Antimikrobiální terapie 4 Makrolidy, linkosamidy MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 30. 3. 2010 Makrolidy • Mechanizmus účinku : inhibice proteosyntézy na 50 S podjednotce bakteriálního ribozomu • Dobře pronikají do intracelulárního prostředí, kde se koncentrují, dosahují vysokých koncentrací ve tkáních • Bakteriostatická, po betalaktamech nejbezpečnější ATB • V praxi od 50. let, první makrolid - pikromycin objeven v r. 1950 • 1952 McGuire izoloval z Streptomyces erythreus erythromycin (první gen.), první makrolid pro praktické využití • Druhá gen. v 80 letech (roxithromycin, azithromycin, klarithromycin) Makrolidy Základní model struktury – makrocyklický laktonový kruh erythromycin, roxithromycin a klarithromycin 14 členný, azithromycin (azalid) patnáctičlenný a 16 členný laktonový kruh josamycin a spiramycin. Azitromycin, spiramycin Farmakokinetika makrolidů • Dobře pronikají do tkání, tělních tekutin,do buněk, zde dosahují významně vyšší koncentrace než v plazmě. • Starší makrolidy krátký eliminační poločas t1/2, proto dávkování 3-4x denně, novější delší t1/2, proto 1-2x denně • Pozor na subinhibiční koncentrace ve tkáních-nárůst rezistence!!! - nejhorší u azithromycinu (přetrvává dlouhodobě ve tkáních i v době výrazného poklesu jeho koncentrace v plasmě) Farmakokinetika makrolidů Rozsah průniku do tkání a kumulace a rychlost uvolňování jsou různé.Odpovídají poměrům intracelulární (tkáňové) a extracelulární (plasmatické) koncentrace a typu makrolidu tkáňová koncentrace Průnik ATB do tkáně = ----------------------------------- plasmatická koncentrace Erythromycin 10 Azithromycin více než 100 (kumulace v buňkách) PK/PD parametery makrolidů Starší typy (erythromycin, roxithromycin) jsou ATB závislá na čase (terapeutické koncentrace u erythromycinu a roxithromycinu by se neměly dlouhodobě pohybovat pod hodnotami MIC pro daného mikroba) Novější typy klarithromycin, azithromycin jsou ATB závislá na koncetraci Veličiny určující účinnost antibiotické léčby C max- maximální koncentrace po určité dávce dosažená v plasmě AUC- (area under the curve)-plocha pod křivkou poměr AUIC- AUC/MIC ATB závislá na koncentraci Antimikrobní účinnost koreluje 1) s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve). Optimální antibakteriální aktivita je AUIC 125 a více, nižší hodnoty mohou selektovat rezistentní kmeny 2) toto odpovídá hodnotě poměru Cmax : MIC, který je optimální 8-10 Cílem dávkovacího režimu u klarithromycinu a azithromycinu je dosažení maximální koncentrace účinné látky , neboli koncentrace makrolidu by měla převyšovat MIC zhruba 10x Přehled makrolidů a azalidů • I. generace: erythromycin, v praxi se neužívá • II. generace: roxithromycin (RULID); spiramycin (ROVAMYCIN) • III. generace: klarithromycin (KLACID), azithromycin (SUMAMED, ZETAMAC, AZITROX). Azithromycin je azalid, od ostatních se liší lepším intracelulárním průnikem a dlouhodobým účinkem Farmakokinetika makrolidů • Vylučování ledvinami < 10 % • Koncentrace ve žluči > 100 % • Dobrý průnik do kostí (nad 30 %) • Špatný průnik do mozkomíšního moku Spektrum účinku • Starší (50 léta) pokrývají zhruba spektrum penicilinu (G+ koky) • Nové (80 léta) účinek identický + některé G- mikroby respir. traktu, • Oba účinek na intracelulárně uložené mikroorganismy- legionelly, chlamydie, mykoplasmata, Toxoplasma gondii • Klarithromycin navíc na Helicobacter pylori • Azithromycin na Haemophillus influenzae • Oba specifický účinek na Mycobacterium avium complex Indikace erythromycinu Konsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika. Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP • Lék první volby pro mykoplasmatické pneumonie, legionellové pneumonie infekce způsobené kampylobaktery, chlamydiové pneumonie a konjunktivitidy u novorozenců a malých kojenců, profylaxi a léčbu černého kašle a záškrtu a některé vzácnější choroby • Alternativa penicilinu, amoxicilinu a oxacilinu při alergii na penicilin u streptokokové tonzilofaryngitidy, infekcí dýchacích cest a u povrchových infekcí kůže a měkkých tkání vyvolaných kmenem S. aureus • Alternativa tetracyklinu u časného stadia lymeské nemoci (ECM) a některých dalších indikací Indikace roxithromycinu a spiramycinu • Roxithromycin (RULID) není lékem volby • Je alternativou erythromycinu, penicilinových a tetracyklinových antibiotik za určitých okolností • Spiramycin (ROVAMYCIN) je lékem volby pro léčbu primární toxoplasmosy v těhotenství a makrolidem volby u astmatických pacientů či pacientů po transplantaci ledvin • Je alternativou ostatních makrolidů, penicilinů aj. za určitých okolností Indikace klarithomycinu a azithromycinu • Klarithromycin (KLACID) per os, i.v., 250-500 2x denně, t ݣeliminační poločas) je 2,6-4,4 hod,je lékem volby u infekce způsobené Helicobacter pylori v trojkombinaci s inhibitorem protonové pumpy a dalším antibiotikem a u diseminované mykobakteriózy v kombinaci s.dalšími nejméně dvěmi tuberkulostatiky • Azithromycin (SUMAMED) není lékem volby, dávkování 500 1x denně • Oba jsou alternativou jako erythromycin MLS makrolidy, linkosamidy, streptograminy • Společný mechanizmus účinku, byť jsou strukturálně odlišné • Inhibují bakteriální proteosyntézu interakcí s ribozomální funkcí • Ribozomy jsou cytoplasmatické nukleoproteinové struktury, představující základní jednotky pro syntézu proteinů • Jsou různé u prokaryont (bakterií) a eukaryont (buněčných organismů) • Tím je dáno selektivní antimikrobní působení MLS rezistence Rezistence k erythromycinu znamená rezistenci ke všem makrolidům, ale ne vždy k linkosamidům a streptograminům Bakteriální rezistence vzniká: - změnou vazebného místa (nejčastější) - enzymatickou modifikací ATB - změnou transportu - efluxní pumpy - změnou propustnosti bakteriální stěny Streptococcus pneumoniae a makrolidy 2006 2,9%, 2007 8,1% Spotřeba makrolidů (J01FA) a rezistence Streptococcus pyogenes LINKOSAMIDY Původ a historie • 1962 linkomycin izolovaný ze Streptomyces lincolnensis (Mason et al., fy Upjohn) • 1966 klindamycin – chemický derivát linkomycinu (McGehee, fy Upjohn) • 1982 pirlimycin (Garcia-Rodriguez) Chemické složení linkomycinu • 6-amino-a-thiooktapyranosid + kyselina hygrinová (odvozená z prolinu) – spojené amidovým můstkem Spektrum účinku • Podobné makrolidům: G+ koky (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky) • Prakticky neúčinné na enterokoky, hemofily, meningokoky, gonokoky, mykoplasmata • Významný účinek na anaerobní mikroby, zvláště Bacteroides fragilis • Účinek na plasmodia, babesie, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jiroveci • Klindamycin je obecně účinnější než linkomycin Mechanizmus účinku • Účinek bakteriostatický až baktericidní (u pyogenních streptokoků a pneumokoků, vzácně u jiných bakterií a ve vysokých dávkách) • Inhibice proteosyntézy u bakterií (vazba na 50S ribozomální podjednotku) Přípravky Linkomycin : Lincocin, Neloren – tablety (tobolky) obsahují 500mg báze linkomycinu – ampulky obsahují 600mg báze linkomycinu Klindamycin: Dalacin C, Klimicin – Tobolky – hydrochlorid – 150 a 300mg báze – Injekce – dihydrogenfofat – 300, 600 a 900mg báze – Orální suspenze - hydrochlorid palmitat – 75mg/5ml báze Dávkování • Linkomycin – Běžné dávky: 3-4x 0,5g/d p.o. – Vysoké dávky: 20-30(-40)g/d i.v. 600- 1800 mg 4x denně, max. 8g denně • Klindamycin • Běžné dávky: 10-25mg/kg.d (4x/d) p.o., 4x 300 nebo 3x 450mg/d i.v. – Vyšší dávky: 30-40mg/kg.d (4x/d) p.o., 4x 600 nebo 3x 900mg i.v.m, max. 4x 1200 mg, max 4,8g denně • Orální dávky jsou omezeny s ohledem na vedlejší účinky Bakteriální rezistence k linkosamidům • Produkce ribozomální metylázy – zkřížená rezistence s makrolidy (MLS rezistence) Farmakokinetika • Resorpce velmi dobrá (lépe nalačno – 90%), lepší u klindamycinu • T[1/2] 2-3 hod. • Vazba na bílkoviny – linkomycin 20-25%, klindamycin 15-90% (60%) • Distribuce výhodná, výborný průnik do kostí, měkkých tkání Farmakokinetika linkosamidů Nežádoucí účinky obecně vzácné • Průjem z dysmikrobie (5-20%) až klostridiová kolitida (pseudomembranózní enterokolitida) – Clostridium difficile • Kožní reakce: exantémy, erythema multiforme atd. • Blokáda neuromuskulárního přenosu • U nedonošenců – benzyl alkohol v injekčním roztoku může vést k fatálnímu gasping syndromu Indikace Intraabdominální a pánevní infekce • Peritonitis • Nitrobřišní abscesy • Septický abortus • Bakteriální vaginóza Indikace Infekce kostí • Osteomyelitida Indikace Infekce měkkých tkání • Flegmóna/celulitida/ erysipel (2. volba) • Invazivní streptokokové infekce (2. volba) – Nekrotizující fasciitida – Streptokoková myozitida – Syndrom toxického šoku – Bakterémie streptokoka sk. A • Syndrom diabetické nohy (v kombinaci) Indikace Infekce parodontu a horních dýchacích cest • Odontogenní infekce včetně maxilární sinusitidy, Ludwigovy anginy, retro- a para-faryngeální absces • Streptokoková tonzilo-faryngitida (u alergie na PNC), paratonzilární absces • Chronická sinusitida • Chronická otitida Indikace Infekce plic • Aspirační pneumonie • Plicní absces • Pneumocystová pneumonie (u AIDS) Indikace Infekce nervového systému a oka • Toxoplasmová encefalitida (u AIDS) • Posttraumatická endoftalmitida (Bacillus cereus) Indikace Systémové horečnaté infekce • Malárie • Babesióza