Lékařská genetika Renata Gaillyová OLG FN Brno, LF MU Lékařská genetika • Charakteristika a historie a současný stav oboru • Genetická prevence • Genetická vyšetření – indikace, postup • Pacienti genetických poraden Lékařská genetika je interdisciplinármí obor preventivní medicíny zaměřený na minulou, současnou i budoucí generaci Lékařská genetika se snaží odhalovat příčiny závažných dědičných onemocnění, nabízí primární a sekundární genetickou prevenci. V minulosti se pouze u minority onemocnění předpokládala genetická souvislost. V současné době se pouze u minority onemocnění nepředpokládá určitá genetická závislost či podstata. Historie • J. G. Mendel - zakladatel vědního oboru • 1865 - Mendelovy zákony • 1915 založena eugenická společnost • 1939-1945 II. světová válka - Raseenhygiene • 1948 - totalita - Lysenko - genetika označena za buržoazní pavědu Historie - svět • 1944 - funkce DNA • 1953 - struktura DNA • 1956 - 46 chromosomů u člověka • 1957 - léčba fenylketonurie • 1959 - M. Down - 47, XX, +21 • 60. léta - založeno několik genetických laboratoří • 1965 - 100. výročí Mendelových zákonů - UNESCO Historie - ČR • 1967 - Společnost lékařské genetiky • 1967 - Věstník MZ- genetika - obor • 1970 - normalizace - likvidace odborníků (Prof. Sekla, Prof. Brunecký…), popírána jedinečnost člověka, zatajovány skutečnosti o životním prostředí, útlum výuky • postupný rozvoj oboru, síť genetických poraden, rozvoj laboratoří, výuka Lékařská genetika V současné době je lékařská genetika moderní medicínský obor poskytující komplexní vyšetření a sledování pacientů a jejich rodin – genetické poradenství, - cytogenetická a molekulárně cytogenetická vyšetření - molekulárně genetická vyšetření - vyšetření postnatální a prenatální Charakteristika oboru lékařská genetika • Interdisciplinární spolupráce • Preventivní medicína • Nedirektivní přístup • Maximální množství informací rodině/pacientovi • Informovaný souhlas rodiny-pacienta • Vyšetřovací postup volí rodina/pacient Genetické pracoviště • Genetická poradna - ambulance • Laboratoře cytogenetické (prenatální, postnatální, molekulárně cytogenetické, onkocytogenetické) • Laboratoře DNA/RNA diagnostiky (monogenně podmíněná onemocnění, onkogenetika, identifikace jedinců..) Incidence vývojových vad a geneicky podmíněných chorob • Geneticky determinované poruchy jsou příčinou patologie u 3-5% novorozenců. • Až 80% samovolných potratů ( 15% z poznaných těhotenství) je podmíněno genetickou poruchou. • Geneticky determinované poruchy se manifestují v průběhu celého života. Genetická onemocnění • Vrozené chromosomové aberace • Monogenně podmíněné nemoci • Polygenně a multifaktoriálně dědičná onemocnění • Mitochondriální choroby Zastoupení genetických chorob a vývojových vad podle etiologie • 0,6 % populace má vrozenou chromosomovou aberaci • incidence vážných monogenně podmíněných chorob odhadnuta na 0,36% u živě narozených novorozenců (studie na 1 000 000 dětí), méně než 10% se manisfestuje po pubertě • až 80 % populace onemocní do konce života multifaktoriálně podmíněnou chorobou (genetická predispozice + vliv zevního prostředí) Prevence v lékařské genetice • Primární • Sekundární Primární genetická prevence • Preventivní postupy, které můžeme nabídnout před (optimálně plánovanou) graviditou Sekundární genetická prevence • Postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika Primární genetická prevence • Reprodukce v optimálním věku • Prevence spontánních a indukovaných mutací • Očkování proti zarděnkám • Prevence infekcí • Prekoncepční a perikoncepční péče • Vitamínová prevence velkých rozštěpových vad • Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty • Vyšetření získaných chromosomových aberací • Kontracepce, sterilizace, adopce, dárcovství gamet Reprodukce v optimálním věku • S věkem ženy stoupá riziko vzniku náhodné vrozené chromosomové aberace u potomků, hranice 35 let • S věkem mužů se může zvyšovat i riziko de novo vzniklých monogenně podmíněných onemocnění Prevence spontánních a indukovaných mutací • Zdravý životní styl • Plánované rodičovství – omezení škodlivin – léky, pracovní prostředí Očkování proti zarděnkám Prevence infekcí • Prevence rubeolové embryopathie • Prevence vrozené toxoplasmosy • Cílené vyšetření při riziku infekčního onemocnění těhotných (CMV, varicella-zoster,…) Prekoncepční a perikoncepční péče • Především gynekologická preventivní péče • Preventivní vyšetření párů s poruchami reprodukce (trombofilie, hematologické, endokrinologické, imunologické vyšetření…) Vitamínová prevence velkých rozštěpových vad • Kyselina listová v dávce cca 0,8 mg denně 3 měsíce před plánovaným početím a do konce 12. týdne gravidity Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty • Aktuální zdravotní stav • Rodinná zátěž - rodinná anamnesa – rodinný lékař • Konzultace dlouhodobé léčby vzhledem k plánované graviditě, konzultace základního onemocnění vzhledem k plánované graviditě (epilepsie, diabetes mellitus, psychosy, hypertenze, asthma bronchiale, Crohnova choroba,….) Vyšetření získaných chromosomových aberací • Preventivní vyšetření u osob vystavených rizikovému pracovnímu prostředí nebo rizikové dlouhodobé léčbě (imunosupresiva, cytostatika,….) Kontracepce, sterilizace • Kontracepce – dočasná zábrana početí při časově omezeném vlivu rizika (léčba) • Sterilizace – zábrana početí při dlouhodobě vysokém riziku postižení u potomků Adopce • Náhradní rodinná péče jako možnost volby při vysokém genetickém riziku rodiny Dárcovství gamet • Možnost dárcovství spermií, oocytů i embrya – snížení vysokého genetického rizika, reprodukční potíže Sekundární genetická prevence • Postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika Prevence sekundární • včasná diagnostika postiženého plodu • prenatální diagnostika • preimplantační diagnostika • předčasné ukončení těhotenství • zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období • presymptomatický screening • genetické poradenství Genetická vyšetření • Genetické poradenství – konzultace, genealogie • Cytogenetické vyšetření • Molekulárně cytogenetické vyšetření • DNA / RNA analýza Genetická konzultace Shormáždění informací • Osobní anamnesa • Rodinná anamnesa • Genealogické vyšetření, sestavení minimálně třígeneračního rodokmenu • Etnické informace • Konsanquinita • Nonpaternita • Životní styl Cíl genetického poradenství Stanovit přesnou klinickou diagnosu a na jejím základě vyslovit pro danou rodinu genetickou prognosu se všemi důsledky Poradenství, genetická prognóza • Povaha a důsledky postižení • Riziko rekurence v rodině • Možnost dalšího vyšetření nyní nebo v budoucnu • Možnosti pro vyšetření příbuzných – osob v riziku • Možnosti primární prevence před graviditou a sekundární prevence - prenatálního vyšetření • Doporučení sledování a léčby u specialistů • Informace a kontakty na svépomocné organizace, specializovaná pracoviště a instituce Genetické poradenství • Klinická genetika se zabývá diagnostikou dědičných chorob a stará se o jejich medicínské, sociální a psychologické aspekty • Zásadní nutností je přesná diagnóza • Vhodná péče směřuje nejen k pomoci postiženému, ale je směřována k dalším členům rodiny a to nejen současným, ale i budoucím Genetické poradenství • Specializovaná konzultace a genealogická studie partnerů, případně specializovaná laboratorní vyšetření, které mohou potvrdit nebo vyloučit podezření na genetickou zátěž v rodině • prospektivní, retrospektivní) Úlohou genetického poradenství je poskytovat pacientům s geneticky podmíněným onemocněním, případně jejich příbuzným dostatek informací o charakteru tohoto stavu, o jeho dalším průběhu, možnostech léčby a především o výši rizika opakovaného výskytu u dalších členů rodu. Pacienti genetické poradny • Zemřelí, již nežijící členové rodin • Dospělí • Těhotné ženy • Plody- budoucí děti • Děti • Partneři plánující rodičovství Děti • s vrozenými vývojovými vadami a jejich rodiny • s podezřením či potvrzením dědičné choroby a jejich rodiny • s podezřením nebo potvrzenou dědičnou poruchou metabolismu a jejich rodiny • s podezřením na vrozenou chromosomální aberaci (atypická vizáž, vývojové vady, neprospívání, předčasný porod) • děti s předčasnou či opožděnou pubertou • děti s vývojovými vadami genitálu • děti pro náhradní rodinnou péči (z kojeneckého ústavu) Děti a dospělí pacienti • s psychomotorickou retardací • s malým nebo nadměrným růstem • rodiny s výskytem onkologického onemocnění u dítěte nebo při opakovaném výskytu onkologického onemocnění v rodině Dospělí pacienti • příbuzenské páry • osoby dlouhodobě exponované škodlivinám zevního prostředí • transsexuálové • partneři léčení pro neplodnost a partneři s opakovanými spontánními potraty • dárci spermií a dárkyně vajíček Těhotné ženy • s positivní rodinnou anamnézou (neplodnost, opakované potraty, dědičná onemocnění, vývojové vady) • s nepříznivou anamnézou v těhotenství (dlouhodobé onemocnění, léky v těhotenství, akutní onemocnění v počátku těhotenství - teploty, léky, rtg vyšetření, CT, očkování, návykové látky...) Těhotné ženy • s patologickým nálezem v biochemickém screeningu • s patologickým UZ nálezem u plodu- vývojová vada u plodu • starší 35 let (event. součet věku rodičů 70 a více let) Postup při vyšetření v genetické poradně • Konzultace • Klinicko-genetiké vyšetření • Informovaný souhlas • Návrh a zahájení laboratorních genetických vyšetření • Další odborná vyšetření • Shromáždění výsledků a dokumentace • Genetická prognóza Klinickogenetické vyšetření • Somatické odchylky - stigmatizace • Vrozené vývojové vady • Psychomotorický vývoj • Mentální retardace • Dermatoglyfy Základní pojmy • Genotyp • Fenotyp • Syndrom • Sekvence • Malformace • Disrupce • Deformace • Sekvence Genotyp Soubor všech genů v genomu Fenotyp Zjistitelný projev jednoho nebo více genů Syndromologie • Syndrom je soubor charakteristických příznaků u daného postižení. Při jeho vzniku může mít vliv jeden nebo více genů. • V genetice stanovujeme často diagnosu a prognosu na základě zjevných odchylek od normy - stigmat, aniž je známa etiologie postižení. Degenerativní stigmata • Drobné odchylky od normy, které se izolovaně vyskytují v normální populaci i u zcela zdravých jedinců, ale vždy jsou pro genetika znakem, kterému je třeba věnovat pozornost a všímat si především jejich mnohočetného výskytu u jednotlivce případně kombinace s dalšími zdravotními problémy. Hlava a obličej • Epicanthy • Srostlé obočí • Nízká vlasová hranice • Nápadně dlouhé husté řasy • Vyklenuté čelo • Klenuté / oploštělé záhlaví • Nízko posazené ušní boltce ,výrůstky , dysplasie • Hypertelorismus / hypotelorismus Končetiny • Patologické dermatoglyfy: - opičí rýhy ( u 5% normální populace ) - Sydney varianta -tibiální oblouček -nápadné rýhování • nápadně dlouhé, krátké prsty • sandálový palec • rohlíčkovitý malíček – klinodaktilie Laboratorní vyšetření • Cytogenetické vyšetření - karyotyp, hodnocení mozaiky, získané chromosomové aberace • Molekulárně cytogenetické vyšetření - FISH (metafázní, interfázní), SKY, CGH • Molekluátrně genetické vyšetření - analýza DNA,RNA • Další laboratorní vyšetření • Další odborná vyšetření (neurologie, endokrinologie…) Cytogenetické vyšetření • Vrozené chromosomové aberace - stanovení karyotypu • Akutní vyšetření - novorozenci, gravidita, vitální indikace, prenatální vyšetření • Získané chromosomové aberace - riziko chemikálií, záření (před a po chemo a raditherapii…) • Interpretace výsledku, genetické poradenství Materiál pro cytogenetické vyšetření • 2-3 ml krve + 5-6 kapek Heparinu • Protřepat • Předat do laboratoře • Objednané termín vyšetření • Kultivace • Výsledek nejdříve za 7 dní, obvykle za 1 měsíc Molekulárně genetické vyšetření DNA / RNA analýza,CHG, HR-CGH, array CGH • Informovaný souhlas rodičů • Vždy doporučujeme genetickou konzultaci před vyšetřením a s výsledkem, indikace dle protokolárního postupu, optimálně klinickým genetikem • Interpretace výsledku genetikem Molekulárně genetické vyšetření DNA / RNA analýza CHG, HR-CGH, array CGH • Detekce mutací na úrovni DNA-RNA • Monogenně dědičná onemocnění • Submikroskopické změny • Onkogenetiká vyšetření Materiál pro molekulárně genetické vyšetření DNA/RNA, CHG, HR-CGH, array CGH • Materiál pro molekulárně genetické vyšetření • Obvykle krev 5-10 ml do EDTA (u dospělého a většího dítěte) • Protřepat, nemrazit • Transport do laboratoře • Pro RNA analýzu nutný transport ve specializovaných zkumavkách nebo okamžité zpracování materiálu Hodnocení • Zhodnocení výsledků všech provedených vyšetření, anamnestických údajů, zdravotní dokumentace • Potvrzení nebo stanovení diagnosy, pokud je to možné • Vyslovení genetické prognózy Vnímání a hodnocení genetického rizika a genetické prognosy je zcela individuální Vnímání rizika je ovlivněno • osobními zkušenostmi • charakterem • touhou po dítěti • počtem zdravých dětí v rodě • možnostmi prenatální diagnostiky Další sledování • Pokračování klinického sledování, kontroly v genetické poradně - zejména pokud není stanovena diagnóza • Doporučení konzultace před plánováním rodičovství • Psychologická podpora Dědičná onemocnění • Vyrovnání se s dědičným onemocněním a porozumnění povaze a důsledkům nemoci • Nutná informace o rizizích pro další členy rodiny a o možnosti preventivního a presymptomatikého vyšetření příbuzných • Nedirektivní přístup Rodinná prevence • Informace pro rodinné příslušníky • Vytypování osob v riziku • Doporučení jejich genetického vyšetření Rozhoduje rodina • Rozhodnutí rodiny není okamžité a definitivní, může se v čase měnit • Rodina si vybírá z nabídky možných postupů a vyšetření dle vlastních etických kritérií • Genetik neříká, jak by se rodina měla rozhodnout, ale jak se může rozhodnout !!! • Genetik pomáhá rodině toto rozhodnutí realizovat Metody v lékařské genetice Pozorování Genealogie Cytogenetická vyšetření DNA/RNA analýza 1869 – objev molekula DNA - švýcarský lékař Miescher vyizoloval DNA z bílých krvinek. Nedařilo se však vytvořit dostatečně čistý vzorek na to, aby DNA mohla být dále zkoumána. 1952 - objev dvojšroubovité struktury DNA 1953 - byl tento poznatek veřejně publikován autory - objeviteli Jamesem Watsonem a Francisem Crickem 1962 - Nobelova cena