‹#›
1


‹#›
2
Xeno-  a  farmako-
biochemie
©  Biochemický ústav LF MU   (V.P.)   2010

‹#›
3
biodostupnost

‹#›
4
Scan0002

‹#›
5
xeno2

‹#›
6


‹#›
7
oxygenasy1

‹#›
8
oxygenasy2

‹#›
9
Oxygenasy
katalyzují přímou reakci substrátu s molekulárním
kyslíkem – O2   (dikyslíkem).
Dioxygenasy
-  reakce 2 atomů kyslíku se substrátem:
   R  +  O2   ®   RO2               - neuplatňují se
Monooxygenasy
- jen  jeden atom  z dikyslíku reaguje se substrátem,
  druhý kyslíkový atom je redukován na vodu a to
  vodíky,  které poskytne  NADPH + H+ .

‹#›
10
Monooxygenasy
RH  +  O2  +  NADPH  +  H+   ®
 ®  ROH  +  H2O  +  NADP+
Monooxygenasy = „oxygenasy se smíšenou funkcí“
Smíšená funkce:   oxygenace  substrátu  RH
oxidace  NADPH
                                      ( Monooxygenasy se uplatňují v hydroxylacích
                                        v 1. fázi metabolismu xenobiotik ).

‹#›
11
Pentosafosfátová dráha

jako zdroj NADPH + H+

‹#›
12
Pentosafosfátový cyklus,
lokalizace :
●  játra                                ●  varlata
●  tuková tkáň                    ● mléčná žláza
                                               (jen v období laktace)
●  nadledviny
                                           ●  erythrocyty
●  štítná žláza
                                           ●  lokalizace v buňkách:
cytosol
●  oxidační část pentosafosfátové dráhy je zdrojem redukované formy NADP+
    (tj.  NADPH + H+  ,  nezaměňovat s redukovanou formou NAD+  !!)
●  oxidační fáze cyklu je nevratná,  neoxidační fáze vratná je a funguje i v jiných orgánech

               (zdroj ribosa-fosfátů)
●  syntézy dehydrogenas jsou indukovatelné insulinem

‹#›
13
Pentosafosfátový cyklus,
oxidační část (1) :
                           Glc-6-P-dehydrogenasa
  β-D-Glc-6-P                                               lakton 6-P-glukonové kys.

‹#›
14
Pentosafosfátový cyklus,
oxidační část (2) :
   hydrolýza laktonu
(=  cyklického esteru)
6-P-glukonová kys
glukonolakton hydrolasa

‹#›
15
Pentosafosfátový cyklus,
oxidační část (3) :
   dehydrogenasa
6-P-glukonové kys.
3-oxo-6-P-glukonová kys.
„Cílem“ reakce je získat β-keto- (= 3-oxo-) kyselinu.
Ta spontanně dekarboxyluje,  produktem reakce je pak pentosa.

‹#›
16
Pentosafosfátový cyklus,
oxidační část (4) :
ribuloso-5-P
spontanní dekarboxylace β-ketokyseliny
(viz též dále:     acetoctová kys.  →   aceton,
                       oxaljantarová kys.→ 2-oxoglutarová)

‹#›
17
Příklady jiných spontanních dekarboxylací β-ketokyselin :
acetoctová kys.  →   aceton
oxaljantarová kys.  →   2-oxoglutarová
                                      (α-ketoglutarová)
                         Řetězec β-ketokyseliny je zde  „schován“
                         ve struktuře  (zeleně).
                         Kys. oxaljantarová vzniká dehydrogenací isocitrátu
                         a po dekarboxylaci  (fialově)  skýtá 2-oxoglutarovou
                         kyselinu   (Krebsův cyklus).

‹#›
18
Hydroxylace vyžaduje aktivaci dikyslíku. Tu zprostředkuje
cytochrom P450.
(Název: cytochromy P450 absorbují světlo s absorpčním maximem
při 450 nm,  když je na ně vázán CO.   „P“ = pigment).
Jsou to v membráně ER zakotvené bílkoviny, zajišťující přenos
elektronů z vodíků  NADPH + H+ .
Monooxygenasy a cytochrom P450:
NADPH  ®  flavoprotein  ®  adrenodoxin  ®  cyt P450
 Adrenodoxin je protein s nehemovým železem. Přijetí
 elektronu cyt P450 vyvolá změnu Fe3+ ® Fe2+.  Jedině tento
 oxidační stav Fe je schopen vázat dikyslík  (shodné u Hb!!).
 Druhý přenesený elektron slouží k rozvolnění dvojné vazby
 již navázaného dikyslíku. Vznikají radikály: R• ze substrátu
 RH (odnětím vodíku) a •OH z původního dikyslíku.
 Následuje vytvoření –OH skupiny z obou radikálů.

‹#›
19


‹#›
20
AD

‹#›
21
aldehyd
hydrát
aldehydu
(nikoliv alkohol!)
kyselina
Oxidace aldehydu na kyselinu :

‹#›
22
skenovat0007
Odbourání
alkoholu :
muž:
~ 0,1 g EtOH . h-1. kg-1
žena:
~ 0,085 g EtOH . h-1. kg-1
oxid uhličitý:
vasodilatace,
zvýšení resorpce
cukr / slad:
snížení resorpce
aromatické látky /
hořčiny / byliny:
zvýšení resorpce

‹#›
23
xeno

‹#›
24
anesth

‹#›
25
hydroxylace1

‹#›
26
hydroxylace2

‹#›
27
hydroxylace3

‹#›
28
hydroxylace4

‹#›
29
hydroxylace5

‹#›
30
konjugAA1

‹#›
31
konjugAA2

‹#›
32
konjugAA3

‹#›
33
konjugAA4

‹#›
34
LTC:    GSH
LTD:    Cys-Gly
LTE:    Cys

‹#›
35
de

‹#›
36
dealkylace

‹#›
37
deaminace

‹#›
38
sulfid

‹#›
39
acyl1

‹#›
40
alkyl

‹#›
41
konjugace

‹#›
42
Glc-1-P
UTP
UDP-Glc
anhydridová vazba
anhydridová vazba
Vznik UDP-Glc :

‹#›
43
UDP-Glc
UDP-GlcUA
Konjugace s kys. glukuronovou
(„GlcUA“) :
steroid-3-glukosiduronát
(schematicky)

‹#›
44
PAPS

‹#›
45
„PAPS“ :
anhydridová
     vazba
=  3´- fosfoadenosin - 5´- fosfosulfát  =  „aktívní sulfát“

‹#›
46
Konjugace s kys. sírovou :
Schématicky je znázorněn  alkylsulfát  tj. ester kys sírové a 3b-OH steroidu.
Tento typ konjugátů je u steroidů méně častý než  glukosiduronát.

‹#›
47
kapacity

‹#›
48
1xeno

‹#›
49
2xeno

‹#›
50