Antimikrobiální terapie 5 Chinolony MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 6. 4. 2010 Chinolony • 1962 – syntéza chlorochinu Þ vedlejší produkty různé deriváty chinolinu - nalidixová kyselina (první chinolonové chemoterapeutikum) • 70. léta kys. oxolinová • 80. léta - fluorochinolony (FQ)-zavedení atomu fluoru v poloze 6 (antibakteriální účinnost 100x převyšuje účinost kys. nalidixové) Základní model - chinolin Mechanismus účinku • Baktericidní chemoterapeutika • Chinolony selektivně inhibují syntézu DNA resp. enzymatickou aktivitu bakteriální gyrázy (bakteriální topoizomerázu), čímž zabraňují replikaci bakteriální DNA a tedy množení bakterií • DNA gyráza je základní bakteriální enzym, složený ze dvou podjednotek A a dvou podjednotek B, kódovaných geny gyrA a gyr B. Katalyzuje vytváření kliček na vláknech chromozomů Chinolony ATB závislá na koncentraci– antimikrobní účinnost koreluje s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve). Optimální antibakteriální aktivita je AUIC 125 a více, nižší hodnoty mohou selektovat rezistentní kmeny Cílem dávkovacího režimu je dosažení maximální koncentrace účinné látky , neboli koncentrace by měla převyšovat MIC zhruba 10x Farmakodynamika FQ Účinek v závislosti na koncentraci Veliký distribuční objem, koncentrace v moči, stolici, žluči, v ledvinách plicích, kostech, neutrofilech a makrofázích obvykle dosahuje vyšších než sérových koncentrací. Rovněž pronikají v dostatečné koncentraci přes zanícené meningy. T1/2 (poločas eliminace) – 3 hodiny i více , mykoplasmata a legionely delší.. Pozor na subinhibiční koncentrace ve tkáních- nárůst rezistence!!! Klasifikace chinolonů ( v současné literatuře) I.gen. Přípravky s omezeným účinkem na G- (močová chemoterapeutika) II.gen. FQ- Přípravky se systémovým účinkem a potencovanou aktivitou na G- III.gen.- Přípravky s vyšší aktivitou na G+ (pneumokoky), „respirační FQ“ IV.gen.- Přípravky s rozšířeným účinkem na anaeroby, podobné jako III. Gen. I.generace Spektrum : enterobakterie, omezeně P.aeruginosa Relativně nízká aktivita Distribuce :omezená, rychlá metabolizace, terapeutické koncentrace pouze v moči Zástupci : nefluorované - kyselina nalidixová, oxolinová, pipemidová, rosoxacin… fluorované – norfloxacin, enoxacin… I.generace Hlavní indikace : nekomplikované uroinfekce G – etiologie Epidemiologický aspekt : nízké sérové a tkáňové hladiny mohou navozovat rezistenci u patogenní i nepatogenní mikrobiální flóry II. generace Spektrum : zvýšený účinek na enterobakterie, P. aeruginosa, neisserie, hemofily, legionely, (mykoplasmata, chlamydie, stafylokoky… Perorální (velmi dobrá biologická dostupnost) i parenterální formy, sekvenční terapie Distribuce : systémová, intracelulární průnik II. generace – hlavní zástupci • Ciprofloxacin : vysoká aktivita na enterobakterie, P.aeruginosa, hraniční na mykoplasmata, chlamydie vstřebávání z GIT 50 – 80 % • biologický poločas 3-5 hod. ( aplikace 2 x denně) • Velký distribuční objem, významný prostup do extravaskulárního prostoru • Vylučování : 3 cestami: ledvinami (tubulární sekrecí) 50 %, žlučí 10 % a střevní exkrecí cca 20 % II. generace – hlavní zástupci • Ofloxacin : ve srovnání s CIP slabší aktivita na enterobakterie a P.aeruginosa, vyšší na mykoplasmata a chlamydie • vstřebání z GIT min. 95 % • delší biologický poločas • 90 % se vylučuje v nezměněné podobě močí • Levofloxacin : L- izomer OFL 10 –100 x účinnější než pravotočivá forma, vyšší aktivita na G+ bakterie, bývá řazen k respiračním FQ (cca 2 x vyšší aktivita na pneumokoky), na rozhraní II. a III. generace II. generace – hlavní zástupci • Pefloxacin omezené spektrum – nízká aktivita na pseudomonády; mykoplasmata a chlamydie • Dlouhý biologický poločas (aplikace 1 – 2 x denně) • Metabolizován v játrech (norfloxacin…), vysoké hladiny v žlučových cestách, výhodný při renálním selhání • Vyšší výskyt nežádoucích účinků • Fleroxacin • Lomefloxacin II. generace (CIP)– základní indikace Fluorochinolony jsou léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či nežádoucích účinků. Akutní sinusitida (hemofily, moraxely, pneumokoky) Infekce DCD (enterobakterie, P.aeruginosa, hemofily, pneumokoky) Akutní exacerbace chronické bronchitidy Uroinfekce (enterobakterie, P.aeruginosa, stafylokoky, enterokoky) Chronická prostatitida Komplikované nitrobřišní infekce (+ metronidazol) Infekce kůže a měkkých tkání (enterobakterie, pseudomonády,stafylokoky) Infekce kloubů a kostí (G-) Infekční průjmy (salmonely, shigely, kampylobaktery) Tyfus Nekomplikovaná cervikální a uretrální kapavka Za poslední léta výrazně narůstá rezistence na chinolony Možný je vznik rezistence přímo během léčby, zejména u G+ koků, proto se u nich dnes chinolony nedoporučují ani v případě in vitro citlivosti III.generace („respirační“ FQ) • Spektrum : jako II. + zvýrazněný účinek na G+ koky (pneumokoky), mykoplasmata a chlamydie • Vysoký stupeň absorbce ze zažívacího traktu • Vysoké hladiny v plicní tkáni, bronchiálním sekretu, alveolární tekutině • Dlouhý biologický poločas (až 20 hod.) • Hlavní zástupci : temafloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin, tosufloxacin…. III. generace Hlavní indikace : komunitní pneumonie respirační infekce (infekce pohybového aparátu…) !!!význam pouze v lokalitách s vysokým stupněm R komunitních původců (pneumokoků), rizika šíření R při masivní spotřebě, vysoká cena Streptococcus pneumoniae a peniciliny 2007 3,9%, 2008 3,2% www.earss.rivm.nl IV.generace • Spektrum : zesílený účinek na G+ koky, intracelulární bakterie a anaeroby; u některých snížená aktivita na G- (P.aeruginosa) • Moxifloxacin, gemifloxacin, gatifloxacin, garenoxacin, trovafloaxcin, clinafloxacin… IV.generace – hlavní indikace • Komunitní respirační infekce v oblastech s vysokým stupněm R (makrolidy, penicililiny) • Bakteriální infekce nejasné etiologie (komunitní) • Smíšené infekce (s účastí anaerobů) • Uroinfekce FQ jako léky volby ? FDA : (Food and Drug Administration, tj. Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv – shigelové a salmonelové infekce legionelózy ± rifampicin (makrolidy) nemoc z kočičího škrábnutí – Bartonella henselae Campylobacter jejuni perorální léčba externí otitidy pseudomonádové etiologie (CIP) Doporučené postupy Konsenzus používání antibiotik III., Chinolony (Subkomise pro antibiotickou politiku, Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP, http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty Indikace chinolonů 1 (podle Konsensu) • Norfloxacin není lékem volby, je jednou z alternativ u nekomplikovaných cystitid • Ciprofloxacin je lékem volby u některých pseudomonádových infekcí, alternativou např. u yersiniových, kampylobakerových a legionelových infekcí a alternativou také při jednorázové léčbě kapavky – první volbou je ale ceftriaxon. Je také alternativou v léčbě tuberkulózy, působené polyrezistentními kmeny (samozřejmě v kombinaci) Indikace chinolonů 2 (podle Konsensu) Ofloxacin je lékem volby u cholery, břišního tyfu a komplikovaných salmonolových infekcí. Alternativní použití je podobné ciprofloxacinu, stejně je tomu i u pefloxacinu Levofloxacin a moxifloxacin by se použily u polyrezistentních pneumokoků, které se však u nás nevyskytují. Fluorochinolony jsou léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či nežádoucích účinků. Rezistence k FQ Bakterie získávají rezistenci vůči FQ spontánně probíhajícími mutacemi chromozomálních genů, které - jednak mění cíl enzymu gyrázy DNA (strukturální změny DNA gyrázy) - jednak brání pronikání léku přes buněčnou stěnu bakterie (změna permeability) - popřípadě aktivně eliminují léčivo z bakteriální buňky (efluxní pumpy) Dosud nebyl objeven žádný enzym, který by degradoval nebo inaktivoval FQ, neboli v praxi nebyla prokázána plasmidová rezistence Rezistence vzniká snadno, někdy již v průběhu léčby – stafylokoky, pseudomonády, kampylobaktery Alterace DNA gyrázy E.coli-alterace podjednotky GyrA DNAgyrázy na podkladě jednobodové mutace genu gyrA vede nejčastěji k vysokému stupni rezistence k kyselině nalidixové, ale u vyšších generací chinolonů má za následek pouze snížení citlivosti a je třeba dalších mutací v gyrA nebo v parC k dosažení jednoznačné laboratorní rezistence.V bakteriální populaci s vytvořenou rezistencí k nalidixinu pravděpodobnost vzniku následných mutací výrazně narůstá. Prokázaná rezistence in vitro k nalidixinu je varováním před terapeutickým použitím jakéhokoli dalšího chinolonu ! (enterobakterie, salmonely,kampylobaktery…) Rizika vzniku rezistence k FQ • Vysoká spotřeba,veterinární medicína, velkochovy • Léčba infekcí vyvolaných bakteriem s hraniční MIC (0,5 – 2 mg/l); zejména stafylokoky, streptokoky, enterokoky, P.aeruginosa • Nevhodná dávka a aplikační interval • Dlouhodobé a opakované podávání Escherichia coli a fluorochinolony Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony FQ - nežádoucí účinky a toxicita • GIT obtíže (5 %) • Alergie (1-2%), fototoxicita (lomefloxacin, sparfloxacin) • Hepatotoxicita (trovafloxacin) • CNS symptomatologie (1-4%) – bolesti hlavy, zmatenost, agitovanost, deprese, poruchy rovnováhy (starší pacienti), křeče (ciprofloxacin + teofilin) • Prodloužení Q-T intervalu, maligní arytmie (sparfloaxcin, moxifloxacin…) • Ruptura Achilovy šlachy • Lékové interakce – antacida; teofilin, kofein (ciprofloacin); warfarin (monitorování); cyklosporin ? • Artropatie u mláďat (u dětí poškození chrupavek neprokázáno, kromě artralgií (1,3%) u CF pacientů) Indikace v dětském věku - CF (cystická fibróza) - febrilní neutropenie - komplikované uroinfekce - multirezistentí gram negativní infekce - chronické infekce kostí a kloubů - rekurentní a perzistující otitis media - multirezistetní mykobakteriózy - GIT infekce vyvolané rezistentními salmonelami a shigelami… Závěr I. Klady : baktericidní účinek výhodné farmakologické vlastnosti : biologická dostupnost, intraceluární průnik, vysoké tkáňové hladiny široké spektrum účinku dostupnost perorálních i parenterálních forem relativně málo nežádoucích účinků a nízká toxicita nízká cena (II. generace) Zápory : snadný vznik rezistence (zkřížené) vysoká spotřeba v komunitě Bylo prokázáno, že fluorochinolony v nízkých koncentracích akcelerují adhezi kmenů MRSA k.povrchům obsahujícím fibronektin, jako jsou na příklad lidská tkáň nebo zavedené pomůcky a jsou tudíž významným faktorem pro kolonizaci a infekci pacientů těmito kmeny.