OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Základy klinické cytogenetiky I Mgr.Hanáková OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno DEFINICE A HISTORIE •klinická cytogenetika se zabývá analýzou chromosomů (jejich počtem a morfologií), jejich segregací v meióze • a mitóze a vztahem mezi nálezy chromosomových • aberací a fenotypovými projevy. •vznik moderní lidské cytogenetiky se datuje od roku 1956, kdy Tjio a Levan vyvinuli efektivní metodiky analýzy chromosomů a stanovili, že normální počet lidských chromosomů je 46. OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno SCHEMA LIDSKÉ SOMATICKÉ BUŇKY •buněčné jádro img003 cytoplasma s organelami OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno interf buňka DEFINICE KLINICKÉ CYTOGENETIKY chromosomy = spiralizované molekuly DNA počet chromosomů člověka = 46 (metafáze mitózy) DNA rozptýlená v buněčném jádře (interfáze) mitóza img001 chromosomy vznikají při dělení jádra OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMATIN A CHROMOSOMY BĚHEM BUNĚČNÉHO CYKLU kondenzace chromatinu, vznik chromosomů •během buněčného cyklu •se chromatin nachází •v různých fázích •spiralizace •(v interfázi nízký stupeň •spiralizace, během mitózy •postupná kondenzace, •maximální v metafázi •mitózy) • spiral DNA OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY V PRAXI • dvouchromatidový metafázní chromosom • schema chromosomu Chromosom s G- pruhy 12-8 zlomy1 img001 Chromosom obarvený po celé délce q dl ram text p kr ram text centrom text sest chromatidy text telomerická oblast telomerická oblast OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM •centromera = heterochromatinová oblast (konstitutivní heterochromatin), místo rozdělení krátkých a dlouhých ramének, místo spojení sesterských chromatid, místo tvorby kinetochorů v meióze a mitóze, (primární konstrikce, zaškrcení) • •telomera = specifická DNA sekvence na koncích každého chromosomu (každé chromatidy, dvoušroubovice DNA), která zajišťuje integritu chromosomu během buněčného dělení (repetitivní hexamer (TTAGGG)n) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY V PRAXI karyotyp •soubor chromosomů jedince nebo buňky, označujeme počet chromosomů, typ • pohlavních chromosomů a případné • aberace (zápis karyotypu např. 46,XY) • •lidský karyotyp se skládá • ze 46 chromosomů, z toho 22 párů • autosomů (nepohlavních chromosomů) • a 2 gonosomů (pohlavních chromosomů) • •chromosomový pár je tvořen homologními • chromosomy, z nichž jeden je zděděn • od otce a druhý od matky, nepárové • chromosomy jsou nehomologní (somatické • diploidní buňky) • norm mužský OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno ZÁPIS KARYOTYPU •46,XX - normální ženský karyotyp •46,XY - normální mužský karyotyp počet chromosomů v jádrech buněk jedince typ pohlavních chromosomů OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY V PRAXI normální mužský karyotyp 46,XY norm mužský OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY V PRAXI normální ženský karyotyp 46,XX norm OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY V PRAXI třídění chromosomů podle umístění centromery •metacentrické chromosomy • centromera téměř nebo úplně uprostřed, • tedy krátká a dlouhá raménka jsou • (téměř) stejně dlouhá • •submetacentrické chromosomy • centromera mimo střed chromosomu, p a • q raménka jsou jasně délkově odlišena • 1-ka 3-ka 20-ka jiná 2-ka 8-ka 16-ka submetacentr 1 3 20 metacentr 2 8 16 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY V PRAXI třídění chromosomů podle umístění centromery •akrocentrické chromosomy • centromera je umístěna velmi blízko jednomu konci; • od krátkých ramének jsou odškrceny satelity (malé výrazné části konstitutivního • heterochromatinu; • místo odškrcení = sekundární konstrikce (tenké stopky); • (sekundární konstrikce obsahuje kopie genů kódujících rRNA = organizátor jadérka) • 13-ka (1) 22-ka akrocentr 13 22 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY V PRAXI třídění chromosomů do skupin podle velikosti a pozice centromery normální mužský karyotyp 46, XY norm mužský A text B text C text C text D text E text F text G text G text OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY •odběr materiálu •kultivace – získání dostatečného množství dělících se buněk • (s chromosomy) •zpracování suspenze •pruhování / barvení chromosomů • - metody 1. volby v indikovaných případech - relativně levné metody (ve srovnání s metodami molekulární cytogenetiky) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY odběr materiálu • Odběr materiálu pro účely cytogenetického • vyšetření, vždy za sterilních podmínek!!! • •do heparinu (nesrážlivá krev)– periferní krev, krev plodu (obv. 3 ml) •do heparinu a transportního média – kostní dřeň • (obv. 1-2 ml) •do transportního média – solidní tumory, kůže (obv. 1x1 cm), choriové klky (obv. 20 mg) •bez přídavku média a dalších látek – plodová voda • (obv. 20 ml) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY odběr materiálu solidní nádor periferní krev dřeň 002 kostní dřeň nádory 003 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY odběr materiálu choriové klky odběr plodové vody pod kontrolou ultrazvuku kůže (potracený plod, placenta) kůže, placenta 011 nasazení plodovky 001 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY nasazení do kultivačního média •Sterilní práce v laminárním boxu nádory2 001 !!!!!!!STERILNÍ PROSTŘEDÍ!!!!!!! OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY kultivace materiálu •délka kultivace • - periferní krev – 72 hodin (stanovení karyotypu) • - 48 hodin (stanovení ZCA) • kratší doba kultivace - podmínkou je zachytit • 1. buněčné dělení, později dochází k reparaci • chromosomů nebo k zániku buněk s aberací • - krev plodu 72 hodin (stanovení karyotypu) • - plodová voda – průměrně 10 dní (stanovení karyotypu) • - choriové klky – přes noc (stanovení karyotypu) • - kostní dřeň – přímé zpracování buněk • ihned po odběru • - 24 hodin (48 hodin spec. případy) • (stanovení karyotypu maligních klonů v KD) • - kůže – variabilní doba růstu (průměrně 2 týdny) • - solidní tumory – minimálně 3 týdny • (stanovení karyotypu maligních klonů v tumoru) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY zpracování suspenze • vykapání suspenze na mokrá podložní sklíčka přednáška 090 kapání2 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY pruhování chromosomů • pruhování chromosomů přednáška 022 přednáška 066 přednáška 065 přednáška 069 1 – inkubace preparátu v roztoku trypsinu (dochází k natrávení chromosomových proteinů) 3 – oplach ve vodě (C) A B C 2 – oplach preparátu v Sörensenově fosfátovém pufru (A), barvení barvivem Giemsa- Romanowski (B) 4 – sušení sklíček na sušící plotýnce OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY hodnocení zvětšení přibližně 1000x dlouhý2 mitóza – proces dělení jádra mitóza – soubor chromosomů jednoho jádra na podložním sklíčku OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY pruhování chromosomů •G – pruhování chromosomu č. 1 – vzor a reálné chromosomy 1 vzor mpp metaf text pruhy promet text pruhy prof text pruhy hap sada text skala spiralizace zkracování (spiralizace) chromosomu OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno img013 METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY pruhování chromosomů •pruhy na každém raménku jsou očíslovány •vzestupně od centromery k telomeře číslování pruhů na chromosomech číslo pruhu umožňuje jednoznačnou identifikaci každého pruhu 1.rozpruhování 2.rozpruhování 3.rozpruhování s postupnou kondenzací chromosomu se zmenšuje počet pruhů OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY význam pruhování chromosomů •46,XX,t(1;15)(q12;q22) Habánová • rozeznáme chromosomy podobné morfologie (specifické pruhy každý chromosom) • lze zkontrolovat genetický materiál chromosomu po celé délce • zápis strukturních přestaveb – v zápisu strukturní přestavby jsou uvedena čísla pruhů na ramenech chromosomů, které vstoupily do přestavby, ve kterých došlo ke zlomu. definován rozsah a lokalizace abnormality OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY hodnocení •chromosomy hodnotíme ve světelném mikroskopu při zvětšení •přibližně 1000x za použití imerzních objektivů kongo4 přednáška 038 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY hodnocení • •zvětšení 100 - 200x • vyhledávání mitóz • zvětšení přibližně 1000x hodnocení dlouhý2 sklíčko2 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno přednáška 059 METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY hodnocení •světelný mikroskop •s CCD kamerou •napojený na počítač přednáška 054 přednáška 056 ke třídění chromosomů a sestavení karyotypu lze využít počítačového programu Lucia OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno METODY KLASICKÉ CYTOGENETIKY hodnocení norm mužský •karyotyp setříděný a upravený pomocí počítačového programu Lucia OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno GONOSOMY – CHROMOSOMY X, Y img096 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno GONOSOMY – CHROMOSOMY X, Y ODLIŠNOSTI MEZI X A Y CHROMOSOMEM: - odlišná morfologie (Y menší než X, u chromosomu Y centromera blíže ke konci krátkých ramének než u X) - chromosomy X a Y obsahují jen malé množství homologního genetického materiálu (PSEUDOAUTOSOMÁLNÍ OBLASTI + některé geny mimo pseudoautosomální oblasti) ODLIŠNOST MEZI CHROMOSOMY X A Y A AUTOSOMY: - u autosomů dochází v profázi meiózy I k párování homologních chromosomů po celé jejich délce a k výměně genetického materiálu mezi nesesterskými chromatidami homologních chromosomů (rekombinace genetického materiálu (crossing over)) význam – zvýšení genetické variability - u chromosomů X a Y dochází k párování pouze v pseudoautosomálních (homologních) oblastech (na koncích krátkých a dlouhých ramének) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno AUTOSOMY – crossing over (párování po celé délce chromosom v profázi meiózy I - proces vzniku spermií) 18f OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno AUTOSOMY – crossing over (párování po celé délce chromosomů v profázi meiózy I - párování homologních úseků) 14 13 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY X, Y – crossing over (párování pouze v pseudoautosomálních oblastech v profázi meiózy I u mužů – párování homologních úseků) 8 zajímavý k párování v meióze I dochází pouze v pseudoautosomálních oblastech na koncích krátkých a dlouhých ramen chromosomů X a Y dědičnost genů v pseudoautosomálních oblastech připomíná dědičnost autosomálních genů – pseudoautosomální dědičnost OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno img111 CHROMOSOM Y projekt lidského genomu odhalil 307 genů na chromosomu Y, více než 1000 genů na chromosomu X gen SRY – „sex determining region Y“ – produktem je testes determinující faktor (TDF) delece se vyskytují pouze de novo, chybí u fertilních otců heterochromatin OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM Y pohlaví u člověka je určeno přítomností či absencí chromosomu Y, chromosom řídí vývoj primordiálních gonád směrem ke vzniku testes img097 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Nesoulad mezi typem pohlavních chromosomů v karyotypu a pohlavím pacienta •46,XYfemale •46,XXmale OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Nesoulad mezi typem pohlavních chromosomů v karyotypu a pohlavím pacienta 46,XX male Jakešová 46,XXmale 46,XYfemale OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno img104 46,XYfemale; 46,XXmale vznik fenotypů může mít spojitost •vznik v důsledku abnormální rekombinace •mezi Xp a Yp v zárodečných buňkách otce, •dochází k přenosu genu SRY •na chromosom X / ztráta genu SRY •na chromosomu Y • •(gen SRY je lokalizován v blízkosti •pseudoautosomální oblasti na Yp, •obvykle do rekombinace zahrnován nebývá, •normální rekombinace se týká pouze •pseudoautosomálních oblastí) • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno 46,XYfemale – další možnosti vzniku •mutovaný SRY gen (ztráta funkce, abnormální funkce) •mutace jiných genů na jiných chromosomech • nebo chromosomové změny • - delece či mutace v genu Tfm na chromosomu X – syndrom testikulární • feminizace (viz obrázek) • - duplikace části Xp v oblasti Xp21 s lokalizací genu DAX1 – transkripční • faktor, hraje roli při určení pohlaví, působení je závislé na genové dávce • (nadbytek SRY produktu – tvorba varlat, nadbytek produktu DAX1 – • tvorba vaječníků) • - mutace na autosomech - chromosom 17q gen SOX9, gen nezbytný pro tvorbu • varlat • - chromosom 9 pruh p24, gen DMRT1 delece – • oblast nezbytná pro normální vývoj mužského • pohlaví • - chromosom 11 pruh p13 gen WT1 – dominantní • mutace vede k výrazné poruše vývoje testikulární • tkáně (ženský nebo obojetný genitál) • - a další (pseudohermafroditismus…) • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno 46,XYfemale – další možnosti vzniku delece či mutace genu Tfm na chromosomu X – kóduje receptory pro testosteron – rezistence cílových orgánů k androgenům (SRY gen přítomen a je funkční) – syndrom testikulární feminizace (androgen insensitivity syndrome) – ženský fenotyp, přítomny testes v malé pánvi, predispozice k malignímu zvrhnutí img100 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X •normální ženský karyotyp – 2 chromosomy X •normální mužský karyotyp – 1 chromosom X kompenzace rozdílu v počtu kopií X vázaných genů (dávky genových produktů) u žen – náhodná inaktivace jednoho X chromosomu (lyonizace) (Mary Lyonová 1961) - jeden chromosom X se stává transkripčně inaktivním, v interfázních jádrech je viditelný v podobě Barrova tělíska (heterochromatin, sex chromatin) (Murray Barr) img109 autosomy – každý gen přítomen ve 2 kopiích, odchylky mohou vést k abnormálnímu fenotypu, v některých případech ke smrti jedince OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X img116 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X - k inaktivaci jednoho X chromosomu dochází v časném stádiu vývoje embrya - inaktivace chromosomu maternálního či paternálního původu je náhodná (tkáně – mozaika populací klonů, které exprimují alely genů buď z paternálního nebo maternálního chromosomu X) - jakmile k inaktivaci dojde, jedná se o jev trvalý (v somatických buňkách) a všechny buňky, které vzniknou dělením buňky mateřské, mají inaktivovaný stejný chromosom X - v zárodečné linii je inaktivovaný X chromosom reaktivován (pravděpodobně důležité pro úspěšné dokončení oogeneze) - u karyotypů s početními aberacemi – nadbytečnými chromosomy X – jsou vždy všechny X chromosomy, kromě jednoho, inaktivovány, každý X chromosom může tvořit samostatné Baarovo tělísko nebo mohou vytvářet jen 1 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X img113 na inaktivovaném X chromosomu je inaktivována většina genů, ale některé zůstávají aktivní (10 – 15% genů), k jejich přepisu dochází na inaktivovaném i neinaktivovaném chromosomu, více je jich lokalizováno na Xp význam – kompenzace genové dávky (geny, které mají kopii na chromosomu Y (v pseudoautosomálních oblastech i mimo ně), které jsou u žen exprimovány ve vyšší míře než u mužů) - klinický význam – vysvětlení fenotypu Turnerova syndromu (a dalších abnormalit vedoucích k podobnému fenotypu – delece Xp) – nesprávná dávka genů X inaktivační centrum (XIC) – oblast, která zahrnuje gen XIST (lokalizace Xq13) – klíčový regulační lokus X inaktivace OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X náhodná inaktivace chromosomu X nenáhodná inaktivace chromosomu X – speciální případy - nebalancovaná strukturní aberace chromosomu X (delece, duplikace, izochromosomy) – preferenční inaktivace strukturně abnormálního chromosomu - balancovaná translokace chromosomu X s autosomem – normální X chromosom je preferenčně inaktivován (při inaktivaci X s translokací by došlo k inaktivaci autosomálního úseku a k projevu abnormálního fenotypu jako u nebalancovaného karyotypu) - nebalancovaný karyotyp (část chromosomu X zahrnující oblast XIC, na němž je translokována část autosomu) – potomci přenašeče balancované translokace X chromosomu s autosomem – postižený chromosom vždy inaktivován klinický význam – minimalizace následků chromosomové poruchy OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X •Možné negativní klinické důsledky preferenční inaktivace •normálního X chromosomu u přenašečů balancované translokace • • -v místě zlomu u translokace chromosomu X s autosomem dojde • k přerušení genu a jeho inaktivaci – v důsledku inaktivace normálního • X chromosomu se ve fenotypu pacienta projeví ztráta funkce genu exprese X vázaných znaků u žen, které se obvykle projevují jen u mužů OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOM X •důsledek inaktivace X chromosomu – •variabilita exprese X vázaných genů •u žen heterozygotek (přenašeček genu •pro X vázané onemocnění) • •Funkční mozaicismus v důsledku inaktivace •X chromosomu, který nese mutantní alelu genu •nebo který nese zdravou alelu (v různých tkáních •různý poměr); je možná i extrémní •(asymetrická) inaktivace (od normálního stavu •(asymptomatické heterozygotky) po úplnou manifestaci • onemocnění (manifestující heterozygotky). rozdíl mezi autosomální a X – vázanou dědičností – u mužů je alela na chromosomu X vždy exprimována (může být mutantní) (1 chromosom X), u žen může být exprimována jen v určitém % img117 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY V PÁRU (HOMOLOGNÍ CHROMOSOMY) •jeden chromosom pochází od jednoho, druhý od druhého rodiče •abnormalita s klinickými důsledky (postižení jedince) – chromosomy v páru jsou zděděny od 1 rodiče (uniparentální disomie) – abnormalitu nelze prokázat vyšetřením karyotypu, • ale molekulárně genetickými metodami norm mužský OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno UNIPARENTÁLNÍ DISOMIE (UPD) klinický význam chromosomy v páru zděděny od stejného rodiče genomový imprinting – existují rozdíly v genové expresi mezi alelami, které se nacházejí na chromosomech, zděděných od otce a od matky – jsou důsledkem genomového imprintingu (metylace chromatinu, různý metylační vzor na chromosomu mateřského a otcovského původu, dochází k ovlivnění exprese genů, nedochází ke změně sekvence DNA) – genová exprese párových chromosomů se vzájemně doplňuje, společně se podílejí na vzniku normálního fenotypu jedince - párové chromosomy pocházejí od stejného rodiče – mají stejný metylační vzor – abnormální fenotyp (např. syndrom Prader Willi / Angelman, chromosom 15 – uniparentální disomie simuluje mikrodeleční syndrom, geny se neexprimují buď v důsledku chybění oblasti (delece) nebo zametylování (inaktivace) stejné oblasti na obou párových chromosomech – chybí funkční (nezametylovaná) alela od druhého rodiče) - imprinting je reverzibilní – v germinální linii v procesu vzniku gamet dochází ke změně imprintingu – podle pohlaví rodiče mechanismy vzniku – „trisomy rescue“ (ztráta nadbytečného chromosomu v buňkách embrya), „monosomy rescue“ (duplikace přítomného chromosomu) nemendelovská dědičnost OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno UNIPARENTÁLNÍ DISOMIE (UPD) klinický význam • Klinické důsledky UDP: •homozygozita autosomálně recesivních genů s mutací •přenos X – vázaných genů s mutací z otce na syna •homozygozita X vázaných genů s mutací u žen •klinické projevy související s abnormálním imprintingem OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Doporučená literatura •Klinická genetika, Thompson 2001 •Základy klinickej genetiky, Sršeň, Sršňová 1995 •Základy lékařské genetiky, Pritchard, Korf 2003 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno chromozomy Děkuji za pozornost