Obrázek1 SvAnna Antimikrobiální terapie 9 MUDr. Renata Tejkalová ATB pro rezistentní G+ infekce, MRSA, VRE Antibiotické středisko FNUSA 3. 5. 2011 ATB pro rezistentní G+ infekce •Vankomycin (Edicin) •Teikoplanin (Targocid) •Linezolid (Zyvoxid) •Quinupristin + dalfopristin (Synercid) •Tigecyklin (Tygacil) •Daptomycin • • • • • Glykopeptidy •vankomycin (1956) •teikoplanin (1978) • •Mechanismus účinku: • Inhibice syntézy peptidoglykanu buněčné stěny • •Rezistence: •Vzniká obtížně, ne během léčby, částečně zkřížená Účinnost glykopeptidů •stafylokoky •streptokoky beta hemolytické •korynebakteria •peptostreptokoky •propionibakteria •klostridia •aktinomycety •enterokoky •strept. alfa hemol. •listérie •stafylokoky – tolerantní kmeny, • Staph.haemolyticus •Lactobacillus •Leuconostoc •Erysipelothrix •Pediococcus Vankomycin (Edicin) •Amycolatopsis orientalis (Streptomyces orientalis) • Vankomycin: Pk, Pd • •nevstřebává se z GIT •distribuce odpovídající ECT (Vd 0,6 l/kg) •vazba na albumin cca 10% •poločas 6-8 hod •vylučování močí •bez metabolizace •Účinek: time above MIC •PAE 1-3 hod Veličiny určující účinnost antibiotické léčby: time above MIC doba, po kterou setrvává hladina antibiotika nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC). Tento parametr se označuje „t > MIC“. Toxicita, NÚ •původně časté NÚ (nečistoty) •nefrotoxicita, ototoxicita •lokální flebitida •alergie •léková horečka •Při rychlé aplikaci red man syndrom •ojeď. neutro-, trombocytopénie • • nutno podávat v pomalé infúzi (1g v 500 ml FR, kapat 60 min) Dávkování vankomycinu • - dospělým 2 -3 g/den (2-4 dávky, kontinuální infuze • - děti: 20-40 mg/kg • •Farmakokinetika : • individualizace dávkování, měřit hladiny ! • • • Stanovení hladin antibiotik v krvi MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko Mikrobiologický ústav FNUSA Úvod •V naší nemocnici se stanovení hladin antibiotik provádí na Oddělení klinické biochemie • •Princip: imunoanalýza FPIA (fluorescenční polarizační imunoesej) •Přístroj: Abbot AX SYM •Stanovujeme hladiny gentamicinu a vankomycinu, a to v režimu dávkování antibiotika buď 1x denně či kontinuální infuze nebo v režimu 2-3x denně • Vankomycin •Výsledek z biochemie v µmol/l nutno vynásobit koeficientem 1,47 •a dostaneme výsledek v mg/l • •- Kontinuální infuze: • měříme od druhého dne podání ATB, hladina 20 – max. 25 mg/l • •- Režim 2x denně: •Odběr po 3. – 4. dávce ATB, nutné dva odběry: •- první (maximální dávka): 30 – 60 min. po vykapání infuze - hladina •20 – 40mg/l •- druhý (minimální dávka, důležitá kvůli toxicitě): těsně před podáním •ATB - hladina pod 10 mg/l (lépe, když osciluje kolem 10, jinak hrozí •nárůst kolonií rezistentních k vankomycinu) Hartfordův nomogram Teikoplanin (Targocid) Actinoplanes teichomyceticus 2-4x vyšší účinnost na citlivé kmeny Farmakokinetika •nevstřebává se z GIT •velká molekula, vazba na albumin >90% •pomalý průnik do tkání •Velký PAE 2-10 hod •vylučování ledvinami > 95% • Vd = 0,09 ... 0,8-1,6 l/kg)dobrá distribuce do tkání) • t1/2 = 20-30 min ... 32-176 hod (90 hod) • nutnost nasycovacího režimu na úvod Toxicita, NÚ, dávkování •nefro- a ototoxicita vzácně •ojeď. alergie, trombocyopenie, elevace JT •není mutagenní, teratogenní, karcinogenní •v graviditě nevyzkoušeno • •Dávkování 1. 3 dávky nasycovací – tj po 12 hod. – 800 3x, pak 800 1 x Indikace •G+ sepse •infekční endokarditida •infekce kostí a kloubů •infekce měkkých tkání •febrilní neutropénie •enterokokové IMC • •dekontaminace GIT, léčba Cl. difficile VAN vs. TEI •rychlejší nástup •PAE 1-2 hod •standardní farmakokinetika •měření hladin •nižší cena • • • •Lepší pro •akutní stavy •chirurg. profylaxi •menší toxicita •PAE 2-10 hod •snášenlivost •podávání 1x denně •možnost podat i.m. •není nutná zátěž tekutinami • •Lepší pro •doléčení •ambulantní léčbu Linezolid Quinupristin + dalfopristin Linezolid unikátní ATB (chemoterapeutikum) Pharmacia ® Pfizer rezistence není zkřížená s jinými ATB linezolid Linezolid účinek pouze na G+ bakterie: Staphylococcus aureus Clostridium perfringens koag.-negat. stafylokoky Peptostreptococcus spp. Enterococcus spp. Fusobacterium spp. Streptococcus pyogenes Prevotella spp. Streptococcus pneumoniae (Bacteroides spp.) Listeria monocytogenes Corynebacterium spp. (Mycobacterium spp.) Bacillus spp. Linezolid účinek primárně bakteriostatický (cidní na streptokoky a citlivé pneumokoky) . účinek time-dependentní (T>MIC) PAE in vitro 1-2 hod, in vivo 3-4 hod metabolizace zvl. v ledvinách Linezolid vstřebávání výborné, i po jídle distribuce je větší než ECT (Vd 40-50 L) vazba na bílkoviny 31% biologický poločas cca 5 hod vylučování močí (30% v původní formě) ve stolici 10% Linezolid - průnik epithelial lining fluid 4x víc než v séru Linezolid GIT: průjem 4-8% nauzea 3-6% zvracení 1-4% pachutě 1-3% cefalea 1-6% exantém 1-6% kandidóza (DÚ a/nebo vagin.) 1-6% postATB kolitida 0,2% vzestup JT, pankreat. enzymů KO: trombocytopénie, anémie, leukocytóza iontové dysbalance Linezolid neprokázána teratogenita ani genotoxicita kancerogenita - nezjišťována u zvířat negativní vliv na reprodukci u dospělých reverzibilní, u mláďat ireverzibilní (interference s proteosyntézou v.s.) ATB není registrováno pro léčbu osob <18 let Linezolid ATB je registrováno pro: • nozokomiální pneumonie • komunitní pneumonie • komplikované Gram+ infekce kůže a měkkých tkání • infekce kostí a kloubů • jiné Gram+ infekce • Gram+ infekce u imunosuprimovaných osob • infekční endokarditida Linezolid - dávkování Jednotné schéma: 600 mg á 12 hod, i.v. či p.o. (děti do 12 let 10 mg/kg á 8 hod) včetně - starých osob, obézních osob, ICU - osob s renální insuficiencí (evt. eliminace při HD) - osob s jaterní lézí Doba podávání 10-14 dní, maximálně 28 dní při léčbě IE opakovaně 6 týdnů (až 3 měsíce) Linezolid - hodnocení Přednosti: • nezkřížená rezistence • u pneumonií: vysoké koncentrace v plicní tkáni, • jednoduché podávání, snadný switch – p.o. • málo NÚ, interakcí Nevýhody: • omezené spektrum indikací • rigidní dávkovací schéma • vysoká cena Quinupristin/dalfopristin Rhone-Poulenc-Rorer Nyní Nordic Pharma peptidové makrolaktony poměr hmotností 30:70 (podle Pk parametrů) synergistické působení ® až cidní efekt quinupristin dalfopristin Quinupristin/dalfopristin S. aureus, vč. MRSA in vitro: koag.-negat. stafylokoky Neisseria spp. Streptococcus pyogenes Branhamella catarrhalis Strept. pneumoniae Legionella spp. ostatní streptokoky Mycoplasma spp. (vyjma Str. bovis) Chlamydia spp. Enterococcus faecium (nikoli jiné enterokoky) Listeria monocytogenes Qp/dp - farmakokinetika ATB pouze v parent. formě obě složky rychle metabolizovány, metabolity působí analogicky jako původní látka distribuce odpovídá ECT malý průnik do CNS a placenty, ale přestup do mateř. mléka nízký průnik do exsudátu vylučování žlučí a stolicí (75-80%), zbytek močí hemodialýza neodstraní ATB z organismu Qp/dp NÚ NÚ jsou závislé na dávce, nekumulat., reverzib. • lokální reakce při vyšší konc. ATB v roztoku • GIT obtíže • slabost • artralgie, myalgie (3,3-13%) • exantém KO: trombocytopénie, anémie, eosinofilie elevace jater. enzymů neprokázána mutagenita, teratogenita, neprokázán vliv na fertilitu u zvířat (nicméně není registrováno pro osoby <18 let) Qp/dp - použití Infekce vyvolané rezistentními kmeny stafylokoků E. faecium • infekce kůže a měkkých tkání • pneumonie (zvl. VAP) • nitrobřišní infekce • endokarditida • infekce kostí a kloubů • infekce CŽK a pod. • Qp/dp - použití Dávkování 7,5 mg/kg á 8 hod stejně u • starých osob • obézních osob • osob s renální insuficiencí Nutno podávat pomalu, lépe do CŽK ATB je inkompatibilní s NaCl Qp/dp - hodnocení záložní ATB, pouze pro rezistentní G+ infekce Výhody proti linezolidu: • širší spektrum indikací, pro něž registrován Nevýhody: • pouze i.v. inf. • relat. časté lokální reakce • komplikované podávání • „díry“ ve spektru agens (Str. bovis, E. faecalis) Enterococcus faecalis eksp_hem eksp_02 VRE •Poprvé zachyceny v r. 1986 na hematologických odděleních a transplantačních jednotkách v USA •V ČR první záchyt v r. 1997 u pacientů na hematoonkologické klinice FN Olomouc, •Přenos rukama personálu, přístroji, pomůckami •Jsou následkem nadměrné aplikace vankomycinu a mnoha širokospektrých ATB, ke kterým jsou enterokoky primárně rezistentní (cefalosporiny, fluorochinolony, aztreonam, klindamycin, metronidazol) •Většinou pouze kolonizují střevo, ale mohou vyvolat i závažná endogenní nozokomiální onemocnění •Byly izolovány i od zdravých jedinců (důsledek růstového působku avoparcinu (glykopeptidu) ve zvířecí stravě E. faecalis, E. faecium, fenotypy •V současné době je známo 5 fenotypů rezistence enterokoků k vankomycinu (A,B,C,D,E) •Fenotypy Van A a Van B se mohou šířit mezi kmeny enterokoků i stafylokoků, fenotypy Van C,Van D,Van E jsou konstitutivní, nepřenosné •Vlastní mechanismus rezistence enterokoků ke glykopeptidům je dán tvorbou modifikovaných peptidoglykanových prekurzorů v buněčné stěně, ke kterým se vankomycin váže jen slabě Terapie VRE •Značně omezený výběr ATB •E. faecalis mívá zachovanou dobrou citlivost k aminopenicilinům, které jsou lékem volby i u VRE •E. faecium bývá často rezistentní k aminopenicilinům, glykopeptidy jsou vyřazeny •Dobrá účinnost zůstává u CMP (nelze použít u onkologických pacientů), někdy TTC (nevhodný u sepsí), a vysoké koncentrace AG (pouze do kombinace s jinými ATB) •Pro kmeny VRE je pak lékem volby oxazolidinon linezolid (Zyvoxid) nebo streptogramin quinupristin/dalfopristin (Synercid) •Problém je vysoká cena a co dál začneme –li je používat masivně? VRE 2002 8,4%, 2003 3,2%, 2005 14,1%, 2007 4,4% vre 2003-2006 Staphylococcus aureus stkn_hem stau_03 Staphylococcus aureus Ø §významný lidský patogen §u třetiny zdravých lidí jako komensál na kůži a sliznicích (nos, perineum, axila, vulva) §při poruše přirozené odolnosti se projeví jako patogen §onemocnění od banálních kožních infekcí až po závažné záněty vnitřních orgánů a smrtící sepse, otravy z potravin §nozokomiální patogen §odolný vnějším vlivům, odolává vyschnutí, teplotě do 60˚C,některým desinf. prostředkům §řada faktorů virulence- enzymy a toxiny (hemolyziny,enterotoxiny) S. aureus - historie vzniku rezistence •1928- A. Fleming objevil účinek penicilinu na koloniích kmene S. aureus •40 léta-výroba penicilinu ve Velké Británii a USA •50 léta – téměř 50% nemocničních kmenů S. aureus PNC rezistentní (produkce beta-laktamázy) z nemocnice šíření do komunity (v současnosti přes 80% S. aureus produkuje penicilinázu •60 léta - na trh uveden meticilin (odolný vůči penicilináze S. aureus), posléze oxacilin aj. záhy první MRSA v universitních nemocnicích (Velká Británie) •70-80 léta - endemické až epidemické rozšíření MRSA ve větších nemocnicích •90 léta - rozšíření MRSA v malých nemocnicích •dnes - MRSA i v komunitě MRSA - Mec A gen – determinanta methicilinové rezistence •Rezistence MRSA k betalaktamovým antibiotikům je způsobena produkcí alterované transpeptidázy 2a-(PBP2a) kódované genem mecA • •mecA gen lokalizován na SCC mec elementu (staphylococcal cassette chromosome mec) • •S. aureus získal mecA gen patrně od koagulázanegativních stafylokoků Staphylococcal Cassete Chromocsome mec SCC mec •SSCmec je unikátní mobilní element nesoucí: • •mec geny (mecA gen, mecl-mecR1 regulátory exprese mecA genu) –rezistence k betalaktamům •ccr geny (recombinase A a B) – geny odpovědné za excisi či integraci SSC mec elementu z nebo do chromozomů stafylokoků •transpozony (rezistence k ATB) •integrované kopie plasmidů (rezistence k ATB) • •Doposud bylo identifikováno 5 různých SSCmec typů označených jako SCCmec I-V Staphylococcal Cassete Chromocsome mec SCC mec •Typ I - vyskytoval se v 60 letech • nese pouze mecA gen •Typ II a typ III – typické nemocniční multirezistentní MRSA • převládající v 80 letech • obsahující vícečetné geny rezistence • obsahující transpozon Tr554(Ery R) • obsahují inserční sekvenci IS431 s plasmidy • rezistence k těžkým kovům •Typ IV a V – obsahují opět pouze mecA gen • •Typ IV identifikován nejprve u komunitních MRSA, dnes rozšířen i u nozokomiálních, je vysoce mobilní-šíří se horizontálním přenosem. Je patrně odpovědný za nárůst prevalence MRSA v dnešní době MRSA – výskyt dnes •Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v USA (asi 60%), podobně v státech jižní Evropy a Velké Británie • •V ČR je zaznamenán vzestupný trend výskytu MRSA- ze 4% v r. 2000 na 14,% v r. 2009 (podle údajů NRL pro antibiotika) • •Výskyt MRSA v ČR v invazivních infekcích je od roku 2000 sledován celoevropským systémem EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System). www.earss.rivm.nl • • • • MRSA 2000 4,7%, 2006 14,2%, 2007 14,1%,2008,2009 dtto www.earss.rivm.nl mrsa 2000-6 mrsa 2000-2005 Komunitní MRSA •Infekce u osob bez rizikových faktorů pro infekci MRSA •Citlivé k řadě antibiotik •Geneticky heterogenní, nepříbuzné s nozokomiálními MRSA •Vznikly v komunitě de novo •Nesou SSCmec typ IV a jsou patrně novými molekulárními produkty druhu S. epidermidis • •Komunitní MRSA mohou produkovat PVL- cytotoxin (způsobuje destrukci leukocytů, nelze se bránit fagocytózou) a vyvolávat hnisavé infekce kůže, měkkých tkání, nekrotizující pneumonie u dětí a adolescentů Nozokomiální MRSA • •Nesou SSCmec typ II a III, který se vyvinul komplexní rekombinací a přeskupením archaického SSCmec typu I, jsou typické nemocniční multirezistentní MRSA •Nemají PVL, infekce ran a popálených ploch, pneumonie, infekce spojené s přítomností umělých materiálů… • •Vysoké riziko: • JIP, popáleninová a transplantační oddělení, kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie a traumatologie, neurochirurgie •Střední riziko: • všeobecná chirurgie, urologie, neonatologie, gynekologie, dermatologie •Nízké riziko: • interní obory, neurologie qSpecifické riziko: • psychiatrie, léčebny dlouhodobě nemocných • Rizikové skupiny pacientů §Pacienti s prokázaným nosičstvím nebo infekcí MRSA v anamnéze §Pacienti přijímaní na JIP k plánovanému chirurgickému výkonu (zejména kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie, neurochirurgie) §Pacienti s anamnézou pobytu na rizikových odděleních v posledních 12. měsících §Pacienti překládaní ze zdravotnických zařízení s vysokým výskytem MRSA §Pacienti překládaní nebo přicházející z geografických oblastí s vysokým výskytem MRSA (Španělsko, Řecko, Itálie) • Nosičství může být dlouhodobé – pac. Je negativní, ale pod selekčním tlakem atb (zejm.OXA) se MRSA znovu objeví. Přenos MRSA •přímý nepřímý •Ruce ošetřujícího personálu operační nástroje, • diagnostické přístroje • léčebné roztoky, • injekční stříkačky, • biologické preparáty • Vyhledávání a monitorace MRSA pozitivních pacientů ve zdravotnických zařízeních • Vstupní vyšetření u rizikových pacientů a na rizikových odděleních • Monitorace při výskytu MRSA: 2-3x týdně • • Vzorky • minimálně 2, vždy výtěr z nosu • většinou výtěr z nosu + perinea (event. výtěr z krku) • potenciální infekční ložiska: rány, sputum, pupek, moč u cévkovaných, invazivní vstupy… • VN- přední část nosních dírek. Hlavní zásady intervence při výskytu MRSA 1. •IZOLACE PACIENTA • - vyčleněný pokoj • - označení pokoje •BARIÉROVÝ OŠETŘOVACÍ REŽIM • - individuální pomůcky a přístroje •ZÁSADY VSTUPU OSOB • - OOPP pro zdravotnický personál (jednorázové rukavice, plášť, čepice a obličejová rouška) • - omezení pohybu kolujících zdravotníků • - dezinfekce rukou •OSOBNÍ HYGIENA PACIENTA • - mytí pacienta • - dekolonizace •REŽIM ÚKLIDU A MANIPULACE S PRÁDLEM • - úklid s dezinfekcí 3 x denně • - kontejner na použité prádlo a biologický • odpad •ZÁVĚREČNÁ DEZINFEKCE • - provedení stěrů z prostředí • 4. • • • Interpretace nálezu MRSA •Pouhý nález MRSA v jakémkoliv klinickém materiálu není důvodem pro okamžité nasazení antibiotické léčby •Potvrzení etiologického uplatnění je velmi obtížné a vyžaduje komplexní posouzení všech klinických symptomů a laboratorních nálezů •Nejúčinnějším opatřením, při výskytu MRSA je rychlá izolace nemocných a důsledné dodržování zásad hygienického režimu •Eradikace jakéhokoli typu nosičství u zdrav. personálu a pacientů je velmi obtížná a doporučované a užívané metody eradikace nejsou vždy efektní - Bactroban (mupirocin) mast, Framykoin (neomycin,bacitracin) mast Terapie MRSA infekcí • • • Glykopeptidy (vancomycin-Edicin, Vancocin, teicoplanin- Targocid) • jen i.v., omezené tkáňové průniky, toxicita • Linezolid (Zyvoxid) • i.v. i p.o., dobré tkáňové průniky (CNS, plíce) • Quinupristin/dalfopristin ( Synercid) • jen i.v., • Daptomycin (Cubicin) • jen i.v., v ČR neregistrovaný • Minocyclin • v ČR registrovaná jen p.o. forma, dobrý průnik do CNS, u MRSA infekcí není zaměnitelný s doxycyklinem! • Tigecycline (Tygacil) i.v., dobrý tkáńový průnik, zbytečně široké spektrum •Lehčí infekty: Trimethoprim+sulfametthoxazol (Biseptol), • •