští biologický účinek Tvorba komplexu závisí na: a) koncentraci hormonu b) afinitě receptoru pro hormon B) Omezení distribuce hormonů – cévní uspořádání (hypotalamus – hypofýza, vyšší koncentrace než v systémovém oběhu) C) Místní přeměna na více aktivní formu (přítomnost enzymů, testosteron na DHT - prostata) Specifita receptorů Mechanismus zpětné vazby – negativní q pozitivní (autokrinní) a) jednoduchá b) komplexní - víceúrovňová Princip řízení DA9C30FF3 DA9C30FFU1 DA9C30FFU2 Hormony a jejich receptory DA9C30FF4 a)Endokrinní část pankreatu b)Příštitná tělíska c)Dřeň nadledvin d)Renin-angiotensinový systém Žlázy nezávislé na ose hypotalamus-hypofýza: DA9C30FFU3 DA9C30FFU4 Negativní zpětná vazba Regulační osy Hypotalamus Adenohypofýza Cílová žláza Komplexní zpětná vazba Hormon cílové žlázy Biologický účinek + RH + Tropní hormon TSH negfeed http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/basics/control.html q plazmatická hladina hormonů : 10-9 - 10-12 mol/l (1 molekula hormonu v 50 milionech molekul vody) q působení hormonu založeno na aktivaci jednotlivých enzymových reakcí kaskáda postupně se zvyšujících členů signálních molekul Zesílení signálu q v cílové struktuře ovlivnění více procesů (př. insulin v kost.svalu: uptake glukozy příjem AMK glykogeneze syntéza proteinů stimulace glykolýzy inhibice proteolýzy) q stejný hormon - různý účinek v různých tkáních Pleiotropní účinek Multiplicita qvstupní informace z různých zdrojů integrovaná odpověď na různé podněty (př. glycidový metabolismus v játrech – insulin, glukagon, adrenalin, glukokortikoidy) Sekrece hormonů qstimulovaná nebo inhibovaná definovanými působky z krve qvnější faktory •rytmy (minuty, dny, měsíce) •reflexně (dřeň nadledvin) q AMINY (z tyrosinu, malá velikost, hydrofilní) - hydroxylace benzenového jádra- katecholaminy - navázání jódu na benzenové jádro - thyroidní hormony - q PEPTIDY/PROTEINY (různá velikost molekuly, různé skupiny = rodiny: Insulinová – insulin, ILFI, ILFII, relaxin Glykoproteinová – LH, FSH, TSH, hCG Růstového hormonu – RH, PRL, hCS Sekretinu – sekretin, glukagon) - seskupení podle homologní sekvence AMK a struktury – vývojem z původního „prahormonu“ (platí i pro receptory) Chemická charakteristika hormonů - podle biologické aktivity - 6 skupin: 1. glukokortikoidy (kortizol) – regulace metabolismu 2. mineralokortikoidy (aldosteron) – regulace Na+ a K+ 3. androgeny (testosteron) – testes, kůra nadledvin 4. estrogeny (estradiol) – ovarium, placenta 5. progestiny (progesteron) – ovarium, placenta – těhotenství 6. kalciferol (1,25 dihydroxycholekalciferol) – Ca2+ Steroidy q Preprohormon: ER q Prohormon: a) Golgi aparát (glykosylace a spojování podjednotek) b) sekreční váčky – proteolýza q Hormon + residua - prohormon – zdroj více signálních molekul (propresofyzin – ADH + neurofyzin) Uvolnění - exocytózou - závislá na koncentraci [Ca2+]i, cAMP (PK), systém mikrotubulů a mikrofilament - výskyt prekurzorů (nižší biologický účinek) - význam při nadprodukci Tvorba peptidových a proteinových hormonů http://www.lib.mcg.edu/edu/eshuphysio/program/section5/5ch1/s5ch1_30.htm page30b Syntéza peptidových hormonů - preprohormony -závisí na místu syntézy a místu působení Transport krví: a)rozpustné ve vodě – aminy a peptidové hormony b) nerozpustné ve vodě – steroidní hormony a TH 90 % vázané na plazmatické proteiny – specifické 1 – 10 % volné Transport hormonů Endokrinní buňka Volný hormon Receptor Hormon vázaný na transportní protein Metabolismus Biologický účinek Stanovení celkové koncentrace = proteinové nebo glykoproteinové molekuly lokalizované v membráně nebo uvnitř buňky q Schopnost rozpoznat a navázat hormon q Spuštění biologického účinku = v endokrinním systému je základ komunikace mezi buňkami založen na receptorech Receptory REGULACE POČTU RECEPTORŮ 1. „Down regulace“ – nadbytek hormonu 2. „Up regulace“ ZMĚNA CITLIVOSTI RECEPTORŮ - dlouhodobé vystavení působení hormonu - snížení odpovědi na další působení desensitizace - homologní (stejný hormon) heterologní · · Membránové receptory - velké glykoproteiny, často z podjednotek · - typicky 7x membránou · - po aktivaci: odisociace od hormonu nebo endocytóza komplexu, opak degradace v lysozómech orecyklace Intracelulární receptory q - lipofilní hormony: Thyreoidní Steroidní Vitamín D vstupují do buňky nebo až do jádra, tam se vážou na receptor (velký oligomerní protein) · - C-terminální doména – váže hormon, zajišťuje specificitu pro hormon - - Střední doména - váže DNA (HRE, hormone regulatory unit, 8-15 bazí) - zajišťuje specificitu pro gen · - N-terminální doména – aktivace RNA polymerázy Poruchy sekrece hormonů Poruchy sekrece hormonů •Hypofunkce •Hyperfunkce • • •Primární – dochází ke změněné sekreci hormonů, které svým účinkem působí změnu buněčného metabolismu, nebo změnu genové exprese v buňkách cílových tkání •Sekundární – nadměrná stimulace nebo inhibice normální periferní endokrinní žlázy •Terciární – změny v sekreci hormonů periferních žlaz způsobená vícestupňovou regulací Diagnostika •Analýza hladin hormonů –Tonická sekrece –Pulsní sekrece •Dynamické testy •Dochází zde ke koordinaci funkcí autonomního nervového systému, somatického nervového systému, zánětových faktorů a dalších vlivů s fcemi EŽ s cílem udržovat HOMEOSTÁZU vnitřního prostředí • •Různé anatomické části hypotalamu plní spec. fce: –Produkce hormonů – stimulace endokrinně aktivních buněk adenohypofýzy –Tvorba vazopresinu (ADH) a oxytocinu –Termoregulace –Ovlivňování činnosti autonomního nervstva a reflexního chování –Regulace množství tukové tkáně –Řízení příjmu potravy Hypothalamus •Funkce hypotalamu: 1.regulace vegetativních funkcí (tlak, pulz, teplota, spánek) 2.metabolických funkcí (příjem a výdej tekutin, potravy...) 3.endokrinní regulace: • •a) liberiny: tyreoliberin TRH • gonadoliberin Gn-RH • korikoliberin CRH • somatoliberin GH-RH •b) statiny: somatostatin SR-IH • kortikostatin CR-IH • prolaktostatin PIH-dopamin • •c) hormony neurohypofýzy (antidiuretický hormon, oxytocin) Hypothalamus Poruchy hypotalamu -tumory, záněty, degenerativní procesy, operace, vrozené poruchy, traumata • 1.poruchy termoregulace 2.poruchy spánku 3.poruchy regulace příjmu potravy 4.pubertas praecox 5.chorobné návaly vzteku 6.diabetes insipidus Adenohypofýza •Hormony: -somatotropní STH -tyreotropní TSH -folikuly stimulující FSH -luteinizační LH -adrenokortikotropní ACTH • (vznik z proopiomelanokortinu: ACTH,beta-endorfin, beta-lipotropin, melanostimulační hormon MSH) - • Regulace činnosti adenohypofýzy -zpětná vazba z periferie (např. T3,T4) -řízení hypotalamické (liberiny, statiny) Poruchy funkce adenohypofýzy 1.) snížení činnosti: panhypopituitarismus jeden nebo dva hormony 2.) zvýšení činnosti: pouze jednotlivé hormony (adenom), často spojen s hypofunkcí ostatních hormonů 3.) lokální syndrom z útlaku: bolesti hlavy, poruchy zraku Akromegalie -nadprodukce STH v dospělosti (v dětství gigantismus) -adenom -bolest hlavy, růst akrálních částí těla (nos, uši, brada, tlapovitá ruka, makroglosie, kardiomegalie, hypertenze), kloubní potíže, změny vizu (útlak chiasma opticum) •- při progresi hypopituitarismus ostatních hormonů (nedostatek gonadální, adrenální) Cushingova choroba -nadprodukce ACTH -většinou adenom adenohypofýzy -projevy podobné Cushingovu syndromu perifernímu (obezita, hypertenze, diabetes, strie, psychosyndrom...), někdy hyperpigmentace (nadprodukce MSH) • •Terapie: -operace event. + radioterapie -po operaci substituce hormonů Prolaktinom -adenom adenohypofýzy -zvýšená produkce prolaktinu -u žen poruchy plodnosti, menstruace, galaktorea -u mužů neplodnost, poruchy spermiogeneze, gynekomastie - Hypopituitarismus -snížení funkce hypofyzárních hormonů -izolované nebo kombinované Příčiny: expanzivní procesy (nádor, metastáza, krvácení), zánět - procesy v hypofýze event. v hypotalamu Projevy: -snížení STH, poté gonadotropní, TSH, ACTH -STH: hypofyzární nanismus, dospělí: snížená svalová síla, tuk v oblasti břicha, osteoporoza,hypoglykemie -TSH: hypotyreoza -ACTH: centrální hypokortikalismus (nejsou pigmentace) -LH,FSH: poruchy sexuálního chování Hypofyzární koma -akutní destrukce hypofýzy (krvácení, infekce,úraz..) -pokles teploty až na 32 stupňů, chladná bledá suchá kůže, apatie, poruchy vědomí, hypotenze, křeče, hypoventilace -hypoglykemie, acidoza, dehydratace (podobné Addisonově krizi + hypotyreoze) Diabetes insipidus centralis -snížení tvorby ADH (antidiuretický hormon) v hypotalamu •Příčiny: - autoimunitní poruchy • - expanzivní procesy hypotalamu • - operace, úraz, zánět mozku •Projevy: -neschopnost ledvin koncentrovat moč: polyurie 8-20 litrů denně, vysoká žízeň (polydypsie) -možná i těžká dehydratace Předčasná puberta-pubertas praecox •- telarché (růst prsů) začátek mezi 8,5-13 lety -menarché (menstruace) v průměru 12,5 let -chlapci (zvětšování varlat, růst pohl. orgánů) 9,5-13,5 let, • maturace zevního genitálu cca za 3 roky •Předčasná puberta: •nástup fyzických známek dospívání: dívky před 8 rokem • chlapci před 9 rokem •Pravá předčasná puberta: pubertas praecox vera •- závislá na gonadotropin-releasing hormonu hypotalamu •Nepravá předčasná puberta: pseudopubertas praecox •- nezávislá na GnRH Poděkování •V této prezentaci jsou použity materiály s laskavým svolením: •Prof. RNDr. Jana Šmardy, CSc. •Doc.RNDr. Jany Šmardové, CSc.